С 1998 года в клиниках онкологического научного центра изучению был подвергнут прямой ингибитор тимидилат синтетазы томудекс.

Больные с морфологически подтвержденным диагнозом раком толстой кишки и имеющие измеряемые проявления болезни получали томудекс в дозе 3 мг/м2 1 раз в 3 недели.

Лечению томудексом подверглись 50 больных РТК (рак прямой кишки диагностирован у 17 и рак ободочной кишки у 33 пациентов), имевших к началу лечения диссеминацию опухолевого процесса. Из них 18 (36%) мужчин и 32 (64%) женщин, в возрасте от 38 до 72 лет. Медиана возраста - 60 лет. 14% больных были людьми пожилыми, в возрасте старше 65 лет. Основная масса пациентов к началу первого курса лечения находилась в удовлетворительном состоянии, у 92% больных ECOG 0-1.

Абсолютное большинство пациентов (86%) ранее оперированы. У четверых больных раком прямой кишки операция была дополнена пред- или послеоперационной лучевой терапией. Никто ранее не подвергался лекарственному воздействию.

У 6% ранее оперированных пациентов был выявлен рецидив первичной опухоли.

Лишь двое пациентов к началу химиотерапии не имели отдаленных метастазов, у остальных 96% была отмечена диссеминация процесса.

Изолированное метастатическое поражение печени было выявлено у 78% больных, из них у 23% (9 человек) изменения в печени носили выраженный характер (объем поражения печени более 50%). Еще у 18% поражение печени сочеталось с метастазами в другие органы.

22 пациента (44%) имели более одной пораженной зоны.

У 30 (60%) пациентов регистрировали симптомы заболевания. Основными жалобами являлись: слабость, запоры, снижение веса и боль. У 10 (24%) пациентов отмечалась анемия, у 54% повышение уровня щелочной фосфатазы и у 22% уровня печеночных трансаминаз.

Всего больные получили 236 курсов химиотерапии. В среднем - 4 цикла на больного.

В 26 случаях (11% курсов) мы были вынуждены отложить начало химиотерапии в связи с развившимися токсическими явлениями. Редукция дозы томудекса на 25% была выполнена в 28 случаях (12% курсов лечения). Редуцированная доза препарата в дальнейшем не повышалась.

Токсичность данного режима была оценена у всех больных. На фоне проведенной химиотерапии у 54% больных развились токсические явления.

Гематологической токсичностью сопровождалось 22,9% курсов терапии. Превалировали токсические явления I-II-й степеней. Случаев фебрильной нейтропении или нейтропении осложненной инфекцией мы не наблюдали.

Негематологическая токсичность томудекса не выражена и была представлена в основном гастроинтестинальными осложнениями. У 24% больных наблюдались тошнота и рвота, у трети пациентов диарея. Между тем, токсичность III степени присутствовала крайне редко.

Из других осложнений, присущих томудексу, выделим лихорадку без признаков инфекционного процесса - у 42% больных, астению 24% больных, повышение уровня АЛТ и АСТ отмечено у 37 и 31 больного соответственно, при этом у каждого третьего повышение этих ферментов было III-IV степени.

Наблюдалось два серьезных осложнения, развившиеся у наших пациентов и приведшие к прекращению терапии, а в одном случае к смерти больного - это инфаркт миокарда и инсульт. Пациент умер от инфаркта миокарда на фоне лечения, не имея к моменту смерти прогрессирования заболевания.

Представляют интерес данные по контролю симптомов заболевания у больных, получивших томудекс. Улучшить или стабилизировать состояние больных удалось в 63% случаев (26,6% улучшение и 36,6% стабилизация). Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 2,5 месяца.

Противоопухолевая активность препарата была оценена у 46 пациентов. Эффект зафиксирован у 6 больных (13 %), подтвержденный полный эффект у 6,5% и частичный у 6,5% пациентов. Стабилизация от 3 до 11 месяцев выявлена у 28 больных - 61%. Стабилизация длительностью более шести месяцев - у 6 (13%) пациентов. У остальных 12 (26%) больных при оценке через 6 недель отмечено прогрессирование заболевания.

Контроль заболевания, который включает в себя полный частичный эффекты и стабилизацию, составил 74%.

Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе оцененных пациентов составила 4,3 месяца. (рисунок № 5)

Медиана выживаемости без признаков прогрессирования при контроле заболевания - 5,1 месяцев.

Рисунок № 5. Выживаемость без признаков прогрессирования больных, получивших томудекс.

Медиана общей выживаемости больных включенных в исследование составила 13 месяцев, что соответствует мировым показателям. (рисунок № 6)

Рисунок № 6. Общая выживаемость больных, получивших томудекс.

Годичная выживаемость в группе больных получавших томудекс составила 55%, полтора года жили 22% и 2 года - 15% пациентов.

Таким образом, результаты, достигнутые при исследовании томудекса в 1-й линии терапии мРТК, превышают показатели, широко описанные в литературе при оценке фторурацила в режиме монотерапии, по контролю болезни и выживаемости.

Толерантность препарата удовлетворительная, осложнения переносимые и преходящие.

Томудекс не достаточно изучен в нашей стране и за рубежом. Предстоит оценка его с другими препаратами, в том числе с таргетными при 1-й и 2-й линиях терапии.

Оценка эффективности и токсичности комбинации ALIRI в первой линии терапии рака толстой кишки.

В рамках настоящей диссертации рассматриваются российские результаты международного кооперированного исследования, в котором мы участвовали.

АЛИМТА (рemetrexed) - новый многоцелевой антифолат. Основной механизм действия препарата включает ингибирование ферментов тимидилат синтетазы, глицинамид рибонуклеотид формил трансферазы и дигидрофолат редуктазы.

В исследование были включены 33 пациента с верифицированным диагнозом рРТК (гистологическая верификация - 94%), имеющих измеряемые проявления болезни. Медиана возраста - 60 лет. 36% из них были женщины и 64% мужчины. Рак ободочной кишки у 63,6% и прямой 36,4% больных. Среди пациентов, получавших лечение, 94% были в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1). Больных старше 65 лет было 21,2%.

Из 33 оцененных больных 27 (81%) было выполнено оперативное лечение, из них операция носила паллиативный характер в 54% случаев. Ряд пациентов получили комбинированное лечение - пред- и/или послеоперационную лучевую терапию12% больных, и адьювантную терапию 9%. С момента завершения адъювантного лечения до начала 1-й линии терапии по поводу диссеминированной болезни проходило не менее 1 года.

