Клинико-функциональная характеристика, прогнозирование и коррекция неврологических нарушений у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга, их ранними и отдаленными последствиями

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.13 - Нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И КОРРЕКЦИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМИ ГИПОКСИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА, ИХ РАННИМИ И ОТДАЛЕННЫМИ ПОСЛЕДСТВИЯМИ

Самсонова Татьяна Вячеславовна

Иваново - 2009

Работа выполнена в отделе неонатологии и клинической неврологии детского возраста Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Барашнев Юрий Иванович

Официальные оппоненты:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Краснощекова Людмила Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Заваденко Николай Николаевич

доктор медицинских наук Кузенкова Людмила Михайловна

Ведущая организация - ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Защита диссертации состоится «17» июня 2009 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Перинатальные поражения головного мозга занимают ведущее место в структуре заболеваний нервной системы у детей, составляя 60-80% (Пальчик А. Б., Шабалов Н. П., 2001; Барашнев Ю. И., 2007; Berger R., Garnier Y., 2000; Volpe J. J., 2001). Наиболее частой причиной их является гипоксия-ишемия мозга, достигающая 40-50% среди этиологических факторов (Шабалов Н. П. с соавт., 1999; Барашнев Ю. И., 2000; Gonzalez de Dios J., Moya M., 1996). Церебральные поражения, возникшие в перинатальном периоде, играют ведущую роль в дальнейшей дезадаптации и инвалидизации детей (Заваденко Н. Н., 1999; Тонкова-Ямпольская Р. В., 2002; Барашнев Ю. И. с соавт., 2006; Кузенкова Л. М., 2006; Nyakas C. et al., 1996; Berger R., Garnier Y., 2000; Volpe J. J., 2001).

Ведущим звеном в патогенезе перинатальных поражений центральной нервной системы является нарушение церебральной гемодинамики (Барашнев Ю. И., 2002; Зубарева Е. А., 2006; De Vries L. S., van Bel F., 2006). Гемодинамическое обеспечение головного мозга ребенка является важным фактором, влияющим на течение и исход восстановительного процесса, а также последующую адаптацию организма к изменяющимся условиям внешней среды (Ильенко Л. И. с соавт., 2003; Ilves P. et al., 2004; Ojala T. et al., 2004). Доминирующее влияние на тонус магистральных сегментов и артериоло-капиллярного русла церебральных артерий оказывает вегетативная нервная система, регуляторная функция которой определяет течение процессов адаптации у ребенка и, в значительной степени, саногенетические возможности организма (Вейн А. М., 2003; Панкова Т. Б., Бородулина Т. А., 2002; Mehta S. K. et al., 2002; Galland B. S. et al., 2006; Longin E. et al., 2006). Перинатальная гипоксия оказывает выраженное дестабилизирующее влияние на высшие вегетативные центры, следствием чего являются различные вегетативные дисфункции (Шиляев Р. Р. с соавт., 1998; Кравцова Л. А., 2000; Тюкова Н. В. с соавт., 2000; Яцык Г. В. с соавт., 2004; Su C. F. et al., 2005).

Исследования последних лет показали важное значение нейротрофических факторов в контроле процессов созревания, дифференцировки и образования нейронных сетей на ранних этапах онтогенеза, а также в сохранении жизнеспособности зрелых нейронов центральной нервной системы (Гомазков О. А., 2003; Голосная Г. С., 2005; Davis A. M., 1994; Almli C. R. et al., 2000; Aloe L., Iannitelli A., 2001). Особая роль в поддержании нормальной деятельности мозга принадлежит регуляторным пептидам, являющимся нейромодуляторами центральной нервной системы (Ашмарин И. П. с соавт., 1999; Соколова Н. А. с соавт., 2002; O'Dorisio M. S. et al., 2002; Nelson P. G. et al., 2006). В настоящее время доказано значение этих факторов в поддержании динамического гомеостаза при ишемических и нейродегенеративных церебральных расстройствах (Мясоедова Н. Ф. с соавт., 1999; Грудень М. А., 2001; Holttzman D. M., Mobley W. С., 1994).

По мнению ряда исследователей, перинатальные поражения головного мозга могут протекать волнообразно, манифестируя в критические периоды постнатального онтогенеза (Хаттенлочер П. Р., 1994; Пальчик А. Б. с соавт., 2001; Барашнев Ю. И., 2002). По напряженности происходящих в организме морфофункциональных перестроек особое место среди них занимают первый год жизни ребенка и подростковый период (Баранов А. А., 1999; Скворцов И. А., Ермоленко Н. А., 2003; Жданова Л. А. с соавт., 2007). Однако большинство научных работ в области перинатальной неврологии посвящено изучению нарушений деятельности головного мозга в определенном, четко ограниченном возрастном периоде (Голосная Г. С. с соавт., 2005; Дегтярева М. Г. с соавт., 2005; Berger R., Garnier Y., 2000). В связи с этим представляет интерес изучение трансформации церебральных поражений у новорожденных в неврологическую патологию у детей и подростков.

Недостаточно изученными остаются особенности церебральной гемодинамики и вегетативной регуляции у детей в зависимости от неврологических проявлений перинатальных гипоксических поражений головного мозга в различные возрастные периоды. Остается неясной взаимосвязь изменения продукции отдельных нейропептидов и нейротрофических факторов с динамикой неврологических нарушений у детей с перинатальной церебральной патологией.

