Механизмы формирования синдрома поликистозных яичников в периоде полового созревания, клиническое течение, профилактика и лечение

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.01 - акушерство и гинекология

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ В ПЕРИОДЕ ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ, КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

ЧЕБОТАРЕВА ЮЛИЯ ЮРЬЕВНА

Ростов-на-Дону

2009



Работа выполнена в ГОУВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Юровская Валентина Петровна;

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный работникВысшей школы России Овсянников Виктор Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Буштырева Ирина Олеговна;

доктор медицинских наук, в.н.с. Андреева Вера Олеговна;

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, лауреат премии правительства России Кожин Александр Алексеевич.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится 2009 года на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан» 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент В.А.Шовкун



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Учитывая незавершенность развития репродуктивной системы, гинекологические заболевания у девочек протекают иначе, чем у взрослых, кроме того, встречается ряд патологических состояний, которые взрослым женщинам не свойственны (Л.В. Адамян, Е.А. Богданова, 2004). Не редко, овариальная патология, начинаясь функциональными расстройствами в пубертате, при неадекватной врачебной тактике переходит в тяжелые морфологические изменения, трактуемые как синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В этой связи все острее встают вопросы ранней диагностики, клиники, лечения и профилактики развития СПКЯ в периоде полового созревания. Актуальность исследований по этой проблеме диктуется высокой распространенностью СПКЯ у девочек-подростков (Е.В. Уварова, 2006, Д.Е Шилин, 2007). Хотя, в периоде полового созревания наиболее целесообразно использовать термин - синдром формирующихся поликистозных яичников (СФПКЯ), так как он отражает функциональную незрелость репродуктивных структур (А.А. Пищулин и соавт., 1999; Е.А. Богданова, 2000; Е.В. Уварова, 2006; Д.Е. Шилин, 2007).

Механизмы лежащие в основе формирования СПКЯ недостаточно изучены и дискутабельны, что свидетельствует о мультифакторной этиологии и отсутствии единого взгляда на данную патологию, очень сложную для диагностики и лечения (А.Р. Манукян,1992; С.И. Малявская,1995; А.А. Пищулин и соавт., 1999; И.Б. Манухин и соавт.,2004; Т.А. Назаренко,2005; Е.А. Уварова, 2006; Coney P.J.,1984; Dale P.O. et al., 1994; Mihashi N., Kuwahara Y., 1995; Lobo R. et al., 1995; Barnes R. B., 1998; Stener-Victorin E., Lundeberg T., 2000). В решении проблемы патогенеза СПКЯ важное место занимает биологическое моделирование, при этом общность физиологических процессов регуляции половой системы у человека и крыс позволяет использовать данных животных для изучения механизмов развития поликистоза яичников (ПКЯ) (В.Н. Серов, А.А. Кожин, В.П. Прилепская, 1998). Различные методы лечения СПКЯ могут быть также изучены на биологических моделях (Fei Sun, Jin Yu, 2000; Lakhani K. et al., 2006; В.Н. Cеров, 2004). Создание модели СФПКЯ чрезвычайно актуально, поскольку позволяет не только подробнее изучить механизмы развития данной патологии, но и разработать современные эффективные методы профилактики и лечения.

СПКЯ манифестирует в конце препубертного и в пубертатном периодах (Богданова Е.И., 2000; И.Б. Манухин и соавт., 2004; Е.В. Уварова, 2006). Первые клинические симптомы гиперандрогении (ГА) отмечаются в пубертате, однако повышение андрогенов является вторичным по отношению к состоянию незрелости репродуктивной системы и обычно становится обратимым с началом регулярной овуляции. С другой стороны, для девушек-подростков после наступления менархе характерны частые случаи нерегулярности менструальных циклов и отсутствие овуляции, нередко связанные с клиническими признаками ГА, включая гирсутизм и акне. При этом состояние устойчивой ГА создает предпосылки к раннему формированию СПКЯ (Е.В. Уварова,2008). Поэтому, изучение СФПКЯ чрезвычайно важно и может явиться не только ключом к пониманию проблемы патогенеза СПКЯ, но и стадий развития синдрома.

