Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм

По данным дискриминантного анализа, этиология иерсиниозной инфекции оказывает несущественное влияние на характер иммунологических сдвигов, хотя и определяет степень их выраженности (рис.4).

Рис.4. Коэффициенты отклонения от контроля показателей иммунограмм крови больных с циклическим течением псевдотуберкулеза и иерсиниоза

Так, при псевдотуберкулезе было отмечено падение количественных показателей обеих основных субпопуляций Т-клеток - Т-хелперов (CD4+) и цитотоксических Т-лимфоцитов (СD8+), в то время как при иерсиниозе статистически значимое падение зарегистрировано только для показателей числа CD8+ клеток. При псевдотуберкулезе снижение поглотительной способности фагоцитов было более выраженным, но оно компенсировалось достоверным ростом киллингиндуцирующей активности этих клеток в виде роста индекса люминолзависимой ХЛ.

К типовым признакам иммунного ответа в остром периоде ЦТ иерсиниозной инфекции принадлежат: снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+) в крови, в том числе, CD4+ и, в несколько большей степени, СD8+ клеток; тенденция (более выраженная при иерсиниозе) к росту числа Т-клеток, несущих активационные маркеры (CD25 и HLA-DR), увеличение процентного содержания В-лимфоцитов (CD19+/CD20+), уровней IgE (в меньшей степени, IgA) и числа естественных киллеров (CD16+), уменьшение фагоцитарных показателей нейтрофилов и моноцитов на фоне роста индекса люминолзависимой ХЛ. иммунный генерализованный иерсиниоз инфекция

Характерные особенности течения иммунных процессов при генерализованной и вторично очаговой форме иерсиниозной инфекции, которые нашли отражение, прежде всего в соотношении реакций гуморального и клеточного иммунного ответа, а также соотношении механизмов элиминации иерсиний, представлены на схеме рис. 5.

Рис.5. Схема иммунопатогенеза иерсиниозной инфекции

Иммунопатогенез и прогностическая критериальная оценка иерсиниозной инфекции

Для выявления основных механизмов, влияющих на течение и исход инфекционного процесса, был изучен иммунопатогенез иерсиниоза/ псевдотуберкулеза. Сравнение всех иммунологических показателей проводилось с учетом значимых для формирования разных форм, вариантов течения и исходов эпигенетических факторов, представленных в табл. 4.

Рис.6. Реакции иммунной системы при генерализованной и ВОФ иерсиниозной инфекции (по показателям иммунограмм)

Динамические наблюдения, помимо общих закономерностей иммунопатогенеза иерсиниозной инфекции, позволили выявить различия в характере иммунологических процессов при генерализованной и вторично очаговой форме болезни, формировании рецидивирующего и затяжного течения, резидуальных явлений, вторичных острых инфекционно-воспалительных заболеваний и обострения сопутствующих заболеваний инфекционно-воспалительного генеза.

Иммунопатогенез ВОФ псевдотуберкулеза/ иерсиниоза, заканчивающейся выздоровлением больного, значительно отличается от генерализованной формы (рис.6). Так, при генерализованной форме с благоприятным прогнозом наблюдалось определенное равновесие между клеточным и гуморальным звеньями иммунного ответа с ведущим значением в элиминации иерсиний фагоцитарных реакций. При ВОФ с благоприятным прогнозом происходило запаздывание клеточного иммунного ответа и развития фагоцитарной активности на фоне достаточной выраженности гуморальных реакций, а на роль основного элиминирующего механизма возбудителя в местах его локализации, судя по достоверности наблюдаемых сдвигов, могли претендовать реакции антителозависимой цитотоксичности, осуществляемые с участием IgG и ЕК.

С позиций указанных критериев был оценен иммунопатогенез не только отдельных форм иерсиниозной инфекции, но и разных вариантов течения болезни, как это показано на схемах рисунков 7-9.

Для ЦТ было характерно преобладание роли Т-клеток в иммунном ответе при резко выраженных признаках их активации (рост в 1,7 раза) и умеренно выраженных миграционных качествах, значительный рост (в 5,2 раза) синтеза антител классов IgA и IgЕ, доминирование фагоцитарных реакций над другими элиминирующими механизмами и усиление их в 3,2 раза при стимуляции.

РТ сопровождалось более выраженной миграцией Т-хелперов при таком же уровне активации, однако выработка антител протекала менее интенсивно, чем при ЦТ (в 1,2 раза), что компенсировалось более высокой способностью фагоцитов восстанавливать киллинг при стимуляции. Рецидивы развивались в тех случаях, когда исходный уровень IgG был довольно высоким (выше 1800 мг%). Это означало, что организм к началу развития иерсиниозной инфекции уже находился в состоянии повышенной антигенной нагрузки, а значит, эффективность специфического иммунного ответа на внедрение иерсиний была сниженной. Прогнозировать РТ позволяло снижение Т-лимфоцитов (CD3+) ниже 57% на фоне относительно низкого показателя активированных Т-клеток (число CD3+/HLA-DR+ < 11%) крови при большом количестве ЕК (число CD16+ > 20%) на 1-ой неделе болезни. Процессы активации в иммунной системе регистрировали только на 2-ой неделе, когда число CD3+/HLA-DR+ начинало превышать 17%, а число клеток с цитотоксическими свойствами (ЦТЛ и ЕК) снижалось (CD8+ < 20% и CD16+ < 14%), что связано с их миграцией в пораженные ткани. Активация носила волнообразный характер: резкое повторное падение числа активированных Т-лимфоцитов наблюдалось на 3-ьей неделе болезни, а новый подъем процессов активации совпадал уже с развитием собственно рецидива (как правило, на 2-3 месяце болезни).