Таким образом, изучение механизмов возникновения и трансформации неврологических расстройств у детей при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга и их последствиях позволит разработать новые прогностические критерии данной патологии и оптимизировать тактику коррекции неврологических нарушений в различные возрастные периоды.

Цель научного исследования - установить особенности неврологических расстройств во взаимосвязи с изменениями церебральной гемодинамики, вегетативной регуляции, продукции отдельных нейропептидов и нейротрофических факторов у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, и разработать систему мероприятий по их прогнозированию и коррекции с оценкой эффективности лечения.

Задачи научного исследования

Дать характеристику клинико-эхографических церебральных показателей и мозгового кровотока, начиная с антенатального периода, у доношенных новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести.

Определить структуру неврологических расстройств у детей первого года жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, и их трансформацию к подростковому возрасту. неврологический церебральный вегетативный нейропептид

Выявить различия в характере изменений церебрального кровотока, вегетативной регуляции, показателей продукции нейропептида субстанции P и нейротрофического фактора головного мозга BDNF у детей первого года жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, в зависимости от ведущего неврологического синдрома и динамики клинико-эхографических показателей головного мозга.

Установить особенности изучаемых гемодинамических и регуляторных показателей, способствующие проявлению вегетативных и гемоликвородинамических расстройств у детей подросткового возраста, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Оценить влияние нейропептидного препарата семакса у детей первых трех месяцев жизни и метода ритмического теплового воздействия на назолабиальную область у подростков 15-17 лет на проявления последствий перинатальных гипоксических поражений головного мозга, научно обосновать целесообразность их использования.

Разработать систему мероприятий по прогнозированию и коррекции с оценкой эффективности лечения неврологических расстройств у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести и их последствиями.

Научная новизна исследования

Обоснована концепция сопряженности трансформации неврологических расстройств в процессе постнатального нейроонтогенеза у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, с изменением продукции нейротрофического фактора головного мозга BDNF и нейропептида субстанции P, нарушениями церебральной гемодинамики и вегетативного гомеостаза.

Доказана связь синдромов доброкачественной внутричерепной гипертензии и расстройства вегетативной нервной системы на первом году жизни с последующим развитием вегетативных и гемоликвородинамических расстройств в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Выделены особенности изменений мозгового кровотока на антенатальном этапе и в раннем неонатальном периоде у детей при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести.

Доказаны наиболее выраженные изменения вегетативного гомеостаза и церебральной гемодинамики при синдроме доброкачественной внутричерепной гипертензии и наименее выраженные - при нарушении моторного развития у детей первых трех месяцев жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Выявлена сопряженность повышения продукции нейропептида субстанции P с нормализацией цереброваскулярной резистентности и снижения продукции нейротрофического фактора головного мозга BDNF с отсутствием положительной динамики клинико-эхографических показателей головного мозга к трехмесячному возрасту у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Установлено снижение адаптационных возможностей аппарата ауторегуляции мозгового кровообращения и вегетативной регуляции у детей подросткового возраста, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, сопряженное со снижением продукции нейропептида субстанции P в возрасте 10-14 лет и нейротрофического фактора головного мозга BDNF - в 15-17 лет.

Доказана прогностическая значимость изменения значений индекса резистентности во внутренней сонной артерии плода в сроки 38-41 неделя гестации для развития перинатальных гипоксических поражений головного мозга; снижения количества нейротрофического фактора головного мозга BDNF в крови у детей в трехмесячном возрасте для нарушения моторного развития к концу первого полугодия жизни.

Установлена значимость допплерометрических показателей: индекса резистентности в передней мозговой артерии и средней скорости кровотока в вене Галена - для оценки эффективности восстановительного лечения у детей с изучаемой патологией в первые три месяца жизни.

Доказано позитивное влияние семакса не только на динамику клинико-неврологической картины, но и на показатели церебрального кровотока, вегетативной регуляции и продукции нейропептида субстанции P у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в раннем восстановительном периоде.

Обоснована возможность улучшения параметров вегетативного статуса, адаптационных резервов аппарата ауторегуляции мозгового кровообращения, снижения частоты и выраженности клинических проявлений вегетативной дистонии у подростков 15-17 лет, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, путем применения немедикаментозного метода ритмического теплового воздействия на назолабиальную область.

Практическая значимость исследования

Разработана система мероприятий по прогнозированию и коррекции с оценкой эффективности лечения неврологических расстройств при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести, начиная с антенатального периода, и их последствиях.

Представлена структура неврологических расстройств у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в периоде новорожденности, на первом году жизни и в подростковом возрасте, что позволяет проводить целенаправленное и раннее выявление минимальных проявлений наиболее частых синдромов при этой патологии.

Рекомендованы ультразвуковые показатели, являющиеся критериями прогнозирования развития перинатальной церебральной патологии на антенатальном этапе, оценки эффективности лечения неврологических расстройств у детей в раннем восстановительном периоде перинатальных гипоксических поражений головного мозга средней степени тяжести, что важно для дифференцировки терапевтической тактики.

Предложены дополнительные биохимические критерии прогнозирования динамики неврологических расстройств на первом году жизни у детей при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести.

Представлен прогностический алгоритм проявления неврологических расстройств в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести.

Дополнена тактика коррекции неврологических нарушений у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, в раннем восстановительном периоде и в подростковом возрасте.

Основные положения, выносимые на защиту

Развитие и трансформация неврологических расстройств в процессе постнатального нейроонтогенеза у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, происходит во взаимосвязи с изменением продукции нейротрофического фактора головного мозга BDNF и нейропептида субстанции P, нарушениями вегетативной регуляции и церебральной гемодинамики.