Период полового созревания является периодом риска развития СПКЯ, так как характеризуется физиологическим подъемом надпочечниковых андрогенов, неустойчивостью цирхорального ритма гонадотропинов, гипопрогестеронемией, гиперинсулинемией, частой ановуляцией (О.В. Григорян, М.Б. Анциферов, 2000; Ю.А. Гуркин, 2000; В.Ф. Коколина, 2001; Ehrmann D.A., Barnes R.B. et al., 1999; Moghetti P., Castello R., et al., 2000; Buchanan T.A., Xiang A.H.et al., 2002; Knowler W.C., Barrett-Connor E. et al., 2002; Bloomgarden Z.T., 2003). Дефицит прогестерона в пубертате способствует пролонгированию повышения секреции летеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Те), развитию ПКЯ и ГА (Е.А. Богданова, 2000). Однако данные изменения протекают на фоне вегетативной неустойчивости и напряжения адаптационно-компенсаторых возможностей подросткового организма, что не всегда учитывается гинекологами. Так, основную роль в поддержании постоянства внутренней среды организма играет вегетативная нервная система (ВНС), которая регулирует деятельность половых органов и оказывает непосредственное влияние на формирование репродуктивного здоровья (В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько, 2001). Известно, что гипоталамус и гипофиз являются не только координирующими железами ВНС, но и основными органами-мишенями репродуктивной системы, наряду с маткой и молочными железами. При этом эффекты воздействия на яичники нейромедиаторов ВНС (катехоламины) в настоящее время менее изучены, чем эффекты гонадотропинов (Stener-Victorin E., Lundeberg T. et al., 2000). На современном этапе изучение проблемы вегето-гормональных взаимосвязей чрезвычайно актуально и может привести к созданию более физиологических, безвредных и патогенетически обоснованных методов лечения репродуктивных нарушений в периоде полового созревания.

Сегодня предлагается ряд методик и препаратов для лечения подростковой ГА (Ю.А. Гуркин, 2000; А.В. Телунц, 2001; В.Ф. Коколина, 2001). Однако единых алгоритмов обследования и лечения данного контингента больных до настоящего времени не существует, а лечение СФПКЯ практически остается недостаточно изученной темой. Так, в настоящее время практически не используется рефлекторная коррекция при СФПКЯ.

Таким образом, проведение исследований в области СФПКЯ у девочек-подростков является актуальной темой современной гинекологии и лежит в основе профилактики развития первичного бесплодия, опухолевых заболеваний половой системы и эндокринной патологии в репродуктивном периоде жизни женщины.

Цель исследования

На основании изучения патогенетических механизмов формирования СПКЯ разработать систему ранней диагностики, комплексной коррекции, реабилитации и профилактики СФПКЯ в периоде полового созревания.

Основные задачи исследования

Установить характерные анамнестические, клинические и морфофункциональные особенности СФПКЯ.

Определить состояние репродуктивного потенциала у девушек с СФПКЯ и группы риска для проведения эффективного диспансерного наблюдения.

Уточнить особенности гормонального, вегетативного и нейромедиаторного статусов при СФПКЯ.

Дать характеристику адаптационно-компенсаторных реакций организма при СФПКЯ путем определения вариантов вегетативного тонуса и вегетативной реактивности.

Установить наличие корреляций между гормональным, вегетативным статусом и диагностическими признаками СФПКЯ.

Оценить психоэмоциональный статус при СФПКЯ.

Разработать адекватную биологическую модель СФПКЯ для изучения патогенетических механизмов развития данной патологии.

Обосновать принципы патогенетически обоснованной, комплексной, дифференцированной профилактики и терапии СФПКЯ в периоде полового созревания.

Разработать адекватную, эффективную методику лечения СФПКЯ.

Научная новизна Работы

1. Впервые проведено изучение репродуктивного потенциала у девочек-подростков с СФПКЯ; сравнительное сопоставление результатов клинико-лабораторного и эхографического исследования в группах с СФПКЯ и у здоровых девушек аналогичного возраста.

2. Впервые обоснована необходимость выделения в периоде полового созревания четырех клинических форм данной патологии с учетом характерных клинико-лабораторных параметров СФПКЯ и определенных диагностических критериев.

3. Впервые выявлены принципиально новые диагностические критерии СФПКЯ, связанные с особенностями полового развития при данной патологии. Учет данных признаков делает возможным раннее выявление СФПКЯ и формирование групп риска.

4. Впервые установлено, что у больных имеются выраженные нарушения вегетативной регуляции, коррелирующие с повышением возрастного уровня Те и ЛГ, при нормальном или несколько повышенном уровне эстрадиола (Е2).

5. Впервые было доказано, что вегето-гормональный дисбаланс лежит в основе снижения адаптационно-компенсаторных реакций организма. Эти данные позволили обосновать и разработать комплексную профилактику и терапию, направленную на коррекцию гормональных нарушений и вегетативных расстройств.

6. Впервые проведено углубленное изучение патогенетических механизмов формирования ПКЯ на биологических моделях. Разработан способ моделирования поликистозных яичников (патент РФ на изобретение № 2337411 от 16.04. 2007). Установлено, что наиболее близка к человеческой патологии модель, при которой ПКЯ формировался при накожном нанесении неполовозрелым самкам крыс 1,5 мг 17 в эстрадиола на фоне стрессорного воздействия.

7.Впервые проблема СПКЯ рассмотрена с позиции общего гомеостаза и определены характерные признаки дезадаптации, которые целесообразно корригировать путем комплексной терапии, с применением безмедикаментозных (рефлексотерапия, ЛФК) и лекарственных методов лечения (медикаментозная вегетокоррекция, витаминоминеральные препараты, фитопрепараты).

8.На основании полученных данных впервые патогенетически обоснованы и разработаны дифференцированные методы профилактики и лечения СФПКЯ в зависимости от особенностей репродуктивных расстройств, вегетативных нарушений и соматической патологии.

