Размещено на http://www.allbest.ru/

ОСОБЕННОСТИ ПОЗДНЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ ПЕРИНАТАЛЬНУЮ ГИПОКСИЮ

14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

КОЗЛОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

НИЖНИЙ НОВГОРОД-2009

Работа выполнена на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Халецкая Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Воробьева Валентина Андреевна - Нижегородская государственная медицинская академия

Доктор медицинских наук, профессор Иванов Дмитрий Олегович - НИИ перинатальной медицины, Федеральный перинатальный центр ФГУ "Федеральный Центр Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий", Санкт-Петербург

Доктор медицинских наук, профессор Шниткова Елена Васильевна - Ивановская государственная медицинская академия

Ведущее учреждение:

Самарский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «26» _ноября____ 2009 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.3а.

Автореферат разослан «____» _____________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Орлова Ю.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на улучшение акушерской помощи и совершенствование комплекса мероприятий, проводимых в родовом зале, гипоксия плода и асфиксия новорожденного остаются одной из наиболее важных проблем неонатологии [Абрамченко В.В., Шабалов Н.П., 2004; Баранов А.А., 2005].

Диагноз асфиксии до сих пор звучит у 16-17% новорожденных в Российской Федерации, а летальность при ней составляет 0,3-04% [Шабалов Н.П., 2005]. Кроме того, перенесенная гипоксия является одной из ведущих причин повреждения нервной системы у детей, что в ряде случаев ведет к дальнейшей инвалидизации. Так, в структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют 20,6%, при этом в 70-80% случаев они обусловлены перинатальными факторами [Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Ильин А.Г., 2005].

Одним из критериев тяжелой гипоксии является полиорганность поражения [Shah P., Riphagen S., Beyene J., 2004; Barnett C.P., Perlman M., Ekert P.G, 2005]. Изучено гипоксическое повреждение головного мозга, легких, сердца, почек [Байбарина Е.Н., 1999; Котлукова Н.П., 2001; Пальчик А.Б., 2006]. Однако воздействие гипоксии часто реализуется на патологически измененном фоне: морфо-функциональная незрелость, врожденная патология обмена веществ, внутриутробная инфекция [Polin R.A., 2001; Володин Н.Н., 2004; Шабалов Н.П., 2005]. Сочетанное воздействие патогенных факторов может изменить течение заболевания.

Наиболее изучена клиническая картина органных поражений, метаболические и гемодинамические расстройства при перинатальной гипоксии в первую неделю жизни ребенка. Детально разработаны методические рекомендации, захватывающие ранний неонатальный период (протоколы, разработанные и принятые Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины) [Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Байбарина Е.Н. и др., 2001-2006 гг.].

Однако в позднем неонатальном периоде происходят не менее важные события. Лечение новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, должно проводиться с учетом принципа «минимальной достаточности терапии», так как ряд заболеваний новорожденных носит черты ятрогенной патологии. К ним относятся бронхолегочная дисплазия, токсическое поражение почек [Шилко В.И., 2000; Богданова А.В., 2002; Уфимцева Л.А., Ароскинд Е.В., Курова Э.Г., 2003; Овсянников Д.Ю., 2004]. Не вызывает сомнений и влияние проводимого лечения (искусственная вентиляция легких, кислородотерапия, инфузионная терапия) на головной мозг [Фомичев М.В., 2000; Яцечко Т.В., 2004; Павлова Т.И., 2005]. Имеет значение сочетание гемодинамических расстройств и метаболических нарушений.

Постгипоксические поражения органов и систем у новорожденных к концу неонатального периода могут трансформироваться в хронические заболевания, что, несомненно, ухудшает состояние здоровья детей, перенесших перинатальную гипоксию, а в наиболее тяжелых случаях может служить причиной инвалидизации [Евтюков Г.М., Иванов Д.О., 2003; Шмелева А.Ю., 2004; Щеплягина Л.А., 2005].

Цель - на основании изучения патогенетических механизмов развития органной патологии в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, оптимизировать подходы к своевременной диагностике и терапии осложнений.

Задачи:

1. Изучить состояние здоровья детей младшего школьного возраста, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, и выявить значимые факторы риска неблагоприятных отдаленных исходов.

2. Оценить динамику органных поражений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в течение первого месяца жизни и изучить факторы риска, определяющие неблагоприятные ближайшие исходы.

3. Определить наиболее информативные методы оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

4. Оценить влияние проводимой терапии на развитие патологии почек и печени в позднем неонатальном периоде.

5. Предложить прогностические маркеры развития вентрикуломегалии и гидроцефалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

6. Предложить методы оптимизации антибактериальной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Научная новизна

· Проведена комплексная оценка состояния здоровья детей младшего школьного возраста (с использованием функциональных методов (исследование функции внешнего дыхания и вариабельности ритма сердца), а также с определением степени соединительнотканной дисплазии), рожденных с массой тела 1500 г и более, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, тяжесть состояния которых была обусловлена перенесенной гипоксией.

· На основании анализа факторов риска неблагоприятных исходов установлен вклад патологических процессов, протекающих в позднем неонатальном периоде, в формирование хронической патологии у детей данной группы.

· На основании изучения морфологических данных, полученных при патологоанатомическом исследовании, представлена этапность формирования поражения головного мозга, легких и почек у детей, перенесших тяжелую гипоксию, в течение позднего неонатального периода.

· Впервые на основании морфологических данных, результатов лабораторных исследований установлена ведущая роль поражения канальцевого аппарата в нарушении функции почек вследствие перенесенной гипоксии.

· Определена роль проводимой терапии в развитии токсического поражения почек и печени на фоне перенесенной гипоксии.

· Впервые предложены клинико-биохимические маркеры раннего прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести.

