Формирование хронического легочного сердца и возможности медикаментозной коррекции процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких

Целью настоящей части исследования явилась оценка информативности различных, в том числе и неспецифичных, клинических и электрокардиографических проявлений заболевания, ассоциируемых с наличием у больных ХОБЛ хронического легочного сердца.

Данная часть исследования была проведена на контингенте 229 больных ХОБЛ 1-1У стадии, из которых у 124 пациентов были выявлены ЭхоКГ-признаки ХЛС (см. выше). При этом результаты эхокардиографической верификации легочного сердца у больных ХОБЛ сопоставлялись с данными, полученными при клиническом исследовании, определении показателей ФВД, регистрации ЭКГ в 12 отведениях и оценки результатов многополюсного ЭКГ-картирования сердца.

В таблице 7 представлены результаты анализа чувствительности (Ч), специфичности (Сп) и положительной предсказательной ценности (ППЦ) клинико-электрокардиографических критериев диагностики компенсированного ХЛС. Как видно из таблицы, наиболее высокой специфичностью (более 95%) и положительной предсказательной ценностью (?85%) в выявлении компенсированного легочного сердца отличались: 1) признаки выраженного бронхообструктивного синдрома (приступы малопродуктивного кашля, одышка при небольшой физической нагрузке и в покое, рентгенологические признаки выраженной эмфиземы легких, значительное снижение ОФВ₁ и ОФВ₁/ФЖЕЛ); 2) прямые «кардиальные» признаки нарушений структуры и функции ПЖ (разлитой сердечный толчок и эпигастральная пульсация, расширение абсолютной тупости сердца, наличие шума трикуспидальной регургитации); 3) ЭКГ-признаки ГПЖ (отклонение ЭОС вправо, QR-тип или S-тип ГПЖ, наличие полной БПНПГ, ФП, Rv₁ >7 мм) и др.

В то же время, несмотря на высокую специфичность и положительную предсказательную ценность, достигавшую в отдельных случаях 100%, большинство из этих показателей отличались существенно более низкой (от 9, 8% до 40, 8%) чувствительностью (редкой встречаемостью), что снижало возможность их использования для индивидуальной диагностики компенсированного ХЛС. Исключение составили 3 неспецифических проявления ХОБЛ и ХЛС: 1) рентгенологические признаки выраженной ЭЛ (чувствительность - 98, 6%), 2) ОФВ₁ <60% от должных величин (чувствительность - 59, 1%) и 3) наличие разлитого сердечного толчка (чувствительность - 53, 5%). Кроме того, высокой чувствительностью отличались такие неспецифические признаки, как возраст больных старше 50 лет (чувствительность - 88, 7%) и длительность ХОБЛ более 8 лет (чувствительность - 71, 8%), причем их специфичность и положительная предсказательная ценность превышала 80% и 73%. Высокой чувствительностью (60-62%) обладали также ЭКГ-картографические показатели: средняя продолжительность активации ПЖ (tпж >30 мс) и отношение (+AQRS_пж/+AQRS_лж >0, 32), хотя их предсказательная ценность не превышала 72%.

Таблица 7. Чувствительность (Ч), специфичность (Сп) и положительная предсказательная ценность (ППЦ) некоторых критериев диагностики компенсированного ХЛС

Примечание: * - рассчитывались корригированные показатели положительной предсказательной ценности с поправкой на количество пациентов в группах. Штриховкой обозначены показатели, специфичность и положительная предсказательная ценность которых превышает 80%, а чувствительность - 50%

Полученные результаты явились основанием для разработки алгоритма ориентировочной клинико-электрокардиографической диагностики ХЛС у больных ХОБЛ, основанный на оценке изменений показателей ФВД (ОФВ₁), клинических данных, некоторых ЭКГ-изменений и результатов многополюсного ЭКГ-картирования сердца (рис. 2), который с успехом может быть использован для ориентировочной диагностики ХЛС еще до проведения ЭхоКГ-исследования.

v v v

v

v 30% v v 70% v

v v v v

v v

Рис. 2. Алгоритм ориентировочной клинической диагностики хронического легочного сердца. Объяснение в тексте

Было доказано, что признаки ХЛС отсутствуют у больных с легким течением ХОБЛ 1 стадии и ОФВ₁ >80% и выявляются в 100% случаев у больных с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии). У пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ II стадии (ОФВ₁ 50-79%) ХЛС может быть выявлено в 70% случаев, а в 30% случаев оно отсутствует. В этих случаях рекомендуется ориентироваться на ряд дополнительных простых клинических и ЭКГ-признаков, которые достоверно чаще встречаются именно у больных ХЛС. Наличие 3-х и более из этих признаков позволяет с высокой достоверностью диагностировать наличие у больного ХОБЛ II стадии ХЛС. Понятно, что окончательный диагноз легочного сердца требует проведения стандартного ЭхоКГ-исследования с использованием разработанных нами диагностических критериев.

4. Сравнительная оценка клинической эффективности различных методов длительной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС и влияния лечения на процесс ремоделирования сердца

Третий этап исследования был посвящен оценке эффективности различных методов длительной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС и влияния лечения на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца. С этой целью нами была проанализирована динамика клинических и инструментальных признаков ХОБЛ, ХЛС и ХСН у 239 больных ХОБЛ, у 182 из которых (76, 1%) было диагностировано ХЛС. Была оценена эффективность длительной (на протяжении 2-х лет) комплексной терапии с использованием 4-х групп ЛС:

1) ингаляционных в₂-адреномиметиков короткого действия, в части случаев в сочетании с приемом М-холинолитиков (1-я группа);

2) комбинации высокоселективного ингаляционного в₂-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки и противовоспалительного препарата фенспирида (эреспала) в дозе 80 мг 2 раза в день (2-я группа);

3) комбинации из 3-х препаратов: а) бронхолитика пролонгированного действия салметерола, б) противоспалительных препаратов (фенспирида - у пациентов с ХОБЛ I-II стадии и ингаляционного ГКС флутиказона - у больных ХОБЛ III-IV стадии в виде комбинированного препарата серетида в дозе 250 мкг 2 раза в день), а также в) ингибитора АПФ - периндоприла в дозе 4 мг в сутки (3-я группа);

4) комбинации из 3-х препаратов: а) салметерола, б) противовоспалительных ЛС - фенспирида или флутиказона (в зависимости от стадии ХОБЛ) и в) блокатора медленных кальциевых каналов амлодипина в дозе 2, 5-5 мг в сутки (4-я группа).

