Лекарственная терапия диссеминированного рака желудка и толстой кишки

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

БАЗИН ИГОРЬ СЕРГЕЕВИЧ

Москва - 2009

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук

(директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

Профессор, д.м.н. Гарин А.М.

Официальные оппоненты:

Профессор, д.м.н. Переводчикова Н.И.

Профессор, д.м.н. Петерсон С.Б.

Профессор, д.м.н. Мазурин В.С.

Ведущая организация:

Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита состоится «____»______________2009 года в ___:___ часов на заседании специализированного совета по защите диссертаций на степень доктора наук при ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «___»____________2009 года

Ученый секретарь

специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Шишкин

Актуальность проблемы

Ежегодно в России диссеминированные эпителиальные опухоли желудка и толстой кишки выявляются при первичной постановке диагноза в 42% и 30% соответственно. Излечиваются из числа оперированных больных в I - III стадиях лишь 20% при раке желудка и 50% при раке толстой кишки. Остальные пациенты дополняют контингент диссеминированных больных в ближайшие 2-3 года после операции (Давыдов М.И., Аксель Е. 2008).

Излечить больных с диссеминированными опухолями желудка невозможно, борьба идет за увеличение сроков жизни и улучшение ее качества с помощью лекарственной терапии. При метастатическом раке толстой кишки излечения можно достигнуть лишь при оперативном лечении у 30% пациентов с изолированным поражением печени.

Европейские данные по пятилетней выживаемости были опубликованы в 2007 году. По этому показателю рак желудка занимает 34-е место, рак ободочной кишки 20-е и рак прямой кишки 21-е (Berrino F, De Angelis R, Sant M et al, 2007).

Важнейшее значение на поздних этапах развития рака желудка и толстой кишки придается совершенствованию системных подходов лечения. Последнее заставляет исследователей во всех развитых странах, с повышенной онкологической заболеваемостью, периодически переосмысливать и переоценивать значения терапевтических подходов при всех формах опухолей.

В XXI веке существенно обновился арсенал лекарственных средств. В клинической практике лечения мРЖ и мРТК нашли свое применение современные антиметаболиты (производные фторпиримидинов, антифолаты, прямые ингибиторы тимидилат синтетазы), новые платиновые производные, таксаны, а также стали использоваться препараты целевой терапии. К сожалению, по ряду объективных причин, в основном экономического характера, опыт использования современных терапевтических схем в России недостаточен и не систематизирован.

За последние годы изменились методики оценки степени распространения болезни и контроля эффективности лечения, в связи с появлением новых препаратов и режимов лечения изменился спектр токсичности химиотерапевтических схем, что требует пересмотра и обобщения этих показателей.

Внимание химиотерапевтов всего мира акцентируется на анализе факторов способных прогнозировать течение заболевания и возможности терапии. Информация о клинических и биохимических факторах прогноза зачастую противоречива. Анализ этих факторов в представленной работе позволит оптимизировать лечение.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности данной темы, так как разработка, совершенствование и переоценка различных химиотерапевтических комбинаций является актуальным и перспективным направлением научных исследований. Выделение клинически значимых факторов прогноза позволит оптимизировать лечение на основе индивидуального прогнозирования.

Цель исследования

Целью работы является совершенствование лекарственной терапии местнораспространенного и метастатического рака желудка и рака толстой кишки.

Задачи исследования

Из актуальности темы логично вытекают задачи исследования:

1. По современным критериям оценить терапевтическое значение наиболее распространенного в России и Европе режима терапии рака желудка CF (цисплатин + фторурацил).

2. Оценить возможность достижения контроля болезни при метастатическом раке желудка с помощью режима DCF (доцетаксел + цисплатин + 5 фторурацил)

3. Оценить эффективность и переносимость перорального антиметаболита S-1 широко применяемого в Японии и нового для России и Европы.

4. Оценить терапевтическое значение комбинации канглайт + ELF (этопозид + лейковорин + 5 фторурацил) при раке желудка. Канглайт наиболее употребляемое в Китае антиангиогенное лекарство для лечения рака.

5. Оценить эффективность и токсичность разработанной модификации режима FOLFOX при раке толстой кишки.

6. Оценить комбинацию FOLFIRI при диссеминированном раке толстой кишки на основании собственного опыта по непосредственной эффективности, по достижению медианы безрецидивной и общей выживаемости, переносимости комбинации.

7. Оценить эффективность и переносимость таргетного препарата авастина (бевацизумаб) в комбинации с FOLFOX при раке толстой кишки. Этот режим в Европе считается лучшим, отечественный опыт использования авастина небольшой.

8. Оценить по эффекту и переносимости при раке толстой кишки новый для этой локализации препарат - пеметрексед, мультиэнзимный антиметаболит.

9. Оценить токсичность и эффективность нового антиметаболита томудекса при раке толстой кишки. В онкологических учреждениях России при раке толстой кишки этот препарат применяется недостаточно широко.

10. Оценить факторы прогноза отдаленных исходов лекарственной терапии диссеминированных рака желудка и толстой кишки.

Научная новизна и практическая значимость исследования

На большом материале проанализированы факторы прогноза исходов лекарственной терапии диссеминированных опухолей желудка и толстой кишки.

Уточнены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также токсичность у больных, подвергнутых разным методам терапии рака желудка

Впервые в нашей стране для лечения диссеминированного рака желудка использовался канглайт в комбинации с ELF и выявлена тенденция к увеличению медианы выживаемости этой когорты больных.

В диссертации привлечено внимание к препарату томудекс, а также препарату пеметрексед недостаточно изученным при раке толстой кишки и мало применяемым в России.

Обобщен опыт использования бевацизумаба при раке толстой кишки. Этот таргетный препарат пока еще очень редко употребляется в практических учреждениях страны. Проанализирован его токсикологический профиль. Он отличается по побочным эффектам от классических химиотерапевтических лекарств.

Проанализирован на собственном материале опыт применения режима DCF при раке желудка. Эта комбинация обсуждается, как стандарт первой линии терапии в Европе и США.

Изученные препараты и комбинации используются в повседневной практике химиотерапевтических отделений РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина и рекомендуется для лечения больных диссеминированным раком желудка и толстой кишки в районных и областных диспансерах страны.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены 10 октября 2008 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, проктологического отделения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения абдоминальной онкологии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения, отделения химиотерапии.

