Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия в лечении распространённого колоректального рака

Размещено на http://www.allbest.ru/

Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия в лечении распространённого колоректального рака

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

рак кишка метастазирование химиотерапия

Актуальность проблемы

Рак толстой кишки занимает ведущие позиции в экономически развитых странах мира, в том числе и России. За последние 20 лет в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации рак толстой кишки переместился 6-го на 4-е место у женщин и на 3-е место у мужчин, уступая лишь раку лёгкого, желудка и молочной железы (В.И. Чиссов с соавт., 2008). При этом большинство опухолей толстой кишки выявляется на поздних стадиях заболевания. Несмотря на широкое внедрение в практику современных методов диагностики, удельный вес запущенных форм заболевания среди вновь выявленных больных остаётся высоким. Доля пациентов, поступающих в стационар с III-IV стадией рака ободочной кишки, составляет 96,1%, а прямой кишки - 81,2% (Н.А.Яицкий с соавт., 2004). Результаты лечения рака толстой кишки до настоящего времени остаются малоудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость после радикальных операций при раке прямой кишки I и II стадии составляют 70-80%, а при III стадии составляет 20-30% (Г.И. Воробьев с соавт., 2006).

Основными формами прогрессирования распространённых форм рака прямой и ободочной кишок после хирургического лечения являются рецидивы и канцероматоз брюшины.

Рецидивы заболевания наблюдаются в течение первого года после операции в среднем у 60-70% пациентов (В.И.Плотников, 1984; В.А.Черный с соавт., 1989; В.В.Басов, 1996; Т. Sautner et all., 1994). Местный рецидив является основным путём прогрессирования рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения, приводящим неизбежно к фатальному результату. По данным разных авторов, частота местного рецидива может колебаться от 25 до 50%,что не считается необычным (В.И. Чиссов, с соавт., 2008). Одним из механизмов прогрессирования опухолевого процесса после операции является имплантация и диссеминация опухолевых клеток по висцеральной и париетальной брюшине, что неизбежно приводит к канцероматозу брюшины. Известно, что в смывах с брюшины у пациентов с площадью поражения серозной оболочки 10-20см², свободные раковые клетки обнаруживаются в 17,3% и 68,5% случаев соответственно (М.И.Давыдов с соавт., 2001; Y.Yokoyama et.al.,1999).

Основными этиологическими факторами развития интраперитонеального метастазирования являются:

- попадание свободных опухолевых эмболов в брюшную полость в результате инвазии опухоли в брюшину;

- расширенная лимфодиссекция и травматичное выделение органов, вовлечённых в патологический процесс во время хирургической операции;

- захват опухолевых клеток фибринным межуточным матриксом в зонах десерозированной поверхности и нарушения в микроциркуляторном звене (М.И.Давыдов с соавт., 2000; C.R. Rossi et.al., 2003).

Наличие плотного гематоперитонеального барьера препятствует проникновению противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии, что обуславливает неудовлетворительные результаты лечения (С.Н. Неред, 2002).

Не менее важным стимулом для опухолевого роста после радикального оперативного вмешательства является взаимодействие цитокинов (ИЛ6, ИЛ15, ФНО-б,) и СD95 рецепторно-лигандной системы, обеспечивающее защиту опухолевой клетки от цитотоксического воздействия Т-лимфоцита (А.А.Чиж, 2001; А.Ю.Барышников, 2003; C.Marchal, 2003).

Разработка комплексных мероприятий по интраоперационной антибластике в циторедукционной хирургии, направленных на снижение уровня обсемененности интраперитонеального пространства опухолевыми агентами и уменьшение абсолютного числа митозов раковых клеток является ведущим условием для профилактики рецидивов колоректального рака (В.Ю. Сельчук с соавт., 2001; К. Tsugawa 1996).

В этой связи, в последние годы в мировой онкологической практике наблюдается активизация научных исследований по поиску методик сочетанного применения цитостатической терапии, радикальных хирургических вмешательств и физических методов лечения, одним из которых является локальная гипертермия (А.О. Кабиева, 1988; Г.Я. Цейтлин, 1994; Ю.В Немытин, В.П Петров с соавт., 1998, 2005; P.Sugarbaker et.all.1995: S.R.,Pestieau et. all., 1999; E. Nomura et all., 2001).

Патогенетический эффект локальной гипертермии основан на способности температурного фактора (выше 42єС) вызывать стойкую денатурацию белковых структур опухолевых клеток, инактивировать клеточные ферментные системы и синтез ДНК, изменять реологические свойства крови с нарушением микроциркуляторного кровотока в зоне опухоли, а также увеличивать проницаемость цитоплазматической мембраны за счет активизации перекисного окисления липидов, что приводит к пенетрации и депонированию цитотоксического агента внутри самой раковой клетки. (Г.Н.Фролов, 1991; А.Е. Дубинов соавт. 1995; И.А. Королева, 1997; Г.М.Жаринов с соавт., 1997; В.Е. Войницкий, 1998; M.H., Shiu J.G., Fortner, 1980; J. Chen et.al., 1994; P. Caprino et.al., 2001).

Таким образом, метод внутриполостной гипертермической химиотерапии обеспечивают высокий синергизм терапевтического воздействия на микрометастазы опухоли, потенцирует цитотоксический эффект химиопрепаратов, способствует их равномерному распределению как в локальных зонах, так и в системе венозного оттока, а также обеспечивает в режиме реального времени постоянный мониторинг за параметрами жизнедеятельности больного, находящегося на операционном столе (М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов с соавт., 2001; L.Leichman et.all., 1993; A Kurita et all., 1994; S.Fujimoto et all., 1999 ; K.Nakai et all.,2001).

Проведенными исследованиями установлено, что эффективность локальной гипертермии коррелирует с длительностью циркуляции препарата в полости брюшины, дозой и концентрацией цитостатика. Установлено, что высокомолекулярные соединения платины, за счет наличия ионизированных молекул, при перитонеальной перфузии в большей степени сохраняют высокую концентрацию в брюшной полости, по сравнению с традиционными методами введения (А.Г.Блюменберг, 1995; Г.К.Максимов, 2001; Н.Н.Малиновский, с соавт., 2002; S.,Fujimoto, 1994; М.Hiratsuka et.all., 1997; .M. Sugarbaker, 1998).