В контрольную группу были включены 45 больных ХОБЛ и ХЛС, лечение которых по разным причинам было несистематическим и не вполне адекватным и не включало регулярного приема ингаляционных в₂-адреномиметиков, противовоспалительных ЛС и ингибиторов АПФ. Значительная часть пациентов в течение длительного времени вообще не обращались к врачу и эпизодически лечились самостоятельно, не выполняя полностью рекомендаций врача.

Следует отметить, что в процессе лечения около 35-45% больных прекратили курение: в контрольной группе - 35, 1% курильщиков, в 1-й группе - 40, 7%, во 2-й группе - 45, 2%, в 3-й группе - 41, 1% и в 4-й группе - 42, 8% (р больше 0, 1).

Клинико-инструментальное исследование больных ХОБЛ и ХЛС проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 3, 6, 12 и 24 месяца от начала исследования и лечения.

Динамика клинико-инструментальных признаков ХОБЛ и ХЛС у пациентов контрольной группы

Анализ двухгодичной динамики клинических проявлений ХОБЛ и ХЛС у 45 пациентов контрольной группы, по разным причинам не получавших систематического и адекватного лечения основного заболевания, показал, что наиболее общей закономерностью «естественного» течения ХОБЛ и ХЛС у этих больных является медленное, но неуклонное прогрессирование всех клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, снижение толерантности больных к физической нагрузке, увеличение числа обострений ХОБЛ, уменьшение ОФВ₁, индекса Тиффно, СОС_25-75 и ПОС_выд и прогрессирование (или появление) признаков ХСН, обусловленной декомпенсацией легочного сердца (в среднем у 1/2 больных контрольной группы).

Так, к концу 2-х летнего периода наблюдения суммарный индекс, интегрально отражающий тяжесть клинической симптоматики ХОБЛ, возрастал в среднем на 37, 6% (с 1, 65±0, 22 усл. ед. до 2, 27±0, 18 усл.ед.; р < 0, 05), среднее число обострений ХОБЛ - на 11, 0% (с 2, 36±0, 14 в год до 2, 62±0, 12 в год; р >0, 05), а толерантность к физической нагрузке снижалась на 21, 1% (с 306±17 м до 242±23 м за 6 мин; р <0, 05).

Заметная тенденция к уменьшению ОФВ₁ наблюдалась уже к концу 1-го года наблюдения. Через 2 года этот показатель достоверно снижался по сравнению с исходными данными (р <0, 05) на 9, 3-16, 3%. При проведении бронходилатационного теста с сальбутамолом на протяжении 2-х лет наблюдения выявлялось постепенное уменьшение прироста ОФВ₁ после ингаляции сальбутамола (в среднем с 7, 6% до 4, 6%; р >0, 05), что свидетельствовало об увеличении необратимого компонента бронхиальной обструкции и снижении чувствительности в₂-адренорецепторов бронхов (феномен десенситизации).

Таблица 8. Динамика клинических признаков ХСН на протяжении 2-х лет наблюдения

Примечание: Заштрихованы показатели, наиболее отличающиеся от таковых в группе контроля; из них достоверные отличия выявлены только для показателей 3-й группы (р_3-К <0, 05)

Кроме того, на протяжении 2-х лет наблюдения почти у 3/4 пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и признаками ХЛС (73, 7%) отмечено усугубление клинических проявлений ХСН (табл. 8). Признаки правожелудочковой ХСН появились также у 1/3 пациентов с ХОБЛ I-II стадии (34, 6%).

Двухлетняя летальность больных ХОБЛ III-IV стадии составила 42, 1% (табл. 9). Первую комбинированную конечную точку (летальные исходы или/и госпитализация в связи с обострением ХОБЛ) за 2 года наблюдения достигли 68, 4% больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и 26, 9% пациентов с ХОБЛ I-II стадии (р <0, 05). Вторую комбинированную точку (летальные исходы или/и госпитализация в связи с усугублением или появлением признаков ХСН) достигли 68, 4% больных ХОБЛ III-IV стадии и 19, 2% пациентов с ХОБЛ I-II стадии (р <0, 05).

Данные, полученные при оценке клинической картины заболевания, подтверждались при анализе динамики основных ЭхоКГ-показателей и процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца. Было показано, что у большинства пациентов контрольной группы с ХОБЛ I-II стадии и исходно компенсированным ХЛС уже через год после первичного обследования нарастают, а к концу 2-го года наблюдения становятся максимальными, признаки диастолической дисфункции ПЖ по типу замедленной релаксации (табл. 10). Через 2 года от начала исследования достоверно увеличиваются размеры ПЖ, ПП, уровень СрДЛА, снижается продолжительность изгнания ПЖ (RVET), амплитуда Vmax ЛА и величина ДS%, что указывает на появление у этих больных умеренно выраженных признаков систолической дисфункции ПЖ, соответствующих начальным проявлениям правожелудочковой ХСН.

