Характеристика сердечного белка, связывающего жирные кислоты, как маркера некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Характеристика сердечного белка, связывающего жирные кислоты, как маркера некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Трифонов Игорь Рудольфович

Москва - 2009

Работа выполнена в Лаборатории клинической кардиологии

ФГУ «НИИ Физико-химической медицины МЗ и СР РФ»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Николай Андреевич Грацианский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Леонидович Дощицин

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Игорь Иванович Староверов

Доктор медицинских наук, профессор Александр Вадимович Шпектор

Ведущая организация:

ФГУ «Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ»

Защита состоится "___" ____________ 2009 г. в __1330___ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 при ФГУ

«Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

МЗ и СР РФ (121552, Москва ул. 3-я Черепковская, д. 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ

Автореферат разослан "____"_______________2009

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Т.Ю. Полевая.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

недостаточность сердечный фибрилляция предсердие

Актуальность.

Маркеры некроза миокарда используются при остром коронарном синдроме (ОКС) для диагностики и оценки прогноза осложнений. Сердечные тропонины и МВ КФК, рекомендованные для использования в повседневной практике повышаются достаточно поздно - только через 3-8 часов после начала симптомов ухудшения.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), - относительно новый биомаркер, предложенный для раннего выявления некроза миокарда в конце 80-х - начале 90-х годов прошлого века (J.F.Glatz и соавт., 1994). За счет своего низкого молекулярного веса - 15 кДа (С.Hohoff и соавт., 1999), свободного расположения в цитоплазме кардиомиоцита (J.F.Glatz и соавт., 1990), особенностей распределения в организме (основная часть содержится в миокарде [K. Watanabe и соавт., 1999]) этот маркер обладает кинетикой освобождения в кровь, сходной с кинетикой миоглобина, однако является более специфичным маркером (T.Таnaka и соавт., 1991). Первые исследования показали, что сБСЖК превосходит по чувствительности в первые часы инфаркта все известные биомаркеры, включая миоглобин (J.Ishii и соавт., 1997; F.Chani и соавт., 2000). Однако в момент начала исследований сБСЖК в нашем центре об этом маркере было известно мало. Исследования освобождения сБСЖК при некрозе миокарда были выполнены только у животных с моделями ИМ (M.M. Vork и соавт., 1993) и у больных, подвергнутых оперативному вмешательству на сердце (K. Suzuki и соавт.1998). Данных о прогностическом значении сБСЖК у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST (ОКСБПST) не было. Ничего не было известно о содержании сБСЖК в крови больных с сердечной недостаточностью (СН). Не было ясно - влияет ли на уровень этого биомаркера в крови электроимпульсная терапия.

До настоящего времени в среде экспертов нет полного единодушия в отношении его применения в практике. Большинство склоняются к тому, что маркер требует более тщательного изучения. Таким образом, интерес к сБСЖК среди ученых и практических кардиологов по-прежнему очень велик.

Цель исследования.

Целью исследования было дать характеристику сБСЖК как биохимическому маркеру некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях: 1) при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST; 2) при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST; 3) при эпизодах фибрилляции/трепетания предсердий, леченных электроимпульсной терапией; 4) при ухудшении сердечной недостаточности.

Задачи исследования.

I. При с ОКС с подъемами сегмента ST: 1) описать динамику освобождения сБСЖК в кровоток и сопоставить ее с динамикой других биомаркеров; 2) c помощью серийного определения биомаркеров оценить доли больных с диагностическим повышением сБСЖК в различные сроки ОКС; 3) изучить чувствительность биохимической диагностики ИМ при совместном применении сТн I и сБСЖК на различных этапах заболевания; 4) получить данные о возможной связи уровней сБСЖК с косвенным неизвазивным признаком успешной реперфузии миокарда - быстрым снижением подъемов сегмента ST на ЭКГ; 5) установить наличие или отсутствие связи уровней сБСЖК с ближайшим и отдаленным прогнозом заболевания.

II. При ОКСБПST: 1) выявить возможную связь уровней сБСЖК с ближайшим (вoзобновление ишемии в стационаре) и отдаленным прогнозом заболевания (смерть и/или ИМ в течение года); 3) сравнить предсказующую способность сБСЖК и сТн I; 4) охарактеризовать динамику освобождения сБСЖК в кровь при ИМ без зубца Q и сопоставить ее с динамикой освобождения сТн I; 4) оценить чувствительность и специфичность сБСЖК при выявлении ИМ в первые часы ОКСБПST; 5) изучить чувствительность и специфичность биохимической диагностики ИМ без Q при совместном применении сТн I и сБСЖК.

III. У больных с эпизодом фибрилляции/трепетания предсердий, леченных ЭИТ: выяснить, приводит ли электрическая кардиоверсия к изменению содержания сБСЖК в крови. Выявить факторы, влияющие на возможное повышение.

IV. У больных, госпитализированных из-за ухудшения СН: 1) выявить и оценить степень возможного повышения сБСЖК по отношению к ВГН у больных с ухудшением СН; 2) установить - не является ли это повышение препятствием для применения сБСЖК с целью выявления ИМ среди больных, госпитализирующихся с ухудшением СН; 3) описать изменения уровня сБСЖК за 2 недели госпитализации (минимальный срок госпитального лечения во время планирования исследования); 3) сопоставить динамику изменения содержания в крови сБСЖК и двух других хорошо известных биомаркеров - сердечного тропонина I и N-проМНП; 4) выявить возможную связь уровней сБСЖК с прогнозом заболевания в течение ближайшего года и сравнить прогностическую значимость определения сБСЖК с прогностической значимостью других известных предикторов неблагоприятного прогноза, и, в частности, со значимостью наиболее известного биохимического предиктора - повышенного уровня N-проМНП.

Научная новизна.

1) Впервые на основании результатов серийного определения биомаркеров было продемонстрировано раннее повышение сБСЖК у больных с ИМ c подъемами сегмента ST, леченых тканевым активатором плазминогена.

2) Впервые с помощью сравнительного изучения изменения чувствительности сБСЖК и сердечного тропонина I в течение 48 часов с начала боли, было показано, что в первые часы OКС с подъемами сегмента ST сБСЖК превосходит сТн I по чувствительности к ИМ.

3) Впервые в ходе проспективного исследования была продемонстрирована независимая связь повышения сБСЖК с ближайшим и отдаленным прогнозом у больных с ОКСБПST.

4) Впервые было показано, что содержание сБСЖК в крови больных с ИМ без зубца Q отличается от содержания этого маркера у больных с нестабильной стенокардией. Впервые на основании результатов серийного определения биомаркеров было установлено, что у больных с ИМ без зубца Q сБСЖК повышается раньше сТн I и в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения превосходит по чувствительности сТн I, недостоверно уступая ему в специфичности.