Основные положения работы были изложены на Российских (2004, 2005, 2006, 2007, 2008 Москва, Казань, Ростов на Дону), и Международных конгрессах и конференциях (2001, 2005, 2007 Бухарест, Москва, Витебск, Стамбул).

По итогам исследования в журналах и сборниках опубликовано ХХ научных работ. Материалы диссертации вошли в 4 монографии.

Структура диссертации

Диссертация написана в форме монографии, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы.

Материалы диссертации изложены на 274 страницах машинописного текста, иллюстрированы _____ таблицами, _____ графиками, _____ рисунками.

Библиография включает _209____ литературных источников, из которых _____ отечественных и _____ зарубежных.

Материалы и методы.

Характеристика больных.

Набор больных в настоящее исследование выполнялся с 1999 по 2007 годы. В исследование включались пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом метастатического рака желудка (мРЖ) и метастатического рака толстой кишки (мРТК), имеющие измеряемые проявления заболевания, оцененные методом спиральной компьютерной томографии согласно RECIST критериям.

До начала лечения у всех больных отмечена удовлетворительная функция костномозгового кроветворения и нормальная почечная и печеночная функции (гемоглобин 10 гр/л; абсолютное число нейтрофилов 1500х109; абсолютное число тромбоцитов 100000х109; уровень билирубина - 1,5хВГН; уровни щелочной фосфатазы, АЛТ и АСТ 3хВГН при отсутствии метастатического поражения печени и 5хВГН, при наличии метастазов в печень).

Нами были изучены истории болезни 153 больных с диссеминированным раком желудка. Средний возраст пациентов составил 57 лет. Ниже представлена характеристика пациентов изученных в данной диссертационной работе (таблица №1.).

рак желудок кишка толстый

Таблица №1.

Характеристика больных раком желудка

	Число больных (№ 153)	%
Проксимальный рак	43	28,1
Другие формы	110	71,9
Пол	Мужчины	115	75,2
	Женщины	38	24,8
Возрастная группа	Моложе 40 лет	13	8,5
	40-65 лет	108	70,5
	Старше 65 лет	32	21
Статус ECOG	0 - 1	119	77,8
	2+	34	22,2
Предшествующее лечение	Оперативное лечение	65	42,5
	Адъювантная химиотерапия	5	3,3
Распространение болезни	Первичная опухоль и метастазы	99	64,7
	Рецидив и метастазы	14	9,2
	Только метастазы	40	26,1
Метастазирование	Печень	82	53,5
	Легкие	14	9,2
	Яичники	11	7,2
	Брюшина	47	30,7
	Надпочечники	7	4,5
	Кости	2	1,3
	лимфоузлы	Регионарные	43	28,1
		Брюшной полости	62	40,5
		Забрюшинные	61	39,8
		Надключичные	15	9,8
		Малого таза	16	10,4
Пораженные зоны	Одна	16	10,4
	Две	42	27,7
	Более двух	95	62

Диагноз рака желудка был верифицирован у всех больных, включенных в исследование (гистологическая верификация у 152 пациентов, цитологическая у 1 больного). Аденокарцинома у 146 больных (высокодифференцированная - 4; умереннодифференцированная - 28; низкодифференцированная - 56; смешанная - 5 и степень дифференцировки не установлена у остальных больных), плоскоклеточный рак у 2 пациентов, недифференцированный рак 4.

В диссертации изучены истории болезни 228 больных раком толстой кишки. В следующей таблице представлена характеристика больных диссеминированным раком толстой кишки (таблица № 2.).

Таблица № 2.

Характеристика больных раком толстой кишки

	Число больных (228)	%
Рак прямой кишки	68	29,8
Рак ободочной кишки	160	70,2
Пол	Мужчины	95	41,7
	Женщины	133	58,3
Возрастная группа	До 40 лет	16	7
	41-65 лет	171	75
	Старше 65 лет	41	18
Статус ECOG	0 - 1	197	86,6
	2+	31	13,4
Предшествующее лечение	Оперативное лечение	202	88,6
	Операция и лучевая терапия	15	6,6
	Адъювантная терапия	23	10
Распространение болезни	Первичная опухоль и метастазы	28	12,3
	Только метастазы	191	83,8
	Рецидив и метастазы	8	3,5
	Только рецидив	1	0,4
Метастазирование	Печень	192	84,2
	Легкие	58	25,4
	Яичники	14	10,5*
	Брюшина	28	12,3
	Другие	24	10,5
	Кости	6	2,6
	Лимфоузлы	88	38,6
Пораженные зоны	Одна	103	45,2
	Две и более	125 (50)	54,8

*расчет на включенных в исследование женщин

Диагноз был верифицирован у всех наших пациентов, в 100% случаев это была аденокарцинома.

В исследование не включились больные с метастазами в мозг, с первично множественными опухолями, кахексией, с признаками выраженной сердечной, легочной, почечной и печеночной недостаточности.

Противоопухолевые препараты и режимы химиотерапии, включенные в исследование.

Нами в рамках настоящей диссертации изучались комбинации следующих химиопрепаратов: 5 фторурацила, S1, капецитабина, цисплатина, оксалиплатина, доцетаксела, иринотекана, пеметрекседа, томудекса. А также двух таргетных препаратов: канглайта и бевацизумаба.

В диссертации нами были оценены эффективность и токсичность 4-х комбинаций применяемых для лечения мРЖ.

СP:	Цисплатин 100мг/м2 1-й день внутривенная инфузия 2 часа 5 фторурацил 1000 мг/м2 1-5 дни внутривенная инфузия 120 часов Курсы повторяют каждые 4 недели.
DCF:	Доцетаксел 75мг/м2 1-й день внутривенная инфузия 1 час Цисплатин 75мг/м2 1-й день внутривенная инфузия 2 часа 5 фторурацил 750 мг/м2 1-5 дни внутривенная инфузия 120 часов Курсы повторяют каждые 3 недели.
ELF + канглайт:	5 фторурацил 500 мг/м2 1-3 дни в/в струйно Этопозид 120 мг/м2 1-3и дни инфузия 40-60 мин Лейковорин 50 мг/м2 1-3и дни инфузия 120 мин Канглайт 200 мл 1-21 дни инфузия 2 часа 28 дневный цикл
СS1	Цисплатин 100мг/м2 1-й день внутривенная инфузия 2 часа S1 50мг/м2/сутки 1-21 дни Курсы повторяют каждые 4 недели.

