Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.10 - инфекционные болезни

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ИЕРСИНИОЗЫ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ И ВТОРИЧНО ОЧАГОВОЙ ФОРМ

ШЕСТАКОВА И.В.

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ющук Николай Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор Балмасова Ирина Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шабалина Светлана Васильевна доктор медицинских наук, профессор Токмалаев Анатолий Карпович

доктор медицинских наук, профессор Нестерова Ирина Вадимовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита состоится «13» ноября 2009 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «___» ____________ 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.В. Горелов

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сохраняющееся на протяжении многих лет внимание к иерсиниозу и псевдотуберкулезу не является случайным. Широкое распространение, трудности лабораторной диагностики, отсутствие патогномоничных симптомов и единой тактики ведения больных позволяют рассматривать иерсиниозы как терапевтическую проблему [Сидельникова С.М. с соавт., 2000; Колесникова М.В., 2002; Н.Д. Ющук с соавт., 2003; Хоробрых Н.Е., 2004; Сергиенко Е.Н. с соавт., 2008; Тихонова Е.П. с соавт., 2008; Yoneyama A., 2003].

В настоящее время особую тревогу клиницистов вызывают неблагоприятные последствия иерсиниозной инфекции, в частности, хронизация и формирование иммунопатологических синдромов с исходом в системный аутоиммунный процесс [Смирнов А.В., 2005; Учайкин В.Ф. с соавт., 2005; Годзенко А.А., 2006; Saebo A. et al., 1994; Ackermann B. et al., 1997; Granfors K. et al., 1998; Ebringer A., Wilson C., 2000; Spieper J. et al., 2002; Jalava K. et al., 2006; O'Connor S.M. et al., 2006]. Частое развитие неблагоприятных исходов (у 3-11% больных иерсиниозом и 10-55% - псевдотуберкулезом) свидетельствует о том, что проводимое обследования и лечение больных во многом интуитивны и не всегда патогенетически обоснованны, что связано с недопониманием патогенеза инфекционного процесса острого периода и механизмов формирования рецидивирующего, затяжного и хронического течения и системной патологии.

На современном этапе много внимания уделяется изучению иммунопатогенеза, иммуногенетики и иммунотерапии иерсиниозной инфекции [Малов И.В., 1998; Попова О.В., 2006; Ковширина Ю.В., 2008; Hoogkamp-Korstanje J.A., 1996; Kirveskari J. et al.,1999Ruckdeschel K. et al., 1998; Andersson K. et al., 1999; Yao T. et al., 1999; Ebringer A., Wilson C., 2000; Sauvonnet N. et al., 2002; Silva E.E., 2003; De Boer E. et al., 2008]. Однако полученные результаты не создают единой картины и достаточно противоречивы. До сих пор не дана полная иммунологическая характеристика различных вариантов течения и исходов иерсиниозов, не изучены генетические и эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа.

По мнению ряда отечественных и зарубежных авторов некоторые условно-патогенные бактерии исполняют роль триггера в запуске иммунопатологических состояний, осложняющих течение основного заболевания [Орлова М.Л., 2005; Теплинская Л.Е., 2006; Ястребова Н.Е., 2007; Tiwana H. et al., 1997; Gaston J.S. et al., 1999; Dominguez-Lopez M.L. et al., 2000; Moran A.P, Prendergast M.M., 2001; Gautam V. et al., 2003; Strieder T.G. et al., 2003; Tlaskalova-Hogenova H. et al., 2004; Herzberg M.C. et al., 2005; Kuroda M. et al., 2005; Newkirk M.M. et al., 2005; Stein D.M. et al., 2006]. Влияние микробного фактора на развитие затяжного и хронического течения иерсиниозов и отдаленных исходов болезни не изучалась.

Для практических врачей остается серьезной проблемой выбор тактики ведения больных иерсиниозами в разные периоды болезни [Лучшев В.И. и соавт., 1997; Галкина Л.А. и соавт., 2000; Дмитровский А.М. и соавт., 2000; Ющук Н.Д. и соавт., 2003], т.к. рекомендуемые критерии прогноза грешат субъективностью и не позволяют прогнозировать исходы в остром периоде болезни [Инина Л.И. с соавт., 1989; Беседнова Н.Н., Сомов Г.П., 2000; Бениова С.Н., Гордец А.В., 2002].

Поэтому создание моделей иммунопатогенеза иерсиниозной инфекции, выработка прогностических показателей неблагоприятного течения и исходов, дифференциально-диагностических критериев хронических процессов, патогенетически связанных с иерсиниозной инфекцией, и тактики диспансерного наблюдения больных является насущной проблемой.

Цель исследования: на основании клинических, иммунологических и иммуногенетических критериев расшифровать патогенетические особенности различных вариантов течения генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выработать критерии прогноза исходов болезни.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинические и лабораторные особенности различных вариантов течения и последствий генерализованной и вторично очаговой формы иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

2. Исследовать роль DRB1-специфичностей HLA в развитии иерсиниозной инфекции в целом, а также возможную генетическую детерминацию различных форм, вариантов течения и исходов инфекционного процесса.

3. Установить эпигенетические критерии, влияющие на характер иммунного ответа при иерсиниозе/ псевдотуберкулезе.

4. Дать иммунологическую характеристику различных вариантов течения и исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выявить иммунопатогенетические особенности их развития.

5. Разработать модели иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции.

6. Выявить критерии прогноза неблагоприятного течения и исходов иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

7. Определить иммунологические дифференциально-диагностические критерии хронических процессов, патогенетически связанных с иерсиниозной инфекцией.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование течения и отдаленных исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции:

- доказана не информативность общепринятых клинико-лабораторных

признаков иерсиниоза/ псевдотуберкулеза в качестве прогностических показателей течения и исходов болезни и базовых критериев подбора терапии;

- выявлена зависимость предрасположенности/ устойчивости к

заболеванию, развитию форм, вариантов течения и исходов иерсиниозов от определенных аллелей DRB1 HLA, уточнены генетические факторы риска хронизации процесса;

- описаны эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного

ответа при различных формах, вариантах течения и исходах иерсиниозной инфекции;

- убедительно доказана взаимосвязь различных форм, вариантов течения

и последствий иерсиниозов с исходным состоянием иммунной системы и определены основные иммунологические признаки, влияющие на течение и исход инфекционного процесса;

- созданы модели иммунопатогенеза иерсиниоза/ псевдотуберкулеза,

дающие возможность прогнозирования течения и последствий заболевания;

- разработаны иммунопрогностические критерии неблагоприятного

течения и исходов иерсиниозной инфекции;

- получены иммунологические дифференциально-диагностические

критерии различных хронических процессов, являющихся исходом иерсиниозной инфекции.