5) Впервые было выявлено, что электрическая кардиоверсия приводит к повышению сБСЖК и степень этого повышения связана с суммарной энергией разряда. Впервые была описана связь наличия кратковременных приходящих подъемов сегмента ST на ЭКГ, возникающих непосредственно после разряда, и уровнем сБСЖК. Впервые было показано, что приходящие подъемы сегмента ST, возникающие сразу после разряда, не приводят к повышению сТн I, то есть, видимо, не сопровождаются некрозом миокарда.

6) Впервые на основании повторно определения содержания сБСЖК в группе больных, госпитализированных из-за ухудшения СН и имевших в большинстве случаев в качестве основного заболевания ишемическую болезнь сердца, была продемонстрирована связь уровня сБСЖК, определенного через две недели лечения в стационаре, с прогнозом смерти от всех причин. Впервые при сравнительном изучении прогностической значимости сБСЖК и N-проМНП, выявлено, что как предиктор смерти от всех причин у больных с СН сБСЖК уступает N-проМНП, определенному в те же сроки.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные результаты впервые свидетельствовали о том, что повышение сБСЖК связано с неблагоприятным прогнозом у больных с ОКСБПST. Кроме того, это повышение было мощным независимым предиктором осложнений. Этот факт был подтвержден в крупных исследованиях спустя несколько лет (M. O'Donoghue и соавт., 2006; N.Kilcullen и соавт., 2007).

Что касается диагностического значения сБСЖК, то для признания факта целесообразности определения сБСЖК в клинической практике так же понадобилось много лет. Только в 2007 году Общество Клинической Лабораторной Биохимической Медицинской Практики США включило сБСЖК в перечень рекомендованных биомаркеров некроза миокарда.

Важным с практической точки зрения моментом является выявление повышения сБСЖК после ЭИТ. Можно говорить о том, что сБСЖК бесполезен для выявления инфаркта у больных, поступивших в стационар и с пароксизмом аритмии и с болью в грудной клетке, леченых ЭИТ. В практической медицине для исключения ошибок определение сБСЖК у таких больных, возможно, не должно выполнять вообще. Если же содержание сБСЖК в крови все же измеряется, необходимо с максимальной осторожностью оценивать полученный результат.

Важным для практики наблюдением является и то, что как предиктор неблагоприятного исхода у больных с ухудшением НК сБСЖК, определенный ближе к выписке из стационара, существенно уступает N-про МНП, определенному в те же сроки. Поэтому следует избегать рутинного измерения сБСЖК для оценки прогноза всем больным с СН.

В материале, объединенном в данной работе, содержаться предпосылки для дальнейшего изучения значения повышения сБСЖК в отдельных группах больных. Поскольку сБСЖК является независимым предиктором осложнений ОКС, больных с болями в груди и с повышением сБСЖК на догоспитальном этапе, возможно, следует транспортировать в стационар с возможностями для немедленного выполнения ЧКВ. Для подтверждения этого предположения необходимо крупное рандомизированное исследование. Представляет интерес повышение сБСЖК у больных с мерцательной аритмией - такое повышение может быть маркером заболевания, вызвавшего аритмию, и в этом случае оно может обладать независимой прогностической ценностью.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику на базе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации 29-й ГКБ г Москвы и научную практику Лаборатории клинической кардиологии ФГУ«НИИ Физико-химической медицины МЗ и СЗ».

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 334 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 178 источников, из которых 11 отечественных и 167 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 95 рисунками.

Апробация диссертации состоялась 05 марта 2009 года на межотделенческой научно-практической конференции Лаборатории клинической кардиологии ФГУ«НИИ Физико-химической медицины МЗ и СЗ» и Кафедры профилактической кардиологии Факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО РГMУ (председатель - д.м.н., профессор, зав. кафедрой профилактической кардиологии, А.А. Горбаченков). Материалы работы были представлены на международных конгрессах: конференции журнала “The Lancet” посвященной проблемам лечения острых коронарных синдромов, г. Копенгаген (1999 г.); ежегодных конгрессах Европейского Кардиологического Общества в 1999, 2000, 2005 и 2007 г; ежегодных конгрессах Американской Ассоциации Сердца в 2003 и 2004 годах; 4-м международном конгрессе, посвященном проблемам ИБС “From prevention to intervention” (2001 г.). Соискатель имеет 25 публикаций по теме диссертации, в том числе 11 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ; в публикациях представлены основные результаты исследования.

Положения, выносимые на защиту.

У больных как с ИМ с подъемами сегмента ST, так и с ИМ без зубца Q, в первые 6 часов с момента начала симптомов ухудшения cБСЖК превосходит по чувствительности сердечный тропонин I. Через 12 часов после начала боли и на более поздних этапах заболевания сБСЖК уступает сТн I. Поскольку сБСЖК не превосходит сердечный тропонин по специфичности, он является важным дополнительным маркером для раннего предположительного суждения о диагнозе. Совместное применение сТн I и сБСЖК улучшает чувствительность биохимической диагностики ИМ.

У больных с ОКСБПST повышенный сБСЖК является независимым предиктором ближайших (возобновление ишемии) и отделенных (сердечно-сосудистая смерть и ИМ) осложнений. Уровень сБСЖК, определенный через 6 часов после начала боли, продемонстрировал максимальную связь с наличием последующих осложнений.

У больных с пароксизмами фибрилляции/трепетания предсердий сБСЖК не пригоден для выявления ИМ, поскольку превышает норму у большинства больных. У большинства больных, подвергнутых электроимпульсной терапии, в ближайшие 6 часов после разряда следует ожидать повышение сБСЖК в крови вследствие самой процедуры, и это повышение не следует считать свидетельством ИМ.

Повышенный уровень сБСЖК, выявленный у больных, госпитализированных из-за ухудшения СН, через 2 недели лечения в стационаре, связан с прогнозом смерти от всех причин в течение ближайшего года, однако, как предиктор уступает повышению N-проМНП, выявленному на том же этапе определения. Уровень сБСЖК определенный в этой группе больных вскоре после поступления в стационар не связан с прогнозом смерти от всех причин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для изучения значения определения содержания сБСЖК в часто встречающихся клинических ситуациях были выполнены 5 проспективных исследований и два ретроспективных анализа.

I. Проспективные исследования:

1) Группа больных с ОКС подъемами сегмента ST на ЭКГ (n=57) поступивших в первые 6 часов с начала боли и не имевших противопоказаний к тромболизису. Не включались больные с кардиогенным шоком (Killip IV), имевшие заболевание с неблагоприятным ближайшим прогнозом и не доступные для длительного наблюдения. Взятие крови осуществлялось при поступлении в стационар, а так же через 6,12,18,24 и 48 часов после начала введения фибринолитика. Наблюдение продолжалось 18 месяцев, и учитывались все случаи смерти и повторных ИМ. В первые 30 дней учитывали так же случаи стенокардии продолжительностью более 10 мин.