Допплерометрический контроль церебральной гемодинамики плода и ребенка первых трех месяцев жизни, определение количества нейротрофического фактора головного мозга BDNF в крови у детей в трехмесячном возрасте и применение прогностического алгоритма проявления неврологических нарушений у подростков способствуют оптимизации прогнозирования и оценки эффективности лечения неврологических расстройств при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести и их последствиях.

Применение нейропептидного препарата семакса в первые три месяца жизни и ритмического теплового воздействия на назолабиальную область в подростковом возрасте у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, оказывает положительное влияние на вегетативную регуляцию, церебральную гемодинамику и способствует оптимизации коррекции неврологических расстройств.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Съезде Европейской федерации неврологических обществ (Прага, 1997), II Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Перинатальная неврология» (Москва, 1997); на республиканских семинарах: «Новые технологии охраны здоровья семьи» (Иваново, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001), «Автоматизированные системы управления в акушерстве и педиатрии» (Иваново, 1998), «Медико-социальные проблемы формирования здоровья подростков» (Иваново, 1999, 2000), «Организация медицинской помощи детям подросткового возраста» (Иваново, 2001, 2002, 2003), выездном семинаре «Мониторинг детей с перинатальными поражениями ЦНС от 0 до 7 лет» (Пенза, 2000); Всероссийском форуме школ, содействующих здоровью (Иваново, 2000), V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003); на республиканских научно-практических конференциях: «Укрепление здоровья детей в школе» (Казань, 2000), «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2002), «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2006); на республиканских научных конференциях: «Молодые женщины в науке» (Иваново, 2004), «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005); международных научных конференциях «Перинатальная психология и медицина. Психосоматические расстройства в акушерстве, гинекологии, педиатрии и терапии» (Иваново, 2001), «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003), «Гемореология в микро- и макроциркуляции» (Ярославль, 2005), «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005); IX, X, XI, XII Конгрессах педиатров России (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), Международном конгрессе «Внутриутробный ребенок и общество. Роль перинатальной психологии в акушерстве, неонатологии, психотерапии и социологии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007); на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем» (Санкт-Петербург, 2007); Республиканской научно-практической конференции «Профилактика социального сиротства в Российской Федерации» (Иваново, 2008).

Публикации, внедрение результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 78 научных работ, в числе которых 9 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, патенты на изобретения (3), методические рекомендации МЗ РФ №2000/28 «Организация работы медицинской, психологической служб по реабилитации детей с перинатальными поражениями ЦНС» (2000), пособие для врачей «Мониторинг за детьми с перинатальными поражениями ЦНС от 0 до 1 года жизни» (2001). Результаты исследования включены в экспертную систему автоматизированной программы «Мониторинг здоровья детей с 0 до 7 лет с перинатальными поражениями ЦНС» (сертификат качества Минздрава России № 025, 1999), которая внедрена на территории Ивановской области (Акт передачи от 25.01.2000 г., приказ Управления здравоохранения Ивановской области «О внедрении мониторинга детей 0-7 лет с перинатальными поражениями центральной нервной системы в Ивановской области», 1999) и в работу врачебно-санитарной службы Куйбышевской железной дороги (Акт внедрения от 24.11.2000 г.). Материалы исследования включены в монографию «Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье» (2007).

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в работу отделений патологии беременных, отделений новорожденных, психоневрологического отделения восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС, консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательских институт материнства и детства им. В. Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Получены патенты на изобретения: «Способ прогнозирования степени тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга у доношенных новорожденных» № 2257147 от 27.07.2005 г.; «Способ оценки эффективности лечения детей с перинатальными поражениями головного мозга в раннем восстановительном периоде» № 2279849 от 20.07.2006 г.; «Способ прогнозирования нарушения моторного развития у детей первого года жизни с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга» № 2319154 от 10.03.2008 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 336 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список использованной литературы включает 229 отечественных и 224 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 75 таблицами, 26 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Организация, объем и методы исследования

Проведено комплексное обследование 140 беременных женщин, 269 доношенных детей первого года жизни, из которых 51 ребенок был прослежен с рождения до достижения возраста 10 лет, и 300 детей подросткового возраста (10-17 лет). Исследование проводилось в три этапа.

Первый этап предполагал выявление особенностей неврологических расстройств у новорожденных во взаимосвязи с изменениями церебральной гемодинамики, начиная с антенатального периода, при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга. Было обследовано 100 женщин в III триместре беременности с недостаточностью маточно- и фетоплацентарного кровообращения и их 98 доношенных новорожденных детей, составивших основную группу (А). В контрольную группу (АК) включены 38 здоровых доношенных новорожденных, родившихся от здоровых женщин с физиологически протекавшей беременностью.

В зависимости от степени тяжести гипоксического поражения головного мозга у детей в основной группе были выделены следующие подгруппы:

новорожденные с гипоксическими поражениями головного мозга легкой степени - подгруппа А1 (n = 55);

новорожденные с гипоксическими поражениями головного мозга средней тяжести - подгруппа А2 (n = 31);

новорожденные с гипоксическими поражениями головного мозга тяжелой степени - подгруппа А3 (n = 12).

Второй этап исследования включал комплексное клинико-неврологическое, нейрофизиологическое и лабораторное обследование 103 доношенных детей первого года жизни, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, составивших основную группу (Б), и 30 здоровых детей, которые не имели отклонений со стороны нервной системы и вошли в контрольную группу (БК). Дети наблюдались с рождения до конца первого года жизни.