9.Впервые проведено комплексное изучение целесообразности и эффективности применения при СФПКЯ рефлекторного лечения (электропунктура), которое сопровождалось у большинства больных исчезновением клинико-лабораторных и эхографических признаков ПКЯ, коррекцией вегетативной, гормональной и психоэмоциональной дисфункции.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1.На основании изучения клинико-лабораторных показателей, комплексной оценки вегетативного, гормонального и психоэмоционального статусов обосновано выделение четырех различных клинических вариантов течения СФПКЯ у девочек-подростков, что позволит гинекологам дифференцированно подходить к ведению данных пациентов в амбулаторных условиях.

2.Показана высокая диагностическая информативность кардиоинтервалографии (КИГ) в характеристике адаптационно-компенсаторных реакций организма при СФПКЯ и выборе метода вегетокоррекции. Установлены характерные особенности вегетативного тонуса и вегетативной реактивности при СФПКЯ, доказана их связь с определенными показателями гормонального фона.

3.Апробированы и предложены для внедрения в практику новые эффективные методы диспансеризации, профилактики и лечения СФПКЯ. Это позволит уже на ранних этапах заболевания сформировать группы риска, осуществить правильную диагностику, определить тактику лечения и дальнейший мониторинг таких больных.

4.Предложен для внедрения в практику способ биологического моделирования поликистозных яичников (патент РФ на изобретение № 2337411), который может быть использован для дальнейшего изучения патогенеза формирования СПКЯ и апробации новых подходов к профилактике и лечению СФПКЯ у подростков.

5.Результаты проведенного исследования обосновывают дифференцированное применение при СФПКЯ как медикаментозного, так и безлекарственного методов лечения, направленных на индивидуальную коррекцию репродуктивных нарушений, вегето-гормональных расстройств и общее оздоровление девочки- подростка.

6. Представлены схемы лечения с использованием электропунктуры (ЭП), современных методов негормональной консервативной терапии и обоснованной гормональной коррекции (ГК).

7. Разработана методика ЭП (базовые рецепты) при различных вариантах течения СФПКЯ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. В периоде полового созревания целесообразно говорить не о СПКЯ, а о формировании данной патологии. В связи с этим обосновано использование термина «синдром формирующихся поликистозных яичников». Данный термин отражает функциональную незрелость и нестабильность репродуктивной системы девочки-подростка.

2. Воспроизведение ПКЯ у неполовозрелых самок крыс путем сочетанных стрессорных воздействий и расстройств гормонального баланса доказывает их важную роль в формировании ПКЯ у девочек-подростков.

3. Патогенетические механизмы формирования ПКЯ связаны с развитием вегето-гормонального дисбаланса, при этом отмечается раннее, манифистирующее с пубертата, отсутствие циклического функционирования репродуктивной системы на фоне избыточной активности определенного отдела ВНС. Усугубляют ситуацию и расстройства выработки катехоламинов.

4. СФПКЯ возникает на фоне воздействия неспецифических стрессорных факторов (частые простудные заболевания, психоэмоциональные и физические перегрузки и т.д.) которые приводят к снижению адаптационно-компенсаторных возможностей организма. СФПКЯ протекает на фоне различных соматических заболеваний, которые значительно затрудняют его диагностику, профилактику и лечение.

5. В основе первичной профилактики СФПКЯ - развитие современной высокотехнологичной детской гинекологической службы, раннее выявление групп риска по данной патологии, проведение диспансерного наблюдения и общеоздоровительных профилактических курсов, учитывающих наличие различных экзогенных или эндогенных причин развития СПКЯ.

6. Нарушение вегетативного тонуса и вегетативной реактивности при СФПКЯ лежат в основе патогенетически обоснованного применения у данных пациенток комплексной вегетокоррекции, направленной на восстановление вегето-гормональных расстройств и сопутствующей соматической патологии.

7. Одним из эффективных методов лечения СФПКЯ является ЭП.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу кабинета детской и подростковой гинекологии МЛПУЗ «Детская городская поликлиника №45» Советского района г. Ростова-на-Дону. Метод циклической вегетативной коррекции репродуктивных нарушений (ЭП) используется в работе кафедры акушерства и гинекологии №2 Ростовского государственного медицинского университета и кабинета детской и подростковой гинекологии МЛПУЗ «Детская городская поликлиника №45» Советского района г. Ростова-на-Дону. Способ моделирования поликистозных яичников используется при проведении научных исследований в области репродуктивной патологии на кафедре патологической физиологии Рост ГМУ.