2) Группа больных с ОКСБПST (n=59) поступивших в пределах 24-х часов с начала ухудшения. В группу не включались больные с недавним ИМ, тяжелой НК, тяжелой ХПН и известными тяжелыми заболеваниями с плохим прогнозом. Кровь для определения биомаркеров бралась при поступлении и через 6,12, и 24 часа после начала последнего приступа боли, предшествующего госпитализации. Наблюдение осуществлялось в период пребывания в стационаре. Учитывались случаи возобновления ишемии в покое с продолжительностью приступа ?10 минут.

3) Группа больных с ОКСБПST (n=203) поступивших в БКР в первые 12 часов с начала ухудшения. Не включались больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с известным плохим прогнозом, тяжелой ХПН, тяжелой НК и недоступные для длительного наблюдения. Кровь бралась при поступлении, а так же через 6 и 12 часов после начала последнего болевого приступа, предшествующего госпитализации. За один год наблюдения учитывались случаи сердечно-сосудистых смертей и (ре)ИМ.

4) Группа больных с эпизодами фибрилляции/трепетания предсердий, леченых ЭИТ(n=63) Включались больные, которым в ближайшие часы планировалось восстановление ритма с помощью ЭИТ. Эпизоды аритмии были как затяжные с подготовкой варфарином, так и короткие (<48 часов). Наличие любого подозрения на ОКС, любая боль в грудной клетке в последние несколько дней, изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии, были основаниями для невключения. Не включались так же больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, поскольку влияние таких состояний на уровень сБСЖК еще не изучено. Кровь бралась до процедуры, а так же через 30,60,180 минут и 6 часов после первого разряда.

5) Группа больных, госпитализированных из-за ухудшения СН (n=69). Включались больные, госпитализированные из-за ухудшения СН. Для включения было необходимо наличие хотя бы одного из трех симптомов: акроцианоз, отеки, одышка, связанная с СН. Наличие ОКС и недавнего ИМ не позволяло включать больного. Так же не включались больные с известными заболеваниями с плохим ближайшим прогнозом. Кровь бралась дважды: в первые 3 дня пребывания в стационаре и повторно через 2 недели лечения. Больные наблюдались в течение года (11,6±1,3 мес.). Учитывались случаи смерти от всех причин.

II. Ретроспективные анализы.

Для изучения диагностического значения сБСЖК при ОКСST был выполнен ретроспективный анализ базы данных группы, сформированной для изучения прогноза (n=59). Наличие результатов серийного определения сТн I в базе данных позволило ретроспективно выявить больных с ИМ без Q. Таких больных было большинство. У части больных была диагностирована нестабильная стенокардия, то есть тропонин I ни разу не повысился. Таким образом, неоднородность группы в отношение диагноза позволила рассчитать чувствительность и специфичность определения сБСЖК при поступлении в стационар в сроки, когда чувствительность тропонинов еще не высока - в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения. Для изучения диагностического значения совместного определения сБСЖК и сТнI у больных с ОКСБПST был выполнен по тому же принципу анализ базы данных группы с длительным наблюдением (n=203).

Взятие крови, ее обработка и хранение.

Кровь бралась из вен предплечья, отстаивалась до образования сгустка и центрифугировалась. Полученная сыворотка хранилась при -700С до определения исследуемых биомаркеров. Активность МВ КФК и общей КФК определялась немедленно после центрифугирования в Клинической лаборатории ГКБ№ 29 г. Москвы кинетическим методом (реактивы- “BIOCON” [Германия], аппарат -LIVIA [CORMAY]).

Определение концентрации исследуемых биомаркеров (cБСЖК, сТн I и N-проМНП) после размораживания выполнялось в сыворотке с помощью экспериментальных диагностикумов методом одноступенчатой сандвич-флуорометрии на аппарате 1234 DELFIA первоначально в лаборатории фирмы “HyTest”(Финляндия), а в последние годы в лаборатории биологического факультета МГУ.

Выбор разделительных уровней исследуемых биомаркеров.

Поскольку за время выполнения работы дважды сменились критерии инфаркта миокарда (2000 г, 2007 г), изменилась чувствительность тестов, и изменились требования к биохимической диагностике, в ходе работы использовались различные разделительные уровни. Эти уровни с кратким изложением причин их выбора представлены в таблице 1.

Таблица 1. Разделительные уровни исследуемых биомаркеров

Исследование сБСЖК	Уровень	сБСЖК нг/мл	сТн I нг/мл	МВ КФК ЕД/л	КФК ЕД/л	N-проМНП нг/мл
Прогноз при ОКСБПST (n=59)	ВГН	6,0#	0,4#	-	-	-
	Диагностический	-	-	-	-	-
Прогноз при ОКСБПST (n=203)	ВГН	4,67*	0,4#	25#	-	-
	Диагностический	-	-	-	-	-
Диагностика ST-ИМ (n=57)	ВГН	6,0#	0,4#	-	200#	-
	Диагностический	12,0#	0,4#	-	400#	-
Диагностика ИМ без Q (n=59)	ВГН	6,0#	0,4#	-	-	-
	Диагностический	12,0#	0,4#	-	-	-
Диагностика ИМ без Q (n=203)	ВГН	4,67*	0,4#	25#	-	-
	Диагностический	9,34*	0,4#	25#	-	-
сБСЖК до и после ЭИТ (n=63)	ВГН	4,67*	0,4#	-	-	-
	Диагностический	9,34*	0,4#	-	-	-
Прогноз у больных с СН (n=69)	ВГН	4,0#	0,35#	-	-	0,1#
	Максимально связанный с прогнозом	3,31†	Х	-	-	3,50†

Примечание: * - установлено на основании обследования группы лиц без признаков ИБС.

# - рекомендовано производителями.

† - установлено на основании характеристической кривой.

“-” - биомаркер не определялся или особенность работы не требовала установления такого разделительного уровня.

Х - не удалось выделить уровень биомаркера, связанный с прогнозом заболевания.

Статистический анализ. Поскольку распределение большинства величин отличалось от нормального, для сравнения групп использовались методы непараметрической статистики. При изучении прогностической (или диагностической) значимости повышения биомаркеров вычислялись чувствительность, специфичность, предсказующая ценность положительного и отрицательного результатов. Для выявления уровней биомаркеров, наиболее тесно связанных с изучаемым событием, а так же при сравнении информативности тестов использовались характеристические кривые. При изучении выживаемости использовались метод Каплана-Майера и логранковый тест. Для выявления независимых предикторов осложнений выполнялся многофакторный анализ методом логистической регрессии с использованием пошагового подхода.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Острый коронарный синдром с подъемами Сегмента ST на ЭКГ.

