Особенности позднего неонатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию

При анализе данных патологоанатомического исследования была выявлена гиподиагностика именно субарахноидальных кровоизлияний, которые опасны, в том числе, развитием осложнений. Одним из таких осложнений является развитие гидроцефалии, как окклюзионной, возникающей вследствие нарушений ликвороциркуляции, так и неокклюзионной, развивающейся вследствие изменений продукции и реабсорбции ликвора

Среди «собственной» микрофлоры отделения достоверно ниже количество бактерий рода Staphylococcus и выше процент грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosae и неферментирующей грамотрицательной флоры, что согласуется с данными литературы.

Обращает на себя внимание тот факт, что среди входящей флоры практически половину составляют стафилококки и полностью отсутствуют стрептококки, что заставляет усомниться в целесообразности назначения стартовой эмпирической терапии в виде сочетания ампициллина с гентамицином.

Кроме спектра входящей и собственной флоры должна различаться и ее чувствительность к антибиотикам. Поскольку стартовая терапия, как правило, начиналась уже в родильном доме, в стационаре исследовалась чувствительность культур к антибиотикам резерва (цефалоспорины III и IV поколений, карбапенемы, аминогликозиды) (Таблица 11).

Таблица 11.

Чувствительность и резистентность «входящей» и «собственной» микрофлоры (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%).

Для многих препаратов в течение последних трех лет чувствительность «входящей» флоры значительно выше, чем чувствительность флоры «собственной». К сожалению, резистентность микроорганизмов в целом к применяемым антибактериальным препаратам повышается.

Грамположительная флора является более проблемной, чем грамотрицательная. Вероятность «точного попадания» эмпирически назначенным препаратом при наличии данной флоры составляет не более 50% (за исключением амикацина). Препаратом выбора при наличии грамположительной флоры является ванкомицин, чувствительность к которому сохраняется в подавляющем большинстве случаев.

Грамотрицательная флора является достаточно чувствительной к препаратам резерва (цефтазидим, «защищенные» цефалоспорины, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы). Наиболее проблемными микроорганизмами при этом являются неферментирующие грамотрицательные бактерии.

В отделение реанимации и интенсивной терапии МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1» дети поступают из шести роддомов города, каждый из которых имеет свои особенности, в том числе и особенности микробного пейзажа.

Поскольку каждый роддом имеет свой индивидуальный микробный пейзаж, чувствительность микрофлоры к антибиотикам также может и должна быть различной (Таблица 12).

Таблица 12.

Чувствительность к антибиотикам «входящей» флоры в зависимости от роддома (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%).

Применение антибиотиков у новорожденных необходимо при первых клинических и лабораторных признаках развивающейся инфекции, особенно при длительной искусственной вентиляции легких, способствующей развитию ИВЛ-ассоциированной пневмонии.

В то же время длительное применение любых лекарственных препаратов небезопасно и, в первую очередь, может вызвать поражение органов, осуществляющих превращение и выделение ксенобиотиков.

В зависимости от химического строения антибактериальные препараты выводятся в практически неизмененном виде с желчью (цефоперазон) или с мочой (подавляющее большинство остальных антибактериальных препаратов). Нефро- и гепатотоксический эффекты имеют несколько механизмов развития, но, как правило, осуществляются после попадания препарата в просвет канальцев (желчных капилляров или почечных канальцев).

Наиболее нефротоксичными препаратами по праву считаются аминогликозиды, особенно при длительном их применении. Считается, что препараты данной группы угнетают активность митохондрий клеток тубулярного эпителия, приводя к их функциональным, и затем и необратимым морфологическим изменениям. Из аминогликозидов в настоящее время наиболее часто используются амикацин и нетилмицин, обладающие значительно меньшим нефротоксическим эффектом, чем гентамицин.

Поскольку нефротоксический эффект осуществляется за счет поражения клеток тубулярного эпителия, наиболее адекватным маркером токсического действия аминогликозидов может быть повышение активности ГГТ мочи.