Для лечения больных мРТК были использованы следующие терапевтические режимы:

Монотерапия томудексом	Томудекс в дозе 3 мг/м2 1 раз в 3 недели.
Модифицированный FOLFOX	Оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно капельно в 400 мл раствора 5% глюкозы в течении 120 минут в 1-й день Лейковорин 20 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день 5 фторурацил 1500 мг/м2 4-х часовая инфузия в 1-й день. Цикл повторяли каждые две недели (на 15-й день).
FOLFOX 4 + Авастин	Оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день. Лейковорин 200 мг/м2 в 1-й и 2-й дни 5 фторурацил 400 мг/м2 внутривенно болюсно в 1-й и 2-й дни. 5 фторурацил 600 мг/м2 22-х часовая инфузия в 1-й и 2-й дни. Авастин 5 мг/кг внутривенно капельно в 1-й день. Цикл повторяли каждые две недели (на 15-й день).
Модифицированный XELIRI	Иринотекан 180 мг/м2 внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора в течение 60 минут в 1-й день. Кселода 2500 мг/м2/сутки с 1 по 7 дни через рот. После недельного перерыва (на 15-й день) цикл повторяли.
FOLFIRI	Иринотекан 180 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день. Лейковорин 200 мг/м2 в 1-й и 2-й дни 5 фторурацил 400 мг/м2 внутривенно болюсно в 1-й и 2-й дни. 5 фторурацил 600 мг/м2 22-х часовая инфузия в 1-й и 2-й дни. Цикл повторяли каждые две недели (на 15-й день).
ALIRI	Пеметрексед 500 мг/м2 в 1-й день. Иринотекан 350 мг/м2 в 1-й день 21-го дневного терапевтического цикла.

Методы оценки эффективности и токсичности

Оценка эффекта выполнялась с помощью спиральной компьютерной томографии за две недели до начала терапии, затем каждые 8 недель. согласно RECIST критериям.

Оценка измеряемых очагов:

Полный ответ - исчезновение всех очагов-мишеней;

Частичный ответ - уменьшение минимум на 30% суммы наибольших диаметров измеряемых очагов относительно начала лечения;

Прогрессирование заболевания - увеличение более чем на 20% суммы наибольших диаметров измеряемых очагов относительно наименьшей суммы наибольших диаметров, зарегистрированной в период исследования. Появление новых очагов метастазирования, даже если получен ответ на терапию в других областях.

Стабилизация - отсутствие существенного уменьшения суммы наибольших диаметров, которое могло бы расцениваться как частичный ответ, либо существенного увеличения суммы наибольших диаметров, которое могло бы расцениваться как прогрессирование заболевания (относительно наименьшей суммы наибольших диаметров, зарегистрированной с момента начала исследования).

Оценка неизмеряемых очагов:

Полный ответ - полное исчезновение всех неизмеряемых очагов;

Частичный ответ/стабильное течение - наличие одного или более неизмеряемых очагов в течение всего периода исследования;

Прогрессирование - появление одного или более новых очагов и/или прогрессирование существующих неизмеряемых очагов

Оценка общего клинического ответа в измеряемых и неизмеряемых очагах проводилось в соответствии с таблицей № 3.

Таблица № 3.

Общий клинический ответ

Ответ в измеряемых очагах	Ответ в неизмеряемых очагах	Новые очаги	Общий клинический ответ
ПР	ПР.	Нет	Полная регрессия
ПР.	ЧР/Стаб.	Нет	Частичная регрессия
ЧР	Любое кроме прог.	Нет	Частичная регрессия
Стаб.	Любое кроме прог.	Нет	Стабилизация
Прог.	Любое	Да или нет	Прогрессирование
Любое	Прог.	Да или нет	Прогрессирование
Любое	Любое	Да	Прогрессирование

ПР. -- полная регрессия; Прог. -- прогрессирование заболевания; ЧР -- частичная регрессия; Стаб. -- стабилизация.

За общий эффект принимался лучший зарегистрированный ответ с момента начала лечения до регистрации прогрессирования заболевания.

Полный и частичный ответы были подтверждены при повторной оценке не ранее чем через 4 недели после первичной регистрации эффекта.

Заболевание считается стабильным, если размеры опухоли существенно не меняются в течение как минимум 8 недель + 1 неделя (2-3 цикла) после начала лечения.

Период полного ответа равен промежутку времени с момента достижения полного ответа до регистрации прогрессирования заболевания.

Если у пациента отмечается частичная регрессия, регистрируется период общего ответа.

Период общего ответа равен промежутку времени между днем, когда был впервые зафиксирован ответ (частичный или полный) и датой регистрации прогрессирования заболевания.

Длительность стабилизации - время от начала лечения до регистрации прогрессирования или смерти.

Время свободное от прогрессирования - период от начала лечения до регистрации прогрессирования или смерти.

Общая выживаемость - период от начала лечения до смерти.

Токсичность в нашей работе оценивалась согласно рекомендациям NCI (3 версия).

Методы статистической обработки

Для удобства статистической обработки все данные были формализированы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета «Statistica 6.0» (StatSoft Inc).

Достоверность различий между нормально распределенными количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента. Для выявления различий между количественными данными с распределением, отличным от нормального, для независимых групп использовали U-критерия Манна-Уитни (для двух независимых групп) и метод ANOVA по Краскелу-Уоллису (для трех и более независимых групп), критерий Вилкоксона для зависимых групп. При сравнении качественных переменных для бинарных признаков использовали метод ч2 и точный критерий Фишера, в противном случае использовали метод Пирсона и максимального правдоподобия ч2. Различия считали достоверными при р0,05. при анализе взаимосвязи показателей проводили корреляционный анализ по Спирмену. Использовали программы регрессионного одно и многофакторного анализа по Коксу.

Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию общей и безрецидивной выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития «life table», рекомендованный для применения международным противораковым союзом (UICC). Медиана выживаемости больных высчитывалась по методу Каплан-Майера. Для сравнения таблиц выживаемости использовали лог-ранг тест (log-rank test).

Рак желудка - результаты терапии

Оценка эффективности и токсичности комбинации СF (цисплатин + 5 фторурацил) в первой линии терапии диссеминированного рака желудка.

В исследование было включено 46 пациентов метастатическим РЖ, в возрасте от 25 до 73 лет - медиана возраста 54 года. Мужчин - 32, женщин - 14. Пожилых больных (старше 65 лет) было 8 человек. Гистологическая верификация получена в 100% случаев, аденокарцинома у 30, перстневидноклеточный рак у 12, недифференцированный рак у 3 и плоскоклеточный рак в 1 случае. Степень дифференцировки была распределена следующим образом: 16 пациентов имели низкодифференцированную аденокарциному; высокодифференцированная встретилась у 2 больных, умереннодифференцированная - у 6, смешанная -2 и степень дифференцировки не установлена у 20. 91,3% больных были в удовлетворительном состоянии ECOG - 0-1(80 -100% по Карновскому).