1) Характеристика больных с ОКС с ^ST. В группу больных с ОКС с ^ST были включены 57 человек (60,412,2 лет, 68,4% - мужчины), поступивших в пределах 6 часов с начала боли. Двенадцать (21,0%) больных перенесли в прошлом ИМ, у 19 (33,3%) включенных в прошлом были приступы стенокардии. Артериальной гипертензией страдали 25 (43,8%) больных, сахарным диабетом - 12 (21%). При поступлении 48 (84,7%) больных не имели признаков левожелудочковой недостаточности, у 8 (14,0%) выслушивались влажные хрипы менее чем над 1/3 легочных полей (Killip II), у одного больного был диагностирован отек легких (Кillip III). Передняя локализация подъемов сегмента ST на ЭКГ отмечена у 20 (35,1%) человек. Средняя продолжительность периода от начала боли до первого взятия крови для определения биомаркеров составила. 3,1±1,3 часа (от 43 минут до 5,8 часа). Время от начала боли до начала тромболитической терапии - 3,3±1,3 часов (от 51 минут до 6 часов). Все включенные больные получили 325 мг аспирин сразу после поступления. Альтеплазу получили 21 (36,8%), ланотеплазу - 36 (63,2%). У всех включенных фибринолизис сочетался с инфузией гепарина, ее средняя продолжительность составила 27 часов (от 2-х до 72 часов). К 60-й мин после начала тромболитической терапии уменьшение степени подъема сегмента ST на 50% и более от исходного наблюдалось у 27 больных (47,4%), к 90-й минуте - у 42 (73,7%) пациентов.

У 50 (87,7%) пациентов в дальнейшем сформировался патологический зубец Q. У всех больных был диагностирован ИМ согласно действовавшим во время выполнения исследования критериям

Наблюдение показало, что в первые 30 дней заболевания умер один больной (1,8%), рецидив ИМ произошел у 4 пациентов (7%), затяжные приступы стенокардии в покое отмечены у 26 человек (45,6%). Общее число пациентов с указанными неблагоприятными событиями составило 26 (45,6%). За весь период наблюдения умерли 7 человек: 6 - от сердечно-сосудистых причин, один - в результате самоубийства. К сожалению особенности группы и протокола, а так же небольшое число “конечных точек” не позволили обнаружить зависимость между уровнями исследуемых биомаркеров и осложнениями.

2) Динамика освобождения биомаркеров в кровоток.

Серийное определение трех исследуемых биомаркеров позволило построить кривую освобождения биомаркеров в кровоток у больных в исследуемой группе (рис 1). Уже через 2,2 часа после начала боли (первая точка на графике) медиана содержания сБСЖК превышала не только ВГН (6,0 нг/мл), но и диагностический уровень (12,0 нг/мл) и составила 46,2 нг/мл. Таким образом, наблюдалось быстрое и выраженное повышение сБСЖК по отношению к диагностическому уровню уже в начале наблюдения. Далее по ходу наблюдения содержание сБСЖК достаточно быстро нарастало: пик наблюдался 8,5 часов (169,1нг/мл). Вслед за достижением пика, содержание сБСЖК быстро снижалось.



Рисунок 1. Содержание трех исследуемых биомаркеров (сБСЖК, сТн I и КФК) в крови больных с острым ST-ИМ.

Примечание. При построении графика использованы медианы.

Уже через 20,5 часов медиана содержания сБСЖК была несколько ниже, чем при поступлении в стационар. Однако в дальнейшем медианы содержания сБСЖК оставались превышавшими ДУ на всем протяжении наблюдения - до 52-го часа с начала боли. Ни на одном этапе определения содержание сБСЖК в исследованной группе не было ниже диагностического уровня.

Медиана содержания сТн I при первом определении (2,2 часа с начала боли) не превышала ВГН. Приблизительно через 4 часа (3,8 часов) медиана содержания сТн I в исследуемой группе превышала ВГН (а, следовательно, и ДУ) и достигала 0,67 нг/мл. То есть, повышение и на этом этапе было очень небольшим. В дальнейшем по ходу наблюдения содержание сТн I в группе больных драматически нарастало и оставалось повышенным до конца наблюдения. Пиковое значение содержания сТн I наблюдалось через 10 часов после начала боли.

Ход кривой для КФК показывает, что диагностического повышения (2 ВГН) активность КФК достигает поздно - только через 8,5 часов с начала боли. После этого активность КФК оставалась повышенной на всех этапах определения. На кривой для КФК отсутствует ярко выраженный пик, но все же следует отметить, что максимальная активность КФК в группе наблюдалась через 22 часа после начала симптомов.

3) Доля больных с повышением биомаркеров при поступлении в стационар.

С практической точки зрения наибольший интерес представляют доли больных с повышением биомаркеров в момент поступления в стационар - именно в этот момент формируется рабочий диагноз и избирается лечебная тактика. Кроме того, в исследуемой группе у всех включенных больных подтвердился диагноз ИМ. Следовательно, доля больных с повышением биомаркера соответствует его чувствительности. При первом взятии крови вскоре после поступления в стационар (таблица 2) доля больных с повышением сТн I составила 56,1%. Доля больных с диагностическим повышением КФК составила всего 12,3% (p=0,0027 при сравнении с сТн I). Доля больных с диагностическим повышением сБСЖК уже составила 82,4%, что достоверно превышало долю больных с повышением сТн I (p = 0,004) и общей КФК (p<0,0001). В группе поступивших менее чем через 3 часа (n=29) после начала боли сТн I был повышен при поступлении в 48,1 % случаев, КФК - в 10,3 %. сБСЖК в этой группе был повышен при поступлении в 79,3%, что было достоверно выше доли больных с повышением и сТн I (p=0,016) и КФК (p<0,0001). В группе поступивших менее чем через 2 часа (n=12) сТн I был повышен у 6 (50%) больных. Число пациентов с повышенным сТн I и в этой группе было так же меньше, чем больных с диагностическим повышением сБСЖК (50% и 91,7%, p=0,07). Среди поступивших в первый час сБСЖК был повышен у всех четырех больных, сТн I - у троих.

4) Изменение доли больных с диагностическим повышением биомаркеров.

Сравнения долей больных с диагностически значимым повышением исследуемых маркеров по результатам их серийного представлено на рис. 2. Доля больных с диагностическим повышением сБСЖК в группе при поступлении в стационар составила 82,4%. Можно говорить, что у больных госпитализированных через 3 часа (медиана) с начала боли чувствительность биомаркера была очень высока и превышала 80%. Через 6 часов (~ 9 часов с начала ухудшения) после начала ТЛТ число чувствительность сБСЖК была сопоставима с чувствительностью сТн (91 и 96 %, соответственно, p=0,25). На более поздних сроках ИМ число больных с повышением сБСЖК снижалось, но и через 48 часов после начала ТЛТ он оставался диагностически повышенным у 40% включенных. Число больных с диагностически значимым повышением сТн I при поступлении - 32 (56,1%), через 6 часов после начала ТЛТ -55(96,5%), через 12 часов после начала ТЛТ- 55 (98,20%), через 18 часов-53(98,1%), через 24 часа - 53(98,1%) и через 48 часов - 42 (95,5%). Доля тропонин-позитивных пациентов в группе была достоверно ниже, чем доля больных с повышенным cБСЖК только в момент поступления в стационар. (56% и 82,4%, p=0,0027). Через 6 часов количество пациентов с диагностическим повышенным БСЖК и число больных с таким повышением сТн I достоверно не отличались (91,2% и 96,5%, соответственно, p=0,25).Начиная с 12 часа с начала ТЛТ, на всех этапах исследования доля тропонин-позитивных пациентов оставалась достоверно более высокой, чем доля больных как с повышением cБСЖК, так и общей КФК. Ни на одном отрезке времени число КФК-позитивных больных не превышало число тропонин-позитивных.