Таблица 9. Число больных ХОБЛ и ХЛС, достигших в течение 2-х лет наблюдения комбинированных конечных точек

Примечание: Заштрихованы наиболее низкие значения показателей

У пациентов контрольной группы с ХОБЛ III-IV стадии и исходно декомпенсированным ХЛС уже через 1 год от начала исследования наблюдается еще более выраженное, чем у пациентов с ХОБЛ I-II стадии, усугубление признаков диастолической дисфункции ПЖ преимущественно по рестриктивному типу, а также значительное и достоверное увеличение размеров ПП и ПЖ. К концу 2-го года эти изменения существенно возрастают и сопровождаются дальнейшим снижением продолжительности изгнания (RVET), ДS% и ростом СрДЛА, что соответствует постепенному увеличению функционального класса ХСН у этих больных.

В обеих подгруппах больных за время наблюдения возрастают признаки диастолической дисфункции ЛЖ, размеры ЛЖ и ЛП, увеличивается систолический МС, ММЛЖ, а у пациентов с исходной правожелудочковой декомпенсацией выявляются признаки умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ в виде достоверного (р <0, 05) снижения ДS% и фракции выброса ЛЖ (ФВ).

Таким образом, отсутствие систематического и адекватного лечения больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы в большинстве случаев сопровождается неуклонным прогрессированием не только бронхообструктивного синдрома и ДН, но и процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и усугублением (или появлением) признаков сердечной недостаточности.

Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС селективными в₂-адреномиметиками короткого действия

Данная часть исследования проведена на 42 больных ХОБЛ и ХЛС 1-й основной группы, длительно (на протяжении не менее 2-х лет) получавших систематическое лечение в₂-адреномиметиками короткого действия (сальбутамол, вентолин, беротек), нередко в сочетании с М-холинолитиками (атровент) и производными метилксантинов (тэопек и др.).

Было показано, что у большинства больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ (I-II стадии) и компенсированным ХЛС на протяжении 1-го года лечения наблюдалось значительное и достоверное уменьшение основных клинических проявлений заболевания и увеличение толерантности к физической нагрузке. Уже через 6 месяцев от начала лечения суммарный индекс основных клинических симптомов достоверно уменьшился (р <0, 05) на 29, 4%, а толерантность к физической нагрузке возросла на 16, 2%. При этом наблюдалось увеличение показателя ОФВ₁ (р <0, 05), который на 18, 9% превышал исходный уровень (р <0, 01). Отмечалась также недостоверная тенденция к уменьшению числа обострений ХОБЛ (р >0, 05).

У пациентов с декомпенсированным ХЛС и тяжелым течением ХОБЛ (III-IV стадии) положительный клинический эффект систематической терапии бронхолитиками короткого действия был существенно менее выраженным и относительно кратковременным. Так, суммарный индекс клинических симптомов ХОБЛ к 6-му месяцу лечения снизился на 17, 1%, частота обострений заболевания - на 18, 9%, а толерантность к физической нагрузке увеличилась всего на 7, 8%, причем динамика этих показателей была статистически незначимой (р >0, 05), хотя ОФВ₁ через 6 месяцев лечения превышал исходные значения на 20, 3% (р <0, 05).

Эти данные в целом свидетельствовали о достаточно высокой эффективности систематического применения ингаляционных бронхолитиков у тех больных ХОБЛ и ХЛС, у которых сохранялся частично обратимый компонент бронхиальной обструкции, преимущественно у пациентов с ХОБЛ I-II стадии и компенсированным легочным сердцем, у которых исходный прирост ОФВ₁ во время бронходилатационного теста с сальбутамолом достигал в среднем 11, 2%.

В то же время обращал на себя внимание факт, что на протяжении 2-го года лечения бронхолитиками короткого действия дальнейшее улучшение клинических и вентиляционных показателей у больных 1-й группы приостанавливалось. К концу 2-го года лечения, независимо от исходной тяжести течения ХОБЛ, наблюдалась отчетливая тенденция к ухудшению клинической картины заболевания, уменьшению толерантности к физической нагрузке и средних значений ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ, СОС_25-75 и ПОС_выд, которые приближались к исходному уровню.

К концу 2-го года наблюдения большинство больных, продолжавших принимать ингаляционные в₂-адреномиметики и М-холинолитики, увеличили дозу препаратов в среднем на 42%. Заметно снижался прирост ОФВ₁ во время проведения повторных бронходилатационных тестов с сальбутамолом: с 11, 2% до 5, 6% у пациентов с ХОБЛ I-II стадии и с 6, 9% до 3, 1% у больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии. Это свидетельствовало о все большем преобладании необратимого компонента бронхиальной обструкции и снижении чувствительности в₂-адренорецепторов бронхов (феномен десенситизации).

Кроме того, нами не было выявлено сколько-нибудь существенного влияния длительного систематического приема бронхолитиков на клинические проявления ХСН, а также на показатели смертности больных ХОБЛ, которые мало отличались от аналогичных показателей группы контроля. Более чем у ј больных ХОБЛ I-II стадии и у 70% больных с тяжелым течением ХОБЛ и ХЛС наблюдалось увеличение или появление признаков правожелудочковой ХСН, обусловленной декомпенсацией легочного сердца (см. табл. 8). 2-х годичная смертность больных ХОБЛ III-IV стадии (40%) и частота достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек (65, 0% и 70, 0%) не отличалась от аналогичных показателей контрольной группы (табл. 9).

Эти данные подтверждались отрицательной динамикой основных ЭхоКГ-показателей, отражавших продолжающийся процесс ремоделирования правых отделов сердца (см. табл. 10), снижения диастолической, а у тяжелых больных - и систолической функции ПЖ. Наблюдалась достоверная тенденция к росту СрДЛА, увеличению размеров ПЖ и ПП, и прогрессированию диастолической дисфункции I или II типа. Значительные изменения были обнаружены также при анализе динамики ЭхоКГ-показателей, характеризующих функцию ЛЖ (см. табл. 11). Достоверно увеличивалась ММЛЖ (р <0, 01), систолический и диастолический размеры ЛЖ, нарастали признаки диастолической дисфункции преимущественно 11 типа (р <0, 05). Продолжали возрастать средние значения систолического МС, а у больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) на 9, 4% уменьшалась ФВлж (р <0, 05).