В основной группе при проспективном анализе в зависимости от ведущего неврологического синдрома и эхографических показателей головного мозга были выделены следующие подгруппы:

дети с доброкачественной внутричерепной гипертензией без расширения ликворосодержащих пространств (ДВЧГ-1) - подгруппа Б1 (n = 39);

дети с доброкачественной внутричерепной гипертензией с умеренным расширением ликворосодержащих пространств (ДВЧГ-2) - подгруппа Б2 (n = 30);

дети с нарушением моторного развития (НМР) - подгруппа Б3 (n = 34).

В зависимости от динамики клинико-эхографических показателей головного мозга на фоне восстановительного лечения к трехмесячному возрасту (ретроспективное исследование) были выделены следующие подгруппы:

подгруппа БI - с положительной динамикой клинико-эхографических показателей головного мозга (n = 72);

подгруппа БII - с отсутствием положительной клинико-эхографической динамики (n = 31).

Эффективность использования нейропептидного препарата семакса в восстановительном лечении при перинатальной церебральной патологии оценивалась у 37 детей с последствиями перинатальных гипоксических поражений головного мозга средней степени тяжести в возрасте двух месяцев жизни.

С целью выявления динамики неврологических нарушений у детей при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга средней степени тяжести с рождения до подросткового возраста было проведено обследование 31 ребенка, перенесшего перинатальное гипоксическое поражение головного мозга средней степени тяжести, и 20 детей контрольной группы в течение 10 лет (с рождения до 10 лет). Кратность обследования детей составляла 1 раз в 3 месяца в раннем возрасте и была ежегодной в дошкольном и младшем школьном возрасте.

Третий этап включал комплексное обследование 200 детей 10-17 лет, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, и 100 подростков такого же возраста с неотягощенным перинатальным анамнезом, не имевших неврологической патологии.

Подростки, перенесшие перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, были разделены на 2 группы в зависимости от возраста:

группа В - дети 10-14 лет (n = 100),

группа Г - дети 15-17 лет (n = 100).

Здоровые подростки с неотягощенным перинатальным анамнезом составили две аналогичные по возрасту контрольные группы (ВК и ГК), в каждую из которых вошли по 50 человек.

Эффективность немедикаментозной коррекции вегетативной дистонии с использованием метода ритмического теплового воздействия на назолабиальную область оценивалась у 24 подростков 15-17 лет с последствиями перинатальных гипоксических поражений головного мозга средней степени тяжести.

В исследование не включались дети с внутриутробной инфекцией, механической травмой в родах, метаболическими и токсическими энцефалопатиями, пороками развития мозга, соматической патологией; перенесшие нейроинфекции и черепно-мозговые травмы.

Для решения поставленных задач применялись клинические, ультразвуковые, функциональные и лабораторные методы исследования.

Клиническое исследование включало тщательное изучение факторов биологического и социального анамнеза и детальную оценку неврологического статуса по общепринятым методикам. Уровень психомоторного развития (ПМР) у детей первого года жизни определялся с использованием количественно-качественной оценки на основе комплексного эволюционного анализа развития ребенка по методике Л. Т. Журбы и Е. М. Мастюковой (1981). Исходный вегетативный тонус оценивали с помощью таблицы А. М. Вейна с соавт. в модификации Н. А. Белоконь (1987). Для оценки состояния здоровья детей применяли общепринятые клинические методы исследования органов и систем.

При поражении нервной системы у детей в периоде новорожденности использовалась «Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных» (2000). У детей первого года жизни диагноз устанавливался в соответствии с «Классификацией последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни» (2006). У детей старше 1 года жизни при установлении диагноза использовалась Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (ВОЗ, 1994), с учетом критериев диагноза синдрома дефицита внимания с гиперактивностью по классификации DSM-IY (1994) Американской психиатрической ассоциации и классификации вегетативных нарушений, предложенной А. М. Вейном с соавт. (1988).

Ультразвуковые методы исследования. Допплерографическое исследование церебральной гемодинамики плода проводили у женщин 2 раза в динамике в III триместре беременности по общепринятой методике (Стрижаков А. Н. с соавт., 1989) с помощью ультразвукового прибора «Aloka-SSD-2000» (Япония), используя допплеровский датчик 3,5 МГц. Допплерографию осуществляли в периоды двигательного покоя и апноэ плода. При качественном анализе кривых скоростей кровотока определяли максимальную систолическую (МССК), конечную диастолическую (КДСК) скорости кровотока с последующим вычислением уголнезависимого индекса резистентности (ИР).

Триплексное сканирование головного мозга детей, включающее чрезродничковую эхоэнцефалографию и допплерографическое исследование интракраниальных церебральных сосудов, проводилось у новорожденных в 1-й и 5-й дни жизни и у детей первого года жизни в возрасте 1-го и 3-х месяцев жизни. Использовался ультразвуковой аппарат «Aloka-SSD-2000» (Япония), работающий в В-режиме реального времени и оснащенный блоком секторального сканирования, допплеровским блоком пульсирующей волны и функцией цветного допплеровского картирования. Применялся датчик с частотой 5,0 МГц. Чрезродничковая секторальная эхоэнцефалография осуществлялась по общепринятой методике в корональной, сагиттальной и парасагиттальной плоскостях в 10 стандартных сечениях (Ватолин К. В., 1995). Цветную допплерографию церебрального кровотока у детей выполняли с использованием стандартной методики через большой родничок (Дворяковский И. В., 1993). Для оценки артериального кровотока рассчитывали МССК, КДСК, ИР. Для оценки венозного кровотока на фиксированной допплерограмме определялась средняя скорость кровотока (ССК). Для оценки и интерпретации данных допплерографии у всех детей измерялось артериальное давление (систолическое, диастолическое, среднее), а у новорожденных дополнительно учитывались показатели кислотно-основного состояния и парциального напряжения газов крови.