Вместе с тем, несмотря на более чем 10-летний опыт использования данной методики, многие клинические аспекты применения локальной гипертермии в сочетании с химиотерапевтическими адъювантами изучены недостаточно. Не оптимизированы режимы интраперитонеальной перфузии, включая методы введения, длительность процедуры и температурные градиенты. Нет достоверных данных о влиянии индуцированной гипертермии на клеточные компоненты опухолевой и здоровой ткани, на характер и формы послеоперационных осложнений. Отсутствует единое мнение о спектре цитостатических препаратов, не изучены отдаленные последствия применения гипертермической химиотерапии. Неясен механизм местных и системных иммунологических реакций при использовании вышеуказанной методики. Кроме того, сроки безрецидивного периода, по данным различных авторов, существенно разнятся, что является определенным препятствием для широкого внедрения этого метода в клиническую практику.

Данные обстоятельства послужили основой для проведения научных исследований, определи цель и задачи настоящей диссертации.

Цель исследования: повышение эффективности хирургического лечения колоректального рака на основе использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ).

Задачи исследования:

1. Изучить степень влияния ВГХТ на параметры клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета и оценить характер иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства;

2. Исследовать характер структурных и морфологических изменений в тканевых биоптатах и мезотелиальных клетках брюшины, пораженных опухолевым процессом, на основе гистохимического и электронно-микроскопического методов;

3. Изучить особенности динамики уровня молекулярно-биологических маркеров РЭА, СА19-9, СА-125 и их прогностическую значимость при хирургическом лечении злокачественных новообразований брюшной полости;

4. Оценить степень влияния метода гипертермической химиотерапии на респираторные, метаболические, гемодинамические и температурные параметры гомеостаза

5. Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений ВГХТ в послеоперационном периоде, провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости;

6. Изучить показатели «качества жизни» пациентов в отдаленный период при различных видах оперативного вмешательства. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных методов хирургического лечения колоректального рака.

7. Разработать математические прогностические модели переносимости оперативных вмешательств с использованием ВГХТ и течения раковой болезни человека, определить показания и противопоказания к операции, оптимальные температурные режимы гипертермической перфузии и предложить спектр адекватных цитостатиков для метода ВГХТ. На основе анализа результатов разработать клинико-диагностический алгоритм и методологию рационального использования метода.

Научная новизна

Выявлены изменения иммунологических показателей при проведении различного объёма оперативного вмешательства и доказано влияние ВГХТ на нормализацию функции иммунной антиопухолевой защиты. Подтверждена диагностическая роль молекулярно-биологических маркеров о возможности выявления рецидивов опухоли на ранних этапах, показана прогностическая значимость щелочной фосфатазы в оценке уровня вторичного метастазирования.

Впервые получены новые данные о морфологической структуре опухолевых клеток, подверженных индуцированной гипертермии, структуре канцероматозного узла брюшины и угнетении биологической активности опухоли при сочетанном воздействии локальной гипертермии и цитостатического препарата. Установлено отсутствие влияния ВГХТ на клетки здоровой ткани.

Проведено комплексное изучение метода гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии, выявлены частота, удельный вес и характер локальных и системных осложнений, как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах. Доказано, что ВГХТ при соблюдении технологии проведения не влияет на температурные и гемодинамические параметры организма. Достоверно установлено увеличение выживаемости и безрецидивного периода при использовании ВГХТ.

Изучены показатели качества жизни пациентов при проведении различных операций, установлено достоверное улучшение показателей КЖ при применении ВГХТ, разработан клинический алгоритм использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии, включая температурные и временные режимы. Дано научное обоснование сочетанного применения локальной гипертермии и цитостатической терапии для профилактики рецидивов колоректального рака.

Предложен механизм реализации метода на различных уровнях оказания специализированной хирургической и онкологической помощи.

Практическая ценность

Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости активного внедрения метода интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии в повседневную клиническую практику не только в специализированных стационарах, но и хирургических отделениях общего профиля.

Применение сочетанной методики локальной гипертермии с одновременным депонированием цитостатических препаратов в интраперитонеальном пространстве способствует увеличению 5-летней выживаемости в 2,5 раза, по сравнению с традиционными хирургическими методами лечения злокачественных новообразования органов брюшной полости и малого таза.

Данный метод обладает высокой эффективностью, малой токсичностью и не приводит к выраженным послеоперационным осложнениям, что дает возможность рекомендовать его в качестве клинического стандарта при проведении радикальных онкохирургических вмешательствах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Циторедуктивные операции с удалением основной массы опухоли с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией являются высокоэффективным методом, улучшающим результаты хирургического лечения и качество жизни, увеличивающим безрецидивный период и выживаемость больных в поздних стадиях колоректального рака.

2. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия не оказывает влияния на общее состояние больных и не приводит к развитию тяжелых осложнений.

3. Метод оказывает цитотоксическое воздействие на раковые клетки карциноматозных очагов брюшины, особенно эффективен при выполнении циторедуктивных оперативных вмешательствах.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования обсуждались на заседаниях Научно-методического совета ЦВКГ им. А. А. Вишневского. О результатах исследования доложено: на Всероссийской конференции хирургов, посвященной 80-летнему юбилею профессора В. П. Петрова (г. Красногорск, 2004), на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), на Научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии (г. Москва, 2005), на IV международной конференции «Высокие медицинские технологии». (Испания, Бенидорм, 2005), на Научной конференции Министерства здравоохранения Российской Федерации «Медицина - достижения и перспективы» (Москва, 2005), на V международной конференции «Высокие медицинские технологии в медицине» (Испания, Бенидорм, 2006), на X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006), на 11-м центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Грац, Австрия,2006), на II съезде колопроктологов России (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург,2007), на Всеармейской научно-практической конференции «Новое в колопроктологии» (Красногорск, 2007), на V- республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» (Минск 2008), на I -м международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008), на Всероссийской и всеармейской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная онкоколопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения» (Санкт-Петербург, 2008).

Основные результаты исследования обсуждены на заседании Научного совета Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 84 научных работы, получено 9 патентов на изобретение.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, включает 71 таблицу, 69 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 245 источников, из них 116 отечественных и 129 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Клинический материал охватывает исследования, проведенные в Центре колопроктологии Центрального военного клинического госпиталя им. А.А.Вишневского МО РФ по поводу распространенного колоректального рака.