Важно отметить, что динамика эхокардиографических признаков нарушения функции ПЖ и ЛЖ у больных 1-й основной группы практически не отличалась от таковой, выявленной у пациентов контрольной группы.

Таким образом, систематический прием короткодействующих в₂-адреномиметиков не сопровождался уменьшением смертности больных, количества обострений заболевания, числа госпитализаций, связанных с тяжелыми обострениями ХОБЛ или ухудшением признаков ХСН. Лечение бронхолитиками отнюдь не приводит к уменьшению процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца не только у пациентов с тяжелым течением заболевания, но и у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным легочным сердцем. Впрочем, это не исключало некоторого улучшения качества жизни больных ХОБЛ и уменьшения клинических и спирографических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, особенно у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания, которое наблюдалось на протяжении, по крайней мере, первых 6-12 месяцев лечения.

Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС фенспиридом (эреспалом) в сочетании с селективным в₂-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом (серевентом)

Эффективность длительного систематического лечения больных ХОБЛ фенспиридом (эреспалом) в сочетании с селективным в₂-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом (серевентом) изучалась нами у 47 больных ХОБЛ и ХЛС 2-й основной группы. Было показано, что под влиянием комбинированной терапии у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС в течение 1-го года лечения наблюдается более быстрое и значительное, чем у пациентов 1-й группы, уменьшение суммарного индекса клинических симптомов заболевания на 49, 0%, увеличение толерантности больных к физической нагрузке на 17, 1% и уменьшение числа обострений ХОБЛ на 39, 4% (р <0, 01).

В отличие от пациентов 1-й основной группы, положительный клинический эффект комбинированной терапии сохранялся на протяжении всех 2-х лет наблюдения и к концу 2-го года лечения сопровождался снижением частоты достижения больными 1-й комбинированной конечной точки (13%), что было в 1, 8 раза меньше, чем аналогичный показатель у пациентов 1-й группы (р >0, 05).

Максимальное увеличение ОФВ₁ и других показателей ФВД у больных ХОБЛ I-II стадии наблюдалось через 12 месяцев от начала комбинированной терапии, причем положительный эффект, хотя и менее выраженный, сохранялся до конца 2-летнего периода наблюдения. Важно отметить, что, в отличие от пациентов 1-й основной группы, прирост ОФВ₁ во время бронходилатационного теста с сальбутамолом полностью сохранялся и через 2 года лечения. Эти данные свидетельствовали о существенно более высоком и стабильном положительном эффекте комбинированного лечения фенспиридом и салметеролом у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания, обусловленном противовоспалительным действием этих препаратов, а также с возможным восстановлением чувствительности в₂-адренорецепторов бронхов.

Менее значимые результаты были получены у больных 2-й группы с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии), у которых положительный клинический эффект комбинированной терапии был существенно менее выраженным и, главное, сохранялся не более 6-12 месяцев от начала лечения. Так, суммарный индекс клинических симптомов заболевания через 1 год от начала лечения уменьшился на 17, 1%, число обострений ХОБЛ - всего на 7, 3%, а толерантность к физической нагрузке возросла на 15, 9%, что сопровождалось достоверным увеличением ОФВ₁ и других показателей ФВД. Однако к концу 2-го года лечения эффективность комбинации салметерола и фенспирида у больных ХОБЛ III-IV стадии заметно уменьшалась, и выраженность всех основных симптомов заболевания вновь возрастала, а толерантность к физической нагрузке и средние значения показателей ФВД - уменьшались, приближаясь к исходным значениям. Это сопровождалось уменьшением на 13, 2% по сравнению с исходными данными прироста ОФВ₁ во время бронходилатационного теста с сальбутамолом, что указывало на умеренное увеличение необратимого компонента бронхиальной обструкции и снижение чувствительности в₂-адренорецепторов бронхов.

Следует добавить, что у больных ХОБЛ III-IV стадии частота достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек (54, 2%) и летальность (37, 5%) мало отличались от этих показателей в группе контроля и в 1-й основной группе.

На фоне комбинированной терапии у значительной части больных наблюдалось увеличение (или появление) признаков сердечной недостаточности. Только у пациентов с ХОБЛ I-II стадии и компенсированным легочным сердцем выявлялась слабо выраженная и недостоверная тенденция (р >0, 05) к уменьшению этого показателя (21, 7%) по сравнению с 1-й группой больных (30%). При исходно тяжелом течении заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) почти у 2/3 больных 2-й группы (62, 5%) происходило усугубление клинических признаков сердечной декомпенсации. Частота достижения 2-й комбинированной конечной точки, независимо от исходной тяжести течения заболевания, практически не отличалась от таковой, выявленной в группе контроля и 1-й основной группах (см. табл.9).

По данным ЭхоКГ-исследования у большинства больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС к концу 2-го года лечения салметеролом и фенспиридом наблюдалось достоверное снижение уровня СрДЛА (р <0, 05), а также некоторая стабилизация остальных морфофункциональных показателей ПЖ (см. табл. 10). В отличие от пациентов 1-й группы, у больных, лечившихся фенспиридом и салметеролом, не происходило столь заметного увеличения размеров ПЖ и ПП. Стабилизировалась также диастолическая функция ПЖ, и отношение Е/А ПЖ достоверно возрастало на 7, 1% (р <0, 05). В целом эти данные можно расценить как небольшое положительное влияние комбинированной терапии на систолическую и диастолическую функцию ПЖ, обусловленную, вероятно, уменьшением вентиляционных нарушений, гипоксической вазоконстриции и СрДЛА у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС. Менее выраженной оказалась также динамика основных ЭхоКГ-показателей ЛЖ (см. табл. 11).