К началу лечения у всех оцененных нами пациентов были выявлены отдаленные метастазы, при этом у 6 больных метастазы сочетались с наличием первичной опухоли, и у 2 помимо метастазов выявлялся рецидив.

По нашим данным метастатическое поражение печени было выявлено у 72,7% больных (у 51% была поражена только печень). Обширное поражение печени выявлено у 18,1% больных (объем поражения печени более 50%).

Треть пациентов имели более одной пораженной зоны из них 4 больных более двух. Метастазирование в печень или легкие сочеталось с наличием первичной опухоли или рецидива, метастазами в лимфоузлы брюшной полости и малого таза, яичники, лимфоузлы средостения.

У 64% (21) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания

Из отклонений в лабораторных показателях отметим наличие анемии I-II степени у 21% больных, повышение уровня щелочной фосфатазы или АЛТ у 36,3% пациентов, АСТ у 45,7%, ЛДГ у 33%.

В среднем больные получали по 6 курсов химиотерапии. В 6 случаях потребовалась редукция дозы пеметрекседа (из них - 2 случая нейтропении, 2 диареи, 1 эпизод фебрильной нейтропении и 1 нейтропенический колит). 7 раз производилась редукция дозы иринотекана: трижды из-за нейтропении, дважды в связи с диареей, и по одному случаю по причине развития фебрильной нейтропении и колита. Интенсивность терапии при использовании ALIRI составила для пеметрекседа 78,2% и иринотекана - 78%.

Токсичность данного режима была оценена у всех больных. В основном была отмечена токсичность I-II степеней. Наиболее часто встречалась гематологическая токсичность. Лейкопения и нейтропения, которые были выявлены более чем у половины наших пациентов. Серьезные проявления гематологической III или IV степени проявлялись редко - нейтропения - 18%, фебрильная нейтропения у 9% больных.

Негематологическая токсичность режима ALIRI в основном характеризовалась I и II степенями. Наиболее частым побочным явлением в анализированной нами когорте пациентов была слабость, последняя встречалась у 66,6% больных. 48,4% больных жаловались на тошноту и 36,2% на рвоту (III степень тошноты и рвоты отмечена в 6% и 9% случаев соответственно). Из других видов гастроинтестинальной токсичности обратим внимание на диарею у 39,3% больных (12,1% диарея III-IV степени). Снижение аппетита с развитием анорексии - 24,4%, запор - 12%, стоматит - 9% больных.

Выделим 2 случая летальных исходов на фоне режима ALIRI, которые обусловлены химиотерапией. Это - смерть вследствие септического шока и нейтропенического сепсиса.

Добиться контроля над симптомами заболевания удалось у 42% больных. Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 2 месяца.

Эффект оценен у 32 пациентов. В результате проведенной химиотерапии у 7 (22%) больных отмечена частичная регрессия, у 23 (72%) стабилизация процесса и у остальных 2 (6%) прогрессирование заболевания. Болезнь удалось контролировать у 94% пациентов.

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 6 месяцев и медиана общей выживаемости в когорте наших больных составила 15 месяцев (рисунок №7).

Одногодичная выживаемость в анализируемой нами группе больных, получавших ALIRI, составила 72% (24 из 33).



Рисунок № 7. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получивших ALIRI

Оценка эффективности и токсичности авастина в комбинациях FOLFOX и XELOX

Авастин относится к группе таргетных препаратов и представляет из себя, моноклональное антитело против васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF). Связывая все изомеры VEGF, авастин тормозит ангиогенез в опухолях, подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, сокращает образование новых сосудов в первичной опухоли и метастазах, уменьшает проницаемость капилляров, усиливает активность дендритных клеток.

Из-за высокой стоимости авастин медленно осваивается в России. Практически нет отечественных публикаций, в которых охарактеризованы возможности этого антиангиогенного ингибитора в контроле прогрессирования метастатических форм рака толстой кишки и собственного опыта оценки токсического профиля этого препарата.

Мы применили авастин совместно с химиотерапевтическими режимами FOLFOX4 и XELOX. В обзоре литературы подробно представлены характеристика, эффективность и осложнения этих двух химиотерапевтических комбинаций.

Поскольку эффективность и выживаемость больных РТК при лечении по схемам FOLFOX4 и XELOX близка, мы объединили для анализа обе эти комбинации с добавлением к ним авастина.

Лечение авастином совместно с FOLFOX4 и XELOX получили 20 больных РТК (рак прямой кишки диагностирован у 3 и рак ободочной кишки у 17 пациентов), имевших к началу лечения диссеминацию опухолевого процесса. Средний возраст заболевших составил 52,8 лет. Шесть больных (30%) старше 65 лет.

Три четверти больных к началу первого курса лечения находилась в удовлетворительном состоянии - ECOG 0-1.

Абсолютное большинство пациентов 19 (95%) ранее получили оперативное лечение. Шестеро больных оперированы радикально, у остальных операция носила паллиативный характер (все операции были проведены за несколько месяцев до назначения авастина). В 8 случаях операции выполняли на фоне кишечной непроходимости. К началу лечения у всех больных была отмечена диссеминация процесса. В 20% случаев наличие метастазов сочеталось с неудаленной первичной опухолью или рецидивом. 50% пациентов имели более двух зон метастазирования.

Метастатическое поражение печени было выявлено у 17 (85%) больных, у 7 человек изменения в печени носили выраженный характер (объем поражения печени более 50%). У 11 больных (55%) поражение печени сочеталось с метастазами в другие органы - в брюшину, лимфоузлы брюшной полости, легкие и наличием первичной опухоли. 5 женщин имели метастазы в яичники.

В 65% регистрировались симптомы заболевания. До лечения у 10% пациентов отмечалась анемия, у 54% повышение уровня щелочной фосфатазы и у 3 (15%), повышение уровня печеночных трансаминаз.

Всего больные получили 151 цикл химиотерапии (в среднем 8 курсов). В 4 случаях мы были вынуждены отложить начало очередного курса лечения в связи с развившимися токсическими явлениями. В 1 случае редуцировали дозы химиопрепаратов на 25%. Сниженная доза препарата в дальнейшем не повышалась. И в одном случае терапия была прервана в связи с тромбоэмболией легочной артерии, развившейся у больной после первого курса авастина + FOLFOX4.