Нами было проанализировано влияние аминогликозидов на состояние почек новорожденных, получавших амикацин или нетромицин в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых аминогликозиды не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

При анализе динамики показателей отмечалось достоверное снижение уровня эндогенного креатинина как среди детей, не получавших терапию аминогликозидами (z=3,19; p=0,001), так и у новорожденных, лечившихся препаратами данной группы (z=6,69; p=0,0001). Активность же ГГТ мочи достоверно повысилась лишь в группе детей, получавших аминогликозиды (z=2,19; p=0,029). В группе сравнения повышение активности фермента было менее выраженным (z=1,91; p=0,056). Медиана активности ГГТ на 24-32 сутки жизни составила 102,20 МЕ/мг креатинина у детей, получавших аминогликозиды, и 79,18 МЕ/мг креатинина в группе сравнения, значение 95-го перцентиля было соответственно 289, 54 МЕ/мг креатинина и 170,65 МЕ/мг креатинина.

Нефротоксический эффект аминогликозидов подтверждает и тот факт, что в конце первой недели жизни активность ГГТ мочи выше 100 ЕД/мг креатинина была выявлена у 12 детей из 71 из группы с аминогликозидами и у 5 из 38 новорожденных из группы без аминогликозидов (2=0,056; р=0,813), через 2 недели повышенную активность ГГТ мочи имели 18 детей из группы получавших аминогликозиды и лишь один ребенок из группы сравнения (2=7,623; р=0,006).

Препараты использовались в возрастной дозе, длительность их применения не превышала 10 дней, поэтому дозозависимого нефротоксичного эффекта у препаратов выявить не удалось. Также не было выявлено разницы показателей при использовании амикацина и нетилмицина.

Таким образом, аминогликозиды II-III поколений оказывают нефротоксичный эффект при использовании у новорожденных, перенесших гипоксию, что должно учитываться при выборе препаратов для антибактериальной терапии. Маркером поражения почечных канальцев в данной ситуации может служить активность ГГТ мочи.

Из антибактериальных препаратов, применяемых в неонатологии, преимущественно выводится с желчью цефоперазон и его «защищенный» аналог цефоперазон/сульбактам.

Нами было проанализировано состояние печени новорожденных, получавших цефоперазон или цефоперазон/сульбактам в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых данные препараты не применялись. Определялись активность гамма-глютамилтрансферазы крови, и значение билирубинового коэффициента до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

В обеих группах в динамике произошло достоверное повышение активности ГГТ крови (z=2,19; p=0,028 для детей, не получавших цефоперазон, и z=2,83; p=0,005 для получавших). Медиана составила 115,2 мкмоль/л для детей, получавших данные препараты, и 140,0 мкмоль/л в группе сравнения, значения 95-го перцентиля - 475,33 мкмоль/л и 332,83 мкмоль/л соответственно.

Еще более значимые изменения были выявлены при исследовании динамики билирубинового коэффициента.

Достоверное увеличение коэффициента было выявлено в обеих группах (z=5,14; p=0,0001 и z=3,11; p=0,002 для детей получавших и не получавших цефоперазон соответственно). У детей, получавших цефоперазон, к концу первого месяца жизни значение билирубинового коэффициента (медиана - 58,64; 95-ый перцентиль - 77,75) стало достоверно выше такового у пациентов, данный препарат не получавших (медиана - 25,09; 95-ый перцентиль - 77,67) (z=2,05, р=0,040).

Таким образом, применение цефоперазона приводит к увеличению проявлений холестаза у новорожденных детей, что выражается в изменении соотношения прямого и непрямого билирубина и повышении активности ГГТ сыворотки крови. Увеличение билирубинового коэффициента служит ранним маркером гепатотоксичного действия цефоперазона.

Таким образом, антибактериальная терапия, являясь необходимой в большинстве случаев при поступлении ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии, нуждается в оптимизации с учетом результатов мониторинга «входящей» и «собственной» флоры, а также функционального состояния почек и печени и возможного нефро- и гепатотоксичного влияния препаратов.