· Впервые показана возможность использования биохимических показателей ликвора для прогнозирования развития гидроцефалии у новорожденных с субарахноидальными кровоизлияниями гипоксического генеза.

Практическая значимость

· Разработан дифференцированный подход к проведению диспансеризации детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

· Предложена система балльной оценки степени тяжести органных поражений в неонатальном периоде.

· Предложен и опробован комплекс исследований для корректной оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде.

· Разработана система мониторинга на уровне отделения реанимации и интенсивной терапии городского неонатального центра, позволяющая путем исследования «входящей» флоры реально контролировать спектр и чувствительность микроорганизмов в зависимости от родильного дома.

· Разработаны пути оптимизации антибактериальной терапии с учетом мониторинга микрофлоры и функционального состояния органов и систем.

· Оптимизированы подходы к назначению дегидратационной терапии с учетом прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

Разработанные способы ранней диагностики и лечения осложнений, развивающихся в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, позволяют уменьшить сроки госпитализации и улучшить отдаленные исходы у пациентов данной группы.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на I научной сессии НижГМА (Нижний Новгород, 2002), IV Международном медицинском форуме «Человек и здоровье» (Нижний Новгород, 2003), Ежегодной региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Неделя женского здоровья» (Нижний Новгород 2004, 2006, 2007 гг.), I Междисциплинарной конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (Санкт-Петербург, 2006), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Нижний Новгород 2007), IV Российском Конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2007), III съезде анестезиологов-реаниматологов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2007), 25th Interational Congress of Pediatrics (Athens, 2007), III Междисциплинарном Конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (Санкт-Петербург, 2008), IX Международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Нижний Новгород, 2008).

Внедрение

Результаты работы внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1», используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии. Материалы исследования включены в 3 учебно-методических пособия. По результатам работы получены 2 патента на изобретение.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 53 работы, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 326 страницах, содержит введение, обзор литературы, вторую главу с описанием материалов и методов исследования, четыре главы собственных результатов, выписки из историй болезни и развития, заключение, выводы, практические рекомендации. Список научных источников включает 216 отечественных и 205 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 73 таблицами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оптимизация тактики ведения новорожденных, перенесших гипоксию, в позднем неонатальном периоде, может привести к улучшению ближайших и отдаленных исходов.

2. Тяжесть состояния новорожденных, перенесших гипоксию, может определяться как грубым повреждением одного органа или системы, так и полиорганностью патологии с умеренным нарушением функций поврежденных органов.

3. Патогенез органных повреждений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, предполагает этапность развития патологии, определяемую сменой основных повреждающих факторов и подтверждаемую морфологически, клинически и лабораторно.

4. Значительная часть осложнений, развивающихся у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде, носит ятрогенный характер

Материалы и методы.

Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных лечебно-профилактического учреждения «Детская городская клиническая больница №1» (главный врач - Л.А. Смирнова) и включало в себя несколько этапов: изучение катамнеза и факторов риска неблагоприятных исходов у детей школьного возраста, имевших тяжелую перинатальную гипоксию в анамнезе, а также проспективное наблюдение за новорожденными, перенесшими тяжелую гипоксию, в течение первого месяца жизни.

Всего обследовано 469 детей, перенесших перинатальную гипоксию, которые были разделены на следующие группы: основная, катамнестическая, дополнительная, группа сравнения и группа погибших детей. Критериями включения были: основной диагноз при поступлении «перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза»; оценка по шкале NTISS при поступлении 20 баллов и более; поступление в стационар на первой неделе жизни

Критериями исключения служили масса тела менее 1500 г; наличие врожденных пороков развития; наличие манифестных инфекций любого генеза при поступлении (при развитии проявлений внутриутробных инфекций в более поздние сроки дети также исключались из исследования).

Данные критерии включения и исключения позволяют создать однородную группу детей в критических состояниях, основной причиной развития которых явилась перенесенная гипоксия. При этом влияние других частых причин развития критических состояний (незрелость, инфекции, пороки развития) минимально.

Основная группа.

Цель создания группы (113 новорожденных) - оценить динамику органных нарушений у новорожденных в критических состояниях, обусловленных перенесенной гипоксией, в течение первого месяца жизни.

Срок гестации в основной группе составил 35,76+3,62 недели, масса тела при рождении 2572,22+926,93 г, длина тела 46,57+5,31 см. Оценка по шкале Апгар была 5,36+2,08 баллов конце 1-ой минуты, 6,28+1,88 - в конце 5-ой. Максимальная оценка по шкале NTISS составила 27,61+4,39 баллов (оценку 30 и выше баллов имели 45 детей (39,8%)), продолжительность сохранения оценки 30 баллов и выше - 1,70+2,37 суток, 20 баллов и выше - 9,96+6,56 суток, 10 баллов и выше - 17,29+10,41 дней.

Основной причиной развития критического состояния являлась дыхательная недостаточность с необходимостью перевода на ИВЛ. Продолжительность ИВЛ составила 8,92+6,86 суток.

Катамнестическая группа.

Цель создания катамнестической группы (113 детей младшего школьного возраста) - оценка состояния здоровья детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, определение факторов риска инвалидизации и снижения качества жизни у детей данной группы.

В катамнестической группе срок гестации был 36,73+3,57 недели, масса тела при рождении - 2882,02+905,06 г, длина тела 48,21+4,97 см. Оценка по шкале Апгар составила 5,41+1,98 баллов в конце 1-ой минуты, 6,43+1,79 - в конце 5-ой. Максимальная оценка по шкале NTISS была 22,75+7,65 баллов (оценку 30 и выше баллов имели 26 детей (23%)), продолжительность сохранения оценки 30 баллов и выше - 1,30+2,69 суток, 20 баллов и выше - 7,82+9,42 суток, 10 баллов и выше - 14,62+12,09 дней. Продолжительность ИВЛ составила 6,43+1,79 суток.