Транскраниальную ультразвуковую допплерографию у детей в возрасте старше одного года жизни выполняли согласно стандартной методике (Никитин Ю. М., Труханов А. И., 1998) с использованием ультразвукового диагностического прибора «Сономед-300/М» (Россия). При анализе допплерограммы проводили оценку скоростных параметров (систолической, конечной диастолической и средней скоростей кровотока), уровня периферического сопротивления (ИР и пульсационного индекса). По результатам функциональных проб рассчитывали индексы реактивности: коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку, коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку, индекс цереброваскулярной реактивности, индекс сдвига порога ауторегуляции. При оценке венозной циркуляции основное значение придавалось направлению кровотока и интенсивности сигнала.

Функциональные методы исследования. Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводилось по единым стандартам, разработанным на совместном заседании Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии (1996), на аппарате «ВНС-микро» («Нейрософт», Россия). Проводилась регистрация кардиоинтервалограмм с временным и спектральным анализом ВРС.

Лабораторные методы исследования. Определение парциального напряжения газов крови и показателей кислотно-основного состояния проводилось на аппарате «ABL-50» фирмы «Radiometеr» (Дания). Исследовали следующие показатели: концентрацию ионов водорода (рН), парциальное напряжение двуокиси углерода (рСО2) и кислорода (рО2), дефицит оснований (ВЕ), степень насыщения крови кислородом (sO2). Определение содержания нейротрофического фактора головного мозга BDNF в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа на автоматическом ридере «EL-808» (США) с использованием наборов «R&D systems» (Англия). Количество нейропептида субстанции P в плазме крови устанавливали методом иммуноферментного анализа на автоматическом ридере «EL-808» (США) реактивами «Peninsula laboratories» (США).

Рентгенологические методы исследования (рентгенография черепа, шейного отдела позвоночника, компьютерная томография головного мозга), одномерная эхоэнцефалография, электроэнцефалография и исследование глазного дна проводились по показаниям по стандартным методикам.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ статистического анализа Microsoft Excel XP и Statistica 6,0. Результаты исследований обрабатывались методами вариационной статистики и корреляционного анализа с определением коэффициентов корреляции (r) и ассоциации (Q). При составлении прогностических таблиц использовался последовательный анализ Вальда с определением прогностической значимости отдельных признаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Наблюдение пациентов всех групп начиналось с подробного анализа перинатального анамнеза. С целью выявления факторов раннего поражения центральной нервной системы (ЦНС) в основных группах детей при анализе анамнестических данных особое значение придавалось уточнению сведений о возрасте матерей, гинекологической и экстрагенитальной патологии у них, течении беременности, родов, периода новорожденности.

Средний возраст матерей детей с перинатальными поражениями головного мозга и их последствиями не отличался от показателя в контрольных группах (p > 0,05). Однако благоприятный репродуктивный возраст - от 20 до 25 лет - встречался у матерей детей основных групп на всех этапах исследования реже (в 37,8; 42,7; 48,0% случаев), чем в контрольных (в 63,2 (p < 0,05); 66,7 (p < 0,05); 69,0% (p < 0,001) случаев соответственно). В то же время среди матерей детей с перинатальными поражениями головного мозга было больше, чем в контрольных группах, женщин, находившихся во время беременности в возрасте старше 30 лет, на всех этапах исследования (26,5; 24,3; 18,0% матерей основных групп против 5,3 (p < 0,05); 6,3 (p < 0,05); 5,0% (p < 0,01) женщин в контрольных группах соответственно).

Анализ анамнестических данных показал, что матери детей основных групп чаще, чем в контрольных, имели хроническую экстрагенитальную патологию, на фоне которой наступила настоящая беременность. У них с большей частотой встречался хронический тонзиллит: на I этапе исследования - у 23,5% женщин (в контроле не отмечался, p<0,05); на II этапе - у 18,4% (в контроле - у 3,3% матерей, p < 0,05); на III этапе - у 15,0 и 2,0% женщин соответственно (p < 0,01).

Гинекологические заболевания в анамнезе отмечались у матерей детей основных групп чаще, чем в контрольных. Так, воспалительные заболевания гениталий встречались в 61,2; 45,6 и 42,0% случаев на трех этапах исследования (в контрольной группе - в 26,3 (p < 0,01); 10,0 (p < 0,001) и 12,0% (p < 0,001) случаев соответственно). Нарушения менструальной функции отмечались у матерей детей основных групп в 28,6; 25,2; 27,0%, а в контрольных - в 5,3 (p < 0,05); 3,3 (p < 0,01) и 3,0% (p < 0,001) случаев на трех этапах исследования, соответственно.