Таблица 2. Число и доля (%) больных с повышением биомаркеров в момент поступления в стационар в группе больных с ОКС с ^ST.

Маркер	cТн I >0,4 нг/мл	p, cТн I против КФК	КФК >400 ЕД/л	p, БСЖК против КФК	сБСЖК >12 нг/мл	p, сБСЖК против сТн I
Bсе больные (n=57)
Количество пациентов с диагностическим повышением	32 (56,1%)	0,0027	7 (12,3%)	<0,0001	47 (82,4%)	0,004
Поступившие менее чем через 3 часа от начала боли (n=29)
Количество пациентов с диагностическим повышением	14 (48,3%)	0,004	3 (10,3%)	<0,0001	23 (79,3%)	0,016
Поступившие менее чем через 2 часа от начала боли (n=12)
Количество пациентов с диагностическим повышением	6 (50%)	0,07	1 (8,3%)	0,0026	11 (91,7%)	0,07
Поступившие в первый час от начала боли (n=4)
Количество пациентов с диагностическим повышением	3 (75%)	-	1 (25%)	-	4 (100%)	-

4) Значение совместного определения сБСЖК и сТн I у больных ОКС с ^ST.

Наличие небольшого количества сБСЖК вне сердца (скелетные мышцы, диафрагма, головной мозг и др.) делают этот маркер менее специфичным, чем сердечные тропонины, расположенные только в сердце. Основным преимуществом сБСЖК является большая, чем у тропонинов, чувствительность на определенных этапах ИМ. Таким образом, совместное применение этих двух биомаркеров возможно дает выигрыш в чувствительности биохимической диагностики ИМ. Для того чтобы проверить это предположение был выполнен расчет чувствительности совместного применения этих двух биомаркеров в первые 6 часов с момента начала боли - то есть в сроки, когда определение сердечных тропонинов еще недостаточно информативно (рис. 3). Чувствительность сТн I в группе поступивших в первые 2 часа с начала боли (n=12) составила 50%. То есть изолированное определение сТн I позволяло биохимически выявить только половину ИМ. Чувствительность сБСЖК была очень высока и достигала 91,7% . Различие было не достоверным статистически из-за небольшого размера группы. Определение сТн I в добавление к сБСЖК не улучшало чувствительности биохимической диагностики - чувствительность совместного определения обоих маркеров также составила 91,7%.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 2. Доли больных с повышением трех исследуемых биомаркеров группе больных с ОКС с ^ST на всех этапах определения

Чувствительность сТн I в группе поступивших в первые 3 часа (n=29) составила 48,3%, чувствительность сБСЖК на этом этапе была так же выше - 79,3% (p=0,016). Совместное определение двух биомаркеров обеспечивало еще большую чувствительность - 86,2% (p=0,47 в сравнении в сБСЖК, p=0,00002 в сравнении с сТн I). Таким образом, на этом этапе добавление сБСЖК к сТн I увеличивало чувствительности биохимической диагностики на 38%.

В группе больных, поступивших в первые 4 часа (n=43) с начала боли, чувствительность тропонина была чуть выше, но по-прежнему не высока - 55,8%. Чувствительность сБСЖК была выше и достигала 83,7% (p=0,002). Чувствительность совместного определения биомаркеров в этой группе была 88,3%, и на 33,5% превосходила чувствительность изолированного определения сердечного тропонина (p<0,0001).

Через 6 часов после тромболизиса (~ 9 часов от начала боли) наблюдаемая ситуация радикально изменяется. Чувствительность сТн I уже достигает 96,5%, что равняется совместной чувствительности при применении двух биомаркеров. Чувствительность сБСЖК на этом этапе недостоверно уступает чувствительности сердечного тропонина (p=0,25).

Рисунок 3. Чувствительность совместного применения сБСЖК и сТн I в первые 6 часов ST-ИМ.

II. Острый коронарный синдром без подъемов ST НА ЭКГ.

1) Прогностическое значение сБСЖК при ОКСБПST.

Группа больных с ОКСБПST c кратковременным наблюдением.

В исследуемую группу были включены 59 (61,9±8,92 год, 58,7%-мужчины) больных с ОКСБПST. Больше половины включенных имели в прошлом стенокардию (59,3%). ИМ в прошлом был у 33,8%. Медиана времени с момента начала последнего болевого приступа, предшествующего госпитализации, до первого взятия крови составила 4,0 часа (от 1 до 22 часов). Снижения сегмента ST?1 мм (0,1 мВ) на ЭКГ при поступлении в больницу зарегистрированы у 50 (79,4%) больных. Серийное определение сТн I выявило хотя бы однократное его повышение у 43 (73,0%). Следовательно, у большинства включенных был ИМ без зубца Q. Большое число больных с ИМ в исследуемой группе следует объяснять жесткими критериями отбора, выделявшими среди поступавших больных с большой вероятностью внутрикоронарного тромбоза.

За время наблюдения во время пребывания в больнице (17,4±7,0 дней) возобновление ишемии в покое (приступ?10 мин.) было у 18 включенных, ИМ развился у 2 больных. Все включенные были разделены на две группы: 1) имевшие ишемические осложнения (n=20), и не имевшие ишемических осложнений (n=39). При сравнении больных с ишемическими осложнениями с группой без осложнений выявлено, что первые чаще имели в анамнезе ИМ (50% и 20,5% , p=0,04) и были достоверно старше (66,2±6,5 и 59,8±9,3 лет, p=0,008).