- предложен алгоритм иммунологического мониторинга больных,

позволяющий прогнозировать в остром периоде неблагоприятное течение болезни.

Практическая значимость. Длительное динамическое наблюдение больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом доказало, что симптомокомплекс острого периода болезни, выраженность и продолжительность клинических симптомов не позволяют лечащему врачу прогнозировать течение и исход иерсиниозной инфекции, а значит, выработать правильную тактику ведения больных в дебюте болезни.

Впервые описаны клинические проявления развивающихся после острого периода иерсиниозов хронических процессов с персистенцией иерсиний и без нее, дана их лабораторная характеристика и проведен дифференциальный диагноз.

Предложена шкала количественной оценки клинических симптомов иерсиниозной инфекции для проведения в дальнейшем клинико-диагностических и научно-прикладных исследований.

Описанная схема иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции, вариантов их течения и отдаленных исходов позволяет врачу дифференцированно подходить к лечебной тактике ведения больных.

Предложенный алгоритм иммунологического мониторинга больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом и выработанные четкие иммунологические показатели нежелательного течения иерсиниозной инфекции позволяют врачу объективно оценить клинические проявления острого периода болезни.

Предложенные иммунологические прогностические и дифференциально-диагностические критерии позволяют врачу прогнозировать и дифференцировать хроническое течение иерсиниозной инфекции, хроническую постиерсиниозную инфекции и формирующиеся аутоиммунные заболевания в остром периоде иерсиниозов.

Рекомендуемая схема диспансерного наблюдения лиц, переболевших иерсиниозом/ псевдотуберкулезом, дает возможность врачу в полной мере контролировать процесс реабилитации пациентов.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Метод комплексного обследования больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом с включением в него иммунологических и иммуногетических исследований внедрен в работу инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы.

Предложенные иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии прогнозирования течения и исходов иерсиниозной инфекции используются в клинической работе ИКБ №2 г. Москвы для выбора тактики ведения больных во время стационарного лечения и последующей диспансеризации.

Новые данные, дополняющие представления об иммунопатогенезе иерсиниоза/ псевдотуберкулеза, используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ и на циклах усовершенствования врачей-инфекционистов на ФПДО.

Полученные сведения об иммунопатогенезе, отдаленных исходах иерсиниоза/ псевдотуберкулеза и тактике обследования и ведения больных в различные периоды болезни использованы при составлении методических рекомендаций для преподавателей, студентов и слушателей последипломного образования (М.: ФГОУ ВУНМЦ по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, 2004), «Лекций по инфекционным болезням» (ОАО «Издательство «Медицина», 2007); учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов «Инфекционные и паразитарные болезни в схемах и таблицах (М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2008), а также легли в основу «Стандарта оказания медицинской помощи в стационаре» больным иерсиниозом и псевдотуберкулезом, рекомендованного Департаментом здравоохранения г. Москвы (2008).

Апробация результатов исследования и публикации. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции в ИКБ № 2 (Москва, июнь, декабрь, 2003; май, 2005); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и профилактики распространенных инфекций (псевдотуберкулез, иерсиниоз, дифтерия, коклюш) в Северо-Западном округе РФ (Санкт-Петербург, сентябрь, 2003); на XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2004); на научно-практических конференциях «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, октябрь, 2003-2005, 2007); на VI Российском съезде инфекционистов (Санкт-Петербург, октябрь, 2003); на ХІ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2004); на VIII и IX Всероссийских форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, сентябрь, 2004, 2005); на расширенном кафедральном совещании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь и сентябрь, 2003; июнь, 2005); на заседаниях научного общества инфекционистов в г. Москве (сентябрь, 2005); на VII Российском съезде врачей-инфекционистов (Нижний Новгород, октябрь, 2006); на I Российском медицинском форуме с международным участием «Фундаментальная наука и практика» (Москва, октябрь, 2006); на ХІV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2007); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2009).

По материалам диссертационного исследования опубликована 50 работа, из них 10 - в рекомендуемых ВАК изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 345 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 99 рисунками. Список литературы содержит 309 источников, из которых 116 отечественных и 193 зарубежных авторов.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Под наблюдением в 1995-2005 гг. находились 1650 больных, из которых 94,1% были госпитализированы в разборочно-диагностическое отделение ИКБ № 2, остальные направлены на консультацию из различных лечебных учреждений г. Москвы и Московской области с подозрением на иерсиниоз. На основании результатов клинико-лабораторного обследования и данных эпидемиологического анамнеза иерсиниозная инфекция диагностирована у 893 (54,1%) больных (93,1% - иерсиниоз, 6,9% - псевдотуберкулез). Расхождение заключительного диагноза и диагноза направившего учреждения зарегистрировали у 65,5-74,4% пациентов в разные годы: у 58,2% из них диагностированы соматические заболевания, у остальных - инфекционные заболевания неиерсиниозной этиологии. После проведенного комплексного обследования под нашим динамическим наблюдением остались 295 больных: 206 (69,8%) - с иерсиниозом и 89 (30,2%) - с псевдотуберкулезом. Большинство больных (87,1%) были в возрасте 19-45 лет, мужчин - 67,1%.

В работе была использована клиническая классификация (с небольшими уточнениями) Н.Д. Ющука, Г.Н. Кареткиной (1988).

Критериями включения больных в исследование являлись: верифицированный диагноз иерсиниоза/ псевдотуберкулеза; генерализованная и вторично очаговая форма иерсиниоза и псевдотуберкулеза средней степени тяжести; возраст от 15 до 65 лет; отсутствие острой и хронической внебольничной микст-инфекции; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний; отсутствие в анамнезе больного и у его кровных родственников указаний на аутоиммунные заболевания; отсутствие заболеваний, сопровождающихся иммунопатологическим состоянием (вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции, ПИДС, ВИДС) и алкоголизма; информированное согласие больного на длительное амбулаторное наблюдение.