22-м больным ранее было выполнено оперативное лечение. Операция носила радикальный характер у 15 пациентов (68,1%). 7-и пациентам операции выполняли с паллиативной целью, в связи с наличием стеноза, угрозой кровотечения или в случае обнаружение диссеминации на операционном столе. Из 7 больных, которым были проведены паллиативные операции, в 4 случаях было выполнено удаление первичного очага и метастазов, у одного резекция рецидива в анастомозе и 2 пациентам была проведена электродеструкция опухоли без ее удаления.

К началу лечения у всех оцененных нами пациентов были выявлены отдаленные метастазы, при этом у 27 больных метастазы сочетались с наличием первичной опухоли, и у 1 помимо метастазов выявлялся рецидив.

Подробная информация по метастазированию болезни представлена в таблице № 4.

Таблица № 4.

Режим CF - характеристика метастазирования

	Число больных (№ 46)	%
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ	Печень	<50%	12	56,5%
		>50%	14
	Легкие	2	4,3%
	Лимфоузлы	Регионарные	4	8,6%
		Брюшной полости	19	41,3%
		Забрюшинные	21	45,6%
		Надключичные	2	4,3%
	Брюшина	7	15,2%
	Яичники	6	13%
	Другие органы и ткани (селезенка, кости, надпочечники и др.)	11	239%

По нашим данным метастатическое поражение печени было выявлено у 26 (56,5%) больных. Обширное поражение печени выявлено у 14 пациентов (объем поражения печени более 50% - сумма диаметров превышала 100 мм.).

Благоприятный прогноз по распространению болезни имели лишь 7 больных - одна зона поражения. Две или более зон метастазирования у всех остальных пациентов: 2 - 14; 3 - 7; 4 - 14; 5 - 4. Органное метастазирование (печень, легкие и др.) сочеталось с наличием первичной опухоли или рецидива, метастазами в различные группы лимфоузлов.

У 73,9% (34) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. Превалировали жалобы на слабость, болевой синдром, снижение веса и желудочный дискомфорт. Боли 1-2 степени отмечали 24 человека. Снижение веса отметили 17 пациентов, у 8 дефицит массы превысил 10%. 8 больных мучил выраженный асцит, требующий регулярного лапароцентеза.

В лабораторных показателях мы отметили незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ЛДГ, снижение уровня гемоглобина и гипопротеинемию.

Всего проведено 223 терапевтических циклов химиотерапии. В среднем больные получали по 5,5 курсов химиотерапии. Лечение больные переносили удовлетворительно, тем не менее, в 8 случаях (3,6%) потребовалась редукция на 25% доз химиопрепаратов, а отложить начало очередного курса химиотерапии по медицинским показаниям пришлось 16 раз (7,1%).

Токсичность данного режима была оценена у всех больных. В двух случаях мы столкнулись с серьезными нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения в рамках исследования (4,5%) - сепсис со смертельным исходом и острое нарушение мозгового кровообращения, в связи, с чем терапия была остановлена.

У большинства больных токсичность комбинации СF умеренная и легко контролируется.

Нами была выполнена оценка симптоматического эффекта режима СF.

Добиться контроля над симптомами заболевания удалось у 82,3% больных. У 15 (44%) симптомы были купированы или снизилась их интенсивность, у 13 (28,2%) состояние было стабилизировано. До наступления симптоматического эффекта проходило от 1 до 3 циклов химиотерапии. Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 2 месяца.

Объективный эффект был оценен у 44 из 46 больных. Двое пациентов выбыли из оценки эффективности, в одном случае в результате токсической смерти и другом больной отказался от продолжения лечения и обследования после 2 циклов химиотерапии, но он вошел в оценку выживаемости. В результате проведенной химиотерапии у 17 (38,6%) больных отмечен объективный эффект - у одного полный, у 16 частичная регрессия. У 18 пациентов стабилизация процесса (40,9%). В 9 случаях мы зафиксировали прогрессирование заболевания (20,9%). Болезнь удалось контролировать у 79,5% пациентов.

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 5,6 месяцев и медиана общей выживаемости - 9,4 месяцев (см. рисунок 1.).

Рисунок № 1. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных получивших режим CF.

45,8% больных прожили более года, полтора года жили 31% пациентов.

Оценка эффективности и токсичности комбинации СS1 (цисплатин + S1) в первой линии терапии диссеминированного рака желудка.

В рамках настоящей диссертации рассмотрены результаты исследования режима СS1 при метастатическом раке желудка (эффективность и токсичность у 26 больных мРЖ).

S1 представляет собой смесь тегафура с 5-хлор-2,4-дигидрооксипиримидином (CDHP) и оксонатом калия (ОХО) в молярном соотношении 1:0,4:1. Фторурацил, образующийся при метаболизме S-1 ответственен за противоопухолевый эффект (угнетает тимидилат синтетазу, инкорпорирует фосфатные метаболиты в ДНК и РНК). CDHP замедляет деградацию фторурацила, в результате концентрация его в плазме увеличивается. ОХО тормозит фосфорилирование фторурациловых метаболитов в слизистых желудочно-кишечного тракта, что снижает токсичность.

Гистологическая верификация получена в 100% случаев, аденокарцинома у 24 и по 1 случаю - плоскоклеточный и недифференцированный рак. Большинство пациентов 12 имени низкодифференцированную аденокарциному, высокодифференцированная встретилась у 1 больного, умереннодифференцированная - у 4, смешанная - у 3 и степень дифференцировки неустановлена у 6.

ECOG 0-1 у 24 пациентов; ECOG 2 у 3, медиана возраста 55 лет.

Из оцененных нами больных у 10 ранее было выполнено оперативное лечение, из них операция носила радикальный характер в 90% случаев (9 больных).

К началу лечения у всех оцененных нами пациентов были выявлены отдаленные метастазы, при этом у 18 больных метастазы сочетались с наличием первичной опухоли, и у 2 помимо метастазов выявлялся рецидив. По нашим данным метастатическое поражение печени было выявлено у 17 (65,3%) больных. Обширное поражение печени выявлено у 11 пациентов (объем поражения печени более 50%).