Таблица 3. Медианы (25-75-й персентили) содержания исследуемых биомаркеров в крови больных с наличием внутригоспитальных осложнений и у больных без осложнений (n=59)

Время взятия крови	Осложнений нет	Осложнения есть	p
сБСЖК
При поступлении	7,2 (1,5-23,1)	26,4 (11,2-52,0)	0,001
6 часов*	5,8 (1,6-18,3)	31,4 (13,7-60,6)	0,007
12 часов*	7,8 (3,7-11,2)	11,3 (7,2-52,6)	0,036
24 часа*	4,9 (1,6-10,8)	10,4 (6,2-21,9)	0,028
сТн I
При поступлении	0,14 (0,05-0,40)	0,18 (0,07-0,44)	0,700
6 часов*	0,12 (0,03-0,66)	0,56 (0,18-3,00)	0,090
12 часов*	0,40 (0,22-0,79)	0,61 (0,12-1,04)	0,590
24 часа*	0,28 (0,09-0,65)	0,50 (0,19-0,90)	0,140

Таблица 4. Число (и доля) больных с повышением исследуемых биомаркеров в крови больных с наличием внутригоспитальных осложнений и у больных без осложнений (n=59)

Время взятия крови	Осложнений нет	Осложнения есть	p
сБСЖК
При поступлении	23 (58,9%)	19 (95,0%)	0,009
6 часов*	11 (50,0%)	12 (100%)	0,009
12 часов*	20 (55,6%)	14 (82,3%)	0,100
24 часа*	21 (54,5%)	18 (80,8%)	0,070
сТн I
При поступлении	10 (25,6%)	6 (30,0%)	0,900
6 часов*	9 (40,9%)	7 (58,3%)	0,540
12 часов*	18 (50,0%)	10 (58,8%)	0,760
24 часа*	16 (41,0%)	11 (55,5%)	0,400

Примечание к табл. 3 и 4: * - время начала последнего болевого приступа

При сравнении больных с внутригоспитальными ишемическими осложнениями и без них по содержанию биомаркеров в крови отмечалась несколько большее содержание сТн I в крови больных с осложнениями, но различие не было достоверным статистически. При сравнении групп по содержанию сБСЖК на всех этапах определения выявлено достоверно более высокое содержание сБСЖК в группе больных с осложнениями (табл.3). Доля больных с повышенным сБСЖК (?6 нг/мл) в группе больных с осложнениями при поступлении в стационар и через 6 часов после начала боли была достоверно выше, чем у больных без осложнений. Доля больных с повышенным сТн I (?0,4 нг/мл) на всех этапах определения была несколько выше в группе с внутригоспитальными осложнениями, однако различие было не достоверным (табл.4). Однофакторный регрессионный анализ выявил достоверную связь с прогнозом возобновления ишемии в стационаре для пяти переменных: возраст (ОШ-1,1; 95%-й ДИ-1,01-1,2; p=0,01), АГ в анамнезе (ОШ-3,6; 95%-й ДИ 1,1-11,8; p=0,032), повышение сБСЖК при поступлении в больницу (ОШ-13,2; 95%ДИ-1,6-18,9; p=0,016), повышение сБСЖК через 24 часа после начала боли (ОШ-3,5; 95%ДИ-1,1-11,5; p=0,039), ИМ в анамнезе (ОШ-4,2; 95%ДИ-1,3-13,6; p=0,015). В результате многофакторного пошагового регрессионного анализа, в который были включены 19 переменных с уровнем p<0,5, независимыми предикторами осложнений в стационаре оказались: повышение сБСЖК при поступлении в стационар (ОШ-22,8; 95%ДИ-2,3-22,6; p=0,007), возраст (ОШ-1,2; 95%ДИ-1,1-1,3; p=0,003), ИМ в прошлом (ОШ-5,9; 95%ДИ-1,2-28,7; p=0.03).

Чувствительность, специфичность, предсказующая ценность положительного и отрицательного результатов в отношении внутригоспитальных ишемических осложнений для повышения сБСЖК при поступлении составили 95, 41, 45 и 94%, соответственно.

Группа больных с ОКСБПSТ с длительным наблюдением.

В исследуемую группу были включены 203 (63,9±11,9 года, 52,2%-мужчины) больных с ОКСБПST: 123 (61,2%) больных с ИМ и 80 (38,8%) больных с НС. Все включенные поступили в пределах 12 часов с момента начала симптомов ухудшения (медиана 3,75 часа; от 20 мин. до 10 часов 40 мин.). Из них 88 (43,3%) в прошлом перенесли ИМ, 142 (69,9%) - имели стенокардию. АГ была у 173 (85,9%) включенных, СД - у 26 (12,8%). «Старый» патологический зубец Q на ЭКГ при поступлении регистрировался у 53 (26,1%) больных. Снижения ST?1 мм (0,1 мВ) были у 138 (68,0%), инверсия зубца T ?1 мм (0,1 мВ) - у 120 (59,1%). До настоящего ухудшения 57 (28,1%) регулярно принимали аспирин, 60 (29,6%) - бета-блокаторы, 79 (38,9%) - нитраты, 57 (28,1%) - ингибиторы АПФ, 15 (7,4%) - мочегонные.

За 12 месяцев наблюдения 23 (11,3%) человека умерли от сердечно-сосудистых причин, у 24 (11,8%) развился несмертельный ИМ. На основании наличия или отсутствия этих серьезных ишемических событий все больные были разделены на 2 группы: 1) больные с осложнениями (n=47) и больные без осложнений (n=156). При сравнении выделенных групп между собой выявлено (табл.5), что больные с осложнениями были старше, чаще имели в анамнезе ИМ, во время индексной госпитализации поступили в стационар после начала боли достоверно раньше. До включения они чаще регулярно принимали аспирин, бета-блокаторы и нитраты. Больные с осложнениями при поступлении в больницу чаще имели на ЭКГ инверсию T и большую степень снижения сегмента ST. Частота сердечных сокращений в момент госпитализации у больных с последующими осложнениями была меньше, чем у больных без осложнений. Это, видимо, связано с более частым приемом бета-блокаторов до включения. Серийное определение сТн I достоверно чаще выявляло ИМ среди больных с последующими осложнениями. При сравнении двух выделенных подгрупп по другим учитываемым показателям достоверных отличий не было.

При изучении содержания сБСЖК, сТн I и МВ КФК в сыворотке крови в группах с осложненным и с не осложненным течением ОКС, содержание всех трех исследуемых биомаркеров было выше у больных с осложнениями (таблица 6, рисунок 4). Это различие было статистически достоверно не во всех случаях. сТн I и МВ КФК были достоверно выше в группе больных с осложнениями только через 12 часов после начала боли.

Содержание сБСЖК было достоверно выше в группе больных с осложнениями на всех этапах определения: при поступлении в стационар (p=0,005), через 6 (p=0,002) и через 12 часов после начала боли (p=0,001). Это различие достигало максимальной степени через 6 часов после начала боли: медианы содержания сБСЖК отличались почти в два раза (11,5 и 5,9 нг/мл, p=0,002).