Рис.7. Реакции иммунной системы при различных вариантах течения иерсиниозов (по показателям иммунограмм острого периода)

ЗТ развивалось на ослабленном иммунологическом фоне, основным критериальным признаком являлось снижение уровня IgG (<1000 мг%) в крови на 1-ой неделе болезни при среднем уровне IgA и IgE в динамике болезни в 1,3 раза сниженном по сравнению с ЦТ. На протяжении всего инфекционного процесса были снижены показатели активации Т-клеток, хотя миграционные качества лимфоцитов, в том числе и с цитотоксическими свойствами, не страдали. Индекс люминолзависимой ХЛ при ЗТ был самый высокий, преимущественно за счет чрезвычайно низкого уровня спонтанной ХЛ.

У большинства больных исходом иерсиниозов явились резидуальные явления, обострение хронического сопутствующего заболевания и формирование нового заболевания с инфекционно-воспалительным компонентом (острый вторичный процесс) (рис.8). Иммунопатогенез резидуальных явлений отличался от ЦТ более выраженным цитотоксическим потенциалом лимфоцитов крови и ослаблением фагоцитарных функций. Иными словами, резидуальные явления формировались на фоне преобладания в механизмах элиминации иерсиний из крови цитотоксических реакций, сопровождающихся значительным подъемом уровня провоспалительных цитокинов. Основные прогностические критерии резидуальных явлений формировались только на 2-ой неделе болезни: число Т-лимфоцитов (CD3+) сохранялось выше 73%, число активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA-DR+) - выше 17%, число цитотоксических Т-клеток (CD8+) - выше 40%, число естественных киллеров (CD16+) - ниже 10%. В более поздние периоды (начиная с 3-ьей недели) наблюдался рост IgG и IgA. Описанные иммунологические показатели и клинические проявления, которые мы наблюдали у больных с резидуальными явлениями, схожи с клинико-иммунологическими проявлениями синдрома хронической усталости, ведущим звеном патогенеза которого является гиперчувствительность замедленного типа.

Сдвигами иммунного статуса характеризовалось и развитие вторичных острых инфекционно-воспалительных заболеваний, чаще развивающихся на 40-65 день от начала иерсиниозной инфекции (пневмония, острый гайморит, катаральный проктит, бактериальный эндокардит, острый периостит и др.). Особенность иммунопатогенеза состояла в резком снижении активационных процессов у Т-лимфоцитов. Вторичные острые инфекционно-воспалительные заболевания развивались при низком исходном уровне IgG (<1000 мг%), ЛТИ > 18, содержании ЦТЛ (CD8+) менее 18% и естественных киллеров (CD16+) менее 10% и при таком же, как при рецидивах, снижении СD3+ клеток (<57%) и CD3+/HLA-DR+ клеток (<11%).

Рис.8. Реакции иммунной системы при иерсиниозной инфекции с относительно неблагоприятным исходом (по показателям иммунограмм острого периода)

Обострение сопутствующего хронического заболевания инфекционно-воспалительного характера чаще наблюдалось на второй-третий месяц от начала иерсиниоза. Чаще развивалось обострение хронических заболеваний органов, которые обычно вовлечены в иерсиниозный процесс: брюшной полости (гастрит, гастродуоденит, энтероколит и др.) и мочевыводящей системы (нефрит, уретрит и др.). При данном варианте течения возникал определенный дисбаланс в реакциях клеточного и гуморального иммунного ответа при явном дефиците последнего. С прогностической точки зрения это проявлялось на 1-ой неделе низким исходным уровнем в крови IgG (<1000 мг%) при высоком содержании Т-лимфоцитов (CD3+ клетки > 72%) за счет CD4+ субпопуляции и низком уровне естественных киллеров (CD16+ клетки < 10%). На 2-ой неделе число CD3+ клеток в крови достоверно падало ниже 57% за счет CD8+ субпопуляции (ниже 20%), но возрастала их активность: с уровня CD3+/HLA-DR+ клеток ниже 11% на 1-ой неделе до 17% и выше - на второй неделе. Эти изменения позволяют предположить, что обострение сопутствующего хронического процесса развивается из-за преобладания цитотоксических реакций в органах, поражаемых иерсиниями в остром периоде иерсиниоза. На первой неделе цитотоксический потенциал реализуется с участием ЕК, а на второй неделе - с участием ЦТЛ. При наличии сопутствующих заболеваний с поражением указанных органов нарастание цитотоксического потенциала в них способствует усугублению деструктивных изменений и развитию обострения.

Результаты проведенного дискриминантного анализа и полученные СККФ, доказывают, что к числу показателей, достоверно характеризующих дискриминацию разных вариантов течения иерсиниозов, относятся: уровень IgG, относительное число CD3+, CD8+, CD3+/HLA-DR+, CD16+ клеток и ЛТИ (табл.5).

Таблица 5 Информативные иммунологические показатели и СККФ для разных вариантов течения иерсиниозной инфекции (без хронизации)

Информативные иммунологические показатели	СККДФ
Уровень IgG в сыворотке крови Относительное число CD3+ клеток в крови Относительное число CD3+/HLA-DR+ клеток в крови Лейкоцитарно-Т-лимфоцитарный индекс (ЛТИ) Относительное число CD8+ клеток в крови Относительное число CD16+ лимфоцитов в крови	0,695 0,458 0,425 0,379 0,323 0,190

Представленные в табл.6 диапазоны величин иммунологических показателей, позволяют формировать группы риска больных по развитию РТ и ЗТ, а также исходов с развитием новых острых или обострению сопутствующих хронических инфекционно-воспалительных заболеваний и резидуальных явлений уже в первые 2 недели от начала иерсиниозной инфекции (таблица 6).