Группа умерших детей.

Для оценки динамики патологического процесса нами были проанализированы истории болезни и протоколы вскрытия 34 погибших детей. Был проведен повторный просмотр и анализ данных гистологического исследования этих новорожденных (врач-патологоанатом Шкалова Л.В.).

15 детей умерли на первой неделе жизни, 12 - на второй-третьей неделе и 7 пациентов - в конце неонатального периода и позднее. Основные критерии включения и исключения совпадали с таковыми для детей основной группы. Однако летальность в группе детей с массой тела 1500 г и более была значительно ниже, чем в группе детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Поэтому при патологоанатомическом исследовании низкая масса тела не служила критерием исключения, но бралась в расчет при последующей оценке полученных результатов. В целом по группе умерших детей срок гестации составил 32,44+4,60 недель, масса тела при рождении - 2046,18+1025.

Дополнительная группа.

Данная группа (83 новорожденных) сформирована с целью проведения поперечных исследований для оценки диагностической значимости тех или иных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критерии включения и исключения полностью соответствовали таковым у детей основной группы.

Основные характеристики дополнительной группы выглядели следующим образом: гестационный возраст - 35,88+4,10 недели, масса тела при рождении - 2500,29+845,48 г, максимальная оценка по шкале NTISS - 29,13+4,98 баллов. Достоверных различий по данным показателям с детьми основной группы не было (р0,1).

Группа сравнения.

Цель создания группы сравнения - оценить степень органных нарушений у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию и поступивших на лечение в стационар в состоянии средней степени тяжести.

Критериями включения служили: основной диагноз при поступлении «перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза»; поступление в стационар на первой неделе жизни в состоянии средней тяжести. Критериями исключения были: масса тела менее 1500 г; наличие врожденных пороков развития; наличие признаков манифестных инфекций любого генеза при поступлении (при развитии проявлений внутриутробных инфекций в более поздние сроки дети также исключались из исследования)

Количество детей в группе составило 126. Масса тела при рождении была 2761,71+652,60, срок гестации - 36,53+2,31. Различия с основной группой недостоверны (p0,1). Максимальная оценка по шкале NTISS составила 11,09+2,39 балла при 27,61+4,39 баллах у детей основной группы (z=13,33; p=0,001).

Контрольные группы.

Группу контроля составили 16 здоровых доношенных детей перед выпиской из роддома на 4-5 сутки жизни и 40 новорожденных, не имеющих анамнестических и клинических признаков перенесенной гипоксии, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных с легкими формами локальных гнойных заболеваний (везикулопустулез, омфалит), а также 63 ребенка в возрасте 7-9 лет, отобранные случайным методом, родившиеся доношенными и имевшие неотягощенное течение анте- и перинатального периода.

Методы исследования.

Обследование детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Проводился анализ историй болезни и историй развития ребенка с заполнением формализованной карты, а также анкетирование родителей с целью выявления наследственной предрасположенности пациентов к тем или иным заболеваниям, уточнения течения беременности и родов, а также развития ребенка в течение первых 5-6 лет жизни. При клиническом осмотре пациентов прицельно исследовались фенотипические признаки врожденной несостоятельности соединительной ткани. Для оценки степени дисплазии соединительной ткани использовались признаки и их значимость, предложенные Л. Фоминой.

Оценка функции внешнего дыхания проводилась у пациентов 6 - 10 лет (у 73 человек основной группы и у 15 детей контрольной группы) по показателям кривой «поток-объем». Спирометрическое исследование проведено с использованием компьютерного анализатора легочного дыхания СпироТест_РС. После регистрации показателей форсированного выдоха, проводилась провокационная проба с дозированной физической нагрузкой с помощью велоэргометра. При анализе результатов использовались как абсолютные показатели, более корректные при исследовании динамики процесса или сравнении объемных скоростей на разных участках дыхательных путей, так и относительные, рассчитанные по сравнению с долженствующими т.е. теоретически более вероятной величиной показателя, установленной у здоровых детей, которая рассчитывается по регрессионному уравнению (по формуле Р.Ф. Клемента).

Для регистрации ЭКГ и анализа вариабельности сердечного ритма использовался компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр 8/Е» и программа анализа вариабельности ритма сердца «Поли-Спектр-Ритм». Был проведен компьютерный анализ полученного распределения интервала RR и расчет показателей вариабельности сердечного ритма. Изучались спектральные параметры вариабельности ритма сердца в состоянии покоя и при проведении активной ортостатической пробы. Исследование вегетативной нервной системы проводилось у 75 пациентов основной группы и 48 человек контрольной группы.

Обследование новорожденных детей.

Клинический осмотр проводился в динамике и включал в себя подробное изучение соматического и неврологического статуса в объеме, адекватном тяжести состояния ребенка. У новорожденных детей, находившихся в критическом состоянии, осмотр проводился с учетом принципов максимального щажения. При этом особое внимание уделялось показателям мониторинга жизненно важных функций. Оценка степени тяжести проводилась с использованием шкалы NTISS. Рассчитывались как максимальный показатель в течение всего времени пребывания в стационаре (как правило, первые сутки после перевода), так и длительность сохранения оценки выше 30, 20 и 10 баллов.

Стандартные лабораторные исследования включали в себя общий анализ крови с определением длительности кровотечения, времени свертывания, количества тромбоцитов и ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, креатинина, мочевины, общего белка, альбумина, глюкозы, кальция, фосфора, активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы). Биохимические исследования проводились с использованием автоматического анализатора Flexor.

Определение кислотно-основного состояния крови проводилось на аппаратах ABL-77 и ABL-555.