Всего в исследование включено 239 больных, из них мужчины - 145 (60,7%), женщины - 94 (39,3%).

Все больные были объединены в группы по следующим признакам:

Первую основную группу (группа I) составили лица в количестве 42 человек (17,6%), которым были проведены радикальные операции с применением метода интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ); Вторую основную группу (группа II) составили 64 человек (26,8%), которым были проведены циторедуктивные оперативные вмешательства, также с использованием ВГХТ; Контрольную группу составили пациенты в количестве 133 человек, из них - 66 человек (27,6%), которым были проведены радикальные оперативные вмешательства без применения ВГХТ (группа III), а также лица, которым были выполнены циторедуктивные хирургические операции также без применения ВГХТ (группа IY) - 67 человек (28,0 %).

Степень распространенности опухолевого процесса оценивали по системе TNM (в редакции 1997 г.).

Рак прямой кишки диагностировался у 45,9% пациентов, рак слепой кишки - у 7,2%, рак сигмовидной кишки у 24,8%, рак слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной и нисходящей ободочной кишок наблюдался у 16,2%, 8,1%, 5,9%, 6,4% пациентов соответственно, рак аппендикса - у 1,8%. Местно-распространенный опухолевый процесс наблюдался в 49,5% случаев, первичная опухоль с канцероматозом брюшины диагностировалась у 50,5% больных.

Рис.1Распределение пациентов по гистоморфологической структуре опухолей (n=239)

Анализ гистологической структуры опухолей показал, что доля аденокарцином составила 89,2%, причем низкодифференцированные, умеренно- и высокодифференцированные аденокарциномы встречались соответственно в 17,1%, 28,8% и 9,5%. Доля муцинозной карциномы и недифференцированного рака составила 33,8% и 5,4% соответственно. Перстневидноклеточный рак выявлен у 2,7% больных (Рис.1).

Диагноз ставился на основании анамнеза, клинической картины и диагностических данных. Все диагностические методы, приборы и оборудование имели государственную регистрацию согласно ГОСТ и государственного реестра медицинских изделий МЗ РФ.

Параметры иммунитета определялись нами в соответствии с Методическим пособием «Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях Советской армии и Военно-морского флота» (под редакцией чл.-корр. РАМН, генерал-лейтенанта медицинской службы Е.В. Гембицкого, Москва, 1987). Определение количества активных Т-лимфоцитов осуществляли методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Еа-РОК). Также определяли дифференцировочные антигены Т-лимфоцитов с целью выявления количественного соотношения CD4+/CD8+. Определение субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/супрессоров) проводили в реакции спонтанного розеткообразования в сочетании с теофиллином. Изучение количества В-лимфоцитов осуществляли методом розеткообразования с эритроцитами, обработанными антителами и C3 фракцией комплемента (ЕАС-РОК). Кроме того, осуществляли количественное определение сывороточных иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии в геле и определяли циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови. Проводили иммуно-гистохимические и электронно-микроскопические исследования опухолевых и мезотелиальных клеток пациентов. Определялись ближайшие и отдаленные последствия локальной индуцированной гипертермии. Функциональную активность лимфоцитов определяли методом К. Lennert (1990), морфологический анализ мезотелиоцитов большого сальника проводили по методу В.В.Куприянова, (1956), гистологическую структуру лимфоузлов и объемную плотность отдельных клеток изучали по методу Т.Г. Автандилова (1980).

Для получения ультратонких срезов использовали ультратом LKB-88I2A (Швеция). Ультратомию производили с помощью стеклянных ножей, толщина срезов колебалась от 20 до 70 нм. Указанные исследования выполнялись под непосредственным руководством д.м.н., профессора Ю.Е. Выренкова и к.м.н., доцента В.К.Шишло.

С целью изучения гемодинамических сдвигов при проведении внутрибрюшной гипертермической химиотерапии мы определяли ряд показателей, характеризующих адекватность анестезиологической защиты пациента, таких, как ЧСС, артериальное давление, уровень парциального давления газов крови - рО₂ и рСО₂, а также показатели кислотно-щелочного равновесия.

Кроме того, проводилась эхо-кардиография и оценивались функциональные параметры локальной сократимости миокарда. Эхокардиография проводились на ультразвуковых системах Acuson 128 X PI0, Aspen и Sequoia 512 фирмы Siemens. Использовались биплановые и мультиплановые мультичастотные чреспищеводные датчики с частотой от 3.5-7.0МГц.

Интраоперационная ультразвуковая сонография выполнялись на аппарате «Toshiba-220» с использованием датчиков с фиксированной частотой 7,5 Мгц и 3,5 Мгц.

Для лечения больных с запущенными формами колоректального рака использовали комплексную методику, включающую в себя циторедуктивные операции и внутрибрюшную гипертермическую химиотерапию (ВГХТ).

Всего было оперировано 239 больных с колоректальным раком. Циторедуктивные операции выполнены 130 больным, в том числе с полной циторедукцией у 48 (36,9%) человек, и у 82 (63,1%) с неполной. Во всех случаях опухоли относились к IV стадии (T_1-4 N_0-2 M_0-1). Большинство новообразований располагались в прямой (53 человека - 47,3%) и в сигмовидной (32 человека - 28,6%) кишках. Стремление к удалению максимального объема опухолевой массы при циторедуктивных вмешательствах привело к тому, что на 1 больного II и IV групп приходится по 3 операции, тогда как в I и III группах у 1 пациента выполнялись 1,8 объёма стандартных операций. Среди циторедуктивных операций было 17 правосторонних и 27 левосторонних гемиколэктомий, 33 - резекции сигмовидной кишки, 53 - резекций и экстирпаций прямой кишки. Кроме того, 63(56,3%) больным выполнена расширенная аортоподвздошная лимфаденэктомия, 52(46,4%) - перитонэктомия, 14(12,5%) - резекция мочевого пузыря или мочеточника, 14(12,5%) - надвлагалищная ампутация матки с придатками, 9(8,0%) - иссечение передней брюшной стенки. При перитонэктомии, это наиболее сложная часть сочетанных циторедуктивных операций, учитывалась распространенность и глубина прорастания опухолевых клеток в здоровые ткани, что выражалось перитонеальным индексом рака (PCI). Этот показатель может служить определенным критерием возможности выполнения циторедуктивных операций с благоприятным исходом, если значение индекса не превышает 27.