В группу контроля для клинико-лабораторных, биохимических и иммунологических исследований вошли 32 клинически здоровых человека. Группу сравнения составили 20 больных гастроэнтероколитическим вариантом острой дизентерии, подтвержденной выделением Sh. Flexneri 2a. В контрольную группу для иммуногенетических исследований вошли 300 доноров станций переливания крови (материалы лаборатории иммуногенетики ГНЦ - Институт иммунологии Минздрава РФ). Обследуемые группы сравнения и контроля были сопоставимы с больными основной группы по полу и возрасту.

Диагноз иерсиниоза/ псевдотуберкулеза ставился на основании комплекса клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторного обследования. 26,1% больных поступали в стационар из очагов групповой и вспышечной заболеваемости, у остальных пациентов развитие заболевания носило спорадический характер. Диагноз был верифицирован у 92,5% больных бактериологическими (посев кала, крови, мочи и мазка с задней стенки глотки на диагностические среды для выявления роста и идентификации иерсиний (ФГУН ГНЦ ПМБ, п. Оболенск), иммунодиагностическими (иммуноблоттинг (IBL, Germany) и серологическими (РА и РНГА (НИИЭМ им. Пастера, СПб), ИФА (IBL, Germany) методами (рис. 1).

Рис. 1. Результаты лабораторного обследования больных иерсиниозом и псевдотуберкулезом

У 7,5% больных ни один из использованных методов не позволил верифицировать клинический диагноз, что может объясняться сроками проведения обследования (более 3 лет от дебюта болезни). Однако типичная клиническая картина и наличие специфических антител в анамнезе позволило нам включить этих больных в разработку. Псевдотуберкулез вызывал штамм, относящийся к I серотипу. Возбудителем иерсиниоза у 79,4% больных был штамм серотипа О:3, и в 6 раз реже - серотип О:9. Все другие варианты серотипов Y.enterocolitica встречались крайне редко (7,6%).

Подавляющее большинство больных (69,5%) имели сочетанную хроническую патологию желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей, ЛОР-органов, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы в стадии ремиссии.

62,1% больных были госпитализированы в поздние сроки: 28,5% - на 6-10 день от начала болезни, 34% - позже 10 дня от начала болезни.

При исследовании были использованы методы общеклинического обследования больных, стандартные лабораторные методы (клинико-лабораторные, биохимический анализ, электрофорез, функциональные пробы, исследование в крови специфических маркеров поражения соединительной ткани и ревматологические пробы), инструментальные методы (рентгенография грудной клетки, пораженных суставов и сакроилеальных сочленений, электро- и эхокардиографические исследования, УЗИ органов брюшной полости, ректороманоскопия и колоноскопия). Лабораторные и иммунологические исследования проводилось при поступлении больного в стационар, далее в динамике с интервалом 7-14 дней. После выписки из стационара комплексное обследование проводилось каждые 2-3 месяца в течение первого года, затем 1 раз в 6 месяцев при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При наличии клинико-лабораторного неблагополучия - более часто, по мере необходимости. По показаниям во время диспансерного наблюдения пациентов консультировали у ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога с проведением необходимых дополнительных исследований.

Иммунологическое исследование включало:

· определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с помощью моноклональных антител: anti-СD3 для оценки общего числа Т-лимфоцитов, anti-CD4 для оценки содержания Т-хелперных клеток, anti-CD8 для оценки содержания цитотоксических Т-клеток, anti-CD19 или anti-CD20 для оценки содержания В-лимфоцитов, антитела anti-CD16 для оценки содержания естественных киллеров в лимфоидной фракции (CD45+) и определение маркеров активации Т-лимфоцитов (CD3+CD25+ клеток, CD3+HLA-DR+ клеток) методом проточной цитофлуориметрии;

· исследование фагоцитоза (метод проточной цитофлуориметрии) и функциональной активности фагоцитов (метод хемилюминесценции);

· определение содержания внутриклеточных цитокинов (INF-г, IL-2, IL-

4) методом проточной цитофлуориметрии;

· определение содержания цитокинов периферической крови (IL-1в, IL-

4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-б) методом ИФА;

· определение концентрации иммуноглобулинов Ig A, M, G методом Манчини, Ig E методом ИФА.

· исследование антител класса Ig G к антигенам условно-патогенных бактерий: S.aureus, S.epidermidis, S.saprophyticus, S.pneumoniae, Streptococcus sp., Micrococcus luteus, Ps.aeruginosa, E.coli, P.vulgaris, P.mirabilis, Salmonella Re, H.influenzae, Kl.pneumoniae, Y.enterocolitica O:3, Y.enterocolitica O:9, методом ИФА.

· исследование аутоантител к нативной и денатурированной ДНК,

органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам (эластину, коллагену, ткани почек, ткани печени, ткани сердца, ткани легкого, ткани тонкой кишки и ткани толстой кишки) в сыворотках крови методом ИФА.

Генотипирование аллельных вариантов HLA II класса (локус DRB1) проводилось модификацией метода ПЦР в виде аллель-специфической ПЦР в соответствии с инструкциями по применению. Исследование проведено у 82 пациентов в возрасте 17-65 лет (большинство 20-30 лет), являющихся коренными жителями г. Москвы (не менее трех поколений) и относящихся к русской популяции (европеоиды) (рекомендации VIII International Histocompatibility Workshop, Los Angeles, USA (1980). Дополнительным критерием отбора было отсутствие у обследуемых лиц и кровных родственников HLA-ассоциированных заболеваний.

Лечение большинства больных было комплексным, включало этиотропную, патогенетическую (дезинтоксикационные, противовоспалительные, десенсибилизирующие средства) и симптоматическую терапию. Этиотропные препараты не получали 6,9% больных в связи с наличием аллергических реакций или поздними сроками госпитализации от начала болезни. В 4% случаев назначалась комбинированная антибиотикотерапия, 34,5% больным неоднократно проводились курсы антимикробной терапии. У 40,2% пациентов в схему лечения были включены противовоспалительные средства.