Основные положения работы включены в учебное пособие «Гинекология детского и подросткового возраста»(2004), а также методические рекомендации для студентов медицинских университетов(2004). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2, кафедре патологической физиологии Ростовского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Основные положения работы представлены и обсуждены: на научно-практической конференции «Современные антибактериальные стратегии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» (Ростов-на-Дону, 2001); V международной конференции «Здоровье, труд, отдых в ХХI веке (профилактика, лечение, реабилитация в различные периоды жизни человека)» (Москва, 2002); медицинской научно-практической конференции, посвященной празднованию 80-летия Городской больницы №1 им. Семашко (Ростов-на-Дону, 2002); IV, VI, VIII, Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002, 2004, 2006); научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002); V-ой Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы детской и подростковой гинекологии в России» (Санкт-Петербург, 2003); научной сессии РГМУ (Ростов-на-Дону, 2004); научно-практических конференциях «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии» (Ростов-на-Дону, 2004-2005); IV межвузовской международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (г. Ростов-на-Дону, 2005); международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008). репродуктивный диспансерный гормональный психоэмоциональный

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 48 научных работ, в том числе 8 статей, в рецензируемых ВАК журналах, фрагменты диссертации вошли в авторское учебное пособие «Гинекология детского и подросткового возраста», получен патент РФ на изобретение «Способ биологического моделирования поликистозных яичников» № 2337411 - действие патента от 16.04.2007.

Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором выполнен набор материала, анализ состояния вопроса по данным современной литературы, анализ полученных результатов, разработан метод лечения СФПКЯ применением ЭП.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 360 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 6 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Библиографический указатель включает 323 источника литературы, из них 176 отечественных и 147 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 145 таблицами, 45 микрофотографиями, 23 рисунками, 2 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика обследуемых пациенток.

I. Клинический раздел

Обследовано 728 девушек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Из них - 364 пациенток с СФПКЯ (основная, I группа) и 364 практически здоровых девочек аналогичного возраста с отсутствием гиперандрогенных симптомов и нормальными показателями физического и полового развития (контрольная, II группа).

Критерии включения в работу основаны на данных Консенсуса о критериях диагноза СПКЯ (пересмотр 2003 г. Роттердам (Нидерланды)), на основании которого СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции, к специфическим проявлениям которой относятся не только ГА, но и «поликистозная» морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ). При этом диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическом течении (полная триада признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-экспериментальных дуэтов. У пациенток основной группы были исключены: врожденная гиперплазия коры надпочечников, с-м Кушинга, андрогенпродуцирующие опухоли яичников, дисфункция щитовидной железы, исключалось первичное центральное и периферическое поражение яичников.

В соответствии диагностическими критериями в основной группе (364 (100%)) были выделены следующие подгруппы:

1 подгруппа: отмечалась менструальная дисфункция, ультразвуковые признаки ПКЯ, отсутствовали клинические признаки ГА - 94 (25,8%);

2 подгруппа: отмечалась менструальная дисфункция, клинические признаки ГА, но отсутствовали ультразвуковые признаки ПКЯ -109 (29,95%).

3 подгруппа: отсутствовала менструальная дисфункция, имелись клинические признаки ГА и ультразвуковые признаки ПКЯ - 85 (23,4%)

4 подгруппа: отмечалась менструальная дисфункция, клинические признаки ГА, ультразвуковые признаки ПКЯ - 76(20,9%)

Средний возраст (M m) в основной группе составил 14,97 1,24 лет, в контрольной - 14,6 1,17 лет. Возраст соответствовал I, II фазе пубертата (В.И. Бодяжина и соавт. 1990; В.П. Сметник, Л.Г Тумилович, 1995) и III - IV , V cтадии полового развития (СПР) по Tanner J. (1969). 60,2% обследованных находилось в пубертатном возрасте.

Обследование, лечение и катамнестическое наблюдение больных с СФПКЯ проводилось в период 2005-2008 г.г. на кафедре акушерства и гинекологии № 2 (зав. д.м.н., профессор В.П. Юровская) Ростовского медицинского университета (ректор профессор В.Н. Чернышов), а также в кабинете детской гинекологии МЛПУЗ «Детская городская поликлиника № 45» (гл. врач С.Н. Полукеева) Советского района г. Ростова-на-Дону, в детских гастроэнтерологическом и нефрологическом отделениях МЛПУЗ «Городская больница № 20» (гл. врач С. Евдокимов). В качестве материала исследования были использованы клинические наблюдения, поликлинические карты, результаты основных и дополнительных методов исследования.

II. Экспериментальный раздел

На кафедре патофизиологии Рост ГМУ (зав. д.м.н., профессор В.Г. Овсянников) проведено моделирование СФПКЯ на самках неполовозрелых крыс и новорожденых крысятах линии Vistar, с последующим изучением морфологических изменений в ткани яичников и матки (гистологический анализ яичников и эндометрия). Описание препаратов проводили в Ростовском патологоанатомическом бюро (зав. д.м.н. А.Э. Мационис). В эксперименте использовано 55 неполовозрелых самок крыс линии Vistar в возрасте 30 дней, с массой 30-50 грамм и отсутствием регулярных эстральных 4х дневных циклов и 5 новорожденных самок крысят. Основную группу для моделирования ПКЯ составили 40 крыс, контрольную группу - 20 крыс. Применявшиеся методы обезболивания и умерщвления животных, строго соответствовали принципам Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным.

Методы исследования

Проводилось подробное изучение жалоб больных, анамнестических данных. Обращали внимание на характер менструальной функции, начало половых контактов.