Еще одна группа препаратов, достаточно широко используемая в терапии новорожденных, перенесших гипоксию и имеющих проявления перинатального гипоксического поражения головного мозга и/или синдрома дыхательных расстройств, - мочегонные средства.

Чаще других в остром периоде используются петлевые диуретики (фуросемид). Для лечения гидроцефального синдрома применяются ингибиторы карбангидразы (ацетазоламид - диакарб).

Петлевые диуретики (фуросемид) применяются, в острую фазу заболевания, после первичной стабилизации гемодинамики. Показанием к их назначению служат снижение диуреза, пастозность или отечность мягких тканей, не связанные с преренальными или постренальными причинами. Фуросемид действует из просвета почечных канальцев, следовательно, для адекватного его действия необходимо сохранение фильтрационной способности почки. Поэтому наибольший эффект фуросемида достигается при олигурии, связанной с повышенной секрецией или неадекватным ответом на альдостерон или антиуретический гормон.

В нашем исследовании фуросемид применялся у 75 детей из 113. У большинства детей достаточно было одно-двухкратного применения.

Однако часть пациентов потребовала введения препарата в суммарной дозе 5 мг/кг и выше.

Исходно фуросемид применялся у детей с олигурией. Величина часового диуреза (мл/кг/час) после использования петлевых диуретиков не различалась в группах детей, получавших и не получавших фуросемид (z=-1,32; p=0,19). Таким образом, эффективность применения петлевых диуретиков у новорожденных в тяжелом состоянии не вызывает сомнений.

В то же время длительное применение петлевых диуретиков не может не вызывать побочных действий, среди которых, наряду с гипокалиемией (которая может быть купирована своевременным назначением препаратов калия), описан непосредственный нефротоксический эффект.

Нами было проанализировано влияние фуросемида на состояние почек новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых петлевые диуретики не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (10-14 сутки).

Уровень сывороточного креатинина достоверно снизился в обеих группах. Значимых различий получено не было.

Более информативным маркером оказалась активность ГГТ мочи. Так, до начала терапии активность ГГТ в группе детей, не получавших терапии фуросемидом, была даже выше, чем у детей, потребовавших назначения петлевых диуретиков (медиана 61,03 МЕ/мг креатинина и 39,68 МЕ/мг креатинина; 95-ый перцентиль - 315,33 МЕ/мг креатинина и 143,26 МЕ/мг креатинина соответственно). В дальнейшем активность фермента нарастала, в большей степени, у детей, получавших терапию фуросемидом (z=2,62; p=0,009), по сравнению с детьми, не получавших лечение петлевыми диуретиками (z=1,62; p=0,11). Через неделю медиана составила 112,80 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 821,12 МЕ/мг креатинина в группе получавших лечение. В группе сравнения медиана была равна 89,98 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 249,60 МЕ/мг креатинина.

Таким образом, применение фуросемида обосновано в остром периоде для купирования острых нарушений водно-электролитного баланса при сохранном состоянии фильтрационной способности и канальцевых функций. Для длительного применения петлевые диуретики применяться не должны из-за их нефротоксичного действия.

Изучение действия ацетазоламида проводилось у детей, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных в состоянии средней тяжести, так как у пациентов в тяжелом состоянии применение диакарба является зачастую «терапией отчаяния». В то же время ацетазоламид остается препаратом, достаточно широко рекомендуемым для применения в амбулаторной практике, причем не всегда обосновано.

Были обследованы 30 детей, перенесших перинатальную гипоксию и находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных в состоянии средней степени тяжести. Из них на 4-7 день жизни вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную - 6 новорожденных (20%) и выраженную - 5 детей из 30 (16,4%). Терапию ацетазоламидом получали 17 детей. Показания к терапии определялись как размерами боковых желудочков, так и выраженностью признаков внутричерепной гипертензии.