Длительное диспансерное наблюдение реконвалесцентов (большинство пациентов наблюдались 1-5 лет, 8,1% пациентов - до 10 лет) позволило охарактеризовать исходы иерсиниозной инфекции:

1. выздоровление (55,2% больных);

2. неблагоприятные исходы (29,2% больных):

а) формирование хронического течения инфекционного процесса (16,6%) с персистенцией иерсиний (7,5%) и без персистенции иерсиний (хроническая постиерсиниозная инфекция) (9,2%);

б) формирование патологических состояний и заболеваний, имеющих аутоиммунную природу (12,5% больных);

3. относительно неблагоприятные исходы (10,5% больных):

а) обострение хронических воспалительных заболеваний (3,7%);

б) формирование новых заболеваний с преобладанием инфекционно- воспалительного компонента (6,8% больных);

3. резидуальные явления (5,1% больных).

Под резидуальными явлениями понимали сохраняющиеся до шести месяцев клинические проявления патологических изменений в различных органах и системах пациента (опорно-двигательного аппарата, нервной ткани, эндокринной системе и др.) при отсутствии изменений лабораторных показателей. По нашему мнению резидуальные явления имеют дистрофический, дисциркуляторный или репаративный характер и характеризуются динамическими фазами компенсаций и декомпенсаций, исход которых зависит от многочисленных факторов (генетических, множественности поражений, особенностей применяемого лечения, присоединения вторичных инфекций, осложнений и др.). К резидуальным явлениям были причислены непродолжительная субфебрильная лихорадка, периодические миалгии и артралгии, неврологические симптомы с вовлечением нервных сплетений и корешков, вегетативные реакции, астенический и ипохондрический синдромы, феномен интероцепции и др.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью методы непараметрической статистики с использованием критерия Манна-Уитни и 2 для сравнения средних величин. На основании полученных данных проводился дискриминантный анализ с определением стандартизированных канонических коэффициентов дискриминантных функций (СККДФ), которые использовались для подтверждения информативности и диагностической значимости проведенных исследований. Стадийная оценка клинических признаков в зависимости от исхода болезни проводилась с использованием регрессионного анализа с составлением уравнений регрессии. Сочетание клинических и иммунологических признаков в группах по генетическому признаку определялось корреляционным анализом с использованием коэффициента Спирмена.

При проведении иммуногенетических исследований использовался метод распределения частот. Частоту аллелей вычисляли по формуле: f=n/2N, где n - количество раз встречаемости аллели (у гомозигот он учитывался дважды). Для вычисления силы ассоциации с заболеванием использовали показатель относительного риска (RR), вычисляемый по формуле В. Woolf (1995). Если один из показателей был равен нулю, RR вычисляли по формуле, модифицированной Haldane для малых чисел. Статистическую значимость различий показателей определяли по точному двустороннему критерию Фишера (ч2).

Математическая и статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета статистических программ SPSS (9-ая версия, допустимая ошибка Е=5%).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторная характеристика генерализованной формы иерсиниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза

Клинико-лабораторное обследование проведено у 101 больного с диагнозом «иерсиниоз, генерализованная форма, смешанный вариант» и 83 больных с диагнозом «псевдотуберкулез, смешанная форма» (табл. 1).

Таблица 1 Клинические проявления генерализованной формы иерсиниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза в период разгара

Клинические проявления	Иерсиниоз (n=101)	Псевдотуберкулез (n=83)	p	Всего n=184
	абс.	%	абс.	%		абс.	%
Начало болезни: - острое - подострое - постепенное	71 18 12	70,3 17,8 11,9	72 5 6	86,7 6,0 7,2	0,756 0,044 0,291	143 23 18	77,7 12,5 9,8
Лихорадка: - 37,0-37,9оС - 38,0-38,9оС - 39,0-39,9оС - 40,0оС и выше	59 37 4 1	58,4 36,6 4,0 1,0	16 46 14 7	19,3 55,4 16,9 8,4	0,038 0,110 0,029 0,007	75 83 18 8	40,8 45,1 9,8 4,3
Озноб	47	46,5	55	66,3	0,056	102	55,4
Катаральные явления	34	33,7	45	54,2	0,062	79	42,9
Пневмония	3	3,0	5	6,0	0,089	8	4,3
Симптом «капюшона»	29	28,7	32	38,6	0,234	61	33,2
Симптом «перчаток»/«носков»	43	42,6	40	48,2	0,929	83	45,1
Жжение ладоней/подошв	34	33,7	28	33,7	0,999	62	33,7
Конъюнктивит, склерит	32	31,7	35	42,2	0,542	67	36,4
Иктеричность склер	38	37,6	36	43,4	0,328	74	40,2
Желтуха	2	2,0	12	14,5	0,004	14	7,6
Экзантема, в т.ч. узловатая эритема	66 8	65,3 7,9	49 15	59,0 18,1	0,723 0,072	115 23	62,5 12,5
Шелушение	34	33,7	22	26,5	0,256	56	30,4
Лимфаденопатия	36	35,6	38	45,8	0,897	74	40,2
Суставной синдром: артралгии артрит(ы)	63 18	62,4 17,8	44 12	53,0 14,4	0,541 0,422	107 30	58,2 16,3
Миалгии	29	28,7	46	55,4	0,052	75	40,8
Малиновый язык	23	22,8	19	22,9	0,954	42	22,8
Приглушенность сердечных тонов	16	15,8	35	42,2	0,042	51	27,7
Изменение АД	21	20,8	20	24,1	0,724	41	22,3
Изменение пульса	34	33,7	44	53,0	0,098	78	42,4
Миокардит	2	2,0	5	6,0	0,058	7	3,8
Тошнота	37	36,6	14	16,9	0,049	51	27,7
Рвота	15	14,9	6	7,2	0,046	21	11,4
Нарушение стула	69	68,3	20	24,0	0,023	89	48,4
Боли в животе	62	61,4	41	49,4	0,112	103	56,0
Увеличение печени	64	63,4	71	85,5	0,058	135	73,4
Увеличение селезенки	32	31,7	29	34,9	0,924	61	33,2
Дизурические явления	14	13,9	7	8,4	0,203	21	11,4
Тяжесть/боли в пояснице	12	11,9	9	10,8	0,822	21	11,4
Тубулонефрит	1	1,0	1	1,2	0,918	2	1,1
Менингизм	0	0	1	1,2	0,867	1	0,5
Парестезии	2	2,0	10	12,0	0,032	12	6,5
Астенический синдром, в т.ч. с симптомами неврастении	84 21	83,2 20,8	68 4	81,9 4,8	0,856 0,037	152 25	82,6 13,6
Ипохондрический синдром	14	13,9	2	2,4	0,024	16	8,7

Примечание: серым цветом обозначены достоверные различия, p<0,05 (критерий ч2)

При иерсиниозе достоверно чаще регистрировались подострое начало, субфебрильная лихорадка, поражение желудочно-кишечного тракта и проявления астенического и ипохондрического синдромов. Для псевдотуберкулеза характерно острое начало с выраженных симптомов интоксикации и полиорганность поражения. В целом клинические проявления генерализованной формы иерсиниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза были сходные и характеризовались выраженным полиморфизмом, наличием интоксикационного синдрома, симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и инфекционно-аллергических проявлений.