По показаниям проводились следующие исследования: коагулограмма, общий анализ ликвора (при наличии показаний к проведению люмбальной пункции), исследование активности гамма-глютамилтрансферазы, псевдохолинэстеразы, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы общей и креатинфосфокиназы сердечной (МВ) крови. Кроме того, всем детям, поступающим на лечение в отделение реанимации, проводились следующие исследования: рентгенография грудной клетки (обзорная рентгенография грудной клетки и брюшной полости в случае подозрения на острую абдоминальную патологию), электрокардиография, нейросонография, ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек. Ультразвуковое исследование головного мозга с допплерографией крупных сосудов проводилось на аппарате Aloka-ssd с использованием датчика 5 мГц.

Дополнительно исследовались уровень креатинина мочи с последующим расчетом клиренса эндогенного креатинина (КЭК) по формуле Ван-Слайка и по формулам Баррата и Шварца, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), креатинфосфокиназы (КФК) общей и сердечной (МВ), холинэстеразы (ХЭ) (псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза) крови, ЩФ, ГГТ и ХЭ мочи, а также концентрация натрия, калия, кальция, фосфора, бикарбонатов мочи с последующим расчетом индексов концентрации и экскреторной фракции натрия, проводилось измерение рН мочи, определение уровня аммиака и титруемых кислот мочи. Исследование концентрации «средних молекул» (СМ) крови и мочи проводилось по модифицированному методу М.Я. Малаховой.

Для микробиологического мониторинга использовался материал, взятый из ротоглотки ребенка в первые сутки после поступления, а в случае проведения ИВЛ или продленной интубации - из интубационной трубки. Далее посевы повторялись в динамике не реже одного раза в неделю. Материал для бактериологического исследования из других локусов брался в случае наличия показаний (гнойные очаги и/или признаки воспаления без уточнения локализации очага с целью дифференциальной диагностики).

В случае подозрения на инфекцию, вызванную вирусами или атипичной флорой, у ребенка брался материал для исследования методом ПЦР или ИФА.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием лицензионных статистических программ Statistica 6.0 и Biostat. В случае нормального распределения количественных данных использовались параметрические методы (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, парный критерий Стьюдента). В остальных случаях использовались непараметрические методы (критерий Манна-Уитни, Краскал-Уоллиса, Вилкоксона, хи-квадрат, корреляция по Спирмену). Расчет абсолютного и относительного риска событий, а также доверительных интервалов относительного риска событий проводился вручную с использованием соответствующих формул.

Данные, подчиняющиеся нормальному распределению и близкие к нему, представлены в виде M+. В остальных случаях представлены медиана, 5-ый и 95-ый перцентили.

Достоверными считались различия при р0,05.

Результаты и их обсуждение

На первом этапе было изучено состояние здоровья 113 детей катамнестической группы.

Особое внимание уделялось состоянию центральной нервной системы.

На момент обследования состояние полностью компенсировалось у 55 детей (48,7%). Наиболее распространенным у остальных пациентов был диагноз «синдром дефицита внимания и гиперактивности», который выставлялся 46 детям (40,7%). Более редкими были диагнозы вегетативной дистонии (3 ребенка) и остаточных проявлений нейропатии малоберцового нерва (1 пациент).

К сожалению, в катамнестической группе были дети-инвалиды с патологией центральной нервной системы. Органическое поражение ЦНС с грубой задержкой психического развития отмечалось у 8 детей, 9 человек имели диагноз детского церебрального паралича, 6 пациентам был выставлен диагноз симптоматической эпилепсии (у всех в сочетании с детским церебральным параличом или органическим поражением ЦНС).

Всего инвалидами по состоянию ЦНС являлись 17 детей (15,0%).

При исследовании соматического здоровья картина оказалась следующей.

Наиболее распространенной среди детей катамнестической группы, как и в целом в популяции, была аллергическая патология - атопический дерматит и аллергический ринит (44 ребенка (38,9%)). Намного реже встречались заболевания органов дыхания (16 детей (14,2%), 14 из них имели бронхиальную астму, 2 - хроническую обструктивную болезнь легких), пищеварения (9 пациентов с хроническими гастродуоденитами и холепатиями), хронические пиелонефриты (2 ребенка). Ожирение II степени отмечалось у четверых детей.

Уровень резистентности детей катамнестической группы не отличался от контрольной.

Определенные различия между группами были выявлены при оценке физического развития. По массе тела и длине тела группы были близки. Но при этом гармоничное физическое развитие имели 66,7% детей контрольной группы и лишь 34,2% детей группы катамнестической.

Кроме отдельной оценки длины и массы тела, гармоничности физического развития, была дана общая оценка физического развития детей катамнестической группы. Нормальное развитие имели 23 ребенка (29,1%), относились к группе риска 25 детей (31,6%), отклонения в физическом развитии были выявлены у 31 пациента (39,2%). Наиболее часто встречались дефицит массы тела при нормальной длине (12 пациентов) и избыток массы при нормальной длине (9 детей).

При исследовании функции внешнего дыхания различия между катамнестической и контрольной группами были выявлены практически по всем показателям.

Так, жизненная емкость легких (ЖЕЛ) у пациентов катамнестической группы составила 77,95+13,32%, в то время как дети контрольной группы показали результат 87,82+8,68% (z=2,136; p=0,033). Считается, что ЖЕЛ отражает наличие нарушений по рестриктивному типу, обусловленное как легочными, так и внелегочными причинами (состояние дыхательной мускулатуры, физическая тренированность, деформации скелета). Поскольку ни один из пациентов не имел грубых изменений паренхимы легких, мы сочли наиболее вероятным влияние на показатели ЖЕЛ именно внелегочных причин, тем более что у детей катамнестической группы достоверно чаще встречались нарушения физического развития.