Таблица 5. Группа больных с ОКСБПST c длительным наблюдением (n=203). Достоверные отличия между больными c осложнениями в течение 12 месяцев и больными без осложнений

Показатель	Осложнений нет	Осложнения есть	p
Возраст, лет	62,1±11,3	70,1±9,9	<0,0001
ИМ в прошлом, n (%)	61 (39,1 %)	27 (57, 4%)	0,04
Время с начала боли до включения, часы	4,0† (2,5-6,4)	2,67† (1,8-4,3)	0,024
Аспирин до включения, n (%)	36 (23,1 %)	21 (44,7%)	0,005
В-блокатор до включения, n (%)	38 (24,4 %)	22 (59,6 %)	0,004
Нитраты до включения, n (%)	51 (32,7%)	28 (59,6%)	0,001
Степень снижения ST, мм	1,0† (0,0-1,5)	1,5† (0,0-2,5)	<0,0001
Инверсия Т, n (%)	85 (54,5%)	35 (74,5%)	0,026
ЧСС при поступлении в мин.	79,6±1,3	73,6±11,4	0,03
ИМ на основании серийного определения сТн I n (%)	95 (57,9%)	28 (75,7%)	0,048

Примечание: †- медиана (25-75-й персентили распределения показателя)

При изучении долей больных с повышением биомаркеров было выявлено, что доли больных с повышением всех трех исследуемых биомаркеров несколько выше в группе больных с последующими осложнениями. Различие между группами было достоверным не на всех этапах определения. Доля больных с повышением сТн I и МВ КФК была достоверно выше в группе больных с осложнениями через 12 часов после начала боли. Доля больных с повышением сБСЖК была достоверно выше у больных с осложнениями через 6 часов после начала боли (таблица 7) с больными без осложнений по содержанию в крови трех исследуемых биомаркеров при поступлении в стационар, через 6 и через 12 часов с начала боли (медианы, 25-75-й персентили).

Рисунок 4. Сравнение больных ОКСБПST с серьезными осложнениями в течение года наблюдения

Таблица 6. Сравнение больных ОКСБПST с серьезными осложнениями в течение года наблюдения с больными без осложнений по содержанию в крови трех исследуемых биомаркеров при поступлении в стационар, через 6 и через 12 часов с начала боли.

Биомаркер	Осложнения (n=47)	Без осложнений (n=156)	р
МВ-КФК при включении (ЕД/л)	11,5 (8,1-23,0)†	11,0 (6,5-19,0)†	0,6
МВ-КФК через 6 часов* (ЕД/л)	12,5 (8,4-23,0)†	11,2 (6,6-19,2)†	0,4
МВ-КФК через 12 часов* (ЕД/л)	15,4 (8,4-31,9)†	10,0 (6,1-18,7)†	0,007
сТнI при включении (нг/мл)	0,46 (0,19-1,07)†	0,28 (0,08-0,63)†	0,06
сТнI через 6 часов* (нг/мл)	0,77 (0,23-1,70)†	0,37 (0,09-0,96)†	0,07
сТнI через 12 часов*(нг/мл)	1,37 (0,20-5,04)†	0,35 (0,08-1,35)†	0,002
сБСЖК при включении (нг/мл)	7,1 (4,3-26,4)†	6,5 (3,4-17,0)†	0,005
сБСЖК через 6 часов* (нг/мл)	11,5 (5,0-47,8)†	5,9 (3,1-17,9)†	0,002
сБСЖК через 12 часов* (нг/мл)	9,9 (4,3-49,9)†	5,7 (3,3-12,8)†	0,001

Примечания. * - указано время с начала приступа боли, послужившего причиной для госпитализации. †- представлены медианы и 25-75-й персентиль распределения показателя

Таблица 7. Доли больных ОКСБПST с повышенным содержанием биомаркеров в группах с осложнениями в течение 12 месяцев и без них

Повышение биомаркера:	Осложнения (n=47)	Осложнений нет (n=156)	р
МВ-КФК при включении	10 (21,7%)	22 (14,9%)	0,4
МВ-КФК через 6часов*	8 (21,6%)	16 (16,7%)	0,7
МВ-КФК через 12 часов*	15 (33,3%)	25 (16,9%)	0,03
сТнI при включении	24 (51,1%)	58 (37,2%)	0,1
сТнI через 6 часов*	23 (62,2%)	50 (48,5%)	0,2
сТнI через 12 часов*	33 (70,2%)	73 (47,1%)	0,009
сБСЖК при включении	34 (72,3%)	89 (57,1%)	0,09
сБСЖК через 6 часов*	29 (78,4%)	55 (53,9%)	0,02
сБСЖК через 12 часов*	33 (70,2%)	94 (60,3%)	0,3

Примечания. Представлено абсолютное число больных с повышением биомаркера выше ВГН, в скобках - процент от числа больных в группе. ВГН: для МВ КФК - 25 ЕД/л, для сТн I - 0,4 нг/мл, для сБСЖК - 4,67 нг/мл. * - представлено время с момента начала болевого приступа, послужившего причиной для госпитализации

Для определения лучшей связи с прогнозом исследуемых трех биомаркеров на всех этапах определения были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов для всех биомаркеров во всех точках определения (табл. 8).

Наибольшей чувствительностью в отношении осложнений (78,4%) обладало повышение сБСЖК через 6 часов после начала боли. Несколько уступало ему в чувствительности повышение сТн I через 12 часов после начала боли (70,2%). Чувствительность повышения сБСЖК и сТн I на других этапах определения была ниже. Чувствительность МВ КФК была низкой во всех точках взятия крови и ни на одном этапе не превышала 50%, что свидетельствует о низкой информативности этого теста по отношению к серьезным осложнениям.

Таблица 8. Чувствительности, специфичность, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов тестов для определения сБСЖК, МВ КФК и сТн I в отношении серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ОКСБПST в ближайшие 12 месяцев

Повышение биомаркера:	Чувствительность	Специфичность	Прогностическая. ценность положительного результата	Прогностическая ценность отрицательного результата
МВ-КФК при включении	21,7%	85,0%	31,3%	77,6%
МВ-КФК через 6 часов*	21,6%	83,3%	33,3%	73,4%
МВ-КФК через 12 часов*	33,3%	83,1%	37,5%	80,4%
сТнI при включении	51,1%	37,2%	29,3%	81,0%
сТнI через 6 часов*	62,2%	51,5%	31,5%	79,1%
сТнI через 12 часов*	70,2%	52,9%	31,1%	85,4%
сБСЖК при включении	72,3%	42,9%	27,6%	83,8%
сБСЖК через 6 часов*	78,4%	46,1%	34,5%	85,5%
сБСЖК через 12 часов*	70,2%	39,7%	26,0%	81,6%

Примечания. * - представлено время с момента начала боли.

Для определения связи с прогнозом этих двух уровней (сБСЖК через 6 часов, сТн I через 12 часов) был выполнен анализ Каплана-Майера (рис. 5 и 6). Ход кривых и логранковый тест показали, что осложнения и у больных с повышением сБСЖК через 6 часов после начала боли и у больных с повышением сТн I через 12 часов наблюдались достоверно чаще на всем протяжении наблюдения. Таким образом, как повышение сБСЖК через 6 часов после начала боли, так и повышение сТн I через 12 часов после начала боли достоверно связаны с прогнозом сердечно-сосудистой смерти и ИМ в течение 12 месяцев. Для выяснения независимой связи повышения этих биомаркеров с прогнозом были выполнены однофакторный и многофакторный регрессионные анализы.