Таблица 6 Прогностические иммунологические критерии различного течения и исходов иерсиниозной инфекции в первые две недели болезни (без хронизации)

Прогностические иммунологические критерии	Иерсиниозная инфекция
	Варианты течения	Варианты исхода
	Рецидивирующее	Затяжное	Обострение сопутствующего хронического заболевания	Новое острое заболевание	Резидуальные явления
Уровень IgG	> 1600 мг%	-	< 1000 мг%	< 1000 мг%	-
Число CD3+ клеток	< 55%	-	< 55%	< 55%	> 78%
ЛТИ	-	-	> 17	> 17	-
Число СD3+/ HLA-DR+ клеток	> 18%	-	-	< 7%	> 18%
Число CD8+ клеток	-	< 18%	< 18%	< 18%	> 40%
Число CD16+ клеток	> 20%	< 12%	> 20% или < 12%	> 20% или < 12%	< 8%

Наибольший интерес с иммунологических позиций представляет патогенез хронического течения иерсиниозной инфекции и других хронических патологических состояний, развивающихся после перенесенных иерсиниозов (рис. 9). Демонстрируемые рисунком основные черты иммунопатогенеза хронических процессов, несмотря на их различие, в целом очень схожи. И для хронического течения иерсиниозной инфекции, и для постиерсиниозного инфекционного процесса, и для исхода иерсиниоза в аутоиммунное заболевание свойственен чрезвычайно низкий уровень активации в иммунной системе, рост цитотоксического потенциала в тканях, низкая напряженность гуморальных реакций и снижение индекса спонтанной активности фагоцитов в остром периоде.

Единственное различие между хроническими состояниями, триггером которых послужили иерсинии, заключалось в Т-хелперном звене иммунного ответа и динамике изменений в иммунной системе в остром и в отдаленном периоде болезни. Для дебюта хронического течения был характерен высокий уровень Т-лимфоцитов (число CD3+ клеток выше 73%) в крови при чрезвычайно низком (отрицательное отклонение на 99%) лейкоцитарно-Т-лимфоцитарном индексе. Высокое содержание Т-клеток поддерживалось за счет достоверно более высокого числа Т-хелперов (CD4+), а количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) проявляло тенденцию к снижению, что сопровождалось довольно высоким ИРИ.



Рис.9. Реакции иммунной системы при иерсиниозной с исходом в хронический процесс (по показателям иммунограмм острого периода)

Описанные количественные изменения клеточного состава носили компенсаторный характер, поскольку в течение 1-ого месяца у больных с хроническим течением иерсиниозной инфекции отмечался достоверно более низкий уровень Т-клеток, несущих активационные маркеры (CD3+/HLA-DR+), что свидетельствует об их функциональной недостаточности. Отмеченная недостаточность не имела характера стойкого дефицита, поскольку по истечении этого срока показатель достигал уровня больных с выздоровлением (число CD3+/HLA-DR+ клеток выше 0,15*109/л), а после 3-х месяцев превышал последний. По-видимому, в данном случае имели место индивидуальные, вероятнее всего, генетически обусловленные, нарушения распознавания иерсиний. Сходные результаты получены и при изучении гуморального иммунного ответа. Число В-лимфоцитов регистрировалось на уровне ниже 7% в первые три месяца от начала болезни, а затем приобретало тенденцию к подъему.

Таким образом, развитие адаптивного иммунного ответа при хроническом течении иерсиниозной инфекции в значительной степени запаздывало.

Низким в первый месяц болезни было и содержание CD16+ клеток (< 13%), что, по-видимому, связано с их активной миграцией в ткани для элиминации клеток, пораженных иерсиниями.

Мы склонны считать роль ЕК в начальный период болезни ведущей в патогенезе хронического течения иерсиниозов. Дело в том, что развитие хронической иерсиниозной инфекции в 86,4% случаев сопровождалось наличием аутоиммунного компонента. По нашему мнению, по мере выработки антител к иерсиниям на фоне недостаточности фагоцитирующих клеток и системы комплемента, спровоцированной факторами вирулентности бактерий, ведущим механизмом элиминации возбудителя становятся ЕК, мигрирующие в ткани и осуществляющие там при участии IgG реакции антителозависимой цитотоксичности. Этот механизм защиты сопровождается не только освобождением от возбудителя, но и повреждением клеток самого организма, нагруженных бактериальными антигенами в комплексе с IgG. Если данный механизм элиминации начинает доминировать, что нередко наблюдается при недостаточности фагоцитоза и специфического клеточного иммунного ответа, то не только усугубляются деструктивные изменения в органах, где локализуются иерсинии, но и высвобождается большое число аутоантигенов, обеспечивающих развитие синдрома поликлональной активации как пускового фактора аутоиммунного компонента заболевания.

Возможность реализации этого механизма при хроническом течении иерсиниозов подтвердилась не только динамикой ЕК, но частым обнаружением аутоантител, цитокинов гуморального иммунного ответа в крови, высоким уровнем сывороточных провоспалительных цитокинов в отдаленные сроки от начала болезни (рис.10, 11)

а) регуляторные цитокины б) провоспалительные цитокины

Рис.10. Динамика внеклеточных цитокинов при хронических процессах, развившимися в исходе иерсиниозной инфекции

Рис.11. Аутоантитела (а) и антимикробные антитела (б) у больных с хроническими процессами, развившимися в исходе иерсиниозной инфекции

Определенное значение для поддержания хронического инфекционного процесса, вызванного иерсиниями, имел характер сопутствующей микрофлоры, который на поздних этапах заболевания приобретал критериальное значение (рис. 12). Так, высокий титр антител к P. vulgaris, в два и более раза, превышающий диагностический, выявлялся только при хроническом течении иерсиниозов.

Рис. 12. Диапазон титров антител к убиквитарным бактериям у больных с хроническими процессами, развившимися в исходе иерсиниозной инфекции

Помимо этого, в качестве сопутствующей микрофлоры при хроническом течении болезни, судя по превышению диагностических титров антител, встречались Kl. pneumoniae, E. coli, Ps. aeruginosa. Часто регистрировались диагностические титры антител к S. aureus, но критериального значения этот факт не имел.