Умеренное и значительное снижение ФЖЕЛ отмечалось у 18 детей (28,6%) детей данной группы; такое же снижение ОФВ1 - у 11 пациентов (17,5%). В контрольной группе лишь два ребенка имели легкое снижение ФЖЕЛ. Снижения ОФВ1 не было отмечено ни в одном случае. Полученные результаты свидетельствовали о склонности детей катамнестической группы к нарушениям по обструктивному типу.

При проведении пробы с физической нагрузкой гиперреактивность продемонстрировали 10 детей (16%) катамнестической группы и ни один ребенок группы контрольной.

При изучении исходного вегетативного статуса при помощи исследования вариабельности ритма сердца достоверных различий между группами ни по одному из абсолютных показателей выявлено не было. Не различались группы и по процентному соотношению вклада тех или иных волн. Так, VLF% составил 27,61+14,79% в катамнестической группе и 26,15+10,69% в контрольной, LF% - 26,59+9,55% и 27,22+8,14%, HF% - 45,79+17,66 и 46,79+14,48% соответственно. Для всех случаев р>0,1.

При проведении ортостатической пробы общая мощность спектра практически не изменилась у детей катамнестической группы. В контрольной группе имелась тенденция к увеличению данного показателя (р=0,083). Структура спектра изменилась в обеих группах. Значительно возросло значение очень медленных волн (50,23+13,43% и 51,00+12,68% для катамнестической и контрольной групп соответственно), в основном, за счет снижения вклада быстрых волн (19,53+10,01% и 19,51+8,44% для катамнестической и контрольной групп соответственно). Данный факт отражает вполне ожидаемое уменьшение парасимпатических влияний. Различий по характеру вегетативного обеспечения деятельности между детьми двух групп получено не было.

При комплексной оценке состояния здоровья обследованных детей было выявлено, что к пятой группе здоровья относились 17 детей-инвалидов (15%), имеющих стойкое органическое поражение головного мозга. К четвертой группе здоровья ни один ребенок на момент обследования отнесен быть не мог. К III группе здоровья относились 42 (37%) ребенка, имевших хроническую патологию органов дыхания, пищеварения, почек в стадии компенсации и/или нарушения физического развития и, наконец, ко второй группе здоровья можно было отнести 48 детей (43%) с функциональными нарушениями или входивших в группу риска по нарушениям физического развития. Первую группу здоровья имели, по нашему мнению, лишь 6 детей (5%).

Таким образом, дети, перенесшие гипоксию в перинатальном периоде, чаще, чем их сверстники с неотягощенным анамнезом имели заболевания ЦНС (причем в 15% случаев они приводили к инвалидизации), аллергологическую патологию и нарушения физического развития, что следует учитывать при проведении диспансеризации детей перед поступлением в школу и в школьном возрасте. Кроме того, данную группу детей отличает склонность к нарушениям функции внешнего дыхания по обструктивному типу и гиперреактивности бронхов.

Тем не менее, почти половина детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, к младшему школьному возрасту остаются практически здоровыми.

При анализе факторов, которые могли привести к неблагоприятному отдаленному исходу, были выявлены следующие закономерности.

Роль наследственности была несомненной при развитии бронхиальной астмы. Однако более значимым оказалось сочетание наследственной отягощенности и факторов, действовавших постнатально (Таблица 1).

гипоксия перинатальный новорожденный

Таблица 1.

Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей, перенесших тяжелую гипоксию

N	наследственность	продолжительность ИВЛ (сут.)	оценка по шкале NTISS	патология органов дыхания в позднем неонатальном периоде	сопутствующие аллергические заболевания	обструкции на первом году жизни
1	нет	6	31	БЛД	нет	**
2	да	7	21	нет	атопический дерматит	**
3	нет	8	33	нет	нет	**
4	нет	8	29	пневмония, БЛД	нет	*
5	да	8	23	пневмония	поллиноз	*
6	да	8	24	нет	атопический дерматит, аллергический ринит	*
7	да	19	26	пневмония, БЛД	аллергический ринит	нет
8	нет	6	27	нет	аллергический ринит	нет
9	да	14	26	пневмония, БЛД	атопический дерматит	нет
10	да	0	14	нет	атопический дерматит	нет
11	да	0	11	ОРВИ	атопический дерматит	нет
12	нет	0	21	нет	аллергический ринит	*

Примечание:

* - на первом году перенесли обструктивный бронхит однократно

** - на первом году перенесли обструктивный бронхит 2 и более раз

Реализация наследственной предрасположенности происходила у большинства детей на фоне неблагополучного течения неонатального периода (длительная ИВЛ, ИВЛ-ассоциированные пневмонии).

Наличие признаков соединительнотканной дисплазии (СТД) было проанализировано у 77 детей младшего школьного возраста. При этом 3 степень СТД имели 18 детей, 1-2 ст. - 77 детей.

В течении перинатального периода у детей, имевших разную степень СТД, достоверных различий выявлено не было.

Различия обнаруживались при сравнении антропометрических данных при рождении (Таблица 2.)

Таблица2.

Антропометрические показатели при рождении у детей, имеющих 1-2 и 3 степени дисплазии соединительной ткани

	Масса тела, г	Длина тела, см	Окружность головы, см	Окружность груди. см
Дети с 3 ст. СТД	2540,00+ 938,88	46,39+6,17	32,19+3,02	30,19+3,99
Дети с 1-2 ст. СТД	3056,50+ 820,83	49,08+4,49	33,88+2,49	33,01+3,10
Статистика	z=2,152; p=0,031	z=1,500; p=0,134	z=1,976; p=0,048	z=2,559; p=0,010

Оценка по шкале Апгар в конце 1-ой минуты составила 5,06+2,24 и 5,17+1,94 балла соответственно (z=0,154; p=0,877), оценка по шкале Апгар в конце 5-ой минуты - 6,22+1,74 и 6,37+1,80 баллов (z=0,522; p=0,602).