Рисунок 5. Кривые Каплана-Майера иллюстрируют накопление сердечно-сосудистых осложнений в группах больных с повышенным и нормальным содержание сБСЖК через 6 часов после начала приступа боли, предшествующего госпитализации

Рисунок 6. Кривые Каплана-Майера иллюстрируют накопление сердечно-сосудистых осложнений в группах больных с повышенным и нормальным содержание сТн I через 12 часов после начала приступа боли, предшествующего госпитализации.

Многофакторный пошаговый регрессионный анализ выявил 4 независимых предиктора осложнений (табл. 9): 1) возраст ? 65 лет, 2) регулярный прием нитратов до включения в исследование, 3) наличие отрицательного зубца Т на ЭКГ при поступлении в стационар, 4) повышенный уровень сБСЖК (? 4,67 нг/мл) через 6 часов от начала симптомов. При удалении из регрессионных анализов всех переменных, связанных с сБСЖК, единственным из биомаркеров независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений становился повышенный уровень сТн I, определенный через 12 часов с момента начала болевого приступа, послужившего причиной для госпитализации. Остальные три независимых предиктора оставались прежними (табл.10).

Таблица 9. Независимые предикторы сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда в течение ближайшего года у больных с ОКСБПST

Фактор	ОШ	95%-й ДИ	p
Возраст ? 65 лет	3,70	1,62-8,44	0,002
Регулярный догоспитальный прием нитратов	3,06	1,43-6,54	0,004
Инверсия зубца Т на ЭКГ при поступлении	2,58	1,08-6,16	0,03
Повышение сБСЖК (?4,67 нг/мл) через 6 часов от начала боли	2,45	1,14-5,24	0,02

Таблица 10. Результат многофакторного пошагового регрессионного анализа в той же группе больных после удаления всех переменных, связанных с сБСЖК

Фактор	ОШ	95%-й ДИ	p
Возраст ? 65 лет	3,42	1,56-7,95	0,003
Регулярный догоспитальный прием нитратов	3,13	1,48-6,89	0,003
Инверсия зубца Т на ЭКГ при поступлении	2,53	1,02-6,18	0,04
Повышение сТн I (?0,4 нг/мл) через 12 часов от начала боли	2,41	1,10-5,30	0,03

2) Диагностическое значение сБСЖК при ОКСБПST.

Проспективных исследований способности сБСЖК выявить ИМ у больных с ОКСБПST не выполнялось. Для такого изучения был выполнен ретроспективный анализ баз данных созданных в ходе 2-х исследований прогностического значения сБСЖК, представленных выше. Первый анализ был выполнен в небольшой группе из 59 больных. Особенности этой группы (относительно частое взятие крови) позволили охарактеризовать динамику освобождения биомаркера у больных ИМ без Q и у больных с НС (рис. 7). Кривые показывают, что повышение сБСЖК по отношению к ВГН наблюдалось как у больных с ИМ, так и у больных с НС. У больных с ИМ оно было более выражено, у больных с НС - было очень небольшим. У больных с ИМ уровень сБСЖК был диагностически повышен со 2-го по 10-й час с начала боли. Диагностического повышения сБСЖК у больных с НС не было. Сердечный тропонин повышается позже: кривая для сТн I пересекает линию диагностического уровня только через 6 часов после начала боли. Однако сТн I после повышения оставался повышенным до конца наблюдения.

Кривые показывают, что повышение сБСЖК по отношению к ВГН наблюдалось как у больных с ИМ, так и у больных с НС. У больных с ИМ оно было более выражено, у больных с НС - было очень небольшим. У больных с ИМ уровень сБСЖК был диагностически повышен со 2-го по 10-й час с начала боли. Диагностического повышения сБСЖК у больных с НС не было. Сердечный тропонин повышается позже: кривая для сТн I пересекает линию диагностического уровня только через 6 часов после начала боли. Однако сТн I после повышения оставался повышенным до конца наблюдения.



Рисунок 7. Сравнение относительного повышения сБСЖК у больных с ИМ без Q и нестабильной стенокардией (НС) и сТн I у больных с ИМ без Q.

Примечание. При построении графика использованы медианы.

* - различие на данном этапе недостоверно.

Кривые показывают, что повышение сБСЖК по отношению к ВГН наблюдалось как у больных с ИМ, так и у больных с НС. У больных с ИМ оно было более выражено, у больных с НС - было очень небольшим. У больных с ИМ уровень сБСЖК был диагностически повышен со 2-го по 10-й час с начала боли. Диагностического повышения сБСЖК у больных с НС не было. Сердечный тропонин повышается позже: кривая для сТн I пересекает линию диагностического уровня только через 6 часов после начала боли. Однако сТн I после повышения оставался повышенным до конца наблюдения.

Сопоставление кривых освобождения в кровь сБСЖК и сТн I показало, что определение сБСЖК у больных с ИМ без Q целесообразно именно в первые 6 часов с начала боли - в сроки, когда кривая для сТн I еще не достигает диагностического уровня. Для изучения диагностического значения сБСЖК была выделена группа, поступивших в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения (n=44). У 31 (70,5%) больных из этой группы на основании хотя бы однократного повышение cТн I был диагностирован ИМ. Сравнение долей с диагностическим повышением двух биомаркеров у больных с ИМ и у больных с НС показало, что определение сБСЖК в первые 6 часов с начала симптомов ухудшения позволяет выявить в два раза больше ИМ, чем при использовании сердечного тропонина (58% и 29,%, соответственно p=0,009). сБСЖК превосходил сТн I по чувствительности, уступая ему в специфичности (табл.11).

Таблица 11. Чувствительность и специфичность сБСЖК и сТн I у больных с ОКСБПST, поступивших в первые 6 часов с момента начала ухудшения

Биомаркер	Чувствительность	Специфичность
сТн I?ВГН (0,4 нг/мл)	29%	100%
cБСЖК?2-х ВГН (12 нг/мл)	58%	85%

Для выяснения эффективности совместного определения и сБСЖК и сТн I был выполнен второй ретроспективный анализ базы данных больных с ОКСБПST (n=203). Характеристика этих больных представлена выше. У 124-х (61,1%) из них был диагностирован ИМ без зубца Q на основании хотя бы однократного повышения сТн I. В ходе этого анализа была рассчитана чувствительность и специфичность биомаркеров по отношению к такому ИМ на всех этапах определения, как при отдельном, так и при совместном их использовании (рис. 8). В момент поступления в стационар (медиана времени с начала боли - 3,75 часа) чувствительность сТн I составила 66,1%, чувствительность сБСЖК была недостоверно выше - 71,8% (p=0,40). Однако, совместное определение и сБСЖК и сТн I было достоверно более чувствительным (89,5%), чем определение каждого биомаркера отдельно (р<0,001 при сравнении с каждым). Аналогичная ситуация наблюдалась и через 6 и через 12 часов с начала боли. Даже через 12 часов после начала боли, когда сБСЖК уже достоверно уступал в чувствительности сТн I (74,4 % и 85,5%, p=0,026), его добавление к сердечному тропонину обеспечивало увеличение чувствительности до 93,5% (p=0,0044).