Полученные нами данные позволяют считать, что формирование стойкого хронического процесса происходит спустя год от начала иерсиниозов. К концу третьего года от дебюта иерсиниоза у большинства больных этот процесс дополняется формированием стойкого аутоиммунного компонента.

Из 24 больных с бессимптомным течением острого периода иерсиниозной инфекции у 15 больных (62,5%) впоследствии развилось хроническое течение болезни. Особенности хронического течения в отдаленные сроки отчетливо выявляются при изучении цитокинового фона больных. Так, спустя три месяца от начала болезни наблюдался значительный подъем уровней сывороточных цитокинов: ИЛ-6 в 2-3 раза, ИЛ-4 >50 пг/л, ИЛ-1в > 5 пг/л, а ИЛ-8 >200 пг/л после 1 года. Уровень внутриклеточного цитокина ИЛ-4, продуцируемого Т-хелперами 2-го типа становился выше 2-2,5 пг/л, а уровень ИЛ-2, продуцируемого Th1, падал ниже 8 пг/л. Иными словами, через год у больных наблюдались сдвиги адаптивного иммунного ответа с доминированием гуморальных иммунных реакций, не обеспечивающих высокоэффективной элиминации иерсиний из органов.

Отдельно рассматривался вариант хронического процесса, когда на протяжении нескольких лет у 27 больных проявлялись клинические признаки хронического течения иерсиниоза, но факт персистенции иерсиний не был подтвержден даже косвенными методами. Это явление было расценено как хроническая постиерсиниозная инфекция. Характерной особенностью хронической постиерсиниозной инфекции в первый месяц болезни было достоверное увеличение числа CD3+ клеток (выше 73%) в крови на фоне их активации (CD3+/HLA-DR+ клеток более 0,07*109кл/л) и рост уровня IgM (выше 220 мг%) при снижении количества IgG (<1100 мг%) и естественных киллеров в крови (менее 13%). Изменения со стороны иммуноглобулинов в период, когда, судя по срокам, должен развиваться вторичный иммунный ответ, можно было расценить либо как начало развития аутоиммунного компонента в этот период, либо как присоединение вторичной инфекции. Спустя три месяца значительно нарастало число В-лимфоцитов (CD19+/ CD20+) и естественных киллеров (CD16+). Уровень аутоантител при хронической постиерсиниозной инфекции был относительно невысок (чаще регистрировались антитела к ткани почек). Однако уровень антител к убиквитарным бактериям постоянно нарастал в динамике болезни, и через год они регистрировались в диагностических титрах в 94% случаев. Чаще выявляли антитела к Kl. pneumoniae и Ps. aeruginosa, то есть бактериям, входящим в категорию микроорганизмов, способных экспрессировать pYV плазмиду вирулентности иерсиний и, следовательно, в какой-то мере имитировать клинику иерсиниозной инфекции (рис. 12).

Вероятность развития аутоиммунных процессов прогнозировать было труднее. В разгар острого периода все три критериальных признака отмечались только у 20% пациентов с данным исходом, половина - у 22%, один - также у 20%, а в остальных случаях - ни одного критерия, т. е. критерии острого периода при исходе в аутоиммунное заболевание оказались неинформативными. На второй-третий месяц от начала болезни значение иммунопрогностических критериев возрастало: в половине случаев регистрировались 4 критерия из 5, у оставшихся 50% - 3 критерия из 5 при наибольшей информативности общего числа лимфоцитов (2,5-3,5*109 клеток/л), относительного числа Т-лимфоцитов (более 75%) и CD3+/CD25+ клеток (менее 0,05*109 клеток/л).

При переходе в аутоиммунное заболевание аутоиммунный компонент иерсиниозной инфекции в виде явления поликлональной активации служит пусковым моментом для исхода инфекционного процесса в моноспецифическое аутоиммунное заболевание. Определенная роль в этом процессе принадлежит, в частности, генетическому фактору - наличию у больного «маркера аутоиммунитета» - DRB1*09. Однако этот результат неоднозначен, т.к. среди всех больных иерсиниозом именно эта специфичность встречалась наиболее часто (RR=4,39). У больных с «маркерами» генетической предрасположенности к аутоиммунным реакциям - DRB1*01, *04 и *17(03), риск хронизации иерсиниоза оказался невелик, т.е. «маркеры аутоиммунитета» являются одновременно и «маркерами» резистентности к развитию хронического течения иерсиниоза.

В систематизированном и обобщенном виде прогностические критерии хронизации острой иерсиниозной инфекции и дифференциально-диагностические иммунологические показатели, позволяющие разграничить варианты развившихся хронических процессов, представлены в табл. 7.

Таблица 7 Прогностические и дифференциально-диагностические иммунологические критерии неблагоприятных исходов иерсиниозной инфекции