2 больных имели одну зону поражения, две - 4; у остальных было значительная диссеминация (3-6; 4-6; 5-6; 6-2). Органное метастазирование (печень, легкие и др.) сочеталось с наличием первичной опухоли или рецидива, метастазами в различные группы лимфоузлов.

У 96,1% (25) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. Основными жалобами являлись: слабость, болевой синдром, снижение веса и желудочный дискомфорт. Интенсивность болевого синдрома - от 1 до 3 степени. Трое пациентов с метастазами в печень жаловались на лихорадку до 38,0._С, возникающую в вечернее время.

В среднем больные получили 4 курса химиотерапии. В 2 случаях потребовалась редукция дозы S1: 1 случай нейтропении, 1 - диареи. Лечение откладывали по медицинским показаниям 6 раз.

Наиболее частым токсическим явлением была анемия, которую обнаружили у 53,8% больных, выраженная анемия отмечена в 3,8%. Лейкопения и нейтропения были выявлены у 30,6% и у 42,2% наших пациентов. Серьезные проявления гранулоцитопении 3 или 4 степени были редки - 7,6%.

Оценка симптоматического эффекта была выполнена у 25 наших пациентов. Добиться контроля над симптомами заболевания удалось у 88%. Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 2 месяца. На нашем материале эффект оценен у 26 пациентов. В результате проведенной химиотерапии у 8 больных отмечена частичная регрессия. У 11 стабилизация процесса и у остальных 7 прогрессирование заболевания. Болезнь удалось контролировать у 73% пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 3,9 месяца (см. рисунок № 2).

Рисунок № 2. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получивших режим CS1

Медиана общей выживаемости в когорте наших больных составила 8,6 месяцев (см. рисунок 4.). Одногодичная выживаемость - 28,5%; полуторалетняя лишь 8%.

Оценка эффективности и токсичности комбинации DCF (доцетаксел + цисплатин + 5 фторурацил) в первой линии терапии диссеминированного рака желудка.

В рамках настоящей диссертации нами были оценены результаты применения комбинации DСF при диссеминированном раке желудка. Анализ этого режима мы считаем крайне важным, т.к. результаты международного рандомизированного исследования V-325 основаны на применении этой комбинации у специально отобранных больных - с хорошим исходным общим состоянием, без стеноза или дисфагии, анемии и так далее. Поэтому анализ результатов лечения больных, с которыми мы встречаемся в повседневной практике, интересен для практикующих врачей.

В исследование было включено 38 пациентов метастатическим РЖ, в возрасте от 18 до 68 лет - медиана возраста 54 года. Пожилых больных (старше 65 лет) было 7 человек (18,4%). Гистологическая верификация получена в 97% случаев, у одного пациента диагноз основывался на результатах цитологического заключения. Аденокарцинома была диагностирована у 26 больных, перстневидноклеточный рак у 11, недифференцированный рак у 1. Степень дифференцировки распределена следующим образом: 11 пациентов имени низкодифференцированную аденокарциному, высокодифференцированная опухоль встретилась у 1 больного, умереннодифференцированная - у 5 и степень дифференцировки не установлена у 21. Девять больных из 38 были в состоянии средней тяжести ECOG -2, остальные пациенты были в удовлетворительном или хорошем общем состоянии - 0-1 по ECOG.

Семи нашим больным ранее было выполнено оперативное лечение. Операция носила радикальный характер у 6 пациентов. Одному пациенту операцию выполнили с паллиативной целью, в связи с наличием стеноза.

К началу лечения у всех оцененных нами пациентов были выявлены отдаленные метастазы, при этом у 31 больного метастазы сочетались с наличием первичной опухоли, и у 1 помимо метастазов выявлялся локальный рецидив. По нашим данным метастатическое поражение печени было диагностировано у 19 (50%) больных. Обширное поражение печени обнаружено у 13 пациентов.

Благоприятный прогноз по распространению болезни имели лишь 3 больных - одна зона поражения. Две или более зон метастазирования у всех остальных пациентов: 2 - 12; 3 - 10; 4 - 6; 5 - 5, 6 - 2. Органное метастазирование (печень, легкие и др.) сочеталось с наличием первичной опухоли или рецидива, метастазами в различные группы лимфоузлов.

У 86,9% (33) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. Превалировали жалобы на слабость, болевой синдром, снижение веса и желудочный дискомфорт. Боли 1-2 степени отмечали 20 больных. Снижение веса отметили 26 пациентов, у 6 дефицит массы превысил 10%. 8 больных мучил выраженный асцит, требующий регулярного лапароцентеза.

27 больным мы определили уровень СЕА и СА 19-9 до начала лечения. У 14 позитивный уровень СЕА (54,8%) и у 12 (44,4%) повышен уровень СА 19-9.

Всего было проведено 181 терапевтических циклов химиотерапии. В среднем больные получали по 4,7 курсов химиотерапии. Лечение больные переносили удовлетворительно, тем не менее, в 22 случаях (12,1%) потребовалась редукция на 25% доз химиопрепаратов, а отложить начало очередного курса химиотерапии по медицинским показаниям пришлось 17 раз (9,3%).

В двух случаях (5,2%) мы столкнулись с серьезными нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения в рамках исследования. В одном случае у больного развился венозный тромбоз. В другом случае у больного было отмечено острое нарушение кровообращения (инфаркт миокарда).

Частым токсическим явлением была анемия, которую обнаружили у 68,4% больных, выраженная анемия отмечена в 13%. Лейкопения и нейтропения при использовании комбинации DCF наиболее частые побочные эффекты, они были выявлены у 73,6% наших пациентов. Гранулоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в 44,7%. Нейтропенический эффект комбинации DCF превышает аналогичное действие других комбинаций, применяемых для лечения метастатического рака желудка (CF, CS1, ELF, MVP, MEP и др.). фебрильная нейтропения наблюдалась у двух больных (5,2%).

К началу лечения 33 пациента имели симптомы заболевания. Динамика семиотики прослежена у 32 больных. Добиться контроля над симптомами заболевания удалось у 78,1% пациентов. У 18 (56,2%) симптомы были купированы или снизилась их интенсивность, у 7 (21,8%) состояние было стабилизировано. Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 2 месяца.

Эффект был оценен у 36 (94,7%) из 38 больных. Двое пациентов выбыли из оценки эффективности, в одном случае в результате токсичности и другой больной отказался от продолжения лечения и обследования после химиотерапии, но он вошел в оценку выживаемости.