Однако при сравнении максимальной оценки по шкале NTISS и длительности сохранения высокой оценки по данной шкале выявились важные закономерности (Таблица 3).

Таблица 3.

Тяжесть состояния в неонатальном периоде у детей с разной степенью СТД

	NTISS max (балл)	NTISS более 30 (сут.)	NTISS более 20 (сут.)	NTISS более 10 (сут.)
Дети с ДСТ 3 ст.	24,38+6,83	1,78+3,46	10,56+9,41	17,67+9,71
Дети с ДСТ 1-2 ст.	20,14+8,46	0,95+2,54	5,72+9,61	12,66+13,68
Статистика	z=1,678; p=0,093	z=0,260; p=0,794	z=2,224; p=0,026	z=2,218; p=0,027

Достоверные различия были выявлены и по длительности проведения ИВЛ, которая составила 11,22+8,95 и 4,65+6,83 суток для первой и второй подгрупп соответственно (z=2,674; p=0,008).

Исходы у детей с разной степенью дисплазии также значительно различались. Так, среди детей с СТД 3-ей степени количество детей-инвалидов составило 5 человек, 4 группу здоровья имели 2 ребенка, 3-ю - 10 пациентов, ко второй группе здоровья можно было отнести лишь одного ребенка. Среди школьников с СТД 1-2-ой степени было также 5 детей-инвалидов, один ребенок имел 4-ую группу здоровья, 46 - третью, 2 - вторую и, наконец, 5 детей были практически здоровы и могли быть отнесены к первой группе здоровья (2 = 9,662; р=0,047).

Таким образом, дисплазия соединительной ткани как наследственный фактор оказывает несомненное влияние на течение перинатального периода и исходы у детей, перенесших гипоксию.

Однако, по нашему мнению, для корректной оценки признаков дисплазии как врожденной патологии из системы оценки для детей, перенесших реанимационные мероприятия и интенсивную терапию в неонатальном периоде, необходимо исключить ряд показателей. Так, воронкообразная деформация грудной клетки оценивается в 6 баллов. Это достаточно значимый показатель, если учесть, что общая сумма баллов колеблется в пределах 10-30. В то же время выявилась достоверная разница именно по наличию данного показателя: деформацию грудной клетки имели 17 из 18 (94,4%) детей с СТД 3-ей степени и только 26 из 60 (43,3%) школьников с СТД 1-2-ой степени (2 = 12,629; р=0,0001).

Данный признак никогда не обнаруживался у новорожденных сразу после рождения. Он формировался позже, к середине-концу первого месяца жизни у детей с более выраженными дыхательными нарушениями после перевода на вспомогательную вентиляцию или спонтанное дыхание. Нельзя недоучитывать и роль метаболического фактора в формировании подобных изменений.

Были установлены и факторы риска, значимые для развития тяжелой патологии головного мозга, приводящей к инвалидизации (Таблица 4).

Таблица 4.

Факторы, действующие в антенатальном и неонатальном периоде, и способствующие инвалидизации детей, перенесших тяжелую гипоксию

Фактор	Относительный риск	Доверительный интервал
Угроза выкидыша во время настоящей беременности	2,50	1,04 - 5,97
Масса тела 2,5 кг и менее	2,98	1,18 - 7,49
Срок гестации 37 недель и менее	3,04	1,13 - 8,08
Неонатальные судороги	3,13	1,31 - 7,38
Сохранение NTISS выше 20 баллов в течение двух недель и более	2,70	1,13 - 6,42

Для нас особенно важным представляется последний фактор, так как высокая оценка по шкале NTISS свидетельствует о наличии полиорганного поражения. При этом влияние не максимального значения оценки, а именно длительности ее сохранения на высоком уровне говорит о том, что возможность оптимизации терапии в позднем неонатальном периоде для улучшения отдаленных исходов существует.

С учетом полученных данных нами было проведено проспективное обследование 113 новорожденных детей, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии на первой неделе жизни (основная группа).

При оценке степени тяжести органных поражений мы старались руководствоваться существующими классификациями, принятыми в Российской Федерации. При этом использовались показатели, определяемые при рутинном обследовании пациента отделения реанимации. Степень тяжести поражения различных систем могла быть выражена в баллах от «0» до «3».

Перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза отмечалось у всех 113 детей. Тяжесть поражения оценивали согласно «Классификации перинатальных поражений ЦНС», 2005 г. Церебральная ишемия II степени (2 балла) отмечалась у 91,2% пациентов, III степени (3 балла) - у 8,8%.

Вторым по частоте развития у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, являлось поражение легких. При балльной оценке за «0» принималось отсутствие поражения, 1 балл давался детям, которые требовали лишь проведения кислородотерапии или СРАР (спонтанное дыхание с постоянным положительным давлением), 2 балла означали необходимость проведения искусственной вентиляции с концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси менее 60% и среднего давления в дыхательных путях не более 10 см водного столба. При необходимости проведения традиционной вентиляции в более жестких режимах и/или высокочастотной вентиляции тяжесть поражения дыхательной системы оценивалась в 3 балла.

При этом 0 баллов получили 2,7% детей, 1 балл - 12,4%, 2 балла - 48,7% пациентов, 3 балла - 36,3% новорожденных.