Совершенно иные данные были получены при анализе ЭхоКГ-показателей у больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии. За время наблюдения у большинства больных происходило ухудшение систолической и диастолической функции ПЖ, а также повышение уровня СрДЛА, хотя скорость подобных изменений оказалась несколько меньше, чем у пациентов 1-й группы с тяжелым течением заболевания. Только через 2 года от начала исследования, когда у части больных 2-й группы наблюдалось снижение эффективности салметерола и фенспирида, описанное выше, достоверно (р <0, 05) увеличились систолический и диастолический размеры ПЖ (КСРпж и КДРпж), уменьшилась длительность периода изгнания крови ПЖ (RVET) и продолжалось увеличение отношения Е/А, хотя средние значения этого показателя (1, 75±0, 02), были достоверно меньше (р <0, 01), чем у пациентов 1-й группы (1, 98±0, 02). По мере нарастания массы миокарда ПЖ и увеличения его размеров у значительной части больных ХОБЛ III-IV стадии происходило изменение ЭхоКГ-показателей ЛЖ (см. табл. 11).

Таким образом, комбинированная терапия салметеролом и фенспиридом оказывала определенное положительное влияние на морфофункциональные показатели правых и левых отделов сердца только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания. У больных ХОБЛ III-IV стадии такой комбинации явно недостаточно для того, чтобы приостановить процесс ремоделирования ПЖ и ЛЖ и прогрессирование легочного сердца и ХСН, хотя это не исключает временного улучшения качества жизни больных ХОБЛ и ХЛС и уменьшения клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН.

Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом или ингаляционным ГКС флутиказоном и ингибитором АПФ периндоприлом

В данном разделе анализируются результаты длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС селективным в₂-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом в сочетании с систематической терапией ингибитором АПФ периндоприлом, а также с приемом противовоспалительных ЛС: фенспирида (у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС) и ингаляционного глюкокортикостероида флутиказона, входящего в состав комбинированного препарата - серетида (салметерол + флутиказон) - у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии. Всего было пролечено 52 больных ХОБЛ, составивших 3-ю основную группу.

Было показано, что у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания и компенсированным ХЛС включение в состав комбинированной терапии салметеролом и фенспиридом ингибитора АПФ периндоприла позволило существенно улучшить результаты лечения. Главным отличием результатов комбинированной терапии явилось существенное положительное влияние ингибитора АПФ на скорость процесса декомпенсации ХЛС и появления первых признаков сердечной недостаточности. Так, у больных ХОБЛ I-II стадии на протяжении 2-х лет наблюдения увеличение или появление признаков ХСН отмечено всего у 3 человек (12, 0%), что в 2, 9 раза меньше, чем в контрольной группе (34, 6%; р <0, 05), в 2, 5 раза меньше, чем в 1-й основной группе (30, 0%), и в 1, 8 раза меньше, чем во 2-й основной группе (21, 7%; р >0, 05). Недостоверно уменьшалась также частота госпитализаций больных и достижения 2-й комбинированной конечной точки (р >0, 05). В то же время уменьшение клинико-инструментальных признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, в том числе суммарного индекса клинических симптомов заболевания, числа обострений ХОБЛ, частоты достижения больными 1-й комбинированной конечной точки, а также увеличение показателей ФВД в целом мало отличалось от соответствующей динамики этих признаков, выявленной у больных 2-й основной группы. Максимальное положительное действие комбинированной терапии отмечалось через 12 месяцев лечения и сохранялось до конца исследования.

Сходная динамика наблюдалась у больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС. На фоне комбинированного лечения серетидом (салметерол + флутиказон) и ингибитором АПФ уже через 3 месяца от начала лечения было выявлено выраженное уменьшение всех основных симптомов бронхообструктивного синдрома и ДН (р <0, 05). Причем, в отличие от пациентов 2-й группы с ХОБЛ III-IV стадии, лечившихся фенспиридом и салметеролом, эффект лечения сохранялся на протяжении всех 2-х лет наблюдения. Отмечалось также снижение (р <0, 01) числа обострений ХОБЛ (на 17, 3% к исходным данным).

Эти данные подтверждалось также при анализе динамики основных показателей ФВД. Если положительная динамика этих показателей у пациентов с ХОБЛ I-II стадии 3-й группы мало отличалась от соответствующей динамики у больных 2-й группы, то у больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС наблюдалась несколько иная картина. Под влиянием терапии серетидом и ингибитором АПФ уже через 3 месяца от начала лечения наблюдался значительный бронходилатационный эффект, который сохранялся на протяжении всех 2-х лет наблюдения. В конце 2-го года лечения выявлялась существенная и достоверная разница показателей ФВД в обеих группах: индекс Тиффно у больных 3-й группы был на 13, 4% больше, чем у пациентов 2-й группы (р <0, 05), ПОС_выд - на 27, 5% (р <0, 01) и ОФВ₁ - на 26, 3% (р <0, 05).

Во время проведения бронходилатационного теста с сальбутамолом у больных 3-й группы процент прироста ОФВ₁ через 2 года лечения серетидом и периндоприлом увеличился с 5, 6% до 10, 4%, что было в 1, 8 раза больше, чем у пациентов 2-й группы (5, 9%), получавших только салметерол и фенспирид. Это свидетельствовало о более выраженном и стойком восстановлении чувствительности в₂-адренорецепторов бронхов, обусловленном соответствующим, в том числе противовоспалительным, действием флутиказона и в меньшей степени самого салметерола.