Изменения гемограммы у больных иерсиниозом и псевдотуберкулезом однотипны и не отличались постоянством. У большинства пациентов в крови наблюдались нейтрофильный палочкоядерный сдвиг на протяжении первых 3-х недель болезни, снижение относительного числа лимфоцитов на 1-ой неделе, рост относительных количеств эозинофилов и моноцитов на 4-ой неделе и достоверное ускорение СОЭ со 2-ой недели болезни. В начале болезни в крови нарастал уровень общего билирубина за счет фракции прямого билирубина, активности ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, ЛДГ), б1-глобулинов и в-глобулинов. В первые две недели болезни отмечалось повышение содержания СРБ.

Клинико-лабораторная характеристика вторично очаговой формы иерсиниоза и псевдотуберкулеза

Под вторично очаговой формой (ВОФ) понимали такое развитие болезни, при котором отсутствовали основные признаки острого генерализованного процесса (высокая лихорадка, гепатолиенальный синдром, выраженная общая интоксикация), а в клинической картине доминировали симптомы вторичных локальных поражений (опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта и т.п.). Группу ВОФ составили 111 больных: 105 пациентов с иерсиниозом и 6 - с псевдотуберкулезом. У большинства больных (85,6%) заболевание дебютировало в виде ВОФ. У остальных 14,4% пациентов (14 - с иерсиниозом и 2 - с псевдотуберкулезом) ВОФ сформировалась после перенесенной генерализованной формы, период относительного благополучия после которой продолжался от 1,5 месяцев до 3 лет. В целом для ВОФ были характерны слабо выраженные симптомы интоксикации в сочетании с симптомами вторичных локальных поражений (артрит, узловатая эритема, энтероколит, лимфаденит, тиреоидит, сакроилеит, миокардит, иридоциклит) и длительно сохраняющийся астенический синдром с явлениями неврастении и ипохондрический синдром (табл. 2). Артритический вариант ВОФ не являлся наиболее часто встречающимся (38,7%). Проявлениями ВОФ у 61,3% пациентов были: синдром Рейтера, узловатая эритема, затяжной или хронический энтероколит, лимфаденит, тиреоидит и сакроилеит. У 34 больных (30,6%) ВОФ проявлялась поражениями нескольких органов/систем, возникающими одновременно или последовательно с интервалом от нескольких недель до нескольких месяцев (артрит и миокардит; артрит и узловатая эритема; артрит, сакроилеит и тиреоидит; артрит и нефрит; артрит, лимфаденит и сакроилеит; артрит, энтероколит и тиреоидит и др.). У этих пациентов течение ВОФ было более длительным, чаще регистрировались рецидивы, а исходы - менее благополучные, чем у остальных больных.

Таблица 2 Основные клинические проявления вторично очаговой формы иерсиниоза и псевдотуберкулеза

Клинические проявления	Иерсиниоз, n=105	Псевдотуберкулез, n=6	р	Всего n=111
	абс.	%	абс.	%		абс.	%
Начало болезни: - острое - подострое - постепенное	34 29 42	32,4 27,6 40,0	2 2 2	33,3 33,3 33,3	0,964 0,823 0,756	36 31 44	32,4 27,9 39,6
Лихорадка: 37,0-37,9оС 38,0-38,9оС 39,0-39,9оС 40,0оС и выше	102 2 1 0	97,1 1,9 1,0 0	5 1 0 0	83,3 16,7 0 0	0,756 0,042 0,055 1,000	107 3 1 0	96,4 2,7 0,9 0
Жжение ладоней/подошв/лица	31	29,5	3	50,0	0,038	34	30,6
Конъюнктивит	21	20,0	1	16,7	0,598	22	19,8
Передний увеит (иридоциклит)	9	8,6	2	33,3	0,029	11	9,9
Иктеричность склер	5	4,8	0	0	0,052	5	4,5
Экзантема, в т.ч. узловатая эритема	32 9	30,5 28,1	6 6	100,0 100,0	0,036 0,022	38 15	34,2 39,5
Шелушение кожи	4	3,8	1	16,7	0,032	5	4,5
Лимфаденопатия	19	18,1	3	50,0	0,042	22	19,8
Суставной синдром: артралгии артрит(ы)	60 35	57,1 33,3	4 3	66,7 50,0	0,189 0,258	64 38	56,7 34,2
Синдром Рейтера	7	6,7	1	16,7	0,049	8	7,2
Сакроилеит, подтвержденный рентгенологически (n=90)	30	35,7	2	33,3	0,621	32	35,6
Миалгии	44	41,9	1	16,7	0,030	45	40,5
Синдром вторичной фибромиалгии	5	4,8	1	16,7	0,024	6	5,4
Энтезопатии, в т.ч. ахиллодиния и талалгия	13 11	12,4 84,6	2 1	33,3 50,0	0,045 0,018	15 12	13,5 80,0
Подошвенный фасциит	8	7,6	1	16,7	0,044	9	8,1
Приглушенность сердечных тонов	18	17,1	2	33,3	0,034	20	18,0
Изменение АД	11	10,5	2	33,3	0,029	13	11,7
Лабильность пульса	39	37,1	3	50,0	0,432	42	37,8
Миокардит	4	3,8	1	16,7	0,018	5	4,5
Тошнота	4	3,8	1	16,7	0,018	5	4,5
Рвота	1	1,0	0	0	0,112	1	0,9
Нарушение стула	37	35,2	2	33,3	0,680	39	35,1
Боли в животе, чаще в правой подвздошной области	54	51,4	3	50,0	0,954	57	51,4
Энтероколит	5	5,7	0	0	0,007	5	4,5
Дизурические явления	19	18,1	1	16,7	0,829	20	18,0
Нефрит	1	1,0	1	16,7	0,012	2	1,8
Мышечные подергивания	11	10,5	1	16,7	0,256	12	10,8
Парестезии	15	14,3	1	16,7	0,387	16	14,4
Астенический синдром, в т.ч. с симптомами неврастении	105 22	100,0 21,0	4 1	66,7 25,0	0,016 0,815	109 23	98,2 21,1
Ипохондрический синдром	39	37,1	2	33,3	0,738	41	36,9