Анализ акушерского анамнеза показал, что в основных группах количество повторнобеременных первородящих на всех этапах исследования было выше, чем в контрольных группах, и составляло 33,7; 35,0 и 35,0% (в контрольной группе - 10,5 (p < 0,05); 13,3 (p < 0,05) и 12,0% (p < 0,001) соответственно). Акушерский анамнез у матерей основных групп был чаще, чем в контрольных, отягощен искусственными абортами: в 35,7; 27,2 и 25,0% случаев (в контрольных группах - в 15 (p < 0,05); 3,3 (p < 0,01); 5,0% (p < 0,01) соответственно). Только у женщин основных групп встречались в анамнезе самопроизвольные выкидыши (в 20,4; 8,7 и 5,0% случаев соответственно, p > 0,05).

Течение настоящей беременности у матерей детей основных групп в большинстве случаев было осложненным. Наиболее частыми осложнениями беременности в основных группах были угроза невынашивания и поздний гестоз. Угроза невынашивания на I этапе исследования отмечалась в 58,2% случаев, на II и III этапах исследования - у 25,2 и 37,0% матерей соответственно (в контрольной группе - только на III этапе исследования - в 2,0% случаев (p < 0,001). Ее рецидивирующее течение наблюдалось только у женщин основных групп на всех этапах исследования: в 39,8 (p < 0,001); 19,4 (p < 0,05) и 28,0% (p < 0,001) случаев соответственно. Поздний гестоз в основных группах был диагностирован на I этапе исследования у 33,7% женщин, на II этапе - у 46,6% матерей, на III этапе - в 26,0% случаев. В контрольной группе он встречался только на II этапе исследования - в 3,3% случаев (p < 0,001).

Анализ характера течения родов показал, что у матерей детей с перинатальными поражениями головного мозга чаще, чем в контрольных группах, отмечались аномалии родовой деятельности на всех этапах исследования: в 38,8; 34,0 и 24,0% случаев соответственно (в контрольной группе - у 5,3 (p < 0,01); 3,3 (p < 0,001) и 2,0% (p < 0,001) женщин соответственно).

Таким образом, акушерско-гинекологический и перинатальный анамнез у матерей детей основной группы чаще, чем в контрольной, был отягощен факторами, неблагоприятно влияющими на состояние плода и способствующими развитию хронической внутриутробной гипоксии.

Анализ данных физического развития детей при рождении показал, что средние показатели массы тела детей основных групп были ниже, чем в контрольных, на всех этапах исследования: на I этапе - 3165 ± 84 г (в контрольной - 3415 ± 69 г, p < 0,05); на II этапе - 3373 ± 49 г (в контрольной - 3637 ± 90 г, p < 0,001); на III этапе - 3330 ± 44 г (в контрольной - 3475 ± 44 г, p < 0,05).

Сравнительная оценка состояния детей исследуемых групп при рождении по шкале Апгар показала, что в основных группах она была ниже, чем в контрольных, на всех этапах исследования, как через одну минуту после рождения (7,55 ± 0,15; 7,20 ± 0,11; 7,39 ± 0,16 балла соответственно, в контрольной группе - 7,89 ± 0,07 (p < 0,05); 7,83 ± 0,10 (p < 0,01); 8,17 ± 0,07 балла (p < 0,001) соответственно), так и через пять минут (8,57 ± 0,12; 8,21 ± 0,10; 8,47 ± 0,13 балла соответственно, в контрольной группе - 8,89 ± 0,07 (p < 0,05); 8,83 ± 0,10 (p < 0,01); 9,17 ± 0,07 балла (p < 0,001) соответственно).

На первом этапе исследования установлены особенности неврологических расстройств у новорожденных при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга во взаимосвязи со становлением церебральной гемодинамики, начиная с антенатального периода. На основании исследования церебрального кровотока плода выявлено повышение резистентности мозговых сосудов в антенатальном периоде при перинатальных гипоксических поражениях головного мозга легкой и средней степени тяжести (в 33,3 и 37,5% случаев соответственно). Снижение цереброваскулярной резистентности плода было зарегистрировано у женщин, родивших детей с тяжелым перинатальным гипоксическим поражением головного мозга (в 58,3% случаев).

В результате исследования установлено, что в качестве прогностического критерия выраженности неврологических нарушений у новорожденных может рассматриваться ИР во внутренней сонной артерии плода у беременной в сроке 38-41 неделя гестации. Разработан способ прогнозирования степени тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга у доношенных новорожденных (патент на изобретение № 2257147 от 27.07.2005 г.), согласно которому при значениях ИР во внутренней сонной артерии, составляющих 0,8 и более, прогнозируют развитие церебральных поражений легкой и средней степени тяжести, а 0,6 и менее - тяжелой степени с точностью 93,6%.

У новорожденных, развивавшихся антенатально в условиях недостаточности маточно- и фетоплацентарного кровообращения, наблюдались гипоксические поражения головного мозга разной степени выраженности. Более половины пациентов (56%) имели легкие церебральные поражения, проявлявшиеся клинически двумя основными синдромами: возбуждения (в 44% случаев) и нерезкого угнетения ЦНС (в 38% случаев). Кроме того, у части (18%) новорожденных этой группы имелись признаки умеренной внутричерепной гипертензии. Гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, диагностированные у 32% детей, проявлялись внутричерепной гипертензией (в 61% случаев) и общим угнетением ЦНС (в 39% случаев). Церебральные поражения тяжелой степени, выявленные у 12% новорожденных, сопровождались выраженным угнетением ЦНС, сочетавшимся более чем у половины детей с внутричерепной гипертензией и судорогами.