За основу методики ВГХТ взята модель “Coliseum”, разработанная в Вашингтонском противораковом институте P. Sugarbaker (1998).

Разработана собственная технология проведения этой процедуры с применением специального аппарата (гипертермоперфузатора), созданного совместно с сотрудниками НПО «Курчатовский Институт». Необходимыми условиями проведения перфузии брюшной полости является введение раствора с температурой не менее 44-46⁰С, время перфузии: 60-120 минут. Основными химиопрепаратами являются элоксатин, цисплатин (CDDP) и митомицин С (MMC), носителем химиопрепаратов используются растворы Рингер-Локка, глюкозы 5%.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась в соответствии с правилами, предусмотренными авторами (Ермаков В.В, Миндалин Я.С.,1984; Преображенская В.С., 1991) и частично традиционным способом. В качестве прикладных средств использовались компьютерные программы EXCEL, MATCAD, STADIA на ПК “Pentium II” с уровнем надежности заключений 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенный иммуномониторинг позволил сделать вывод об эффективности метода ВГХТ, оказывающего непосредственное положительное влияние на иммунные процессы в организме и способствующий нормализации иммунных показателей, особенно в поздний послеоперационный период. Данный факт свидетельствует о стабилизации, а в ряде случаев - полной регрессии опухолевого процесса у лиц, которым применялась данная методика. Установлено, что циторедуктивная операция с сочетанным использованием ВГХТ способствует увеличению удельного веса пролиферирующих клеток, улучшению клеточного распределения кислорода, снижению количества резистентных клонов и активности Т-супрессоров. Уменьшение объема опухолевой массы снижает продукцию иммуносупрессорных факторов, деблокирует иммунную систему и активирует иммунный ответ, особенно в части, касающейся Т-клеточного иммунитета (Таб1).

Таб.1 Показатели гуморального иммунитета у исследуемого контингента после лечения

Группы	Период	ЕАС-РОК 0,3-0,7 15-35	ЦИК 20-95	IgA (г/л) 1,3-2,5	IgM (г/л) 0,8-2,1	IgG (г/л) 9,49-14,95
		M±m	M±m	M±m	M±m	M±m
		абс. / %	у.е.	абс.	абс.
	4-7 с.	0,5±0,03 25,1±1,5	60±12	1,1±0,05	0,81±0,5	14,5±0,5
	11-14с.	1,3±0,01 65,3±1,1	42±16	2,2±0,01	0,85±0,5	16,2±0,7
I группа	1 мес.	0,5±0,01 25,5±1,1	20±10	1,9±0,01	1,95±0,5	15,0±0,9
(n=36)	3 мес.	0,5±0,05 25,1±0,01	19±5	1,8±0,01	1,90±0,5	14,5±1,0
	6 мес.	0,4±0,9 20,6±0,05	21±9	1,9±0,03	1,90±1,1	12,3±0,5
	12 мес.	0,5±1,1 25,5±0,05	20±2	1,9±0,01	1,91±0,5	11,5±0,9
	4-7 с.	0,5±0,1 25,3±1,0	96±10	1,3±0,05	1,60±0,5	14,0±0,3
	11-14с.	1,2±0,1 60,1±0,1	61±12	2,5±0,03	1,95±0,01	15,1±0,2
II группа	1 мес.	0,9±0,1 45,1±1,1	25±5	1,7±0,03	1,95±0,05	15,0±0,5
(n=40)	3 мес.	0,7±0,01 35,1±0,05	23±10	1,9±0,01	1,95±0,05	14,7±0,6
	6 мес.	0,5±0,5 25,1±1,0	20±5	1,8±0,02	1.80±0,01	11,1±0,5
	12 мес.	0,5±0,3 25,1±0,1	22±12	1,9±0,01	1,95±0,05	11,5±0,5
	4-7 с.	0,3±0,01 15,1±0,05	90±15	1,3±0,01	1,90±0,01	12,5±0,1
	11-14с.	0,5±0,01 25,2±0,05	55±21	1,9±0,01	1,60±0,05	11,5±0,5
III группа	1 мес.	0,3±0,02 15,1±0,05	30±15	1,5±0,01	0,95±0,05	12,3±0,2
(n=37)	3 мес.	0,2±0,01 10,2±0,05	95±20	1,2±0,01	0,75±0,05	11,65±0,5
	6 мес.	0,3±0,01 15,1±0,05	110±15	1,1±0,01	0.75±0,01	12,1±0,1
	12 мес.	0,2±0,1 10,1±0,01	125±10	1,1±0,01	0,55±0,03	13,5±0,3
	4-7 с.	0,4±0,2 20,2±0,1	100±10	1,4±0,05	1,80±0,05	14,5±0,5
	11-14с.	0,3±0,02 15,1±0,01	60±15	2,7±0,01	1,95±0,05	14,5±0,5
IY группа	1 мес.	0,3±0,01 15,02±0,5	25±10	2,5±0,01	0,80±0,03	13,25±0,5
( n=35)	3 мес.	0,2±0,01 10,1±0,01	90±22	1,2±0,05	0.75±0,05	11,1±0,5
	6 мес.	0,2±0,01 10,2±0,01	140±20	1,1±0,05	0,70±0,05	11,5±0,5
	12 мес.	0,2±0,01 10,1±0,01	135±10	1,0±0,01	0,60±0,01	12,0±0,5

В ходе исследований, получены достоверные данные (р<0,05), свидетельствующие о наличии статистической зависимости между уровнем РЭА и объемом опухолевой массы на площади с заранее установленным контрольным значением. Динамика параметров РЭА коррелировала со стадией патологического процесса, достоверность различий у пациентов всех изученных групп была выше 95%, что позволило нам не описывать подробно выявленную закономерность (Рис.2).



Рис.2. Динамика изменения РЭА у больных I и III группНг/мл

Интегральный показатель уровня РЭА (?_mar.) уже через месяц после оперативного вмешательства уменьшился в 6 раз и составил 9,4±1,3 нг/мл, по сравнению с исходным уровнем: ?_mar = 56,2±1,1 нг/мл. В дальнейшем тенденция к нормализации данного показателя продолжилась: через 3 месяца наблюдений уровень РЭА составил 5,0±1,3 нг/мл, а через 6 и 12 месяцев - 2,2±1,5 и 2,4±2,1 нг/мл соответственно.