Физическое развитие пациентки оценивали по антропометрическим данным (масса тела, рост, окружность грудной клетки, ширина таза и др.), используя соматотипирование по методу Р.Н. Дорохова, В.Г. Петрухина (1989) и методу Л.И. Заяц (1968). Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) (ИМТ (кг/м 2 ) = масса тела (кг) / [ рост (м) ] 2 ). Определяли тип распределения подкожного жира (гиноидный, андроидный), измеряя соотношение окружности талии и окружности бедер - индекс талия/бедра.

Динамика полового развития оценивалась по бальной оценке степени полового развития по половой формуле (Ma, P, Ax, Me) и СПР.

Оценку выраженности повышенного оволосения проводили по шкале Ферримана и Галвея (1961), при этом вычисляли: индифферентное число (ИЧ) - сумма баллов оволосения предплечий и голеней; гормональное число - сумма баллов оволосения остальных областей тела; гирсутное число (ГЧ) - сумма ИЧ и гормонального числа.

Проводили специализированное гинекологическое обследование, включающее бимануальный осмотр, микроскопию, бактериологию и кольпоцитологию вагинальных выделений.

Содержание гормонов и катехоламинов определяли в сыворотке периферической крови иммуноферментным методом на анализаторе Stat Fax 2100. Использовали наборы реагентов для иммуноферментного определения гормонов сыворотки крови человека ЗАО Алкор Био (Россия, г. Санкт-Петербург), DRG International, Inc. и наборы реагентов фирмы IBL (HAMBURG) для раздельного количественного определения норадреналина и адреналина в плазме крови человека. Исследования включали определение гормонов сексагенной (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, Те, Е2, прогестерон (Pr), ДЭГА-С), адаптационно-метаболической направленности (Т3, Т4, ТТГ, кортизол (К) и катехоламинов (норадреналин, адреналин). Сопоставление уровней гормонов у девочек до 14 лет проводилось на 5-7 день менструального цикла, а при отсутствии цикла определение гормонов проводилось произвольно. Девочкам 14 лет и старше - определение гормонов производили 3 раза за период менструального цикла - на 5-7 , 14-15, 21-24 день менструального цикла.

УЗИ проводили на аппарате Рhilips HD3, с использованием трансабдоминального датчика с частотой 3,5 и 5 МГц. Определяли размеры матки и яичников, толщину эндометрия, структуру яичников, размеры и расположение фолликулов по отношению к строме.

Исходный вегетативный тонус (ИВТ) и уровень вегетативной реактивности (ВР) устанавливали по данным КИГ, которую анализировали по Р.М. Баевскому (1979).

Особенности психоэмоционального статуса оценивали по шкале тревоги Гамильтона (HARS) (Hamilton M., 1959).

В основной группе применяли 3 метода коррекции репродуктивных нарушений:

- электропунктура (ЭП) - безмедикаментозный метод лечения, основанный на традиционной рефлексотерапии;

- гормональная коррекция (ГК) - назначение современных монофазных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов с антиандрогенной направленностью;

- медикаментозная комплексная негормональная коррекция (МНГК) -назначение лекарственной вегетокоррекции на фоне применения комплексных витаминоминеральных и фитопрепаратов.

Для проведения ЭП использовали электростимулятор чрескожный двухрежимный индивидуального дозирования воздействия на рефлекторные зоны ЧЭНС-02-«Скэнар» (ЗАО «ОКБ Ритм», г. Таганрог). Устанавливали режим индивидуально-дозированного воздействия с частотой 60 Гц, амплитудной модуляцией 3:1.

Статистическая обработка результатов.

Статистическая обработка результатов исследования проведена общепринятыми методами вариационной статистики с определением средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (среднее квадратическое отклонение, у), ошибки средней арифметической величины (m). Однородность дисперсий проверяли по критерию Фишера. Проверка гипотез о равенстве двух средних производилась с помощью t-критерия Cтьюдента (t-критерий различия) и его аналогу для непараметрических распределений - критерию Манна-Уитни. Результаты оценивали как статистически значимые при р<0,05. Проводили статистический анализ, используя программы Exel фирмы Microsoft, Statistica 6,0. Степень воздействия факторов на формирование патологии оценивалась с использованием многофакторного дисперсионного анализа в пакете Statistica 6,0.



РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основные жалобы и причины обращения к гинекологу в основной группе

Большинство пациенток основной группы (76,6%) обращались к гинекологу по поводу нарушения становления менструального цикла; 40,1 % - жаловались на проблемную кожу (acne vulgaris, себорея); 32,1% - на избыточный вес; 20,3% - на повышенный рост волос на груди, передней линии живота, лице.

В основной группе у 67,0% больных отмечалась длительность заболевания от 3 до 5 лет. Продолжительность заболевания, учитывая первые проявления гинекологической симптоматики, в 4 подгруппе (4,1±1,8 года) была достоверно (р<0,05) выше, чем в 1 и 3 подгруппах (3,5±1,2; 3,2±1,5 года, соответственно), при этом в 3 подгруппе отмечалась самая низкая продолжительность патологического процесса по сравнению с другими подгруппами (р< 0,07).