Токсичность была оценена у всех 20 больных, включенных в исследование.

Отдельно проанализированы специфические осложнения, связанные с введением авастина и химиотерапевтическими режимами. Из осложнений, связанных с введением авастина, отметим кратковременное повышение артериального давления у 6, более стойкий подъем давления (III степени), требующий применения гипотензивных препаратов в 1 случае (5%), геморрагии отмечались в 10% у двух пациентов, протеинурию I степени у 3 больных. Серьезное, угрожающее жизни, осложнение - тромбоэмболия легочной артерии - было зарегистрировано у одной пациентки после первого цикла химиотерапии FOLFOX4+авастин. Это привело к исключению больной из исследования и прекращению лечения авастином. После выздоровления пациентка продолжила специфическую терапию оральными фторпиримидинами.

Гематологическая токсичность регистрировалась сравнительно редко - анемия I-II степени у 15%; лейкопения I-II степени 20% и у 10% III-IV степени, нейтропения III-IV степени в 10%, тромбоцитопения I степени у одного больного.

Негематологическая токсичность не выражена. Исследуемые режимы могут считаться умеренно эметогенными, тошнота I- II степени - 75%, рвота - 45%. Легкая и кратковременная диарея (1 и 2 степени) отмечена у 40%. Мукозиты (стоматит и эзофагит I степени) фиксировались у- 10% больных.

Изменения биохимических показателей были редкими. Повышение уровня АЛТ и АСТ I-II степени отмечено у 10 и 7 пациентов соответственно. У половины больных выявляли повышение щелочной фосфатазы, в 10% IV степени. Уровень ЛДГ поднимался выше нормы у 3/20 пациентов, в 1 случае 4 степени. Подъем уровня сывороточного билирубина зафиксирован в 5%. Таким образом, биохимические нарушения III-IV степени зафиксированы у 3 из 20 пациентов.

Симптоматический эффект комбинаций FOLFOX и XELOX + авастин оценен у 19 больных. Улучшить состояние больных удалось в 61,5%.Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 2,5 месяца.

Эффективность препарата была оценена у 19 пациентов. Лечение было эффективным у 10 из 19 больных 52,9 % от общего числа, подтвержденный полный эффект у 3 (15,7%) и частичный у 7 (36,8%) пациентов. Медиана длительности эффекта составила 10,1 месяцев. Стабилизация заболевания выявлена у 9 больных - 47,3% в том числе длительностью более шести месяцев - у 8. Контроль заболевания удалось осуществить в 100% случаев.

Медиана выживаемости без прогрессирования в группе оцененных пациентов составила 8,8 месяцев. У больных с подтвержденным эффектом лечения медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 11,2 месяцев.

Самым важным показателем результативности лечения больных с диссеминированной болезнью является медиана общей выживаемости. Медиана общей выживаемости больных, включенных в исследование, составила 18,1 месяцев (рисунок № 8).

Рисунок № 8. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость больных, получавших авастин.

После прогрессирования заболевания все пациенты получили вторую линию химиотерапии иринотеканом. Годичная выживаемость составила 79,6% пациентов.

Таким образом, результаты, достигнутые при исследовании авастина с химиотерапией свидетельствуют: о пролонгировании эффекта химиотерапии и сроков до прогрессирования и медианы общей выживаемости.

Оценка эффективности и токсичности комбинации FOLFIRI в первой линии терапии рака толстой кишки.

В исследование было включено 44 пациента рРТК, медиана возраста 62 года. 41% - женщины и 59% - мужчины. Среди пациентов, получавших лечение, 86,4% были в удовлетворительном состоянии - статус ECOG 0-1. больных старше 65 лет - 18,1%. Рак ободочной кишки диагностирован у 84% и прямой у 16% больных.

Из 44 оцененных нами больных 36 (81,8%) было выполнено оперативное лечение, из них операция носила паллиативный характер в 52,2% случаев. Ряд пациентов получили комбинированное лечение - пред- или послеоперационную лучевую терапию 9%/(4), или адъювантную терапию13,6% (6). С момента завершения адъювантного лечения до начала 1-й линии терапии по поводу диссеминированной болезни проходило не менее 6 месяцев.

К началу лечения у всех оцененных нами пациентов были выявлены отдаленные метастазы, при этом у 5 больных метастазы сочетались с наличием первичной опухоли, и у 3 помимо метастазов выявлялся рецидив.

По нашим данным метастатическое поражение печени было выявлено у 88,6% пациентов (у 22,7% была поражена только печень). Обширное поражение печени выявлено у 27,2% больных (объем поражения печени более 50%).

У 37 (84%) пациентов было более одной пораженной зоны. Метастазирование в печень или легкие сочеталось с наличием первичной опухоли или рецидива, метастазами в лимфоузлы брюшной полости и малого таза, яичники, лимфоузлы средостения.

У 65,9% (29) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. У 11(25%) пациентов была выявлена анемия, у трех из 11 анемия III степени у остальных I-II степени, повышение уровня щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ и ЛДГ наблюдалось e 12, 14, 7, 9 больных.

В среднем больные получали 3,5 курса химиотерапии. В 11 случаях потребовалась редукция иринотекана и 5 фторурацила. Пропусков химиотерапии не было, лечение откладывали только не по медицинским показаниям. Интенсивность терапии при использовании FOLFIRI составила для иринотекана 80,3% и фторурацила - 78%.

Токсичность данного режима была оценена у всех больных. В основном наблюдалась токсичность I-II степеней.

Гематологическая токсичность - анемия была отмечена у 13 больных (31,7%), в двух случаях III степени - 4,5%; лейкопения и нейтропения были выявлены у 24 (54,5%) и 37 (84%) пациентов (III-IV степени лейкопения у двух больных, нейтропения 13 пациентов) и по 1 случаю тромбоцитопении и фебрильной нейтропении.

Негематологическая токсичность режима FOLFIRI в основном характеризовалась I и II степенями. Наиболее частым побочным явлением в анализированной нами группе пациентов была слабость, последняя встречалась у 65,9% больных. 77,2% жаловались на тошноту и 47,7% на рвоту. Однако III степень тошноты и рвоты отмечена в 6,8% и 9% случаях соответственно. Среди других видов гастроинтестинальной токсичности - диарея у 38,6% больных(в 9% диарея III степени), снижение аппетита с развитием анорексии отмечали 27,2%, запор у 13,6%, стоматит у 4,5% пациентов.