Для оценки состояния почек мы использовали классификацию ишемической нефропатии (ИН), предложенную Е.Н. Байбариной. ИН I степени имели 61,1% детей (1 балл), ИН II степени - 13,3% новорожденных (2 балла), ИН III степени - 1,8% пациентов (3 балла). 23,9% детей, не имевших повышения сывороточного креатинина и/или снижения диуреза менее 1 мл/кг/час, получили 0 баллов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) картина выглядела следующим образом. 57,5% детей не имели четкого диагноза со стороны ЖКТ. Поэтому условно они получили 0 баллов. Диагноз I ст. некротизирующего энтероколита (1 балл) мог быть выставлен 33,6% детям. II стадия некротизирующего энтероколита (2 балла) была диагностирована у 7,1% детей. И наконец, III стадия некротизирующего энтероколита (3 балла), потребовавшая оперативного вмешательства, развилась у двух детей (1,8%) (перфорация кишечника и перитонит).

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы использовались данные клинического осмотра, рентгенографии грудной клетки (кардиоторакальный индекс), эхокардиографии с допплерографией и электрокардиографии. 0 баллов получили дети (49 человек (43,4%)) с полным отсутствием признаков поражения сердечно-сосудистой системы и/или бессимптомным течением транзиторной ишемии миокарда (изменения зубца Т и/или сегмента ST в грудных отведениях на ЭКГ). В случае наличия клинической симптоматики (приглушение тонов сердца, незначительная (не более 25%) от нормы тахи- или брадикардия) в сочетании с изменениями на ЭКГ дети получали 1 балл (11 пациентов (9,7%)). При наличии расширения границ сердца, снижения сократительной функции сердца и/или необходимости инотропной поддержки (допамин в дозе 4 мкг/кг/мин и более) поражение сердечно-сосудистой системы соответствовало 2 баллам (51 новорожденный (45,1%)). Декомпенсированную сердечную недостаточность (3 балла) имели при поступлении 2 (1,8%) ребенка.

При оценке тяжести постгипоксического поражения печени учитывалась активность аланинаминотрансферазы (АлАт) сыворотки крови как фермента, отражающего цитолиз гепатоцитов. 67 детей (59,3%) имели нормальную активность ферментов сыворотки крови, еще у 25 (22,1%) детей при нормальном значении АлАт, отмечалось повышение АсАт более 1 мккат/л (0 баллов). 12 (10,6%) детей имели значения АлАт в пределах 1-1,9 мккат/л (1 балл), 6 (5,3%) новорожденных - 2 - 2,9 мккат/л (2 балла), 3 (2,7%) пациента - 3 мккат/л и выше (3 балла).

В целом тяжесть гипоксического повреждения различных органов и систем выглядела следующим образом (Рисунок 1).

ЦНС легкие почки ЖКТ сердце печень

Рисунок 1.

Тяжесть повреждения органов и систем (%) в раннем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Сумма баллов тяжести органных поражений варьировала от 3 до 18. Один ребенок (умер на восьмые сутки жизни) набрал максимальную сумму баллов - 18. Поражение, оцененное на 3 балла, по трем системам имел также один новорожденный (тяжелая дыхательная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность, олигурическая ОПН). Еще шесть детей имели сочетание тяжелой ишемии головного мозга и острого респираторного дистресс-синдрома, потребовавшего аппаратной вентиляции в жестких режимах (один из пациентов умер). По нашему мнению, именно у этих восьми детей правомочным был диагноз полиорганной недостаточности. Кроме того, полиорганная недостаточность развивалась в последние сутки перед смертью еще у троих погибших детей. (Термин «полиорганная недостаточность» предполагает не просто нарушение функций нескольких органов или систем по отдельности, а качественно иное состояние, заключающееся в развитии «порочного круга», вовлекающего в себя новые и новые поражения) [Лейдерман И.Н., 1999]

К концу неонатального периода состояние детей основной группы выглядело следующим образом.

В течение первого-второго месяца жизни умерли 8 (7,1%) пациентов. Состояние 47 детей (41,6%) оставалось тяжелым и очень тяжелым, все они продолжали лечение в стационаре. 8 новорожденных (7,1%) готовились к выписке домой. И наконец, состояние 50 пациентов (44,2%) расценивалось как среднетяжелое.

Среднетяжелое состояние ребенка к концу первого месяца жизни расценивалось как благоприятный ближайший исход, тяжелое и очень тяжелое - как неблагоприятный.

Причины сохраняющейся тяжести состояний были достаточно разнообразными. У части детей отмечались выраженные проявления со стороны нервной системы (судорожный синдром, гидроцефалия, формирующийся ДЦП (15 детей)). У 12 новорожденных длительная вентиляция в жестких режимах привела к развитию «классической» бронхолегочной дисплазии. Но наиболее часто встречались бактериальные инфекции, осложнявшие течение основного процесса, или сочетание нескольких факторов (вегето-висцеральные дисфункции, холестаз и др.), каждый из которых сам по себе не являлся критическим, но в сумме с другими увеличивал тяжесть патологического процесса.

Госпитальные инфекции отмечались у 23 детей с неблагоприятным исходом к концу позднего неонатального периода, в то время как у новорожденных с благоприятным исходом они развились у 11 детей (2=11,458; р=0,000).

Бактериальные инфекции в группе с неблагоприятным ближайшим исходом были представлены следующими нозологиями: поздний неонатальный сепсис у 2 детей, пиелонефриты - у 4 пациентов, гнойный менингит на фоне ПИВК III ст. - у 2 новорожденных, перитонит как осложнение некротизирующего энтероколита в одном случае. Наиболее часто диагностировалась вентилятор-ассоциированная пневмония (как единственный очаг - у 14 детей, в сочетании с пиелонефритом у 2 детей, в сочетании с менингитом также у 2 пациентов, а также у обоих новорожденных с сепсисом).

Факторы, определяющие неблагоприятный ближайший исход в возрасте 1 месяца, представлены в Таблице 5.

Таблица 5.