Эхоэнцефалографическая картина у новорожденных с легкими гипоксическими поражениями головного мозга характеризовалась умеренным снижением структурности церебральной паренхимы, несколько поджатой желудочковой системой в течение раннего неонатального периода. Дополнительных образований и локальных изменений эхогенности у новорожденных этой группы выявлено не было. У новорожденных с гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в раннем неонатальном периоде при эхоэнцефалографии выявлялось умеренное диффузное снижение структурности головного мозга, сглаженность мозговых борозд и щелей, уменьшение размеров желудочков мозга, повышение эхогенности перивентрикулярной области. Эти изменения свидетельствовали о наличии негрубого диффузного отека с преимущественным поражением перивентрикулярной области. При тяжелых гипоксических церебральных поражениях эхоэнцефалографически в 3/4 случаев был выявлен генерализованный отек головного мозга. При этом отмечалось диффузное повышение эхоплотности мозгового вещества, сопровождавшееся частичной или полной стертостью анатомических структур, уменьшением размеров желудочков мозга, снижением пульсации сосудов. У 1/4 новорожденных в эхографической картине преобладал выраженный перивентрикулярный отек. У 2/3 детей этой группы выявлялись внутричерепные геморрагии.

Течение раннего неонатального периода у здоровых детей характеризовалось адаптивными изменениями мозгового кровообращения, выражающимися в снижении цереброваскулярной резистентности и увеличении как систолической, так и диастолической скоростей кровотока на фоне повышения системного артериального давления и нормализации показателей кислотно-щелочного состояния и газов крови. У новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга нарушалась динамика становления церебрального кровотока. При поражениях легкой степени показатели церебральной гемодинамики в 1-й день жизни были схожи с таковыми у здоровых детей (p > 0,05), а к 5-му дню жизни отсутствовало снижение цереброваскулярной резистентности на фоне более низких цифр АД, отсутствия его повышения и неустойчивости системы гомеостаза. При среднетяжелых гипоксических церебральных поражениях в 1-й день жизни отмечалось снижение показателей цереброваскулярной резистентности по сравнению с таковыми у здоровых детей (p < 0,01), а к 5-му дню - их повышение (p < 0,001) до значений, превышающих аналогичные показатели в контрольной группе (p < 0,001) на фоне сохраняющихся в течение этого времени артериальной гипотонии и метаболического ацидоза (вначале субкомпенсированного, затем - компенсированного). Новорожденные с тяжелыми гипоксическими поражениями головного мозга характеризовались снижением периферического сосудистого сопротивления церебральных артерий в течение пяти первых дней жизни на фоне колебаний системного артериального давления от высоких цифр до гипотонии и выраженного смешанного ацидоза.

На втором этапе исследования установлено, что ведущими неврологическими синдромами у детей в раннем восстановительном периоде перинатальных гипоксических поражений головного мозга средней степени тяжести являлись синдромы доброкачественной внутричерепной гипертензии (ДВЧГ) (у 67% детей) и НМР (в 33% случаев). С учетом эхографических показателей головного мозга синдром ДВЧГ подразделялся на два клинико-эхографических варианта: ДВЧГ-1 - без расширения ликворосодержащих пространств (у 57% детей) и ДВЧГ-2 - с наличием умеренного расширения ликворосодержащих пространств (у 43% детей).

Совокупность жалоб и данных объективного обследования детей основной группы свидетельствовала о наличии у них расстройства вегетативной нервной системы (РВНС) и гиперактивного поведения с гипервозбудимостью, которые сопутствовали основным синдромам. Частота их встречаемости при ДВЧГ была выше, чем при НМР (p < 0,01 и p < 0,001, соответственно). Синдром РВНС встречался при ДВЧГ-1, ДВЧГ-2 и НМР в 56,4; 56,7 и 23,5% случаев, а гиперактивного поведения с гипервозбудимостью - в 69,2; 56,7 и 8,8% случаев соответственно.

Анализ показателей ПМР у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга средней степени тяжести в начале раннего восстановительного периода свидетельствовал о задержке развития нервной системы. Во всех трех подгруппах отмечалась более низкая, чем в группе здоровых детей, сумма баллов ПМР (р < 0,001). Анализ ведущих линий ПМР продемонстрировал, что при ДВЧГ с умеренным расширением ликворосодержащих пространств наименьшее количество баллов имели такие показатели динамических функций, как черепная иннервация, а при синдроме НМР - безусловные рефлексы и состояние мышечного тонуса. К концу раннего восстановительного периода суммарные оценки ПМР детей трех исследуемых подгрупп не достигали уровня контрольной группы (р < 0,001), однако превышали аналогичные показатели в возрасте одного месяца жизни (р < 0,05; p < 0,001 и р < 0,05 соответственно). Самая низкая балльная оценка ПМР регистрировалась в подгруппе детей с НМР, а наименьшее количество баллов в этой подгруппе имели такие показатели динамических функций, как безусловные рефлексы, мышечный тонус, цепные симметричные рефлексы.

При анализе исходов перинатального гипоксического поражения головного мозга у детей основной группы к концу первого года жизни установлено, что компенсация неврологических нарушений наступила у 11,8% детей. Преобладающим исходом при различных неврологических синдромах являлся синдром гиперактивного поведения и гипервозбудимости, который отмечался в 76,5% случаев. Неспецифическая задержка ПМР выявлялась у 11,8% детей. Стойких органических дефектов, таких, как детский церебральный паралич, гидроцефалия, эпилепсия, специфическая задержка ПМР, в возрасте 1 года жизни у детей основной группы не отмечалось.