Важным результатом комбинированной терапии серетидом и периндоприлом больных 3-й группы с тяжелым течением заболевания явилось заметное уменьшение числа госпитализаций больных в связи с усугублением признаков сердечной недостаточности (40, 7%) и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки (48, 1%), что было в 1, 3 раза меньше, чем в 2-й группе больных (р >0, 05). Была обнаружена также тенденция (р >0, 05) к уменьшению смертности больных ХОБЛ тяжелого течения (29, 6%), что было на 21% меньше, чем во 2-й группе (37, 5%).

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать, что длительная комбинированная терапия ингибитором АПФ и серетидом больных с тяжелым течением заболевания позволяет несколько снизить тяжесть клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности, вероятно, за счет блокирования ряда нейрогормональных систем и более выраженного и стойкого улучшения легочной вентиляции, гемодинамики малого круга кровообращения и снижения давления в ЛА. У пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС такая терапия позволяет затормозить прогрессирование процесса декомпенсации легочного сердца и предупреждает быстрое появление признаков сердечной недостаточности.

Было установлено, что на фоне систематического лечения салметеролом и ингибитором АПФ в сочетании с фенспиридом или флутиказоном у большинства больных ХОБЛ в течение 1-го и 2-го года лечения удается приостановить или существенно снизить скорость дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования сердца и падения систолической и диастолической функции правых и левых отделов сердца, а также уменьшить среднее давление в ЛА, что коррелирует с улучшением клинической картины заболевания, увеличением толерантности к физической нагрузке, тенденцией к небольшому снижению общей летальности, частоты прогрессирования (или появления) признаков ХСН и достижения больными 2-й комбинированной конечной точки. Это существенно отличает эффект комбинированной терапии с использованием ингибитора АПФ от других вариантов лечения ХОБЛ и ХЛС. В отличие от пациентов 2-й группы, комбинированное лечение с использованием периндоприла приводит к более выраженному и достоверному снижению СрДЛА, КДРпж, КСРпж и размеров ПП (р <0, 05), увеличению показателя ДS% (р < 0, 05) и тенденции к нормализации диастолической функции ПЖ (р <0, 001), причем не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания, но и у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии.

Таким образом, включение в состав комбинированного лечения больных с тяжелым течением заболевания ингибитора АПФ в сочетании с эффективной бронхолитической и противовоспалительной терапией оказывало заметное положительное действие на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца, предотвращая, по крайней мере, на время, быстрое прогрессирование сердечной недостаточности у этих больных.

Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом или флутиказоном и блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином

Сравнительное изучение эффективности и влияния на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца комбинированной терапии салметеролом + фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) или флутиказоном (у больных ХОБЛ III-IV стадии) в сочетании с блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином было проведено у 53 больных ХОБЛ и ХЛС 4-й основной группы.

Показано, что динамика клинических симптомов заболевания и признаков бронхообструктивного синдрома и ДН у больных 4-й группы с легким и среднетяжелым течением болезни (ХОБЛ I-II стадии) в целом мало отличалась от таковой, выявленной у больных 2-й и 3-й основных групп. Так, у большинства больных на фоне комбинированного лечения салметеролом, фенспиридом и амлодипином наблюдалось достоверное уменьшение всех основных симптомов заболевания (в среднем на 42, 0%; р <0, 001), числа обострений ХОБЛ (на 47, 0%; р <0, 001) и увеличение ОФВ₁ (на 16, 3; р <0, 05) и других показателей ФВД. Частота достижения 1-й комбинированной конечной точки (14, 8%) практически не отличалась от аналогичного показателя у больных 2-й и 3-й групп.

У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии, несмотря на достоверное снижение суммарного индекса клинических симптомов заболевания (на 34, 9%; р <0, 01) и частоты обострений ХОБЛ (на 14, 3%; р >0, 05), комбинированная терапия серетидом и амлодипином оказалась менее эффективной в отношении частоты достижения 1-й комбинированной конечной точки (53, 8%), чем сочетание серетида и ингибитора АПФ (44, 4%). Улучшение показателей ФВД под действием комбинированной терапии с использованием амлодипина были также не столь выраженными по сравнению с эффектом терапии больных 3-й группы, включавшей систематический прием ингибитора АПФ. Так, увеличение показателей ОФВ₁ и ПОСвыд. было менее значительным, чем у пациентов 3-й группы (р <0, 05). Кроме того, замена ингибитора АПФ на амлодипин у пациентов 4-й группы сопровождалась менее значительным и продолжительным увеличением толерантности больных к физической нагрузке, причем как у пациентов с тяжелым течением заболевания, так и у больных ХОБЛ I-II стадии.

Однако основное отличие результатов лечения больных 3-й и 4-й групп заключалось в менее выраженном положительном влиянии амлодипина на динамику клинических проявлений сердечной недостаточности, причем независимо от тяжести течения ХОБЛ и наличия компенсированного или декомпенсированного ХЛС. Так, у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС частота появления первых признаков декомпенсации достигала 18, 5%, что в 1, 5 раза больше, чем у пациентов 3-й группы, лечившихся ингибитором АПФ (р >0, 05). Увеличение признаков ХСН у больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии отмечено в 57, 7% случаев, а достижение 2-й комбинированной конечной точки - в 65, 4% случаев, что также превышало соответствующие показатели у пациентов 3-й группы, соответственно на 16, 6% и 26, 4% (р >0, 05). При этом летальность больных 4-й группы с тяжелым течением заболевания недостоверно превышала таковую у пациентов 3-й группы на 16, 9% (р >0, 05).

Полученные результаты свидетельствуют о меньшем положительном влиянии лечения амлодипином на процесс формирования и прогрессирования ХЛС и сердечной недостаточности, чем лечение с использованием ингибитора АПФ.