В результате проведенной химиотерапии у 15 (41,6%) больных отмечен эффект лечения (частичная регрессия) - в двух случаях был констатирован полный эффект в измеряемых очагах. У 16 пациентов стабилизация процесса (44,4%). В 5 случаях мы зафиксировали прогрессирование заболевания (14%). Болезнь удалось контролировать у 86% пациентов.

Рисунок № 3. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получавших режим DCF

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 6,65 месяца, а медиана общей выживаемости - 11,6 месяцев (82% умерших) (рисунок 3).

Годичная выживаемость составила 50,9%, 15 больных прожили более полу тора лет (40%), трехлетняя 36%; пятилетняя 6%.

Оценка эффективности и токсичности комбинации ELF + канглайт в первой линии терапии диссеминированного рака желудка.

Злак, произрастающий в Китае Coix Lachrymal - jobi тысячи лет применяли в качестве традиционного средства лечения разных болезней, в том числе опухолевых.

Канглайт - высокостабильная, стерильная ультрамикроэмульсия липидной фракции выделенной из семян этого растения (Li Dapeng 1996). По китайским данным, канглайт индуцирует апоптоз в опухолевых клетках, ингибирует образование новых сосудов в опухолях, регулирует экспрессию некоторых опухолевоассоциированных антигенов, снижает множественную лекарственную устойчивость, проявляет имммуномоделирующее действие, обладаем синергизмом с химиотерапией. Американские исследователи (E. Gabrielson et al., Johns Hopkins University, Baltimore) обозначили в 2004 году потенциальные противоопухолевые механизмы действия канглайта: ненасыщенные жирные кислоты могут активировать или ген РКС и проапоптический фактор NFkB, препарат угнетает тирозин-киназный рецептор EGFR, прерывает сигнальный путь на участке RAS-RAF.

По данным китайских исследователей канглайт в режиме монотерапии активен при диссеминированном раке желудка в 20%, режим ELF по нашим данным эффективен в первой линии терапии у 28,5%.

В диссертации анализируются материалы о терапии 43 больных диссеминированным раком желудка, а также отдаленные результаты лечения и динамика иммунологических показателей.

Железистый рак был диагностирован у всех пациентов. Низкодифференцированная аденокарцинома выявлена у 17 больных (39,5%); умереннодифференцированная у 13(30,2%); у остальных степень дифференцировки не определена. Среди больных было 12 женщин и 31 мужчина. Медиана возраста -58 лет. Обращает на себя внимание, что в этой группе больных 44,2% пациентов были в плохом общем состоянии - статус ECOG 2+. К началу лечения четверо пациентов имели одну зону поражения, двенадцать - две и абсолютное большинство (27 человек) три и более зон поражения. Органное метастазирование (печень, легкие и др.) сочеталось с наличием первичной опухоли или рецидива, метастазами в различные группы лимфоузлов. В единичных случаях отмечалось поражение костей, надпочечников, лимфоузлов средостения, селезенки и др.

Из 43 больных, 17 (39,5%) ранее не подвергались оперативному лечению. Паллиативная операция (формирование обходных анастомозов) или пробная лапаротомия были выполнены 6 пациентам (13,9%), радикальное удаление первичного очага у 20 больных.

У 81,4% (35) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. Превалировали жалобы на слабость, болевой синдром, снижение веса и желудочный дискомфорт. Боли 1-2 степени отмечали 23 больных, 3-й степени 5. Снижение веса зафиксировано у 20 пациентов. 8 больных мучил выраженный асцит, требующий регулярного лапароцентеза.

23 больным мы определили уровень СЕА и СА 19-9 до начала лечения. У 13 позитивный уровень СЕА (56,5%) и у 7(30,4%) повышен уровень СА 19-9.

Всего проведено 173 терапевтических цикла химиотерапии. В среднем больные получали по 4 курса химиотерапии. Лечение больные переносили удовлетворительно, редукция на 25% доз химиопрепаратов не потребовалась, а отложить начало очередного курса химиотерапии по медицинским показаниям пришлось 9 раз (5,2%).

Токсичность данного режима была оценена у 37 больных. В основном была отмечена токсичность 1-2 степеней.

Характеризуя побочные эффекты, связанные с инфузиями канглайта в течение 42 дней, отметим их крайнюю редкость. Токсические флебиты 2 степени развились у 2 пациентов, также как и гипертермия -2 больных, рвота 1 степени у 5 пациентов. Предварительное введение канглайта до химиотерапии не усилило токсичность стандартного для терапии рака желудка режима ELF.

Гематологические осложнения были наиболее частыми. Анемия развилась у 13,5% пациентов. Нейтропения, наиболее весомое проявление гематологической токсичности, отмечена у 37,8% больных, в том числе 3-4 степени в 21,6%. Тромбоцитопения 1-2 степени зафиксирована у 6 больных 16,2%, 3 степени у одного. Гематологические осложнения были кратковременными и не влияли на лечение.

Резюмируя переносимость комбинации ELF+КАНГЛАЙТ, отметим безопасность введения канглайта (практически без осложнений при дозе 200мл в сутки). Основные осложнения программы ELF - нейтропения и лейкопения наблюдались у трети больных. Не было фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений. Восстановление гемопоэза происходило к началу очередного цикла химиотерапии.

К началу лечения 36 пациентов имели симптомы заболевания. Динамика семиотики прослежена у всех больных. Добиться контроля над симптомами заболевания удалось у 61,1% пациентов, имевших симптомы болезни (у 22 из 36).

Эффективность комбинации 27,8%, стабилизация 41,7%, контроль болезни 69,5%.

Рисунок № 4. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получавших ELF + канглайт.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5 месяцев, а медиана общей выживаемости составила 9,1 месяцев, что несколько выше, чем при применении режима ELF без канглайта 7,5 месяцев (собственные данные - исторический контроль) (рисунок 4).

Одногодичная выживаемость составила 33,3%, выживаемость 2 года 11,1%.

Заканчивая, изложение результатов этого раздела, остановимся на иммуномодулирующем действии канглайта.

CD3+ Т-лимфоциты до начала лечения были снижены 56,8%, после терапии 60,8% (норма 60-75%). CD4+ Т-хелперы/индукторы до лечения 43%, после 43,7% (норма 35-46%). CD8+ Т-супрессоры до лечения 28,4%, после 24,5% (норма 25-30%). Соотношение CD4+/CD8+ до лечения 1,25%, после терапии - 3,13%. CD5 Т-лимфоциты, CD50-молекула адгезии, CD45RA-В-лимфоциты, Т--лимфоциты, NK-клетки, CD5, CD7 Т-лимфоциты, NК-клетки, CD 95 антиген, опосредующий апоптоз, оставались в норме после лечения.