На фоне терапии диакарбом размеры желудочковой системы уменьшались быстро и значительно: с 4,18+1,4 мм до 3,64+0,93 мм для передних рогов боковых желудочков и с 12,63+2,29 до 11,05+1,96 мм для задних рогов боковых желудочков (р<0,05 в обоих случаях). Такого же выраженного клинического эффекта у детей, не получавших ацетазоламид, не наблюдалось, однако положительная клиническая и эхографическая динамика отмечалась и у них. Компенсация состояния наступила к концу неонатального периода у всех пациентов.

В то же время было выявлено и негативное влияние ацетазоламида на процессы компенсации метаболических расстройств у детей с гипоксическим повреждением головного мозга средней степени тяжести. Ранее нами было показано, что развитие вентрикуломегалии у новорожденных данной группы носит компенсаторный характер (повышение активности карбангидразы сосудистых сплетений в ответ на снижение уровня бикарбонатов). Более выражен подобный ответ на гипоксию у новорожденных, имеющих признаки морфофункциональной незрелости и неспособных развить компенсаторную гиперперфузию головного мозга. Применение ацетазоламида, по нашим данным, способствовало повышению индекса резистентности в передней мозговой артерии (р=0,065), в свою очередь, препятствуя развитию гиперперфузии. Кроме того, на фоне приема диакарба активность ГГТ, отражающей повреждение канальцевого эпителия, возрастала до 115,25+103,61 ЕД/мг креатинина, что можно объяснить нефротоксичным влиянием препарата.

Таким образом, в результате проведенного исследования было доказано, что особенности течения позднего неонатального периода могут влиять на ближайшие и отдаленные исходы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. Наиболее важными факторами риска неблагоприятных исходов являются незрелость ребенка (низкая масса тела и малый срок гестации), наличие исходно тяжелого гипоксического поражения головного мозга и легких, а также полиорганность поражения. Инфекционные осложнения (особенно вентилятор-ассоциированная пневмония) наиболее часто являются причиной длительного сохранения тяжести состояния.

Неблагоприятный исход может определяться не только тяжелым поражением одного органа, но и сочетанным поражением нескольких органов и систем с умеренным нарушением функций каждого из них. При этом наибольшего внимания заслуживает состояние почек, которые поражаются в подавляющем большинстве случаев у детей, перенесших тяжелую гипоксию, и несут основную нагрузку по выведению ксенобиотиков в позднем неонатальном периоде. Именно для головного мозга, легких и почек морфологически была выявлена четкая этапность поражения, которая коррелировала с рентгенологической и нейросонографической картиной для первых двух органов и не имела лабораторного подтверждения с использованием традиционных маркеров для почек.

Ятрогенный характер бронхолегочной дисплазии не вызывает сомнений, но таким же, зависимым от проводимой терапии, является поражение канальцевого эпителия почек и развитие холестаза у новорожденных, получающих массивное медикаментозное лечение. Маркерами данных поражений являются активность ГГТ мочи и сыворотки крови соответственно.

Применения ряда препаратов (антибиотики) избежать невозможно, можно попытаться лишь оптимизировать терапию под контролем мониторинга «входящей» и «собственной» микрофлоры, состояния печени и почек. Использование же диуретиков в некоторых ситуациях (вентрикуломегалия при поражении головного мозга средней тяжести) необходимо ограничивать с учетом показаний и противопоказаний к их назначению.

В заключение работы был проведен сравнительный анализ ближайших исходов у детей, получавших «щадящее» лечении (30 человек) и 30 детей из катамнестической группы, подобранных по принципу «случай - контроль». В результате коррекции терапии отмечалась тенденция к улучшению одного из показателей, определяющих как ближайшие, так и отдаленные исходы - длительности сохранения оценки по шкале NTISS 10 баллов и более. Данный показатель составил 20,83+15,75 суток для детей катамнестической группы и 16,07+9,77 суток для основной группы (z=1,944; p=0,051).

Таким образом, дальнейшая работа в данном направлении может привести к снижению сроков госпитализации и улучшению исходов у детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

Выводы