Как видно из таблицы 10, включение в состав комбинированной терапии больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС амлодипина способствовало достоверному снижению давления в ЛА (на 22, 3%), а также некоторой стабилизации систолической функции ПЖ и ЛЖ, но не предотвращало дальнейшего прогрессирования диастолической дисфункции обоих желудочков преимущественно по типу замедленной релаксации. У больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным легочным сердцем систематическое применение амлодипина, несмотря на достоверное снижение давления в ЛА (на 12, 0%), не сопровождалось адекватным замедлением процесса ремоделирования сердца и не предотвращало дальнейшего ухудшения систолической функции желудочков и сравнительно быстрой трансформации диастолической дисфункции I типа во II тип (рестриктивный). Несмотря на лечение, продолжалось достоверное увеличение КДРпж (на 11, 6%), КСРпж (на 11, 8%), отношения Е/Апж (на 21, 5%; р <0, 05), ИСлж (на 7, 3%), систолического МСлж (на 12, 6%), а также КСРлж (на 9, 1%) и уменьшение ФВлж с 46, 5±2, 4% до 44, 7±1, 5%.

Таким образом, включение в состав комбинированной противовоспалительной и бронхолитической терапии ингибитора АПФ периндоприла оказалось более предпочтительным, чем применение амлодипина у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным легочным сердцем.

Полученные результаты явились основанием для создания рабочего алгоритма дифференцированной терапии больных ХОБЛ и ХЛС, который представлен в «Практических рекомендациях» автореферата.

Выводы

1. В результате скринингового клинико-инструментального исследования 3063 жителей г. Якутска и села Аппаны продемонстрирована чрезвычайно высокая распространенность ХОБЛ у городских (13, 2%) и особенно сельских жителей (19, 1%) центральной зоны Республики Саха (Якутия), которая существенно превышает общероссийские показатели. При этом у сельских жителей в 1, 5 раза чаще наблюдается тяжелое и крайне тяжелое течение ХОБЛ III-IV стадии и в 2 раза чаще выявляются признаки декомпенсированного ХЛС (у 16, 2% больных ХОБЛ), причем почти исключительно у лиц старше 60 лет и при длительности заболевания более 8 лет. Основными факторами повышенного риска заболевания ХОБЛ и ХЛС являются «злостное» (индекс курящего более 120), и длительное (более 20 лет) табакокурение, возраст старше 40-60 лет, социальный статус (пенсионеры, неработающие), а также проживание в сельской местности.

2. Процесс ремоделирования сердца у больных ХОБЛ и ХЛС закономерно проходит несколько стадий и характеризуется развитием морфо-функциональных изменений как правых, так и левых отделов сердца. На самых ранних стадиях ремоделирования, задолго до появления общепринятых признаков ХЛС (гипертрофии и/или дилатации ПЖ), у больных ХОБЛ выявляются умеренные нарушения диастолической функции ПЖ I типа (типа замедленной релаксации) и утолщение передней стенки ПЖ, не достигающее диагностически значимого уровня (5, 0 мм). На этом этапе формирования ХЛС у больных ХОБЛ наблюдается лишь недостоверная тенденция к увеличению СрДЛА и размеров ПП.

3. Формирование компенсированного ХЛС характеризуется появлением ЭхоКГ-признаков адаптивного ремоделирования правых отделов сердца в виде статистически значимого утолщения передней стенки ПЖ (>5 мм), небольшого компенсаторного увеличения КДРпж и КСРпж (>22 мм и 15 мм, соответственно) и нарастания признаков диастолической дисфункции ПЖ I типа при сохранении нормальных значений индекса относительной толщины передней стенки ПЖ (Н/D) и отсутствии признаков систолической дисфункции ПЖ. На этой стадии заболевания возрастание СрДЛА (>20 мм рт.ст.) регистрируется у ѕ больных ХЛС, хотя у значительной части пациентов СрДЛА остается в пределах нормы. Достоверное увеличение размеров ПП (> 30 мм) и появление у части больных признака P-pulmonale на ЭКГ₁₂ связано с гемодинамической перегрузкой предсердия и, вероятнее всего, является следствием прогрессирующего нарушения диастолического наполнения желудочка с перераспределением диастолического потока крови в пользу предсердного компонента.

4. Декомпенсация ХЛС и развитие правожелудочковой ХСН в большинстве случаев сопровождается появлением ЭхоКГ-признаков дезадаптивного ремоделирования сердца в виде более значительного увеличения СрДЛА (?25 мм рт.ст. в покое), КДРпж и КСРпж (> 26 мм и 20 мм, соответственно), размеров ПП (> 35 мм), толщины передней стенки ПЖ (>5 мм), а также уменьшения степени переднезаднего укорочения ПЖ (ДS %) (<23%), максимальной скорости потока крови (PV Vmax), длительности периода изгнания крови ПЖ (RVET) и индекса относительной толщины передней стенки ПЖ (Н/D), что указывает на развитие у этих больных эксцентрической ГПЖ и его систолической дисфункции. При этом у больных с умеренными проявлениями сердечной недостаточности сохраняется I тип диастолической дисфункции ПЖ (тип замедленной релаксации), тогда как для больных с тяжелой декомпенсацией характерна прогностически более неблагоприятная дисфункция по рестриктивному (ограничительному) типу.