Летальных исходов в РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина на фоне режима FOLFIRI мы не наблюдали.

Оценка симптоматического эффекта была выполнена на наших данных у 44 пациентов. У всех на фоне терапии нормализовался аппетит, пациенты прекращали терять вес. С помощью химиотерапии контролировался болевой синдром - у 11 из 14 больных. На фоне лечения было отмечено снижение интенсивности боли, пациенты уменьшали дозу потребляемых анальгетиков. У 8 из 22 уменьшилась слабость. У 2 из 4 больных перестал накапливаться асцит. Медиана времени до наступления симптоматического эффекта составила 3 месяца.

На нашем материале (44 больных) эффект оценен у всех пациентов. В результате проведенной химиотерапии у 15 больных отмечена частичная регрессия - 34%. У 4 (9%) прогрессирование заболевания и у остальных 25 (57%) стабилизация процесса. Болезнь удалось контролировать у 90,9% пациентов.

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 7,2 месяцев, медиана общей выживаемости - 16,7 месяцев (рисунок № 9). Одногодичная выживаемость в анализируемой нами группе больных получавших FOLFIRI составила 70,4%.

Рисунок № 9. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получавших FOLFIRI

Оценка эффективности и токсичности комбинации XELIRI в первой линии терапии рака толстой кишки.

В рамках диссертации представлены результаты исследования 1-й линии терапии метастатического рака толстой кишки комбинацией XELIRI.

В исследование были включены 37 пациентов с верифицированным диагнозом рРТК (гистологическая верификация - 100% аденокарцинома; низкодифференцированная - 2,7%, умереннодифференцированная - 24,3%, высокодифференцированная - 13,5% и у остальных степень дифференцировки не установлена), имеющих измеряемые проявления болезни. Медиана возраста 55 лет. 59,4% (22) из них были женщины и 40,6% (15) мужчины.

Рак ободочной кишки у 67,6% и прямой 32,4% больных. Среди пациентов, получавших лечение, 78,4% были в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1). Больных старше 65 лет было 13,5%.

Из 37 оцененных нами больных 36 (97,2%) было выполнено оперативное лечение, из них операция носила паллиативный характер в 55,7% случаев (20 больных). Оперативное лечение у 14 пациентов выполнено в условиях кишечной непроходимости. Хотя как, мы указывали выше ECOG и статус Карновского характеризовали общее состояние больных как удовлетворительное, режим XELIRI нами был несколько облегчен (доза иринотекана 180 мг/м2 вместо 240 мг/м2 и цикловая продолжительность приема кселоды 7 дней вместо 14) вследствие неблагоприятных анамнестических данных - высокий уровень паллиативных операций уже при отдаленном метастазировании - 55,7%; экстренные оперативные вмешательства на фоне кишечной непроходимости (38,8%).

Адъювантную терапию получили 9 больных; лучевая терапия нашим пациентам не выполнялась. С момента завершения адъювантного лечения до начала 1-й линии терапии по поводу диссеминированной болезни проходило не менее полугода.

К началу лечения у всех оцененных нами пациентов были выявлены отдаленные метастазы, у 1 больного метастазы сочетались с наличием первичной опухоли.

Большинство 21 (56,7%) пациентов имели более одной пораженной зоны из них 8 больных более двух.

По нашим данным метастатическое поражение печени было выявлено у 29 (79,1%) пациентов (у 14 (37,8%) была поражена только печень). Обширное поражение печени выявлено у 13 (35,1%) больных.

Метастазирование в печень или легкие (10 больных) сочеталось с метастазами в лимфоузлы брюшной полости и малого таза, яичники, лимфоузлы средостения и др.

У 67,5% (25) пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. Превалировали жалобы на слабость, боль, снижение веса (потеря веса более 10% у 5 больных), запор и снижение аппетита. У 6 (16,2%) пациентов была выявлена анемия, у одного из 6 - анемия 3 степени у остальных 1-2 степени.

Повышение уровня щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ и ЛДГ наблюдалось у 7, 11, 9, 3 больных

В среднем больные получали 7 циклов терапии (всего 259). Редукция дозы иринотекана осуществлена при проведении 6 циклов (2,3%), а кселоды - 2 циклов (0,8%) из-за нейтропении, диареи, ладонно-подошвенного синдрома. Пропусков химиотерапии не было, лечение откладывали только по медицинским показаниям 16 раз.

Токсичность режима была оценена у всех больных. В основном были отмечены осложнения I-II степени. Наиболее часто встречалась гематологическая токсичность. Анемия была зарегистрирована у 40,5% больных, III степени - 5,4%. Лейкопения и нейтропения были у 62,1% и 67,5% пациентов, III-IV степени 10,8 и 16,2%. Гастроинтестинальная токсичность проявлялась в основном в 54% тошнотой, 48,6% рвотой, 64,8% диареей (III-IV степени 13,5% для тошноты и рвоты, 21,6% для диареи). Снижение аппетита отмечали 37,8%, мукозиты у 8 (21,6)% пациентов, отметим также аллопецию - 81%, ладонно-подошвенный синдром I-II степени у 24,3% пациентов, ХЭС - у 37,8%. Летальных исходов на фоне режима XELIRI мы не наблюдали.

Добиться контроля над симптомами заболевания удалось достигнуть в 77,2% случаев, при этом исчезновение или снижение интенсивности симптоматики у 36,3% больных.

Эффект оценен у 36 пациентов (один больной прекратил лечение после 2-го курса). В результате проведенной химиотерапии у 2 больных отмечена полная регрессия - 5,5%; частичная регрессия у 8 (22,5%), у 5 (13,8%) прогрессирование заболевания и у остальных 21 (58,3%) стабилизация процесса. Болезнь удалось контролировать у 86% пациентов.

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 7,1 месяцев, медиана общей выживаемости - 13,9 месяцев.

Одногодичная выживаемость в анализируемой нами когорте больных составила 57,9%.

Рисунок № 10. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получивших XELIRI

Оценка эффективности и токсичности комбинации FOLFOX в первой линии терапии рака толстой кишки

В рамках настоящей диссертации представляются результаты исследования 1-й линии терапии метастатического рака толстой кишки комбинацией FOLFOX.