Примечание: серым цветом обозначена достоверность различий относительных показателей в группах сравнения по критерию ч2

Изменения лабораторных показателей у больных ВОФ иерсиниоза и псевдотуберкулеза были однотипны и зависели от периода болезни и его симптомокомплекса. У большинства больных отклонения в гемограмме были менее выраженными, чем при генерализованной форме, и регистрировались преимущественно в период манифестации, за исключением СОЭ, показатель которой сохранялся в пределах 18-37 мм/ч в течение 6 месяцев от дебюта болезни. Характер биохимических сдвигов примерно соответствовал изменениям при генерализованной форме, однако повышение уровня ЩФ сохранялось более длительно: в течение 3-х месяцев на среднем уровне 327,5±90 (МЕ/л).

Отсутствие достоверных различий в клинической картине и результатах лабораторного обследования позволили нам объединить больных генерализованной формой иерсиниоза и смешанной формой псевдотуберкулеза в группу «иерсиниозная инфекция, генерализованная форма» (184 больных), пациентов ВОФ различной этиологии - в группу «иерсиниозная инфекция, вторично очаговая форма» (111 больных).

Клинико-лабораторная характеристика течения и исходов различных форм иерсиниоза и псевдотуберкулеза

Анализируя клиническую картину, мы пришли к выводу, что целесообразно выделять циклическое (ЦТ), рецидивирующее (РТ), затяжное (ЗТ) и хроническое (ХТ) течение иерсиниозной инфекции (рис. 2).

а) генерализованная форма б) вторично очаговая форма

Рис.2 Варианты течения генерализованной и вторично очаговой формы иерсиниозной инфекции

Циклическое течение иерсиниозной инфекции развивалось преимущественно у больных генерализованной формой (65,3%) (p<0,05). Клиника ЦТ отличалась выраженным полиморфизмом и сочетанием симптомов интоксикации, поражения желудочно-кишечного тракта и инфекционно-аллергических проявлений.

Рецидивирующее течение чаще встречалось у больных ВОФ инфекции (36%) (p<0,05). Для РТ было характерно повторное повышение температуры без предшествующих продромальных симптомов и появление болей в животе, расстройства стула, экзантемы, артралгий, реже - артритов. Рецидивы у большинства больных регистрировались в течение 1-ого месяца болезни (с 17 до 30 дня), реже - в более поздние сроки (на 2 месяце болезни, крайне редко на 8-16 месяце от начала болезни). У 17,4% больных наблюдалось две и более волны рецидива. Второй рецидив протекал легче первого с преобладанием симптомов локальных поражений на фоне субфебрильной лихорадки (артрит, энтероколит). Изменения гемограммы в период рецидива носили непостоянный характер. У 34,8% больных количество лейкоцитов в периферической крови умеренно повышалось (до 10*109/л), у остальных - оставалось в пределах нормы. У 73,9% больных за 7-10 дней до появления клинических признаков рецидива наблюдалось увеличение относительного числа лимфоцитов (в пределах 43%) или тенденция к их увеличению, выявляемая при динамическом контроле. Лишь у 17,4% пациентов зарегистрировали эозинофилию (до 7%), у 39,1% больных - ускорение СОЭ до 25 мм/ч. Из биохимических показателей наиболее часто перед рецидивом и во время него нарастала активность ЛДГ (в пределах 650 МЕ/л).

Затяжное течение чаще формировалось у больных с ВОФ иерсиниозной инфекции (26,8%). При его развитии ослабевали или исчезали типичные «инфекционные» симптомы, доминирующие при ЦТ, и появлялось поражение нескольких органов и систем с признаками системного процесса или вторично очаговые изменения. Лабораторные показатели не отличались постоянством. Общее число лейкоцитов, как правило, оставалось в пределах нормы или с тенденцией к лейкопении, у 22 (78,6%) сохранялась стойкая лимфопения или тенденция к снижению относительного числа лимфоцитов крови. У 17 (60,7%) больных регистрировали ускорение СОЭ до 30 мм/ч.

У 49 (16,6%) больных сформировалось хроническое течение патологического процесса, клинические проявления которого продолжались более шести месяцев. У 40,8% из них острый период протекал бессимптомно, у 42,9% - в виде генерализованной формы, крайне редко (8,2%) - имел затяжное течение. Бактериологическими методами иерсинии выделяли длительно лишь у 2 (4,1%) пациентов. Косвенным признаком сохраняющейся персистенции иерсиний в организме мы считали циркуляцию в крови специфических IgA к факторам вирулентности Y.enterocolitica. В целом для хронического течения было характерно волнообразное течение, не резко выраженные симптомы интоксикации, длительный вечерний субфебрилитет и полиморфизм клинических проявлений с преобладанием симптомов вторичных поражений, преимущественно опорно-двигательного аппарата. Клиническая картина хронического течения иерсиниозной инфекции (с персистенцией иерсиний, 22 больных) схожа с таковой при вторично очаговой форме. При развитии хронического патологического процесса, не связанного с персистенцией иерсиний (27 больных), чаще регистрируются фебрильная лихорадка, склерит, экзантема (преимущественно по типу узловатой эритемы), миокардит и спленомегалия. Однако четких клинических критериев, позволяющих дифференцировать хронические процессы с персистенцией иерсиний и без нее, не выявлено.