Проведенное нами ранговое распределение маркеров по уровню диагностической значимости показало, что концентрация в крови углеводного антигена СА-19-9 по своим диагностическим возможностям стоит на втором месте по важности после РЭА.

Достоверно установлено, что у пациентов II группы после проведения циторедуктивной операции с применением метода ВГХТ уровень маркера составил 87,4±3,2 ед/мл. Аналогичный показатель в I группе был в 2,3 раза ниже и составил 38,6±1,5 ед/мл. У пациентов III группы уровень СА-19-9 составил 727,2±12,5 ед/мл., у пациентов IY группы -930,5±38,4 ед/мл. Замедление роста значений у пациентов этой группы мы объясняем большей клинической эффективностью самой циторедукции (Рис.3).

Рис.3. Динамика изменений показателя СА-19-9 в контрольные сроки наблюдений

В процессе нашей работы, при проведении стандартных биохимических исследований у пациентов исследуемых и контрольных групп, был обнаружен интересный феномен, связанный с изменением уровня щелочной фосфатазы, который коррелировал с формой и стадией основного патологического процесса и изменялся в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения (Рис.4).

Рис.4. Динамика изменений концентрации ЩФ Нмоль/л

Высокий уровень концентрации ЩФ в крови до начала лечения зафиксирован практически у всех пациентов и составил в сумме 207±8,1 нмоль/л. В дальнейшем наблюдалось снижение показателей практически у всех групп пациентов к 1 месяцу наблюдений. При этом темпы снижения у лиц II группы были выше, что составило в среднем 49,1±1,1 нмоль/л по сравнению с I группой - 61,4±3,3 нмоль/л. Показатели у пациентов III и IY группы приближались к верхней границе нормы. Через 3 месяца тенденция к снижению у лиц I и II группы продолжилась, в то время, как у пациентов III и IY групп отмечен резкий всплеск активности фермента, составивший 200,0±2,1 нмоль/л и 190±3,5 нмоль/л. Рост ферментативной активности у пациентов этих групп наблюдался и в следующие контрольные сроки измерений, достигнув апогея к 12 месяцам наблюдений: 225,0±2,5 нмоль/л и 211,3±1,1 нмоль/л соответственно.

Патогенетическая сущность данного феномена заключается, по нашему мнению, в развитии вторичного канцероматоза у лиц контрольной группы и специфической ферментативной реакции организма на опухолевый процесс.

При исследовании биопсийного материала без использования метода внутрибрюшной гипертермической химиотерапии, соотношение S_отн стромы, паренхимы и зоны некроза на 1 см² площади составило соответственно 57,4±3,2%, 40,7±2,7% и 1,82±0,34%, а при использовании метода внутрибрюшной гипертермической химиотерапии площадь паренхимы уменьшилась до 39,2±2,8%, а площадь стромы и некроза увеличилась соответственно до 58,3±2,1% и 2,8±0,3%.

Таким образом, при внутрибрюшной гипертермической химиотерапии уменьшалась наиболее активная часть канцероматозного узла, и она замещалась соединительной и некротической тканью. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия воздействовала также на митотическую активность опухолевой ткани. В группе без внутрибрюшной гипертермической химиотерапии она составляла 19,6±1,8%, а с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией уменьшилась до 10,9±0,8% (р<0,05) (Таб.2).

Таб.2 Соотношение площади паренхимы, стромы, зоны некроза и митотической активности клеток канцероматозных узлов в зависимости от метода лечения (в %)

Метод лечения	Кол-во исследований	Sотн. паренхимы	Sотн. стромы	Sотн. некроза	Митот. актив.
	M±m	M±m	M±m	M±m	M±m
Циторедуктивная операция с ВГХТ	15	39,2±2,8	58,3±2,1	2,8±0,3	10,9±0,8
Циторедуктивная операция без ВГХТ	13	57,4±3,26	40,7±2,7	1,82±0,34	19,6±1,8

P<0,05

В ходе исследований установлено, что гипертермическое воздействие приводит к изменению клеточных органелл опухолевых клеток, вызывая явление апоптотической дегенерации: изменения в ядрах наблюдались в 39,6% случаев; изменения митохондрий отмечались в 20,1%; появление участков сокращения и пересокращения миофибрилл в 8,8%; изменения саркоплазматического ретикулюма в 13,6%; отек саркоплазмы отмечался у 2,5%. Установлено, что митотическая активность клеток опухоли полностью отсутствует на глубине 3 мм от поверхности. В клетках более глубоких слоев (до 10мм) после внутрибрюшной гипертермической химиотерапии обнаружили снижение пролиферации почти в 2 раза (6,51 ± 0,87).

До внутрибрюшной гипертермической химиотерапии пролиферативная активность мезотелия в интактной зоне составляла 0,51 ± 0,03 абс.ед. в поле зрения, в пограничной с канцероматозным узлом зоне - 2,37 ± 0,14 абс. ед., в зоне опухоли - 11,71 ± 1,43 абс.ед.. Индекс накопления ДНК в ядрах мезотелиоцитов интактной зоны не превышал 2,3 - 2,8 с (единица плоидности), в канцероматозных узлах колебался от 11,8 до 12,4 с.

После внутрибрюшной гипертермической химиотерапии в зоне канцероматозных узлов опухолевые клетки проникали за разрушенную базальную мембрану мезотелия в соединительную и жировую ткань, изменяя ее структуру. Установлено, что объемная плотность лимфомикроциркуляторного русла в интактной зоне брюшины до лечения составляла 43,31 ± 3,21 усл.ед., а в зоне канцероматозных узлов - 29,17 ± 2,63 усл.ед. После внутрибрюшной гипертермической химиотерапии в интактной зоне брюшины объемная плотность лимфомикроциркуляторного русла увеличилась до 51,33 ± 4,18 усл.ед., а в зоне опухоли до - 34,11±3,09 усл.ед., что свидетельствует о нарушении дренажной функции лимфангионов в результате воздействия термического фактора.

Стереометрическое исследование лимфатических синусов до проведения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии показало их расширение, объемная плотность при этом составила 28,44±1,87 усл.ед. После проведения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии выявлена дилатация афферентных лимфатических сосудов и их маргинальных синусов, за счет чего увеличивалась объемная плотность лимфатических синусов всего лимфатического узла, которая составила 36,17 ±2,31 усл.ед..