Модификация классического FOLFOX:4 в нашем исследовании состояла в отказе от болюсного введения 5 фторурацила до капельного, от длительной инфузии фторурацила в пользу четырехчасового введения более высокой дозы 1500 мг/м2, вместо двух доз по 600 мг/м2 1 и 2 дни, в уменьшении дозы лейковорина 20 мг/м2 вместо 200 мг/м2 при сохранении дозы оксалиплатина - 85 мг/м2 и двухнедельных интервалов между циклами. Цикловая доза 5 фторурацила в классическом FOLFOX:4 составляла 2000 мг/м2, в нашем исследовании 1500 мг/м2 - меньше на 500 мг/м2.

В исследование было включено 44 больных рРТК, средний возраст наших пациентов 56,8 лет. 52,2% (23) из них были женщины и 47,8% (21) мужчины. Рак ободочной кишки диагностирован у 79,5% и прямой у 20,5% больных. Среди пациентов, получавших лечение, 86,3% были в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1). Больных старше 65 лет по нашим данным было 20,5%.

42 (95,5%) из 44 больных, включенных в исследование, были ранее оперированы, 13 пациентам выполнена радикальная операция (30,9%), 27 - паллиативная с удалением первичного очага и 2 - операция без удаления первичной опухоли (4,8%).

К началу лечения у всех пациентов были выявлены отдаленные метастазы, у 4 (9,1%) больных метастазы сочетались с наличием первичной опухоли. 20 (45,5%) пациентов имели более одной пораженной зоны. По нашим данным метастазы в печень были обнаружены у 79,5% пациентов. Обширное поражение печени выявлено у 9 (20,5%) больных.

У 81,8% пациентов, включенных в исследование, были симптомы заболевания. Превалировали жалобы на слабость, боль, снижение веса (потеря веса более 10% у 5 больных), запор. У 2 (4,5%) пациентов была анемия. Чаще всего мы наблюдали повышение уровня щелочной фосфатазы - 23 (52,2%), высокий уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ и ЛДГ) отметили у 7, 3 и 2 больных.

Больные получили 392 циклов терапии (медиана - 12 курсов на больного). Редукция дозы препаратов (оксалиплатина и 5 фторурацила) осуществлена при проведении 30 циклов (7,6%), что было вызвано: нейтропений, диарей, нейротоксичностью 3 степени. Пропусков химиотерапии не было, лечение откладывали по медицинским показаниям 27 раз.

Токсичность данного режима была оценена у всех больных.

Анемия была у 38,5% больных (III степень - 4,5%). лейкопения и нейтропения у 63,6% пациентов (III-IV степени 20,4% и 22,7%), фебрильная нейтропения у 2,2%.

Тошнота отмечалась у 54,5%, а рвота у 7% пациентов. Диарея наблюдалась у 29,5% больных (III-IV степени - 4,5%), снижение аппетита, запор и мукозиты у 18,1% пациентов, аллопеция - 18,1% и развитие нейротоксичности у 25% больных. Летальных исходов на фоне режима FOLFOX не было.

Исчезновение или снижение интенсивности симптоматики зафиксировано у 58% больных.

Эффект оценен у 44 пациентов. Частичный эффект регистрировали у 12 (27,2%), у 20 (45,4%) больных стабилизацию процесса. Болезнь удалось контролировать у 72,6% пациентов.

Медиана выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе составила 5,3 месяца, а медиану общей выживаемости в когорте наших больных можно считать вполне удовлетворительной, последняя составила 16,6 месяцев (рисунок №11).

Один год выжили 82,9% больных, два года 30,5,7%.

Рисунок № 16. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость больных, получавших FOLFOX

Обсуждение результатов лечения рака толстой кишки

В диссертации представлены шесть химиотерапевтических режимов, применяемых в терапии диссеминированного рака толстой кишки. В состав комбинаций входили, наряду с давно известными и широко используемыми препаратами (5 фторурацил, лейковорин, иринотекан, оксалиплатин) входили и новые редко применяемые лекарственные средства (авастин, алимта). Некоторые стандартные в настоящее время химиотерапевтические режимы были нами модифицированы, что было связано с испытанием комбинаций препаратов до регистрации некоторых из них в России.

При использовании всех режимов химиотерапии мы получили выраженный симптоматический эффект (таблица № 8).

Таблица № 8.

Симптоматический эффект при лечении РТК %

Томудекс	ALIRI	Авастин + х/т	FOLFIRI	XELIRI	FOLFOX
63	42	84,5	56,8	77,2	58

В конце прошлого века в арсенал противораковых препаратов вошел ралтитрексед - томудекс.

В исследовании томудекса контроль болезни зарегистрирован в 74% (объективный ответ 13%; стабилизация 61%) случаев. Медиана общей выживаемости 13 месяцев служит основанием для более широкого комбинирования этого препарата с другими химиотерапевтическими и таргетными средствами во 2-й и 3-й линиях терапии метастатического РТК. переносимость томудекса в нашем исследовании была удовлетворительной. Из особенностей отметим частое повышение уровня трансаминаз (III-IV степени): АЛТ-24%, АСТ - 14% и развитие астенического синдрома у 10%.

Совсем недавно в арсенале онкологов появился новый препарат из группы антиметаболитов пеметрексед (алимта). Основной механизм действия, которого заключается в ингибировании ферментов: тимидилат синтетазы, глицинамид рибонуклеотид формил трансферазы и дигидрофолат редуктазы.

Мы применяли этот антиметаболит вместе с иринотеканом. Удалось контролировать заболевание у 94% больных (объективный эффект у 22% и стабилизация у 72% пациентов). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев и медиана общей выживаемости - 15 месяцев.

Гематологическая токсичность III-IV степени по собственным данным составила - для анемии 12,1%, лейкопении 21,1%, нейтропении 18% и тромбоцитопении 3%. Гастроинтестинальная токсичность представлена диареей III-IV степени у 12% больных, рвотой -9% и тошнотой - 6%. Данные по эффективности и токсичности сопоставимы с результатами международного кооперированного исследования, в котором мы принимали непосредственное участие.

Хотя авастин официально зарегистрирован в нашей стране для лечения метастатического рака толстой кишки, отечественный опыт использования этого препарата ограничен, что в основном вызвано экономическими проблемами.

На сравнительно небольшом материале - 20 больных, мы продемонстрировали безопасность и эффективность авастина в комбинации с FOLFOX4 или XELOX.