5. У больных ХОБЛ и верифицированным ХЛС на определенном этапе ремоделирования сердца в этот процесс закономерно вовлекается ЛЖ, причем у пациентов с компенсированным легочным сердцем (особенно у лиц с полной БПНПГ) преобладают признаки выраженной диастолической дисфункции ЛЖ по рестриктивному типу, вызванной нарушением межжелудочкового взаимодействия, усилением асинхронизма сокращения и расслабления ПЖ и ЛЖ и парадоксальным диастолическим движением МЖП в сторону ЛЖ. Эти расстройства способствуют росту КДД, давления наполнения ЛЖ и размеров ЛП, умеренному увеличению систолического МС, КДОлж и ИСлж, а также некоторому возрастанию ММЛЖ. У пациентов с декомпенсированным ХЛС эти изменения нарастают и сопровождаются умеренно выраженной систолической дисфункцией ЛЖ и снижением ФВлж.

6. У больных ХОБЛ и ХЛС прямые клинические и ЭКГ-признаки поражения правых отделов сердца (усиление сердечного толчка, расширение абсолютной тупости сердца, шум трикуспидальной регургитации, фибрилляция председий, правожелудочковая ЭС, ЭКГ-признаки ГПЖ по Sokolof-Lyon, блокады ПНПГ), хотя и являются высокоспецифичными проявлениями формирующегося ХЛС (положительная предсказательная ценность более 80%), но при отсутствии правожелудочковой ХСН обладают низкой чувствительностью и встречаются не более чем у Ѕ больных компенсированным ХЛС. На этой стадии ремоделирования сердца более информативны для ориентировочной диагностики легочного сердца некоторые неспецифические клинические признаки (возраст старше 50 лет, длительность заболевания ХОБЛ более 8 лет, клинико-инструментальные признаки выраженного бронхообструктивного синдрома и ДН), которые у больных ХОБЛ в 70-95% случаев ассоциированы с наличием компенсированного ХЛС.

7. Наиболее общей закономерностью «естественного» течения ХОБЛ и ХЛС у значительной части больных контрольной группы, по разным причинам не получавших систематического и адекватного лечения основного заболевания, является медленное, но неуклонное прогрессирование всех клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, снижение толерантности больных к физической нагрузке, увеличение числа обострений ХОБЛ, уменьшение ОФВ₁, индекса Тиффно, СОС_25-75 и ПОС_выд и прогрессирование (или появление) признаков ХСН, обусловленной декомпенсацией легочного сердца (в среднем у 1/2 больных контрольной группы). Эти изменения сопровождаются дальнейшим прогрессированием процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца, достоверным увеличением размеров ПЖ, ПП, уровня СрДЛА, снижением продолжительности изгнания ПЖ (RVET и величины ДS%, а также усугублением диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ по гипертрофическому или рестриктивному типу. Наиболее выраженная отрицательная динамика наблюдается у больных с исходно тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС, 2-годичная летальность которых достигает 42%, а число внеплановых госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ или/и усугублением признаков ХСН - 52%.

8. У больных ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС систематический прием в₂-адреномиметиков короткого действия сопровождается достоверным, но кратковременным (не более 6-12 мес.) уменьшением тяжести клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, не влияя на скорость процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ. Уже через год от начала лечения эффективность терапии резко уменьшается, а к концу 2-го года наблюдения у большинства больных вновь нарастают все клинические признаки обструкции бронхов, возрастает частота обострений ХОБЛ, снижаются показатели ФВД и толерантность к физической нагрузке. У больных с исходно тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС длительная терапия короткодействующими в₂-адреномиметиками практически не влияет на частоту госпитализаций, связанных с обострением заболевания, процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца, скорость прогрессирования правожелудочковой ХСН и двухгодичную смертность больных, достигающую, как и в контрольной группе, 40, 0%.

9. Под влиянием систематической комбинированной терапии в₂-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом и фенспиридом (эреспалом) у больных ХОБЛ и ХЛС, особенно у пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания, наблюдается более выраженное уменьшение всех респираторных симптомов заболевания, достоверное увеличение толерантности больных к физической нагрузке и уменьшение числа обострений ХОБЛ, причем эффект сохраняется на протяжении всех 2-х лет наблюдения и лечения. Противовоспалительный эффект комбинированной терапии салметеролом и фенспиридом сопровождается некоторым снижением давления в ЛА и замедлением процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца, но только у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ I-II стадии. У больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС такой комбинации явно недостаточно для того, чтобы приостановить процесс ремоделирования сердца и дальнейшего прогрессирования ХСН и повлиять на общую смертность больных.

10. Наиболее эффективным способом медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС является комбинированная терапия салметеролом и ингибитором АПФ в сочетании с фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) или флутиказоном (у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии), которая отличается максимально выраженным бронходилатационным эффектом, сравнительно быстрым и значительным уменьшением всех респираторных симптомов заболевания, частоты обострений ХОБЛ и достижения 1-й комбинированной конечной точки. При этом у большинства больных ХЛС удается приостановить или существенно снизить скорость дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования сердца и падения систолической и диастолической функции правых и левых отделов сердца, а также уменьшить СрДЛА, что коррелирует с улучшением клинической картины заболевания, увеличением толерантности к физической нагрузке, тенденцией к небольшому снижению общей летальности, частоты прогрессирования (или появления) признаков ХСН и достижения больными 2-й комбинированной конечной точки. Эффект наблюдается не только у больных ХОБЛ I-II стадии, но и у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС.

11. У больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС бронходилатационный и противовоспалительный эффект лечения салметеролом, фенспиридом и амлодипином вполне сопоставим с эффективностью лечения салметеролом, фенспиридом и ингибитором АПФ. У больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС снижение признаков бронхообструктивного синдрома, частоты обострений заболевания и улучшение показателей ФВД под действием амлодипина были менее выраженными по сравнению с эффектом терапии ингибитором АПФ. Несмотря на достоверное снижение СрДЛА, амлодипин не препятствует прогрессированию процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ и практически не влияет на летальность больных ХЛС, скорость прогрессирования правожелудочковой сердечной недостаточности и частоту достижения 2-й комбинированной конечной точки.