С целью определения влияния внутрибрюшной гипертермической химиотерапии на гемодинамические параметры, нами изучен ряд показателей, таких, как число сердечных сокращений, средний уровень артериального давления, электрокардиографические данные, а также уровень парциального давления газов крови (измерения проводились неинвазивным чрезкожным методом) и показатели кислотно-щелочного равновесия. У 89,6% пациентов состояние гемодинамики как в интра-, так и в послеоперационном периоде оставалось стабильным. У пациентов основных групп при температуре тела 39,0єС наблюдалось повышение уровня парциального давления СО₂ и ВЕ в смешанной венозной крови с незначительным сдвигом показателя рН в кислую сторону, что свидетельствовало о развитии ацидоза смешанного генеза (табл. 3).

Таб.3 Динамика изменения метаболических показателей(n=43)

Тип операций

рН

рС02 (мм. рт. ст.)

р02 (мм. рт. ст.)

ВЕ (усл.е.)

M±m

M±m

M±m

M±m

Градусы С

t= 35,5є

t= 39,0є

t= 37,5є

t= 35,5є

t= 39,0є

t= 37,5є

t= 35,5є

t= 39,0є

t= 37,5є

t= 35,5є

t= 39,0є

t= 37,5є

Операции с ВГХТ (n=24)

7,3 ±0,1

7,2 ±0,5

7,3 ±0,2

26,3 ±1,5

43,3 ±1,5

34,2 ±2,3

187,7±4,2

109,5±5,4

175,5±3,2

2,3 ±0,1

-6,3 ±2,1

-2,4 ±1,5

Операции без ВГХТ (n=19)

7,3 ±0,2

-

-

25,1 ±1,2

-

-

180 ±4,2

-

-

2,3 ±0,2

-

-

В целом, показатели респираторного и метаболического ацидоза при проведении расширенных операций с использованием внутрибрюшной гипертермической химиотерапии не выходили за пределы критических значений. Уровень показателя сердечного индекса (СИ) во всех группах не отклонялся за рамки нормальных значений, незначительные колебания показателя не имели признаков статистической достоверности.

При проведении гипертермии число сердечных сокращений адекватно повышалось соответственно повышению температуры в брюшной полости и пищеводе и ни у одного из пациентов не превысила субмаксимальную величину показателя с учетом возраста и пола больного. Нарушений локальной сократимости левого желудочка нами не выявлено.

С целью профилактики интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, нами было проведено изучение температурных реакций и их влияние на температурный режим в разных точках тела. Установлено, что у лиц III и IY группы в ходе операции отмечалась тенденция к снижению температуры тела в контрольных точках. В интервале времени от 60 до 180 минут температурный режим в контрольных точках снизился на 4,5±2,2єС, наиболее отчетливо темпы снижения прослеживались в наружном слуховом проходе. Температура в ротоглотке составила 30,1±0,5єС, в пищеводе 32,0±1,5єС, в желудке - 30,0±0,5єС, в прямой кишке - 32,0±0,01єС.

Во время сеанса гипертермической перфузии максимальные значения температуры тела составили: в наружном ухе - 38єС, в пищеводе - 39,4єС, в желудке - 40,5єС (при температуре перфузата 46єС).

К моменту окончания операции температура тела в пищеводе, как правило, находилась в пределах 37,5 - 38,0єС. У пациентов основных групп, которым проводилась гипертермическая перфузия, обострения дисциркуляторных энцефалопатий не отмечено (Рис.5)..



Рис.5Динамика изменения температуры тела при проведении операций с ВГХТ

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что рецидив колоректального рака в течение 3-х лет во всех группах диагностирован у 134 человек, в I группе рецидив развился у 17,5% пациентов в срок от 14 до 36 месяцев. Во II группе рецидив рака наблюдался у 55,3%, в III группе - у 84,7%, при этом рецидивы возникали в срок от 3 до 24 месяцев; в IY контрольной группе рецидив диагностирован у 89,3%.

Параметры продолжительности жизни распределялись следующим образом: 3 года жили: в I группе - 91,9%, во II группе - 71,8%, в III и IY группах - 27,4% и 10,6% соответственно; 5-летняя продолжительность жизни в I группе составила 66,5%, во II группе 21,9%. В III и IY группах данные показатели составили 9,7% и 9,1% соответственно. Фактические показатели 5- летней выживаемости при проведении радикальных оперативных вмешательств с использованием внутрибрюшной гипертермической химиотерапии в 6,9 раза превышают показатели контрольной группы, а при проведении циторедуктивных операций - в 2,4 раза. 5-летняя актуариальная выживаемость в I группе составила 55,0%, во группе II - 40,3%, в III и IY группах - 5,4% и 6,1% соответственно (Рис.6).



Рис.6Динамика продолжительности жизни

Критерием целесообразности оперативных вмешательств при распространенном канцероматозе органов брюшной полости послужил проведенный нами анализ данных перитонеального индекса рака.

По нашему мнению, данный индекс может служить определенным критерием возможности выполнения циторедуктивных операций с благоприятным исходом, при этом, максимальное значение индекса должно составлять не более 27. С целью объективизации наших исследований, мы решили проверить данную гипотезу, ориентируясь на собственные результаты.

В качестве объекта исследования были взяты пациенты IY и II групп, для которых мы построили таблицы зависимости безрецидивного периода и продолжительности жизни от величины перитонеального индекса рака, степени дифференцировки опухоли и полноты циторедукции.

Установлено, что перитонеальный индекс рака не оказывает существенного влияния на безрецидивный период и продолжительность жизни пациентов II группы. В большей степени данные показатели зависят от полноты циторедукции и степени клеточной дифференцировки опухоли: чем ниже дифференциация аденокарциномы и выраженней ее способность к слизеобразованию, тем выше чувствительность опухоли к индуцированной гипертермии (Таб.4)..

Проведенные ультрасонографические исследования позволили выявить определенную закономерность, заключающуюся в том, что глубина пенетрации опухолевых узлов зависит от уровня «этажности» брюшной полости, чем ниже «этаж», тем выше степень инвазии. Указанный вывод находится в прямой зависимости от перитонеального индекса рака (PCI), в основу которого положен аналогичный принцип «этажности» брюшной полости.