Варианты исхода	Прогностические критерии (1-ый мес болезни)	Прогностические дополнительные критерии (1-3-й месяцы болезни)	Дифференциально-диагностические дополнительные критерии (свыше 3 мес - до 3-х лет от начала болезни)
Хроническое течение иерсиниозной инфекции	CD3+ клетки > 80% CD4+ клетки > 50% CD16+ клетки < 0,2*109 кл./л ИРИ > 2,0 CD3+/HLA-DR+ > 0,35*109 кл./л IgG < 1000 мг%	Сывороточные цитокины: ИЛ-4 >50 пг/л. Внутриклеточные цитокины: ИЛ-4 >2 пг/л, ИЛ-2 <13 пг/л.	Аутоантитела к тканям: поджелудочной железы, тонкой кишки, щитовидной железы, почек и сердца. Антитела к P.vulgaris, Kl.pneumoniae, E.coli, Ps.aeruginosa в диагностическом титре. Сывороточные цитокины: увеличение ИЛ-6 в 2-3 раза; ИЛ-4 > 50 пг/л, ИЛ-1в > 5 пг/л. Внутриклеточные цитокины: ИЛ-4 > 2 пг/л ИЛ-2 < 8 пг/л.
Хроническая постиерсиниозная инфекция	IgG < 1000 мг% CD3+ клетки > 1,7*109 кл./л, CD3+ клетки > 73% CD4+ клетки > 1,0*109 кл./л, IgM > 220 мг% CD4+ клетки > 45% CD19+ клетки > 0,25*109 кл./л	Внутриклеточные цитокины (только 1-й месяц болезни): ИЛ-4 > 2 пг/л, ИЛ-2 < 13 пг/л.	Аутоантитела к тканям почек. Антитела к Kl. pneumoniae, Ps.aeruginosa, превышающие диагностический титр. Сывороточные цитокины: ИЛ-4 > 50 пг/л спустя 6 месяцев, ИЛ-1в > 5 пг/л.
Формирование аутоиммунного заболевания	CD4+ клетки > 45% CD3+/CD25+ < 0,05*109кл./л IgG >1700 мг%	Сывороточные цитокины: ИЛ-6 >10 пг/л, ИЛ-1в > 230 пг/л на 2-ой-3-ий мес. Внутриклеточные цитокины: ИЛ-4 >2 пг/л.	Аутоантитела к тканям тонкой кишки, щитовидной железы. Антитела к Streptococcus sp., E.coli в диагностическом титре. Сывороточные цитокины: ИЛ-6 >10 пг/л.

Примечание: жирным шрифтом отмечены наиболее информативные показатели

Описанные механизмы нашли отражение в алгоритме обследования больных, позволяющем прогнозировать неблагоприятное течение болезни (рис.13).

а) прогноз рецидивирующего и затяжного течения в первые две недели болезни



в) прогноз перехода в хронический процесс в первый месяц заболевания

Рис.13 . Алгоритм иммунологического мониторинга больных в остром периоде иерсиниоза и псевдотуберкулеза

ВЫВОДЫ

1. Генерализованная и вторично очаговая форма псевдотуберкулеза и иерсиниоза не имеют симптомокомплексов, позволяющих в остром периоде прогнозировать течение болезни. Выраженность и продолжительность клинических проявлений не являются ранними объективными критериями прогноза исхода инфекционного процесса.

2. Целесообразно разграничивать циклическое, рецидивирующее,

затяжное и хроническое течение иерсиниоза и псевдотуберкулеза. Циклическое течение развивается преимущественно у больных генерализованной формой (65,3%) (p<0,05). Рецидивирующее и затяжное течение иерсиниозной инфекции чаще регистрируется у больных вторично очаговой формой болезни, соответственно: 36% и 26,8%. Хроническое течение формируется в основном у больных, острый период болезни у которых протекал в генерализованной форме (42,9%) или бессимптомно (40,8%). Клинических критериев хронизации иерсиниоза/ псевдотуберкулеза не выявлено.

3. Возможными исходами иерсиниозной инфекции являются выздоровление (55,2%); формирование хронического течения (16,6%) с персистенцией иерсиний (7,5%) и без персистенции иерсиний (хроническая постиерсиниозная инфекция) (9,2%); формирование аутоиммунного заболевания (6,8%); обострение сопутствующего хронического заболевания (3,7%); формирование новых заболеваний с инфекционно-воспалительным компонентом (6,8%) и резидуальные явления (5,1%).

4. Хронические процессы, развивающиеся после острой иерсиниозной инфекции, клинически сходны между собой и не имеют четких дифференциально-диагностических критериев. Характеризуются волнообразным течением, не резко выраженными симптомами интоксикации, длительным вечерним субфебрилитетом и полиморфизмом клинических проявлений с преобладанием симптомов локальных поражений преимущественно опорно-двигательного аппарата. В клинической картине хронического течения иерсиниозной инфекции доминируют вторично очаговые симптомы. При развитии хронической постиерсиниозной инфекции чаще регистрируются фебрильная лихорадка (23,5%), склерит (14,8%), экзантема (преимущественно по типу узловатой эритемы) (55,6%), миокардит (18,5%) и спленомегалия (18,5%).

5. Риск развития иерсиниоза в русской (московской) популяционной группе ассоциируется с наличием у больного специфичностей DRB1*01, *09 и *15. Генерализованная форма иерсиниоза в 2,5 раза чаще развивается у больных, в генотипе которых встречается специфичность DRB1*01(RR=2,4). Вторично очаговая форма у пациентов с DRB1*09 (RR=5,6) и DRB1*15 (RR=1,8) развивается в 6 раз и в 2 раза чаще, соответственно, чем у лиц без этих аллелей. Риск развития неблагоприятного исхода иерсиниоза резко возрастает, если генотип больного представлен специфичностями DRB1*01, *09 и *17(03) (RR колеблется от 1,7 до 7,5). Принадлежность генотипа больного к аллели DRB1*15 HLA следует рассматривать как генетический фактор предрасположенности к развитию хронического течения болезни, реализующийся при наличии определенных эпигенетических факторов, нарушающих координацию звеньев иммунного ответа.

6. При прогнозировании исхода иерсиниозной инфекции следует учитывать эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа: при благоприятном исходе циклического, рецидивирующего и затяжного течения - продолжительность болезни; при неблагоприятном исходе - возраст (26-45 лет), наличие сопутствующих заболеваний с инфекционно-воспалительным и аллергическим компонентом и продолжительность болезни. Развитие формы (генерализованной или вторично очаговой) и варианта течения иерсиниозной инфекции не зависят от вида иерсиний, их вызвавших. Этиология иерсиниозной инфекции мало влияет на характер иммунологических сдвигов, но определяет степень их выраженности. Для формирования хронического течения не имеет значения в генерализованной или вторично очаговой форме дебютировало заболевание.