Динамическое допплерографическое исследование церебральной гемодинамики позволило выявить повышение резистентности мозговых артерий и интракраниального венозного оттока у детей с ДВЧГ-1 и ДВЧГ-2 по сравнению со здоровыми детьми в начале раннего восстановительного периода. К трехмесячному возрасту у этих пациентов происходила нормализация цереброваскулярной резистентности, что отражалось в снижении в динамике индекса сосудистой резистентности (p < 0,001), но сохранялись признаки венозной дисциркуляции. Показатели артериального и венозного церебрального кровотока у детей с НМР на протяжении раннего восстановительного периода приближались к соответствующим параметрам в норме.

При анализе изменений церебрального кровотока у детей в зависимости от динамики клинико-эхографических показателей головного мозга установлено, что в возрасте одного месяца жизни у детей в подгруппах БI и БII сосудистое сопротивление в артериальном русле характеризовалось повышенными значениями ИР по сравнению с контролем (р < 0,01). У пациентов с отсутствием положительной клинико-эхографической динамики в возрасте одного месяца жизни отмечалось повышение средней скорости венозного кровотока по сравнению с детьми контрольной группы (р < 0,05). После проведенного курса лечения у детей обеих подгрупп выявлена нормализация артериального мозгового кровотока, о чем свидетельствовало снижение в динамике цереброваскулярной резистентности (р < 0,001) вследствие снижения КДСК (р < 0,001 и р < 0,01 соответственно), однако у пациентов с отсутствием положительной динамики клинико-эхографических показателей головного мозга к трехмесячному возрасту сохранялось повышение интракраниального венозного оттока по сравнению с контрольной группой (р < 0,001).

В результате индивидуального анализа динамики допплерометрических параметров церебрального кровотока в двух подгруппах детей с различной динамикой клинико-эхографических показателей головного мозга выявлены дополнительные критерии компенсации неврологических нарушений. Разработан способ оценки эффективности лечения детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга в раннем восстановительном периоде (патент на изобретение № 2279849 от 20.07.2006 г.), суть которого заключается в том, что при снижении ИР в передней мозговой артерии до 0,74 и ниже и увеличении ССК в вене Галена до 11,2 см/с и ниже в 3 месяца жизни лечение оценивается как эффективное с точностью 95,6%. При отсутствии снижения ИР до 0,74 и ниже и/или повышении ССК выше 11,2 см/с лечение оценивается как неэффективное.

При исследовании вегетативной регуляции установлено, что клинико-неврологические синдромы у детей в раннем восстановительном периоде перинатальных гипоксических поражений головного мозга сопровождались различными изменениями показателей ВРС по сравнению со здоровыми детьми. Наиболее выраженные изменения вегетативной регуляции наблюдались при синдроме ДВЧГ с умеренным расширением ликворосодержащих пространств. В начале раннего восстановительного периода в этой подгруппе детей наблюдалось увеличение вклада парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) в вегетативную регуляцию (р < 0,01), его повышенная реактивность (р < 0,05) и усиление суммарного воздействия сегментарных вегетативных влияний (р < 0,01). У детей одного месяца жизни при ДВЧГ без расширения ликворосодержащих пространств отмечалось лишь повышение парасимпатической реактивности (р < 0,01). При НМР наблюдалось усиление интегрального влияния симпатических и парасимпатических механизмов вегетативной регуляции в течение раннего восстановительного периода (р < 0,05). К третьему месяцу жизни наблюдалась компенсация вегетативного дисбаланса у детей при всех ведущих неврологических синдромах.

При анализе изменений вегетативной регуляции у детей в зависимости от динамики клинико-эхографических показателей головного мозга установлено, что в конце раннего восстановительного периода в подгруппе БII отмечалось снижение активности парасимпатического отдела ВНС по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).

При определении взаимосвязи показателей продукции нейротрофического фактора головного мозга BDNF и нейропептида субстанции P у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, в возрасте одного месяца жизни выявлена обратная умеренная корреляция (r = -0,35, р < 0,05) между количеством субстанции P в плазме крови и содержанием BDNF в сыворотке крови, отражающая дизрегуляцию процессов нейроонтогенеза.

К трехмесячному возрасту у детей группы Б происходило повышение в динамике показателя продукции субстанции P (р < 0,05), свидетельствующее о возрастании роли отдельных нейропептидов в индукции роста и дифференцировки нервной ткани в восстановительном периоде перинатального гипоксического поражения головного мозга. При ДВЧГ этот процесс был сопряжен с нормализацией цереброваскулярной резистентности у детей. В трехмесячном возрасте у этих пациентов установлена обратная умеренная корреляция (r = -0,35, р < 0,05) между количеством субстанции P в плазме крови и ИР церебральных артерий. Это могло быть связано с вазодилатирующим действием данного регуляторного пептида (Власов Т. Д., 2002; Гомазков О. А., 2005).

При отсутствии положительной динамики клинико-эхографических показателей головного мозга на фоне лечения к трехмесячному возрасту у детей, перенесших перинатальные гипоксические поражения головного мозга средней степени тяжести, отмечалось снижение продукции нейротрофического фактора головного мозга BDNF по сравнению со здоровыми детьми (р < 0,05). По-видимому, это явилось одной из причин замедления темпов репаративных процессов, происходящих в нервной системе у детей после перенесенной гипоксии, поскольку BDNF играет адаптивную роль в формировании пластичности мозга (Gravel C. et al., 1997; Jakeman L. et al., 1998; Almli C. R. et al., 2000).