Выполнение химиотерапии совместно с авастином позволило контролировать симптомы заболевания у 61,5% пациентов. Также были получены выразительные результаты эффективности лечения - у 10 из 19 пациентов. Таким образом общий объективный эффект составил 52,9%, а полный 15,7%. Медиана выживаемости без прогрессирования при достигнутом эффекте составила 11,2 месяцев.

Стабилизация заболевания констатирована у 9 пациентов (47,3%), в том числе у почти всех (8) длительностью более 6 месяцев. Т.о. контроль заболевания зарегистрирован у 100% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,8 месяцев. Этот показатель в большинстве исследований программ FOLFOX4 и XELOX на превышает 6-7 месяцев. Медиана общей выживаемости в этой когорте больных составила 18,1 месяцев, а у пациентов леченных с эффектом, медиана выживаемости не достигнута. Один год выжили 60% больных. Названные результаты получены у тяжелой группе пациентов, более 50% имели ? 2 зон метастазирования.

Специфические осложнения для авастина характеризовались I и II степенями, токсических событий III и IV степени было всего два.

Гематологическая токсичность III и IV степени наблюдалась лишь в 10% случаев. Гастроэнтерологическая токсичность бала слабо выражена - в 5% отмечалась высокая эметогенность (III и IV степени). Выраженные биохимические нарушения характеризовались повышением ЛДГ и ЩФ - 5% и 10%.

Разработанный Doullard et al. режим FOLFIRI был оценен нами в 1-й линии терапии на 44 больных с метастатическим раком толстой кишки.

У 88,6% включенных в исследование больных отмечались метастазы в печень, в том числе у 61,3% метастатическое поражение захватывало более 50% объема этого органа, более 85% пациентов имели сочетанные метастазы в различных органах.

В результате проведенного лечения контроль болезни достигнут в 91% случаев, частичная регрессия в 34%. Время свободное от прогрессирования - 7,2 месяцев и медиана общей выживаемости - 16,8 месяцев.

Переносимость режима была удовлетворительной. В 30% нейтропения была III-IV степени. FOLFIRI - слабоэметогенный режим, III-IV степени тошнота у 6,8% и рвота у 9% пациентов, диарея в тяжелой форме (III-IV степени) зафиксирована у 9% больных.

Характеризуя наши результаты по использованию комбинации XELIRI в 1-й линии терапии диссеминированного РТК, отметим отягощенность контингента больных включенных в исследование. Более 55% пациентам были выполнены лишь паллиативные операции, в 38,8% хирургические вмешательства осуществлялись на фоне кишечной непроходимости. В 35% объем поражения печени превышал 50% ткани этого органа, у одной трети больных были метастазы в легкие.

Симптоматический эффект был выраженным - в 77,2%.

Полная регрессия зафиксирована в 5,5%, частичная - в 22,5%, стабилизация в 58,3%. Т.о контроль болезни получен в 86,3%. По непосредственному эффекту наши данные могут считаться сопоставимыми с международными.

Медиана времени до прогрессирования составила 7,1 месяцев, медиана общей выживаемости 13,9 месяцев и годичная выживаемость 57,9%. Полученные нами результаты несколько хуже, чем данные международных исследований. Режим XELIRI в нашем исследовании был облегчен, что снизило токсичность, но уменьшило интенсивность терапии. Гематологическая токсичность, наблюдалась довольно часто 70,2%, но только у 29% нейтропения была III-IV степени, фебрильная нейтропения в 2,7%, анемия и тромбоцитопения отмечены в 15,4%.

Из негематологической токсичности фиксировали диарею III-IV степени у 21,6%, рвоту III-IV степени у 13,5% больных, повышение ШФ у 18,9%, повышение АЛТ и АСТ у 8,1%.

Модифицированный в нашем исследовании режим FOLFOX привел к контролю болезни у 72,6% пациентов мРТК, медиане выживаемости - 16,6 месяцев, времени свободному от прогрессирования - 5,3 месяцев, одногодичной выживаемости - 82,9%, двухлетней выживаемости - 30,5% и снижению общей токсичности.

Эти данные находятся в соответствии с материалами разработчиков режима. Однако, нам удалось их добиться при снижении цикловой дозы 5 фторурацила до 1500 мг/м2, отказа от болюсного введения этого препарата, уменьшении дозы лейковорина и сохранении дозы оксалиплатина. В нашем исследовании по некоторым показателям зарегистрирована меньшая токсичность, чем в оригинальном режиме. Сводные данные по эффективности представлены в таблице № 9.

Таблица № 9

Результаты лечения больных раком толстой кишки

	Томудекс	ALIRI	Авастин + х/т	FOLFIRI	XELIRI	FOLFOX
Объективный ответ	13	22	52,9	34	28	27,3
Стабилизация	61	72	47,3	57	58,3	45,4
Прогрессирование	26	6	0	9	13,8	27,3
Контроль болезни	74	94	100	90,9	86	72,7
Время свободное от прогрессирования (мес.)	4,3	6	8,8	7,2	7,1	5,3
Медиана выживаемости (мес.)	13	15	18,1	16,7	13,9	16,6
Выживаемость 1 год	55	72	79,6	70,4	57,9	82,9

Среди статистически значимых для прогноза выживаемости в течение года и более оказались следующие факторы: отсутствие или наличие первичной опухоли к моменту начала терапии по поводу диссеминированного процесса. Среди пациентов с удаленным первичным очагом выжили более года 70,4%, с неудаленной первичной опухолью толстой кишки 41,5%. Относительная вероятность прожить более года у больных в первой подгруппе на 30% превышает этот показатель во второй подгруппе (HR=8,7 и 6,1; р=0,028).

Значимыми оказались различия в выживаемости для пациентов с исходным статусом ECOG 0; ECOG 1 или ECOG 2, выжили соответственно 85,3%; 65,9% и 38,3%. Относительный риск смерти до года на 18,1% выше у больных в подгруппе ECOG 2 в сравнении с подгруппой ECOG 0 (HR= 6,8 и HR=8,3; р=0,004).

Анемия, зарегистрированная до лекарственного лечения, негативно сказывается на показателях одногодичной выживаемости. Среди больных с анемией 1 год выжили 32%, без нее 77%. Относительный риск умереть в течение года у больных с анемией на 50,5% больше, чем при ее отсутствии (HR= 11,1 и 5,5; р=0,003).