7. Генерализованная форма характеризуется равновесием клеточного и гуморального звена иммунного ответа с ведущей ролью в элиминации возбудителя фагоцитарных реакций. При вторично очаговой форме развитие клеточного иммунного ответа запаздывает на фоне выраженных гуморальных реакций при основном механизме элиминации иерсиний из очагов их локализации в виде реакций антителозависимой цитотоксичности, осуществляемых с участием IgG и ЕК. Замедление процессов Т-клеточной активации в начале болезни и нарушение эффективной элиминации иерсиний приводят к развитию рецидивов, на фоне которых иммунная система подвергается дополнительной стимуляции, в результате чего возможно выздоровление. Избыточная активация Т-лимфоцитарного и фагоцитарного звеньев с последующей их депрессией клинически проявляется развитием затяжного течения иерсиниозов.

8. Сохраняющееся замедление процессов активации Т-лимфоцитов и Нарушение элиминирующих механизмов (в частности, фагоцитарных реакций) приводит к появлению вторичной острой инфекции, чаще на 40-65 день от дебюта иерсиниозной инфекции. Высокая активность СD4+ клеток и недостаточность фагоцитоза и антителозависимой цитотоксичности ЕК приводит к обострению хронического сопутствующего заболевания инфекционно-воспалительного характера, как правило, на 2-3 месяце от начала иерсиниоза. Развитие резидуальных явлений сопровождается ростом абсолютного числа CD3+ клеток, в том числе активированных (CD3+/HLA-DR+), на протяжении первых 2-х недель болезни, ростом уровней IgG и IgA на 3-й неделе болезни и высокой поглотительной способностью нейтрофилов.

9. Иммунопатогенез хронического течения иерсиниозной инфекции характеризуется преобладанием в остром периоде болезни цитотоксического компонента клеточного иммунного ответа с последующим высвобождением аутоантигенов и ослаблением контроля иммунной системы над процессами элиминации возбудителя, приводящими к возникновению самоподдерживающегося механизма персистенции иерсиний в сочетании с аутоиммунным компонентом.

10. Аутоиммунный компонент иерсиниозной инфекции в виде явления поликлональной активации служит триггером исхода инфекционного процесса в моноспецифическое аутоиммунное заболевание. Нарушение проницаемости слизистых оболочек для убиквитарных микроорганизмов способствует возникновению хронических оппортунистических инфекций, не сопровождающихся персистенцией иерсиний, но имеющих сходные клинические проявления с хроническим течением иерсиниозной инфекции.

11. Иммунологические механизмы имеют ведущее прогностическое

значение при псевдотуберкулезе/ иерсиниозе и определяют патогенез рецидивов, резидуальных явлений и хронического течения процессов иерсиниозной и неиерсиниозной этиологии. Иммунологические критерии позволяют прогнозировать течение и исходы иерсиниозной инфекции в динамике острого процесса, а дифференциально-диагностические критерии различать природу хронических процессов, развивающихся в исходе иерсиниозной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения и исходов иерсиниоза в дебюте болезни необходимо учитывать пол (мужской), возраст (26-45 лет) и наличие сопутствующих заболеваний. Генетическими маркерами предрасположенности к формированию неблагоприятных исходов иерсиниозной инфекции являются DRB1-специфичности *01,*09 и *17(03).

2. При развитии вспышки иерсиниоза для выявления лиц, относящихся к группе риска заболеваемости, рекомендуется исследовать аллельные варианты DRB1 HLA. О высоком риске заболеваемости иерсиниозом свидетельствуют специфичности DRB1*01, *09 и *15, о низкой вероятности - сочетание вариантов гена DRB1*11, *14 и *16.

3. Для прогноза исхода иерсиниозной инфекции в хронический процесс целесообразно учитывать сохраняющееся свыше трех месяцев от дебюта болезни повышение уровня С-реактивного белка.

4. На 1-2 неделе от начала иерсиниозной инфекции наиболее информативными иммунопрогностическими признаками развития в последующем рецидивов, остаточных явлений, острых вторичных инфекций и обострений сопутствующих хронических инфекций являются уровень IgG, относительное число CD3+, CD8+, CD3+/HLA-DR+, CD16+ клеток и ЛТИ.

5. В течение первого месяца от начала болезни прогнозировать хроническое течение иерсиниозной инфекции позволяют содержание Т-лимфоцитов в крови выше 80% при числе CD4+ клеток > 50%, ЕК менее 13% (< 0,2*109 клеток/л) и ИРИ >2,0. Диагностическое значение имеет регистрация у больного не менее двух признаков их четырех.

6. В течение первого месяца от начала болезни прогнозировать развитие хронической постиерсиниозной (оппортунистической) инфекции позволяют уровни иммуноглобулинов IgG < 1000 мг%, IgM > 220 мг%, число CD3+клеток > 1,7*109 клеток/л ( > 73%) и CD4+ клетки > 1,0*109 клеток/л. Диагностическое значение имеет выявление не менее трех признаков из пяти.

7. На 2-3-й месяце от начала иерсиниозной инфекции о возможном формировании аутоиммунного заболевания свидетельствует снижение числа лимфоцитов до 2,5-3,5*109/л, увеличение числа Т-лимфоцитов выше 75% при показателе CD3+/CD25+ клеток ниже 0,05*109 клеток/л и высоком уровне провоспалительных цитокинов (ИЛ-6>10 пг/л, ИЛ1в> 230 пг/л).