Нам представляется особенно важным повышение после лечения таких показателей, как соотношение CD4+/CD8+, CD50, CD95.

В подгруппе больных леченных без эффекта оказались сниженными следующие показатели: CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, CD95+, CD50+, CD4+/CD8+.

Обсуждение результатов лечения больных метастатическим раком желудка

В своей работе мы изучили четыре комбинации, применяемые при лечении больных с распространенным раком желудка. В состав лечебных режимов входили, как широко и давно используемые препараты (5 фторурацил, цисплатин), так и препараты которые только начинают входить в состав схем химиотерапии мРЖ (S1, доцетаксел, канглайт).

Прежде всего, на себя обращает внимание тот факт, что вне зависимости от режима химиотерапии у большинства пациентов, получавших лечение по поводу диссеминированного РЖ, мы регистрировали выраженный симптоматический эффект (таблица № 5).

Таблица № 5.

Симптоматический эффект от химиотерапии у больных мРЖ

CF	CS1	DCF	ELF + канглайт
82,3%	88%	78,1%	61,6%

Это важный аргумент в пользу проведения лекарственного лечения у больных метастатическим раком желудка.

В нашем исследовании объективный ответ был зарегистрирован в диапазоне от 27,8% до 41,6%. Стабилизация встречалась, при всех исследованных режимах около 40% (38,6-44,4%). Контролировать болезнь удалось у 69,5-86% больных, в зависимости от предложенной комбинации химиотерапии (таблица № 6).

Таблица № 6.

Результаты лечения больных раком желудка

	CF	CS1	DCF	ELF + канглайт
Объективный ответ %	38,6	30,7	41,6	27,8
Стабилизация %	39,1	42,3	44,4	41,7
Прогрессирование %	20,4	26,9	14	30,5
Контроль болезни %	79,5	73	86	69,5
Время свободное от прогрессирования (мес.)	5,6	3,9	6,65	5
Медиана выживаемости (мес.)	9,4	8,6	11,6	9,1
Выживаемость 1 год %	45,8	28,5	50,9	33,9
Выживаемость 1,5 года %	31	8	40	11,1*

* выживаемость 2 года

Современная переоценка эффективности режима СF при метастатическом раке желудка по принципам GCP позволяет с уверенностью высказаться в пользу сохранения комбинации в современном арсенале средств для лечения этого заболевания. Простая и недорогая схема терапии контролирует болезнь почти у 80% пациентов, 43,4% больных прожили более года. Токсичность комбинации вполне переносимая. Контингент пациентов по распространенности был тяжелым, метастазы до лечения диагностированы у 100% и у 60% помимо метастазов не был удален первичный очаг.

Во втором, изученным нами режиме 5 фторурацил был заменен на оральный фторпиримидин S-1. Этот препарат уже многие годы, основной в Японии и других азиатских странах для терапии диссеминированного рака желудка.

В нашей работе комбинация S-1 и цисплатина привела к эффекту - 30,8%. Наименьшей среди изученных режимов была медиана общей выживаемости - 8,4 месяца. Однако контроль болезни составил 73,1%.

Мы объясняем худшие результаты нашего исследования комбинации S-1 + цисплатина неблагополучной когортой больных - низкодифференцированная аденокарцинома в 46%, неудаленная первичная опухоль в 69%, более двух зон метастазирования у 76,9%. Кроме того, известно, что в Азии преобладает кишечная форма рака желудка (по классификации Lauren). Этот вариант аденокарциномы более дифференцирован, развитию опухоли предшествует атрофия слизистой, кишечная метаплазия. Этот вариант связан с инфицированностью Helicobacter pylori. Диффузная форма чаще регистрируется у молодых людей, морфологически менее дифференцированная, типичным является инфильтрация подслизистого слоя стенки желудка (способствует раннему лимфогенному метастазированию), контактное распространение по стенкам желудка и за ее пределами. Характерно преобладание этой формы в проксимальных отделах желудка. Именно эта форма рака распространена в России и Европе. Возможно биологическая и морфологическая разница РЖ в Японии и России главная причина более высоких результатов эффекта S1 в азиатских странах.

Режим DCF признан стандартом лечения на современном этапе в США. К классическим препаратам 5 фторурацилу и цисплатину в этой схеме добавлен доцетаксел.

Контроль болезни по нашим данным, полученным у 38 больных впечатляющ - 86%. Медиана общей выживаемости составила 11,6 месяцев, медиана времени свободного от прогрессирования 6,65 месяцев.

Хотя в диссертации не продемонстрирована статистически значимая разница в медиане времени до прогрессирования и общей выживаемости между комбинациями CF и DCF (р=0,58 и р=0,36), с уверенностью можно констатировать тот факт, что режим DCF превосходит схему CF по одногодичной и полуторалетней выживаемости - 50,9% против 45%; 40% против 31% (разница достоверна р=0,006). Только в группе больных, получавших комбинацию DCF, 6% прожили более 5 лет.

Эти данные могут служить эталоном сравнения при разработке новых комбинаций терапии диссеминированного рака желудка.

Следует обратить внимание на серьезную миелотоксичность режима DCF - III и IV степень у 44,7% пациентов.

Китайский биологический препарат канглайт был применен нами совместно с комбинацией ELF, давно и широко известной в мире. В большинстве работ эффективность данного режима отмена в диапазоне от 20% до 33%, при медиане выживаемости от 7 до 8,5 месяцев.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что добавление канглайта не привело к усилению эффективности комбинации ELF - 27,8%. Тем не менее, медиана выживаемости в исследуемой когорте пациентов составила 9,1 месяцев, что выше, чем при применении комбинации ELF. У ряда больных, получавших канглайт, было зафиксировано значительное до 2-3 лет пролонгирование сроков жизни, отмечено улучшение иммунологических показателей при использовании этого препарата. На наш взгляд, канглайт должен быть исследован в рандомизированных исследованиях.

Изучая профиль токсичности и безопасности использованных в работе химиотерапевтических режимов, мы можем заметить, что все представленные комбинации хорошо переносятся и могут применятся в клинической практике.