Такой показатель, как щелочная фосфатаза, при повышении ухудшает одногодичную выживаемость до 51,4%. При нормальном уровне щелочной фосфатазы этот показатель - 81,4%. Относительный риск смерти до года в группе с повышением ЩФ на 33,2% выше, чем в другой подгруппе (HR= 12,5 и 8,1; р=0,011).

Повышение уровня АЛТ и/или АСТ выше нормы до терапии - неблагоприятные факторы прогноза одногодичной выживаемости. При нормальном уровне трансаминаз 69,6% прожили более года и лишь 14,8% с повышенным уровнем этих ферментов (р=0,015).

Достоверными оказались данные о значении повышения до начала лечения СЕА и СА 19-9. Годичная выживаемость в подгруппах с повышенным значением маркеров СЕА 67,5% и СА 19-9 62,3%; без повышения - 70,3% и 73,9% (для СЕА - HR= 10,6 и 0,9; р=0,015; для СА 19-9 - HR= 11,8 и 5,6; р=0,04).

Наличие метастазов в печень неблагоприятно сказывалось на одногодичной выживаемости - 66,5%. При отсутствии метастазов более одного года выжили 75,4% больных. Риск смерти до года в подгруппе пациентов с метастазами в печень превышал этот показатель у больных без метастазов в печень на 63% (HR= 10,0 и 3,7; р=0,0049).

Число пораженных опухолью зон отражалось на одногодичной выживаемости: при одной зоне 72,7%; при двух зонах 65,0%, при трех и более зонах 57,3%. Однако при статистической обработке эта разница оказалась не достоверной, что вероятнее всего обусловлено недостаточным числом больных.

Оценка объективного эффекта имела существенное значение для прогноза выживаемости пациентов более года. В случае успешного лечения, при достижении объективного ответа выживаемость составляет 88,4%, при отсутствии такового на 35% меньше, лишь 53,6%. Относительная вероятность прожить более года у успешно леченых пациентов на 75% выше, чем при отсутствии объективного эффекта. Данные статистически достоверные - р = 0,00001. Больные с подтвержденной полной регрессией выжили 1 год в 82%; частичной 88,7%; пациенты со стабилизацией в 66,1%; с прогрессированием 42,5%. Относительная вероятность смерти до года пациентов со стабилизацией на 90,1% больше чем для больных с полной регрессией и на 64% больше чем для пациентов с частичной ремиссией - р=0,0032.

При достижении контроля заболевания, т.е. суммации объективного эффекта и стабилизации, более 1 года прожили 73,3% пациентов. В группе больных, где контроль роста недостигнут, живы более года 42,5% пациентов. Относительная вероятность смерти во второй группе была на 31% больше чем в первой (HR=11,5; HR=7,9; p=0,002).

Оценивая значение тех или иных противоопухолевых агентов в лечении диссеминированного рака толстой кишки, отметим, что введение в лечебные программы авастина значимо повысило одногодичную выживаемость - 79,6%; в сравнении с XELIRI (57,9%) и томудексом (55%); (HR соответственно 5,6; 11,1 и 13,5; р=0,0005). Относительная вероятность недожития при применении авастина была на 49,5% ниже, чем больных получавших XELIRI и на 58% ниже, чем в подгруппе получавшей томудекс.

Выживаемость более года у больных получивших в составе комбинаций оксалиплатин составила 82,9%, без этого платинового препарата -56%. Риск смерти в течение года при лечении комбинациями, не содержащими оксалиплатин увеличен на 44,8% (HR 13,0; HR 4,4 и р=0,00003).

Значимые факторы прогноза были использованы для построения регрессионной модели Кокса (таблиц № 10). В результате многофакторного анализа 6 факторов оказались статистически значимыми (для всех р<0,05): эффект лечения (HR = 0,38; 95,0% CI), включение в режимы оксалиплатина (HR = 0,46; 95,0% CI), исходный статус ECOG (0-1|2) (HR = 1,62; 95,0% CI), анемия (HR = 1,86; 95,0% CI), наличие прогрессирования (HR = 8,09; 95,0% CI), повышенный уровень АСТ (HR = 9,5; 95,0% CI). Коэффициент HR выше единицы демонстрирует негативное для выживаемости влияние, ниже единицы позитивное влияние на выживаемость

Таблица № 10.

Регрессионная модель Кокса

Фактор прогноза	HR	р
Повышенный уровень АСТ	9,5	Все р < 0,05
Прогрессирование на фоне 1-й линии терапии	8,09
Анемия до начала лечения	1,86
Статус ECOG ? 2	1,62
Наличие подтвержденного эффекта химиотерапии	0,38
Включение в комбинации оксалиплатина	0,46

Выводы

В связи с наивысшими показателями медианы общей выживаемости (11,6 месяцев), непосредственного эффекта (41,6%), контроля болезни (86%), выживаемости в течение 1,5 лет - 40%, 3 лет - 36% режим DCF может рассматриваться как стандарт первой линии терапии диссеминированного рака желудка и служить эталоном сравнения при испытании новых схем и препаратов. С осторожностью режим может использоваться у ослабленных больных, с ECOG 2 и исходной миелосупрессией.

Режим восьмидесятых годов СF, переоцененный нами по современным критериям, сохраняет свои позиции при первой линии терапии метастатического рака желудка. Объективный ответ регистрируется у 38,6%, контроль болезни у 77,6%, медиана выживаемости 9,3 месяца, одногодичная выживаемость в 43,4%. Его преимущества - экономическая доступность и меньшая токсичность в сравнении с комбинацией DCF.

Комбинация CS1 позволяет контролировать болезнь у 73% больных (у 30,7% регистрируются объективный эффект и у 42,3% стабилизация), медиана общей выживаемости - 8,6 месяцев, одногодичная выживаемость - 28,5%. Перспективно создание новых комбинаций с участием S1 и их изучение при мРЖ.

Канглайт в комбинации с режимом ELF в терапии метастатического рака желудка приводит к некоторому увеличению медианы общей выживаемости - 9,1 месяцев (от ELF 7 - 8 месяцев), объективный эффект комбинации - 27,8%, симптоматический - 61%. Для определения места и роли канглайта в терапии мРЖ необходимо проведение рандомизированных исследований.

Одной из целей паллиативной химиотерапии является улучшение качества жизни больных, за счет контроля над симптомами. Исследованные режимы обладают симптоматическим эффектом в диапазоне от 61,6% до 88%.