Изменения большинства показателей крови носили непостоянный характер, зависели от сроков болезни и клинических симптомов, доминирующих в данный период. При сохраняющейся персистенции иерсиний регистрировали отсроченный по времени лейкоцитоз (только с конца 2-ой недели болезни), у 20,4% больных наблюдали длительную (до 6 месяцев) лейкопению в пределах 3,2*109/л. Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышалось в конце 2-ой - начале 3-ей недели болезни, примерно в эти же сроки наблюдалась моноцитопения. У 28,6% больных СОЭ ускорялась до 22-56 мм/ч. Увеличение АсАТ и АлАТ выявляли редко (4,1%). У большинства больных регистрировали длительное повышение уровня ЛДГ (от 475 до 1350 МЕ/л), находящейся в прямой зависимости от активности вторичных очагов инфекции и аутоиммунных проявлений. Повышение уровня СРБ и РФ значительно чаще выявляли у больных с продолжающейся персистенцией иерсиний.

У больных с хроническим процессом без циркуляции иерсиний в разные периоды болезни регистрировали непродолжительную эозинофилию в пределах 10% (30,6% больных) и кратковременный моноцитоз до 14% (40,8% больных), который становился волнообразным у больных с последующим развитием аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания кишечника. Для хронического процесса характерна диспротеинемия, как правило, при нормальном содержании общего белка: в первые полгода от начала болезни у большинства больных выявляли гипоальбуминемию с увеличением б-глобулиновых фракцией белка, в более поздние сроки количество б-глобулинов снижалось, а количество г-глобулинов проявляло тенденцию к нарастанию.

Возможными исходами генерализованной формы и ВОФ иерсиниозной инфекции являются выздоровление (52,7% и 12,6%, p<0,05); обострение сопутствующего хронического воспалительного заболевания (6% и 17,1%, p<0,05); острая вторичная инфекция (10,9% и 17,1%); резидуальные явления (8,2% и 12,6%) и формирование хронических процессов иерсиниозной (13% и 9,2%) и неиерсиниозной этиологии (22,5% и 18%).

В процессе выполнения работы была разработана специальная шкала баллов для оценки клинической картины иерсиниозной инфекции, включающая 107 признаков, большинство из которых оценивалось по 5-бальной шкале. Проанализировав периоды болезни по общей сумме баллов, отражающих совокупность признаков, оказалось, что острый период иерсиниозов имел примерно одинаковую динамику симптомокомплекса в суммарной бальной оценке независимо от исхода (120-130 единиц). Составленные уравнения регрессии для сопоставления всех вариантов течения иерсиниозной инфекции и исходов показали, что клинические признаки не дают возможности ни в дебюте, ни в разгаре болезни осуществлять прогноз его дальнейшего течения. Эти данные объясняют тот факт, что у 80% больных вариант течения болезни, диагностированный на момент выписки из стационара, не соответствовал варианту течения, развившемуся в последующие 1-5 лет наблюдения.

Иммунологическая характеристика генетических и эпигенетических факторов развития иерсиниоза/ псевдотуберкулеза

Для выяснения генетически обусловленных механизмов патогенеза иерсиниозной инфекции и для выявления лиц, входящих в группу повышенного риска неблагоприятного течения болезни, было изучено распределение аллельных вариантов DRB1 HLA у больных с иерсиниозом в русской (московской) популяционной группе и оценено влияние ассоциаций отдельных аллельных вариантов на течение иерсиниоза. В первую группу вошли 30 больных, перенесших иерсиниоз в генерализованной форме, во вторую - 52 пациента с ВОФ (большинство с артритическим вариантом).

Установлено, что чаще иерсиниозом болели лица, у которых аллельный вариант локусов DRB1 представлен специфичностями *01, *09 и *15 (p<0,05). Среди больных иерсиниозом реже, чем среди лиц контрольной группы, встречались пациенты с аллелями *11, *14 и *16 (p<0,01). Для правильности трактовки частот генов DRB1 вычисляли показатель RR, показывающий, во сколько раз чаще у обследуемого встречается заболевание при наличии в его генотипе какой-то специфичности DRB1 по сравнению с частотой заболевания у лиц без этого аллельного варианта. Было установлено, что высокие показатели RR, а значит, и ассоциация с иерсиниозом, регистрировалась у пациентов с DRB1 *09 (RR = 4,39), реже DRB1 *01 (RR = 1,55) и DRB1 *15 (RR = 1,41). Показатели RR среди больных со специфичностями DRB1*11, *14 и *16 был ниже 1, соответственно: 0,52; 0,26 и 0,36, что свидетельствовало о значительно меньшей (в 2-3 раза по сравнению с контрольной группой) восприимчивости этих лиц к развитию иерсиниоза.

Выявлены ассоциативные связи между DRB1-специфичностями HLA с различными формами и последствиями иерсиниоза, свидетельствующие о генетически детерминированной иммунной перестройке организма и его ответственности за характер инфекционного процесса. Так, с большей частотой (p<0,01) у больных с генерализованной формой иерсиниоза по сравнению с контролем встречалась специфичность DRB1*01, а у пациентов с ВОФ - генотипы DRB1*09 и *15. RR развития генерализованной формы иерсиниоза с генотипом DRB1*01 был почти в 2,5 раза выше (RR=2,38), чем среди лиц контрольной группы. Риск формирования ВОФ иерсиниоза у пациентов с DRB1*09 и *15 почти в 6 раз (RR=5,6) и 2 раза (RR=1,77), соответственно, выше, чем в контроле.

Длительное амбулаторное наблюдение генотипированных больных показало, что у 67 (81,7%) больных наблюдался благоприятный исход иерсиниоза, у остальных - неблагоприятный исход с поражением опорно-двигательного аппарата (табл.3).