При анализе роли различных показателей для прогноза длительности выживаемости после лекарственной терапии метастатического рака желудка мы установили позитивную статистическую значимость (р<0,05) следующих факторов: достижение объективного эффекта (медиана выживаемости при эффекте 15,1 месяцев, у леченных без эффекта - 6,8 месяцев); достижение контроля над заболеванием (эффект + стабилизация) - медиана выживаемости этих больных 11,2 месяцев, а у остальных больных 5,7 месяцев.

Отрицательное влияние на прогноз выживаемости после химиотерапии оказывают следующие факторы ECOG 2 в сравнении с ECOG 1, повышение СЕА до лечения или гиперэкспрессия двух маркеров СЕА и СА 19-9 к началу терапии, поражение трех и более органов (медиана выживаемости при поражении 3-х органов 7,6 месяцев; 2-х - 12,6; одного - 15,2 месяцев).

При однофакторном анализе статистически достоверными оказались 12 показателей влияющих на продолжительность жизни больных метастатическим раком желудка.

Факторами, приводящим к увеличению медианы выживаемости являются:

Выбранный режим химиотерапии. Трехкомпонентная схема DCF - доцетаксел с инфузиями 5 фторурацила и цисплатина в сравнении с дуплетами - CF - цисплатин и инфузии 5 фторурацила и CS1(цисплатин и S1) приводит к достоверному увеличению медианы общей выживаемости - последняя составила соответственно 11,6 (DCF); 9,4 (CF) и 8,6 (CS1) месяцев (р=0,0064; HR = 1,47; 95,0% CI).

Длительность лечения больных (число курсов химиотерапии: 1-3; 4-6; более 6) - медиана выживаемости составляет при проведении 1-3 курсов 6,2 месяца, 4-6 курсов - 9,9 месяцев и при проведении более 6 циклов терапии 21,6 месяцев (р=0,000001; HR = 0,41; 95,0% CI).

Непосредственные результаты химиотерапии: объективный эффект, стабилизация и прогрессирование. Медиана выживаемости для больных, леченных с эффектом, составила 17 месяцев, со стабилизацией - 8,3 месяцев, с прогрессированием - 6,1 месяцев (р=0,0011; 95,0% CI).

Эффект химиотерапии или его отсутствие медиана выживаемости составила 17,2 и 7,5 месяцев. (р=0,0000014; HR = 0,33; 95,0% CI).

Контроль заболевания (объективный эффект + стабилизация) или прогрессирование. Медиана выживаемости при контроле составила 12,2 месяцев, прогрессировании -6,1 месяцев (р=0,0000001; HR = 0,21; 95,0% CI).

Следующим фактором, оказывающим влияние на медиану выживаемости, был исходный статус больных по шкале ECOG 0, 1 - 2. Так медиана выживаемости при ECOG 0 составила 15 месяцев, при ECOG 1-2 - 9 месяцев (р=0,05; HR = 1,42; 95,0% CI).

Факторы, приводящие к уменьшению медианы выживаемости:

Наличие более 3 зон метастазирования. При одном пораженном органе медиана выживаемости составляет 16,8 месяцев, при двух 13,6 месяцев, а при трех и более - 8,9 месяцев (р=0,0023; HR = 1,61; 95,0% CI).

Повышенный уровень СЕА (карциноэмбрионального антигена) до начала лекарственной терапии. Медиана выживаемости больных у которых уровень СЕА был увеличен - 7,4 месяца, у которых оставался в пределах нормальных значений составила 13,4 месяцев, (р=0,025; HR = 2,15; 95,0% CI).

Статистически достоверным оказалось значение, повышения двух маркеров СА 19-9 и СЕА и отсутствия токового начала до лекарственной терапии. У тех больных, у которых оба маркера были гиперэксирессированы, медиана выживаемости после химиотерапии составила 9,3 месяцев, а при отсутствии экспрессии - 15,5 месяцев (р=0,039; HR = 1,68; 95,0% CI).

Факт повышения АЛТ до химиотерапии. Медиана выживаемости больных при повышении этого показателя - 7 месяцев, с нормальным значение АЛТ до терапии составляет 10,2 месяцев (р=0,006; HR = 2,04; 95,0% CI).

Повышение уровня АСТ, до начала лечения. Медиана выживаемости при гиперэкспрессии АСТ - 8 месяцев, при отсутствии последней - 9,6 месяцев (р=0,041; HR = 1,7; 95,0% CI).

Повышение ЛДГ также характеризует более злокачественное течение заболевания. У пациентов при повышении этого маркера медиана выживаемости - 6,6 месяцев с нормальными показателями ЛДГ медиана выживаемости составила 10,4 месяцев, (р=0,037; HR = 2,15; 95,0% CI).

При многофакторном анализе, независимыми прогностическими признаками, влияющими на выживаемость, были - число курсов химиотерапии; наличие объективного ответа; лечебный режим; число зон метастазирования; исходный уровень СЕА и наличие модификации режима химиотерапии таблица №7.

Таблица № 7.

Многофакторный анализ прогноза выживаемости больных раком желудка получающих химиотерапию

Фактор прогноза	р	HR 95% CI
Число курсов химиотерапии	1-3	0,00003	0,21 0,10-0,43
	4-6
	Более 6
Объективный ответ	Есть	0,038	0,39 0,16-0,95
	Нет
Уровень СЕА	Повышенный	0,00115	4,44 1,26-11,1
	Нормальный
Число зон поражения	1	0,0111	2,36 1,21-4,63
	2
	3 и более
Лечебный режим	Трехкомпонентный	0,006	2,2 3.98-4,6
	Двухкомпонентный
Модификация режима	Нет	0,0348	2,68 1,07-6,69

Выполненный анализ позволит более четко прогнозировать как эффективность химиотерапии, так и выживаемость больных, что в дальнейшем может повлиять на планирование и индивидуализацию лечения.

Рак толстой кишки - результаты терапии

За последние десять лет был накоплен огромный опыт лекарственного лечения рака толстой кишки. Переосмыслению были подвергнуты терапевтические подходы и стандарты.

Лекарственная терапия рРТК переживает бурный прогресс. Это касается внедрения в клинику новых противоопухолевых химиотерапевтических и биологических агентов, так называемых препаратов целевой терапии - лекарственных средств четко знающих свою молекулярную мишень.

В этот всемирный научный поиск вносит свой вклад исследования, ведущиеся в клиниках РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина.

В настоящей главе будут обсуждаться материалы по оценке эффекта томудекса, алимты, современных режимов FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI и таргетного препарата авастина.

Оценка эффективности и токсичности томудекса при лечении больных диссеминированным раком толстой кишки.