Отягощенный семейный анамнез выявлен у 37 % девушек основной группы, что достоверно (р < 0,05) чаще, чем в контрольной группе - 8%. У 55,2% пациентов основной группы имел место высокий процент психотравмирующих ситуаций. В контрольной группе подобные ситуации встречались реже (10,2%, р<0,05). Учебная перегруженность отмечалась в основной группе (21,2%) чаще (р<0,05), чем в контрольной (11,5%).

Аудиовизуальные перегрузки отмечала практически каждая вторая девушка из основной группы (58%), причем 45% пациенток указали на ежедневную продолжительную работу за компьютером; в контрольной группе пациентки подвергались аудиовизуальным перегрузкам достоверно реже - в 23% наблюдений, длительную работу за компьютером отметили 8% девочек (р < 0,05).

В основной группе практически все матери пациенток были соматически ослаблены, в то время как в контрольной группе у 62,7% родительниц данные о каких-либо соматических заболеваниях отсутствовали. У 63,7% родительниц пациенток основной группы имелась гинекологическая патология. В контрольной группе гинекологическая патология среди матерей (13,2%) отмечалась достоверно реже (р<0,001). Выявлено, что у 61,8% родительниц основной группы имелся ряд признаков, свидетельствующих о ГА. В контрольной группе клинические признаки ГА у матерей обследуемых(7,4%) выявлялись достоверно реже (р<0,001).

В основной группе имелись указания на частые осложнения беременности и родов (поздний гестоз (14,8%), угроза прерывания беременности (15,4%), патологические роды (19,2%), рождения маловесными и с крупным весом (22,5%)), которые могли явиться первичным повреждающим фактором гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС) уже в анте- и перинатальном периоде развития. В контрольной группе подобные нарушения не встречались. Переход на раннее искусственное вскармливание у пациенток основной группы (72,5%) отмечался достоверно (р<0,001) чаще, чем в контрольной (12,4%) и также мог вызвать ряд метаболических проблем в синтезе половых стероидов.

Детские инфекции в основной группе встречались в 51,3% случаев, что чаще чем, в контрольной (16,2%) (р<0,05). Инфекционный индекс (4,60,2)при СФПКЯ был выше, чем у здоровых девочек контрольной группы (1,20,3) (р<0,05). Частые простудные заболевания, частые и разнообразные детские инфекции свидетельствуют о нарушении адаптационно-компенсаторных реакций организма и снижении неспецифического иммунитета у большинства пациенток основной группы, что требует проведения профилактических мероприятий в детском возрасте с использованием средств адаптогенной и иммуностимулирующей направленности.

При оценке соматического здоровья у 63,5% пациенток основной группы выявлена экстрагенитальная патология (хронические гастродуодениты (25%), сердечно-сосудистые заболевания(23,4%), хронический пиелонефрит (15,1%)). Наличие данных нарушений требует проведения комплексного оздоровления девочки.

Особенности полового развития

Выявлена достоверная тенденция к более раннему телархе и менархе в 1 подгруппе, позднему менархе в 4 подгруппе, по сравнению с контрольной группой (табл.1). Пубархе во 2, 4 подгруппах, как правило, опережало телархе и по срокам начиналось достоверно раньше, чем пубархе в контрольной группе (неправильный пубертат). Это состояние можно связать с ранним проявлением ГА (влияние андрогенов на стероид-чувствительные органы мишени). В 1 и 3 подгруппах, хотя и имелась тенденция к более раннему телархе, так же как и в контрольной, выявлялась нормальная последовательность в формировании вторичных половых признаков.

Таблица 1 - Средний возраст формирования вторичных половых признаков в основной и контрольной группах, лет (M m).

Показатель полового развития	Основная группа	Контрольная группа n=364
	подгруппы
	1 n = 94	2 n = 109	3 n = 85	4 n = 76
Телархе	8,61,7**	10,41,6^^	9,61,87*	10,81,5^	10,21,7
пубархе	10,91,5^^	9,9 1,6*	10,81,5^^	9,6 1,3*	10,8 1,2
менархе	11,4 1.5*	12,81,4^	12,51,3^^	14,41,6**	12,21,7

Примечания: достоверность разницы показателей у пациенток основной группы по отношению к данным контрольной группы - ^^ > 0,1, ^ <0,1;* <0,05; **< 0,001;

У 63,7% пациенток основной группы отмечались нарушения полового развития, при этом данная патология определялось достоверно (Р=99,0%) чаще, чем в контрольной группе(2 %) (табл. 2). В основной группе умеренное отставание полового развития в виде позднего телархе выявлено в 10,5% случаев, позднего менархе -16,4%. Признаки умеренного опережения полового развития встречались в виде преждевременного (4,1%), раннего телархе (25,3%) и раннего менархе - (7,4%). У 14% пациенток основной группы отмечалось дисгармоничное половое развитие, при этом на фоне раннего пубархе мы выявляли позднее телархе и менархе.