Факторы риска длительного (более 1-го месяца) сохранения тяжести состояния у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Фактор	Относительный риск	Доверительные интервалы
1	2	3
Срок гестации 34 недели и менее	1,76	1,15 - 2,68
Масса тела 2, 0 кг и менее	2,19	1,46 - 3,28
max NTISS более 30 баллов	1,77	1,15 - 2,85
Сохранение NTISS более 20 баллов в течение двух недель	2,66	1,85 - 3,80
Наличие тяжелой ишемии головного мозга	2,09	1,41 - 3,07
1	2	3
Поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с «жесткими» параметрами	1,79	1,15 - 2,76
Наличие инфекционных осложнений	2,19	1,44 - 3,33
Сумма баллов органного поражения при поступлении 7 и выше	1,84	1,65 - 3,20

Таким образом, незрелость (низкая масса тела и срок гестации) несомненно влияет на исход у детей, перенесших гипоксию. Зависит течение патологического процесса и от тяжести исходного гипоксического поражения. Причем прогностически неблагоприятными являются тяжелое гипоксическое повреждение головного мозга и дыхательной системы, а также полиорганность поражения (высокая максимальная оценка по шкале NTISS и сумма органных поражений 7 и более). Влиять на данные факторы в позднем неонатальном периоде уже невозможно.

Тем не менее, наличие инфекционных осложнений и длительное сохранение высокой оценки по шкале NTISS являются факторами «управляемыми», поэтому они и заслуживают особого внимания.

При анализе протоколов вскрытия и просмотре гистологических материалов у 34 погибших детей были выявлены следующие закономерности.

Во все возрастные периоды можно было выделить три ведущие причины смерти: дыхательные расстройства (РДС на первой неделе жизни, бронхолегочная дисплазия в конце неонатального периода), внутричерепные кровоизлияния и бактериальные осложнения, особенно ИВЛ-ассоциированные пневмонии.

В целом, проведенное патологоанатомическое исследование свидетельствовало о полиорганности поражения у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Тяжелое повреждение головного мозга и дыхательной системы клинически и морфологически исходно отмечалось у всех детей. В динамике отмечалось прогрессирование патологического процесса с развитием лейкомаляции, вентрикуломегалии и бронхолегочной дисплазии. Отмечалась четкая корреляция морфологических изменений с данными рентгенологического исследования (для БЛД) и нейросонографии (для повреждения головного мозга). В то же время на первой неделе жизни отмечалась гиподиагностика субарахноидальных кровоизлияний гипоксического генеза.

Другим проблемным моментом являлась недооценка степени поражения почек, которое также отмечалось у 100% погибших детей независимо от сроков наступления смерти. Тяжесть нефропатии нарастала в динамике.

В то же время повышение уровня сывороточного креатинина - общепризнанного маркера поражения почек - наблюдалось лишь у половины детей, причем у подавляющего большинства из них в последние сутки перед летальным исходом. Причиной могло быть превалирование канальцевых нарушений, приводящее к снижению фильтрации лишь в конечной стадии, на фоне некроза тубулярного эпителия и обструкции канальцев. По нашему мнению, необходима прицельная диагностика повреждений канальцевого эпителия. Изменения со стороны других органов и систем были менее выраженными, однако суммарно увеличивали тяжесть состояния ребенка.

Высокая распространенность инфекционных осложнений (чаще всего, вентилятор-ассоциированных пневмоний) еще раз говорила о необходимости усиления мер профилактики и оптимизации антибактериальной терапии.

Итак, после проведения катамнестического исследования, проспективного наблюдения за новорожденными, перенесшими тяжелую перинатальную гипоксию, и анализа протоколов патологоанатомического исследования было определено, что

· возможность воздействовать на отдаленные исходы через оптимизацию тактики ведения больного в позднем неонатальном периоде существует;

· течение позднего неонатального периода определяется не только тяжестью исходного гипоксического поражения головного мозга и дыхательной системы, но и наличием сочетанной патологии, а также развитием инфекционных осложнений;

· гиподиагностика поражений почек может быть связана с отсутствием методик, позволяющих оценить состояние канальцевого аппарата, страдающего в первую очередь;

· развитие вентрикуломегалии является неблагоприятным прогностическим признаком у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Для профилактики и своевременного лечения осложнений необходима ранняя диагностика развивающейся патологии.

Поскольку органы и системы новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде имеют свои функциональные особенности, важной задачей является поиск наиболее корректных показателей поражения почек и печени, а также прогностических маркеров развития вентрикуломегалии и гидроцефалии.

Оценка функционального состояния почек у детей данной группы сложна и важна. Во-первых, почки являются органом-мишенью и для гипоксических, и для токсических воздействий. Во-вторых, традиционные лабораторные показатели не всегда отражают истинную тяжесть их повреждения, что особенно четко видно при анализе морфологических данных у погибших детей.

Очевидно, для оценки функций почек должен использоваться комплекс исследований, адекватно отражающий состояние как клубочковых, так и канальцевых функций. При этом диурез не может являться основным показателем, отражающим скорость клубочковой фильтрации, поскольку на его величину большое влияние оказывает характер проводимой терапии: массивная инфузионная нагрузка, инотропная поддержка, диуретики. Вследствие этих причин у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, отмечалась тенденция к полиурии (медиана колебалась от 4,29 мл/кг/час на первой неделе жизни до 5,29 мл/кг/час в конце неонатального периода).

Уровень сывороточного креатинина может служить для первоначальной оценки скорости клубочковой фильтрации так же, как и расчетный показатель клиренса эндогенного креатинина по формуле Баррата. Уровень сывороточного креатинина в течение неонатального периода снижался достоверно со 104,95 мкмоль/л (медиана) до 47,72 мкмоль/л (медиана) (р=0,00001).