Таб.4Уровень безрецидивного периода и продолжительности жизни в зависимости от индекса (PCI), степени дифференцировки опухоли и полноты циторедукции (II группа)

Группы	PCI Перитонеальный индекс рака	Дифференцировка опухоли	Полнота циторедукции СС
	1-9	9-15	>15	Слиз. рак	Выс.диф. а/к.	Умер. диф. а/к.	Низ .диф а/к.	Н/д. рак	0	1	2
Безрецидивный. период (мес.)	15,5	17,8	17,6	18,8	16,0	22,5	21,0	17,5	23,0	14,2	6
Срок жизни (мес.)	48,6	48,8	48,2	51,7	31,6	39,2	43,4	27,9	48,6	42,6	26,8

Послеоперационные осложнения наблюдались у 76 больных, в том числе в I и II группах при использовании внутрибрюшной гипертермической химиотерапии - у 31 (29,2%) из 106 пациентов и в III и IV группах без применения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии - у 45 (33,8%) из 133 больных. При статистической обработке эти данные не имеют существенного различия (p>0,05). После радикальных операций с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией (I группа) осложнения развились у 7 (16,7%) больных, без внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (III группа) - у 21 (30,8%) оперированных. При выполнении циторедуктивных операций с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией (II группа) - осложнения наблюдались в 24 (37,5%) случаях, без внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (IV группа) - у 24(36,4%) пациентов.

При анализе количества осложнений в зависимости от локализации первичной опухоли отмечено более частое развитие их при раке прямой кишки по сравнению с опухолью ободочной кишки: у 40,2 и 28,4%. В том числе в I группе - у 4,9 и 1,7%, во II группе - у 11,8 и 8,6%, в III группе - у 11,8 и 7,8%, в IV группе - у 11,8 и 10,3%. У 76 больных было 144 осложнения. Анализируя осложнения, возникшие у пациентов I и III групп после радикальных оперативных вмешательств, установлено, что в последней они отмечены в 1,8 раза чаще. В частности, при локализации первичной опухоли в прямой кишке в - 2,4 раза и в ободочной - в 4,6 раза чаще.

Наиболее частыми осложнениями были дисциркуляторные энцефалопатии - 24 случая, 16,7% от всех осложнений. 23 пациента были из III и IV групп, то есть там, где внутрибрюшную гипертермическую химиотерапию не проводили. Из числа хирургических осложнений следует отметить несостоятельность швов анастомозов у 18 больных (8,1%) от всех оперированных), в том числе в 5 случаях в I и II группах (5,7%) и у 13 больных III и IV группах (9,7%).

Ретроспективный анализ послеоперационной летальности позволил выявить следующие закономерности. Общая летальность исследуемого контингента составила 13,4% от общей выборки (31 человека), из них в I группе - 4,8% (2 человека), во II группе - 15,6% (10 человек), в III группе - 13,2% (9 человек) и в IY группе 15,2% (10 человек) ( Рис.7).

Рис.7. Причины послеоперационной летальности

На основании проведенного Log rank test установлено, что данные фактической и актуариальной выживаемости при сравнении I и III групп являются достоверными (2 = 11,416007, р< 0,001), при этом актуариальная 1-3-5-летняя выживаемость после внутрибрюшной гипертермической химиотерапии составила 94,9%, 88,5% и 55,0% соответственно. Аналогичные показатели для III группы составили 82,4%, 22,9 и 5,4% (Рис.8).

Рис.8. Сравнительная характеристика показателей 1-3-5-летней выживаемости у пациентов II и IY групп. Расчет по Cutler-Ederer (1958)

Проведенное изучение параметров «качества жизни» пациентов с колоректальным раком после проведения радикальных и циторедуктивных оперативных вмешательств, позволило с высокой долей достоверности доказать, что применение метода ВГХТ при данных операциях способствует снижению уровня психо-эмоциональной напряженности и увеличению основных показателей КЖ у этого контингента больных. Кроме того, установлено, что у пациентов, которым операции выполнялись с использованием ВГХТ, социально-адаптационные ресурсы значительно выше, что приводит к усилению положительных мотивационных установок в преодолении недуга и вызывает потребность в активизации повседневного образа жизни.

Нашими исследованиями установлено, что показатели КЖ коррелируют с выживаемостью, особенно по критериям «физическое функционирование», что имеет большую прогностическую значимость. Изучение КЖ онкологического больного до начала лечения и в процессе проводимой терапии, включая хирургический метод лечения, позволяет получить исключительно ценную многомерную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и ее развитее в динамике.

Для изучения самооценки в процессе исследования, верификации и объективизации полученных данных, мы использовали собственные оценочные критерии общего самочувствия больного по категориям «очень плохо» (балл 1), «плохо» (балл 2), «хорошо» (балл3), «очень хорошо» (балл 4) и «отлично» (балл 5), которые мы обозначили как «интегральный индекс качества жизни» (ИКЖ).

В исследовании приняли участие 140 пациентов, по 35 человек из каждой группы, мужчины составили 75 человек (53,5%), женщины - 65 человек (46,4%). Опрос производили в контрольные сроки до лечения и через 6 и 12 месяцев после оперативного вмешательства.

Достоверный субъективный эффект был получен у 135 человек (96,2%), принявших участие в исследовании (р<0,05). Данные опроса остальных участников исследования в количестве 5 человек (3,5%) были недостоверны, поскольку предложенные ими варианты ответов не были статистически сопоставимы с результатами общей выборки (Таб.5).

Таб.5 Интегральные показатели I части Ноттингемского профиля здоровья (n=135)

Показат.	I группа (n=33) Mm	II группа (n=34) Mm	III группа (n=33) Mm	IYгруппа (n=35) Mm
	0 мес.	6 мес.	12 мес.	0 мес.	6 мес.	12 мес.	0 мес.	6 мес.	12 мес.	0 мес.	6 мес.	12 мес.
Физ. актив.	1,0408	3,3	3,9	2,05	2,096	3,01	2,041	2,011	2,022	2,050	1,024	0,098
Энер.	0,340	0,9	0,94	0,84	0,89	0,88	0,84	0,84	0,82	0,84	0,78	0,6
Физ. ощущен	0,123	0,4	0,47	0,41	0,48	0,48	0,42	0,41	0,37	0,41	0,36	0,33
Эмоц. р-ции	0,214	0,9	0,99	0,71	0,89	0,69	0,69	0,58	0,51	0,71	0,64	0,42
Сон	1,1287	1,3	1,29	1,26	1,23	1,34	1,21	1,24	1,13	1,29	1,14	1,35
Социал.изоляци	0,3648	1,3	1,35	1,35	1,29	1,30	1,32	1,29	1,13	1,33	1,29	1,12