При однофакторном статистическом анализе следующие показатели достоверно влияли на выживаемость больных метастатическим рака желудка: режим, длительность лекарственной терапии и ее результаты (объективный эффект, стабилизация, прогрессирование и контроль заболевания), исходный статус ECOG 0/1 - 2, число зон метастазирования. Исходное повышение уровня маркеров СЕА и СА 19-9, а АЛТ, АСТ, ЛДГ.

При многофакторном анализе независимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость оказались: число курсов терапии; модификации режима химиотерапии; .достижение объективного эффекта; состав схем; число зон метастазирования; исходный уровень СЕА.

Применение авастина в комбинации с режимами FOLFOX4 и XELOX в первой линии терапии мРТК привело к 100% контролю заболевания, объективному эффекту у 52,9% больных, медиане общей выживаемости 18,1 месяцев, не усилив токсический профиль базовых режимов. Наши результаты созвучны международным оценкам роли авастина в лечении мРТК.

Модифицированный режим FOLFOX при мРТК привел к сопоставимым по эффекту данным de Gramount (2000) - контроль болезни достигнут в 72,6%, медиана выживаемости - 16,6 месяцев, одногодичная выживаемость 82,9%, двухлетняя выживаемость 30,5% и снижению общей токсичности. Этот облегченный режим мало токсичен и легко выполним. Его следует рекомендовать для использования в амбулаторной практике.

Разработанный французскими исследователями режим FOLFIRI в первой линии терапии РТК, по нашим данным умеренно токсичен (нейтропения и диарея в основном I-II степени), удается добиться частичного эффекта у 37%, стабилизации у 57% больных, при медиане выживаемости 16,8 месяцев. Режим может применяться в первой линии терапии мРТК при непереносимости к платиновым препаратам, а также как альтернативный при второй линии терапии.

Режим XELIRI в нашей модификации удовлетворительно переносим больными с обширными метастазами РТК. Общий эффект зарегистрирован у 28%, стабилизация у 58,3% и контроль болезни у 86,3%. Время до прогрессирования составило 7,1 месяцев. Медиана общей выживаемости - 13,9 месяцев и одногодичная выживаемость - 57,9%. Режим больше подходит для второй линии терапии мРТК.

Комбинация ALIRI позволила контролировать болезнь у 94% больных (объективный эффект у 22% и стабилизация у 72% пациентов). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев и медиана общей выживаемости - 15 месяцев. Данный режим может быть рекомендован пациентам, не переносящим фторпиримидины, чаще во второй линии терапии.

Эффект томудекса (ралтитрекседа) при метастатическом раке толстой кишки сопоставим с 5 фторурацилом, но контроль болезни (63%) и медиана выживаемости (13 месяцев) выше. Целесообразно исследование комбинаций на основе томудекса во второй линии терапии мРТК.

При однофакторном статистическом анализе достоверно влияли на выживаемость больных мРТК: наличие или отсутствие первичной опухоли; исходные: анемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, СЕА, СА 19-9, статус ECOG ?2, прогрессирование на фоне 1-й линии терапии. Результаты лечения - объективный ответ или контроля над болезнью, позитивно отражаются на выживаемости. Из терапевтических компонентов наиболее значимы для улучшения выживаемости оксалиплатин и авастин.

В результате многофакторного анализа 6 факторов оказались статистически значимыми (для всех р<0,05): эффект или прогрессирование, включение в режимы оксалиплатина, исходный статус ECOG (0-1/2), анемия, повышенный уровень АСТ.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Гарин А.М., Базин И.С. // Злокачественные опухоли пищеварительной системы. - М. изд. Инфомедиа Паблишерз. 2003, 256 страниц.

2. Гарин А.М., Базин И.С. // Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. / Рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, первичный рак печени. - М. изд. КМК, 2006, 266 страниц

3. Гарин А.М., Базин И.С. // Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. - М. изд. МГУ, 2007, 300 страниц

4. Базин И.С., Гарин А.М. // Таргетные антиангиогенные препараты в терапии солидных опухолей. Врач. 2008, №11, стр. 52-55

5. Гарин А.М., Базин И.С. // Интеграция доцетаксела в программах лечения рака желудка. Трудный пациент. 2006, том 4, №11. стр. 15-18

6. Современная тактика комбинированного лечения метастатического рака толстой кишки. // Базин И.С.. // Трудный пациент, 2006, том 4, №11, стр. 23-26

7. Гарин А.М., Базин И.С., Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Чития Л.В. // Опыт применения канглайта для инъекций в Российском онкологическом научном центре. Российский биотерапевтический журнал. 2006, том 5, №2, стр. 98-104

8. Гарин А.М., Базин И.С., Нариманов М.Н. // Обзор возможностей химиотерапии рака желудка. Русский медицинский журнал. 2001, том 9, №22 (141), стр. 989 - 992

9. И.С. Базин, А.М. Гарин. // Рак желудка: значение проблемы и современные возможности лечения. Русский медицинский журнал. 2002, том 10, №14 (158), стр. 588-593

10. Доброва Н.В., Базин И.С., Личиницер М.Р., Гарин А.М., Горбунова В.А. // Изучение эффективности томудекса в 1-й линии терапии у больных распространенным колоректальным раком. Современная онкология. 2000, том 3, №1, стр. 32-33

11. Базин И.С., Гарин А.М. // Кампто (иринотекан) - препарат с широким спектром противоопухолевого действия. Фарматека. 2002, №12, стр. 49-53

12. Базин И.С., Гарин А.М., Жарков С.А., Нариманов М.Н. // Рак толстой кишки состояние проблемы. Российский медицинский журнал. 2003, том 11, №11, стр. 674-679

13. Нариманов М.Н., Базин И.С., Трякин А.А., Ефимов О.Н., Гарин А.М. // Непосредственные и отдаленные результаты применения таксотера в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при диссеминированном раке желудка (предварительные результаты). Вестник РОНЦ РАМН им. Блохина РАМН. 2000, №4, стр. 35-39.

14. Нариманов М.Н., Мамедов М.Д., Базин И.С., Гарин А.М., Тюляндин С.А. // Три режима химиотерапии диссеминированного колоректального рака. Современная онкология. 2001, том 3, №4, стр. 154-157

15. Базин И.С., Жарков С.А., Гулевская Е.Э., Гарин А.М. // Обзор по томудексу. // Современная онкология. 2005, №11, стр. 14-17