Таблица 2 - Особенности полового развития в обследуемых группах (абс/%).

Стандарты полового развития	Обследуемые группы
	I	II
	абс	%	абс	%
Нормальное половое развитие	132	36,3	321	98
умеренное отставание полового развития	98	26,9	-	-
умеренное опережение полового развития	134	36,8	7	2
значительное отставание полового развития	-	-	-	-
всего	364	100	364	100

На основании проведенного анализа, мы полагаем, что особенности полового развития (неправильный пубертат, нарушение формирования вторичных половых признаков - раннее телархе, ранее пубархе, позднее менархе, а также случаи изолированного транзиторного телархе в периоде детства) необходимо учитывать при определении групп риска по СФПКЯ во время проведения диспансеризации девочек.

Клинические особенности СФПКЯ

Выявлено, что признаки СФПКЯ у 76,6% пациенток манифестировали нарушением становления менструального цикла. У 55,5% пациенток основной группы отмечалась первичная олигоменорея, что достоверно (р<0,001) чаще, чем маточные кровотечения (18,9%) и вторичная аменорея (2,2%). Различные клинические варианты нарушения менструального цикла были выявлены практически у всех пациенток 1, 2, 4 подгрупп, при этом в 3 подгруппе имел место регулярный менструальный цикл, но, при функциональном обследовании - ановуляторный. В контрольной группе в 78% случаев имел место регулярный менструальный цикл на фоне овуляции.

Гирсутизм при СФПКЯ отмечался в 20,3 % случаев. Как правило, это пограничные варианты гирсутного числа (ГЧ) от 8 до 12 баллов (таблица 3). В 4 подгруппе частота встречаемости больных с пограничным уровнем гирсутизма (42,1%) была достоверно выше (р< 0,05), чем во 2 (25,7%) и 3 подгруппах (16,5%). Было выявлено, что в основной группе число больных с повышенной степенью ГЧ прогрессивно увеличивается с возрастом, причем усиление темпов формирования гирсутизма отчетливо преобладало во 2 и 4 подгруппе по сравнению с 3 подгруппой (табл. 3).

Таблица 3 - Средний балл ГЧ в обследуемых подгруппах в зависимости от возраста (M m).

Возраст	подгруппа
	2	3	4
12-15 лет 1	8,8 1,2	6,9 1,1	9, 4 1,1
16-18 лет 2	10,23, 6	8,21,3	12,21,4
P 1 - 2	<0,05	<0,1	<0,05

При СФПКЯ чаще отмечалось не ожирение, а избыточная масса тела. В основной группе средний показатель ИМТ - 24, 92 ±0,16 кг/м 2 , был достоверно больше, чем в контрольной - 21, 42 ±0,12 кг/м 2 (р< 0,05). У 67,9% пациенток отмечалась нормальная массой тела, у 29,4% - избыток массы тела, у 2,7% - ожирение первой степени. В контрольной группе в 85,4% случаев отмечалась нормальная масса тела, в 14,6% - избыток массы тела. Пациенток с избыточной массой тела в 1 подгруппе(42,8%) было достоверно (р<0,05) больше, чем во 2 (26,6%), 3(29,4%) и 4 (30,3%) подгруппах. 41% пациенток с избыточной массой тела возможные причины развития ожирения связывали с гиподинамией, при этом формирование избыточного веса начиналось преимущественно в препубертате. Поэтому, профилактика у таких пациенток должна проводиться в периоде детства при совместном участии детского эндокринолога и врача ЛФК. У 74,4% пациенток с избыточной массой тела отмечался глютеофеморальный тип распределения жировой клетчатки, при этом частота данного признака была выше в 1 (90%) и 3 подгруппах(88%), чем во 2 (65,5%) и 4(43,5%) подгруппах(р< 0,05). Абдоминальный тип встречался во 2 (34,5%) и 4 (56,5%) подгруппах достоверно (р< 0,05) чаще, чем в 1 (10%) и 3 (12%).

При СФПКЯ у 40,1% пациенток имелись проблемы с кожей. В основной группе выявлено достоверно (р<0,05) больше больных с acne vulgaris (40,1%), чем в контрольной (18,4%). Данная патология отмечалась у пациенток 2,3,4 подгрупп.

В результате проведенного анализа были выявлены основные клинические признаки СФПКЯ: нарушение темпов и последовательности полового развития, нарушение становления менструального цикла с момента менархе, гирсутизм, избыточная масса тела и гиперандрогенные дермопатии. Выделение 4 обследуемых подгрупп позволяет дифференцированно отнестись к каждому из вышеуказанных клинических признаков.

Анатомо-физиологические особенности репродуктивной системы при СФПКЯ.

При проведении гинекологического исследования у 70,1% девочек основной группы были обнаружены увеличенные яичники при нормальных размерах тела матки.