В ходе исследований отмечена положительная динамика в изменении показателей опросника FACT-G у пациентов I и II групп. Так, в категории «физическое благополучие» численные значения для указанных групп составили 90,4ед. и 85,2ед. соответственно. У пациентов III и IY групп аналогичные показатели были достоверно снижены в среднем в 1,5 раза по сравнению с предыдущими группами. В категории «эмоциональное функционирование» значения показателей были распределены следующим образом: I группа - 99,1ед., II группа - 96,9ед., III группа - 87,0ед. и IY группа - 64,0ед.. Высокие значения показателей в первых двух группах обусловлены отсутствием клинических проявлений патологического процесса, безрецидивным периодом. У больных наблюдается ясно выраженная мотивация к продолжению лечения, они верят в благополучный исход (Рис.9).

Рис.9 Динамика изменения показателей FACT-G через 12 мес.после оперативного вмешательства

К сожалению, у пациентов III и IY групп показатели данной шкалы заметно снижены. Больные напряжены, отмечаются выраженные депрессивные реакции, вера в успешность лечения ослаблена.

С целью оценки экономической эффективности метода ВГХТ, нами проведены клинико-экономические исследования по расчету общей стоимости хирургического лечения колоректального рака у исследуемых и контрольных групп пациентов.

По нашим данным, усредненное значение койко-дня для пациентов I и II групп составило 29,5±11,0 и 31,2±12,5 суток соответственно. Аналогичный показатель у пациентов III и IY групп был несколько выше и составил 36,2±9,2 и 39,5±15,1 суток соответственно.

Уровень трудоемкости, независимо от использования ВГХТ в случаях с радикальными операциями достаточно высок, при этом, на стоимость лечения оказывают влияние дополнительные хирургические мероприятия, проводимые во время операций (например, резекция мочевого пузыря, гистерэктомия, расширенная лимфодиссекция и т.д.). В случае с циторедуктивными операциями прослеживается та же тенденция.

Следует отметить, что общая стоимость собственно ВГХТ, с учетом всех составляющих медико-диагностического процесса, составила в среднем 4752 руб.43 коп., при этом 2-часовая амортизация аппаратуры для проведения ВГХТ составляет в среднем 108 руб. 33 коп. (Таб.6).

Таб.6 Усредненные значения стоимостно-эффективного анализа

Значения	I группа	II группа	III группа	IY группа
	M±m	M±m	M±m	M±m
Стоимость, руб	43352,42±75,00	44277,69±76,10	42277,50±92,00	39658,81±289,30
QALY, ед.	5,9±1,3	4,3±1,1	2,4±1,2	2,1±1,1
?кж ед.	12±0,01	9±0,01	3±0,2	2±0,01

При сравнительно равной стоимости лечения различными методиками, интегральный показатель качества жизни больных в исследуемых и контрольных группах существенно различается. Так, при сравнении групп больных, которым выполнялись радикальные операции, интегральный показатель качества жизни в I группе в 2,5 раза превышал аналогичный показатель в III группе: ?_кж = 5,9±1,3 и 2,4±1,2 ед. соответственно. Сравнение групп циторедуктивных операций позволило установить увеличение ?_кж во II группе в среднем в 2 раза по сравнению с IY группой.

Таким образом, в ходе проведения медико-экономического анализа по критерию «стоимость-полезность», на основе обобщенных данных качества жизни и стоимости оперативных вмешательств, как с использованием метода ВГХТ, так и без него, установлено, что уровень качества жизни при равных финансовых затратах у пациентов I и II групп существенно выше, чем в контрольных группах.

В процессе исследований нами был предложен метод прогнозирования переносимости операции на основании математического анализа различных показателей иммунитета, онкомаркёров и щелочной фосфатазы, как неспецифического онкомаркёра. Формула прогнозирования оперативного вмешательства была разработана на основе технологии создания искусственного интеллекта и методов математического моделирования экспертных систем.

Для прогнозирования переносимости оперативного вмешательства нами предлагается следующая формула:

Показатель прогнозирования течения ракового процесса предлагается определять по формуле:

Формула расчёта критического показателя была предложена на основе теории вероятностей и математической статистики. Был проведён анализ распространенности канцероматоза брюшины у 130 пациентов в опытной и контрольной группах на основе расчета распространенности канцероматоза по перитонеальному индексу рака (PCI) .

Было выявлено среднее значение перитонеального индекса рака по всем пациентам, а так же среднеквадратическое отклонениеот среднего значения для умерших пациентов. Критическое значения показателя PCI было вычислено суммой полученного среднего значения и среднеквадратического отклонения по предложенной выше формуле.

На основании исследований различных объёмов циторедукции по значениям показателя при различных степенях дифференциации злокачественных образований органов брюшной полости можно сделать вывод, что наиболее эффективно проводить циторедуктивные оперативные вмешательства без применения метода ВГХТ в объёме полноты циторедукции СС-0; целесообразность выполнения циторедукции в объёме СС-1 вызывает сомнение, а проведение циторедуктивных вмешательств в объеме СС-2 и СС-3 неэффективно.

Полученные данные математического прогнозирования как для значений безрецидивного периода, так и для срока жизни коррелируются с опытными данными, т.е вычисленные теоретические значения безрецидивного периода и срока жизни близки к достоверным (p<0,001).

В работе предложен метод прогнозирования переносимости операции, с учётом уровня онкомаркёров, щелочной фосфатазы, как неспецифического онкомаркёра, и показателей иммунитета. Формула была разработана на основе технологии создания искусственного интеллекта и методов математического моделирования экспертных систем.

Предложенная формула прогнозирования переносимости оперативного вмешательства на основании математического анализа различных показателей иммунитета (T-иммунитет, B-иммунитет, показателей неспецифической резистентности, онкомаркеров (СЕА, СА-19-9), а так же щелочной фосфатазы), реализована в виде компьютерного приложения, написанного на языке программирования C# в среде программирования .NET, позволяет объективно оценить компенсаторные возможности организма пациентов и переносимость циторедуктивных оперативных вмешательств. При разработке математической модели применялись статистический критерий Стьюдента, а так же направление развития искусственного интеллекта: нейронные сети.