8. Дифференцировать неблагоприятные исходы иерсиниоза спустя 3 месяца от начала болезни позволяют аутоантитела к тканям поджелудочной железы, тонкой кишки, щитовидной железы и почек; антитела к P. vulgaris, Kl. pneumoniae, Streptococcus spp., E. coli и Ps. aeruginosa, а также уровни сывороточных (ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-1в, ИЛ-8) и внутриклеточных (ИЛ-2 и ИЛ-4) цитокинов.

9. После выписки из стационара продолжительность диспансерного наблюдения за больными, перенесшими иерсиниоз/ псевдотуберкулез, при отсутствии генетических и иммунологических прогностических критериев неблагоприятных исходов должна составлять один год, при их наличии - не менее трех лет. Для контроля полноты выздоровления рекомендуется использовать следующую схему диспансерного наблюдения реконвалесцентов иерсиниозной инфекции. В течение первого года после острого периода пациентов необходимо обследовать комплексно (клиническими, лабораторными, иммунологическими методами) каждые 2-3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При наличии клинико-лабораторного неблагополучия - более часто, по мере необходимости. По показаниям во время диспансерного наблюдения пациентов необходимо консультировать у других специалистов (ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога) с проведением необходимых лабораторно-инструментальных исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ющук Н.Д., Кузнецов В.Ф., Кареткина Г.Н., Валишин Д.А., Шестакова И.В., Кулагина М.Г. Опыт применения абактала (пефлоксацина) при лечении иерсиниозов //Приложение к журналу «Урология и нефрология». - М.: Медицина, 1991. - С. 85-88.

2. Иерсиниоз: Учебно-методическое пособие/ Х.М. Галимзянов, Г.Н. Кареткина, И.В. Шестакова и др. /Под ред. Н.Д. Ющука, Х.М. Галимзянова. - Изд-во Астраханской государственной медицинской академии, 2001. - 50 п.л.

3. Ценева Г.Я., Мавзютов А.Р., Шестакова И.В., Андриянова М.В., Воскресенская Е.А. Локализованные и генерализованные процессы, обусловленные иерсиниями, и перспективные методы их диагностики //Сб. докл. тез. Всерос. науч. конференции «Клинические перспективы в инфектологии». - СПб, 2001. - С. 211-212.

4. Божатков Р.А., Рослый И.М., Шестакова И.В., Захарченко С.М. Динамика биохимических показателей у больных генерализованной формой псевдотуберкулеза //Сб. научных работ «Неотложная помощь в клинических условиях». - СПб, 2002. - Т. IX. - С.204-205.

5. Ценева Г.Я., Воскресенская Е.А., Симбирцев А.С., Шестакова И.В., Демакова Т.Е., Чмырь И.А. Острый и хронический экспериментальные инфекционные процессы, обусловленные Y. pseudotuberculosis, оценка влияния интерлейкина-1 на их течение и исход //Сб. докл. тез. VIII-ого Междунар. симп. по иерсинии. - Турку, Финляндия, 2002. - С. 102.

6. G.Ya. Tseneva, E.A. Voskresenskaya, A.S. Simbirtsev, I.V. Shestakova et al. Acute and chronic experimental infection processes caused by Y.pseudotuberculosis and evaluation of interleukin action on their development and outcome //Session «Pathogenesis and host interaction» VIII-th International Symposium on Yersinia. -Turku, Finland, 2002. - P.102.

7. Ющук Н.Д., Божатков Р.А., Шестакова И.В., Еремина О.Ф., Андреев И.В.,

Рябова Н.Л., Захаренко С.М., Мартынов А.И. Динамика провоспалительных цитокинов у больных псевдотуберкулезом //Сб. докл. тез. V-ого конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии». - М., 2002. - Т. 2. - С. 284.

8. Шестакова И.В., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Клиническое значение исследования уровня цитокинов крови у больных с различным течением иерсиниоза //Сб. докл. тез. научно-практ. конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - М., 2003 г. - С. 21.

9. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Еремина О.Ф. Прогностическое значение

концентрации ИЛ-6 в крови больных с различным течением псевдотуберкулеза //Сб. докл. тез. VI Рос. съезда инфекционистов. - СПб, 2003.-С. 439-440.

10. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В. Использование неоптерина для оценки активации клеточного иммунитета у больных иерсиниозом //Сб. докл. тез. VI Рос. съезда инфекционистов. - СПб, 2003. - С. 439.

11. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Изменение состава микробной флоры толстой кишки у больных острым иерсиниозом после антибиотикотерапии //Сб. докл. тез. Х Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 84.

12. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Современный подход к проблеме восстановления дисбиотических нарушений кишечника у больных с рецидивирующим течением иерсиниоза //Сб. докл. тез. Х Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 84-85.

13. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Шепелева Г.К., Ценева Г.Я., Андреев И.В. К вопросу о формировании иммунопатологии у больных с хроническим течением иерсиниозной инфекции //Сб. докл. тез. VI Рос. съезда инфекционистов. - СПб, 2003. - С. 450.

14. Инфекционные и паразитарные болезни: Методическое пособие для преподавателей, студентов и слушателей последипломного образования /Н.Д. Ющук, Н.Н. Островский, С.М. Матвеева, И.В. Шестакова и др. - М.: ГОУ ВУНЦ по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, 2004. - Ч. 2. - 288 с.

15. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д.

Влияние иерсиниозной инфекции на пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов //Сб. докл. тез. ХІ Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004 г. - С. 470.

16. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Влияние иерсиниозной инфекции на основные показатели иммунной системы //Сб. докл. тез. научно-практ. конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». - М., 2004. - С. 162-163.

17. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д.

Влияние иерсиниозной инфекции на основные показатели клеточного иммунитета //Сб. докл. тез. VIII Всерос. научного форума с международным участием им. академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». - СПб, 2004 г. - Т.6. - № 3-5. - С. 327.

18. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Комплексная диагностика синдрома раздраженной кишки у больных с перенесенной иерсиниозной инфекцией //Сб. докл. тез. научно - практ. конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». - М., 2004. - С. 193-194.

19. Шестакова И.В., Попова Т.И., Ющук Н.Д. Предрасположенность лиц с разной принадлежностью к изоантигенной системе АВО к различному течению и исходам иерсиниоза //Сб. докл тез. Рос. научно - практ. конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». - СПб, 2004 г. - С. 301-303.

20. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Шепелева Г.К., Попова Т.И. Прогнозирование рецидивов при иерсиниозах //Сб. докл. тез. научно - практ. конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - Москва,2004. - С. 25-27.

21. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Динамика уровня аммиака крови у

больных с желтушной формой псевдотуберкулеза //Сб. докл. тез. ХІ Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 493.

22. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Изменение некоторых биохимических показателей у больных с рецидивирующим течением иерсиниоза //Сб. докл. тез. ХІ Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 493-494.

23. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Фомичев М.А., Шепелева Г.К. Особенности иммунного ответа при иерсиниозной инфекции, протекающей с поражением суставов //Сб. докл. тез. научной конференции НИМСИ «Актуальные вопросы клинической медицины». - М., 2005. - С. 126-127.

24. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Клинико-иммунологические аспекты формирования суставной патологии у больных иерсиниозом //Сб. докл. тез. XII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 214-215.

25. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В., Шепелева Г.К., Попова Т.И. К вопросу о формировании иммунопатологии у больных иерсиниозом //Тер. архив. - 2005. - Т. 77, № 11. - С. 7-10.

26. Попова О.В., Шепелева Г.К., Шестакова И.В., Андреев И.В., Попова Т.И., Ющук Н.Д. Клинико- иммунологическая характеристика иерсиниозной инфекции //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №3. - С. 51-55.

27. Попова О.В., Шепелева Г.К., Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Иммунологические аспекты развития реактивных артритов при иерсиниозной инфекции //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №2. - С. 53-58.

28. Шепелева Г.К., Шестакова И.В., Попова О.В., Ющук Н.Д. Клиническая значимость внутриклеточных цитокинов у больных иерсиниозом //Тер. архив. - 2006. - Т. 78, №11. - С. 8-12.

29. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Современные средства лечения вирусных и некоторых бактериальных инфекций //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №1. - С. 79-89.

30. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Иерсиниоз //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №3 . - С. 78-86.

31. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Иерсиниоз (конспект врача)//Медицинская газета. - 2006. - 1 марта.

32. Шестакова И.В, Ющук Н.Д. Периодическая болезнь у пациента с направительным диагнозом иерсиниоза //Тер. Архив. - 2006. - Т. 78, №11. - С. 78-80.

33. Шестакова И.В. Иерсиниоз и псевдотуберкулез. В: Ющук Н.Д., Венгеров

Ю.Я. (ред.) Лекции по инфекционным болезням. М.: Медицина; 2007. - С. 294-327.

34. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Цветкова Н.А., Попова Т.И., Шепелева Г.К. Изменения иммунного статуса при различных формах иерсиниоза //Сб. научных трудов ИКБ№ 2. - М., 2007. - С. 151-155.

35. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В., Шепелева Г.К., Попова Т.И. Клиническая оценка изменений концентрации ИЛ-6 и неоптерина в крови больных с различным течением иерсиниоза //Сб. научных трудов ИКБ№ 2. - М., 2007. - С. 213-216.

36. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Болдырева М.Н., Алексеев

Л.П., Гуськова И.А. Генотипы HLA класса в русской популяции у больных иерсиниозом //Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 400-404.

37. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова О.В. Интерлейкинзависимая иммунопатология у больных с различными формами и исходами иерсиниоза //Сб. докл. тез. XIV Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007 . - С. 251.

38. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Редкий случай периодической болезни (клиническое наблюдение)//Сб. науч. трудов ИКБ№ 2. - М., 2007. - С. 217-221.

39. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Иерсиниоз: диагностические ошибки // Врач. - 2007. - №7. - С. 71-74.

40. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Диагностика иерсиниоза: нерешенные задачи //Сб. докл. тез. V-ой научно - практ. конф. «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - М., 2007. - С. 41-42.

41. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Проблемы лабораторной диагностики иерсиниозов и пути их решения //ЖМЭИ. - 2007. - №3. - С. 61-66.

42. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Частота лабораторного подтверждения иерсиниозов в практической медицине //Сб. докл. тез. XIV Конгресса «Человек и лекарство. - М., 2007. - С. 256.

43. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Попова Т.И. Медицинская реабилитация и диспансерное наблюдение больных с иерсиниозом //Тер. архив. - 2008. - Т. 80, №1. - С. 28-32.

44. Ющук Н.Д., Островский Н.Н., Мартынов Ю.В. и др. Инфекционные и паразитарные болезни в схемах и таблицах /под ред. Н.Д. Ющука. Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. - М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2008.- 448 c.

45. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Попова Т.И. Иммуноферментный анализ в диагностике иерсиниоза //Сб. докл. тез. XV Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 443-444.

46. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Балмасова И.П., Попова Т.И. Отдаленные исходы иерсиниоза и псевдотуберкулеза //Сб. докл. тез. XV Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 444.

47. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Хронический иерсиниоз: миф или реальность // Сб. докл. тез. XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. - С. 487.

48. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Балмасова И.П. Клинико-прогностические критерии различных форм и вариантов течения иерсиниозной инфекции //Тер. архив. - 2009. - Т. 81, №11. - C. 42 - 48.

49. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Отдаленные исходы иерсиниозной инфекции // Сб. докл. тез. XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. - С. 518.

50. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Иерсиниоз: новый взгляд на известную инфекцию // Медицинская газета. - 2009. - 24 июня. - №45.

Размещено на Allbest.ru