Таблица 3 Распределение специфичностей локуса DRB1 и относительный риск заболеваемости у больных с различными исходами иерсиниоза

Специфичность локуса DRB1	Контрольная группа (n= 300)	Отдаленные исходы иерсиниоза (n= 82)
		благоприятный (n= 67)	неблагоприятный (n= 15)
	абс.	%	Число больных	p	RR	Число больных	p	RR
			абс.	%			абс.	%
01	57	9,5	14	10,4	0,118	1,11	9	15,0	0, 02	1,68
04	69	11,5	14	10,4	0,116	0,89	8	13,3	0,015	1,18
07	86	14,3	20	14,9	0,106	0,115	1	1,7	0,057	0,10
08	11	1,8	3	2,2	0,251	1,23	0	1,7	0,367	0,94
09	4	0,7	2	1,5	0,235	2,16	3	5,0	0,003	7,47
10	8	1,3	0	0,7	0,356	0,54	0	1,7	0,318	1,31
11	85	14,2	12	9,0	0,032	0,60	1	1,7	0,059	0,10
12	17	2,8	6	4,5	0,124	1,64	0	1,7	0,412	0,60
13	85	14,2	23	17,2	0,070	1,26	0	1,7	0,059	0,10
14	14	2,3	1	0,7	0,175	0,30	0	1,7	0,397	0,73
15	79	13,2	29	21,6	0,005	1,81	0	1,7	0,077	0,11
16	40	6,7	4	3,0	0,046	0,43	0	1,7	0,301	0,24
17(03)	45	7,5	6	4,5	0,076	0,58	8	13,3	0,002	1,89

Примечание: серым цветом обозначена достоверность различий при сопоставлении больных иерсиниозом и лиц контрольной группы при р<0,05

Учитывая показатели RR, можно считать антигены DRB1 *11 и *16 протективными (RR, соответственно: 0,6 и 0,43), а ген DRB1*15 - ответственным за благоприятный исход иерсиниоза (RR=1,8). В группе больных с неблагоприятным исходом (переходом в хронический процесс) отмечено статистически значимое повышение частоты встречаемости антигенов DRB1*01, *04, *09 и *17(03). Вероятность развития неблагоприятного исхода у пациентов с DRB1*09 в 7,5 раз выше (RR=7,47), чем среди больных, не имеющих этого антигена. Менее выражена ассоциативная связь у больных с DRB1*01 (RR=1,68) и с DRB1*17(03) (RR=1,89). Влияние генотипа на исходы иерсиниоза представлены на рис.3.

Рис. 3. Зависимость исходов иерсиниозов от генотипов DRB1 HLA

Благоприятный исход иерсиниоза наблюдали у 53,7% больных, специфичности DRB1 которых были представлены «маркером» и «протектором» аутоиммунитета, и у 43,3% больных с двумя «протекторами» аутоиммунитета - *07, *11, *12, *13, *14, *15 и *16. Лишь у 1 (1,5%) больного с благоприятным исходом иерсиниоза генотип DRB1 состоял из двух «маркеров» аутоиммунной патологии: специфичности *01 и *17(03), что свидетельствует о потенциальной возможности развития аутоиммунного процесса в будущем. У большинства больных (86,7%) с неблагоприятным исходом иерсиниоза в локусе DRB1 обнаружены две специфичности, маркирующие развитие аутоиммунитета, у остальных - специфичности, одна из которых является «маркером», а другая - «протектором» аутоиммунитета. Таким образом, большинство отдаленных неблагоприятных исходов иерсиниоза были генетически детерминированы, а генотипы DRB1 характеризовались «функциональной гомозиготностью». «Функциональная гетерозиготность» генотипа DRB1, т.е. отсутствие в генотипе хотя бы одного из двух «маркеров» аутоиммунной патологии, резко снижала вероятность развития аутоиммунного процесса.

Роль генетического фактора в развитии различных вариантов течения иерсиниозов неоднозначна, но должна обязательно учитываться при осмыслении целостной картины заболевания у конкретного больного. Риск перехода острого процесса в хронический и возможность его клинико-иммунного прогнозирования не носят абсолютного характера и реализуются при сочетании DRB1*15 с эпигенетическими факторами, нарушающими координацию звеньев иммунного ответа.

Для выяснения роли эпигенетических факторов (этиологического фактора болезни, пола и возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и др.) в развитии формы, течения и исходов болезни провели дискриминантный анализ учетом величины СККДФ, позволивший оценить влияние каждого из факторов на иммунный процесс при иерсиниозной инфекции (табл. 4).

Таблица 4 Влияние эпигенетических факторов на формирование форм, вариантов течения и исходов иерсиниоза и псевдотуберкулеза (по величине СККФ)

Эпигенетический фактор	СККФ
	При разных формах болезни	При разных вариантах течения с благоприятным исходом	При неблагоприятном исходе
Вид иерсинии	0,065	0,281	0,307
Пол	0,700	0,319	0,196
Возраст	0,236	0,534	0,465
Наличие сопутствующего заболевания	0,158	0,691	0,356
Продолжительность болезни	0,645	0,786	0,638
Форма болезни в дебюте	-	-	0,220

Примечание: серым цветом обозначены наиболее значимые величины СККФ

Сравнение эпигенетических факторов при генерализованной и вторично очаговой форме заболевания продемонстрировало, что наиболее значимое влияние оказывают пол больного (мужской) и продолжительность болезни. Для этих факторов абсолютные величины СККДФ имели наибольшие значения, в 2,5 и более раз превышавшие таковые для остальных факторов. При благоприятном исходе циклического, рецидивирующего и затяжного течения иерсиниозов - только продолжительность болезни. При неблагоприятном исходе в набор информативных дискриминантных признаков вошли возраст, наличие сопутствующих заболеваний с инфекционно-воспалительным и аллергическим компонентом и продолжительность болезни. Для формирования хронического течения не имела значения форма, в какой дебютировало заболевание.

Наилучший прогноз по исходу болезни имели пациенты в возрасте 19-25 лет. В возрастной группе 26-45 лет у 44,7% переболевших сформировались различные по генезу патологические состояния, входившие в категорию неблагоприятных исходов заболевания. Сдвиги в иммунологических показателях подтвердили клинические наблюдения. Так, для больных в возрасте 19-25 лет наиболее характерными были высокий лейкоцитарно-Т-лимфоцитарный индекс и уровень IgE, повышенные показатели поздней активации Т-лимфоцитов (CD3+/HLA-DR+) и значения индекса люцигенинзависимой хемилюминесценции (ХЛ). Возрастная группа 26-45 лет отличалась самой высокой экспрессией маркеров поздней активации Т-лимфоцитов (CD3+/HLA-DR+) и повышением числа ЕК в крови. У лиц в возрасте 46-60 лет регистрировался значительный подъем ИРИ, резкий перепад между относительным и абсолютным числом В-лимфоцитов и самый высокий лейкоцитарно-В-лимфоцитарный индекс.