По данным УЗИ в контрольной группе нормальная эхоструктура яичников отмечалась в 84,3% случаев, мультифолликулярные яичники (МФЯ) - 12,4%, ПКЯ в 3,3 %. В основной группе объем яичников(9,32±0,27см3) был достоверно (р<0,05) больше, чем в контрольной(6,86±0,27см3), при этом наибольший объем яичников отмечался в 4 подгруппе. Выявлено достоверное (р<0,05) увеличение числа мелких кистозных образований в яичниках в 1(8,5±1,3),3(8,1±1,5), 4(9,5±1,6)подгруппах по сравнению с контрольной группой(5,3±1,1). Увеличение объема яичников и числа мелких кистозных образований в яичниках в 3, 4 подгруппах достоверно коррелировало с клиническими признаками ГА (r=+0,77, mr= ±0,18; p <0,05; r=+0,85, mr= ±0,18; p<0,001). Диаметр кистозных образований в 4 подгруппе (2,4±0,07мм) был достоверно (р<0,05) меньше, чем в 1 и 3 подгруппах (6,8±0,09мм, 9,5±0,08мм, соответственно). Полученные данные свидетельствуют о том, что в 4 подгруппе задержка роста фолликула происходит уже на ранних стадиях развития. В то время как в 1 и 3 подгруппах чаще имеет место атрезия селективных фолликулов. В 4 подгруппе выявлена сильная отрицательная корреляция между уровнем Те и диаметром кист в яичниках (r=-0,83, mr= ±0,18; p <0,05), при этом в 1 и 3 подгруппе определялась положительная взаимосвязь величины диаметра фолликула от уровня Е2 (r=+0,62, mr= ±0,16; p <0,05) и пролактина (ПРЛ) (r=+0,64, mr= ±0,15; p <0,05). В основной группе диффузный тип распределения кист по отношению к строме (80,8%) встречался достоверно (р<0,05) чаще, чем периферический (19,2%). В 1 и 3 подгруппах периферический тип определялся достоверно (р<0,05) реже (12,8%, 10,6%, соответственно), чем у пациенток 4 подгруппы (36,8%).

При доплеровском исследовании гемодинамики маточной артерии в основной группе отмечалось достоверное снижение пульсового наполнения маточных артерий, радиальных артерий эндометрия по сравнению с контрольной группой. Достоверные изменения гемодинамики малого таза были отчетливо выражены в 4 подгруппе. В контрольной группе отмечалось закономерное замедление систолической скорости кровотока в возрасте от 15 до 16 лет и увеличение данного показателя в возрасте с 17 до 18 лет.

Исследование анатомо-эхографических особенностей половой системы выявило наличие ускоренного развития матки в основной группе у значительного числа девочек 1 и 3 подгруппы, при этом во 2 и 4 подгруппе мы отмечали более медленное формирование матки, о чем свидетельствовали данные двуручного исследования и УЗИ. У девочек контрольной группы анатомо-эхографические параметры половой системы соответствовали норме.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы, яичников и других периферических желез внутренней секреции.

В основной группе имелась тенденция к снижению ФСГ (p<0,05), при достоверном повышении уровня ЛГ, при этом Те вырабатывался в достоверно большем количестве, чем в контрольной группе (p<0,001) . В возрасте 12-15 лет уровень Те в 4 подгруппе был достоверно выше, чем в 1, 2 и 3 подгруппах (р<0,05). В 16-18 лет в 4 подгруппе уровень Те был достоверно(p<0,07) выше, чем в 1 и 3 подгруппах, в то время как во 2 подгруппе достоверных различий с 4 подгруппой не выявлено (р>0,1). Это свидетельствует о быстрых темпах развития ГА во 2 подгруппе. В 1 и 3 подгруппе отмечена тенденция к повышению, а во 2 и 4 подгруппе - к снижению Е2 (в пределах возрастной нормы) по отношению к контрольной группе (р<0,05). Cекреция Pr в основной группе была достоверно (р<0,001) снижена, что свидетельствовало о гипопрогестеронемии. Обращала на себя внимание тенденция к повышению секреции К в основной группе. Выявлена высокая положительная корреляционная связь между уровнями повышением уровня ЛГ и уровнем Те в основной группе(r=+0,80, mr=±0,15; p=0,003), что свидетельствует о патогенетической роли повышения ЛГ при СФПКЯ. Во 2 и 4 подгруппах была выявлена сильная положительная корреляционная взаимосвязь между выраженностью клинических признаков ГА и уровнем Те (r=+0,88, p<0,001) и средней степени отрицательная корреляция с уровнем ФСГ (r= - 0,59, mr= ±0,12; p<0,05), что свидетельствует о важном значении выявления повышенного уровня Те и тенденции к снижению ФСГ при диагностике СФПКЯ. Гормональные исследования, проведенные в 3 подгруппе показали монотонную выработку яичниковых и гонадотропных гормонов. Гормональные параметры функционирования репродуктивной системы в контрольной группе соответствовали нормальным возрастным показателям.

Конституциональные и антропометрические особенности пациенток с СФПКЯ

В основной группе частота выявления дисморфизма (47%) была в 1,7 раза выше по сравнению с группой контроля (27%). Наиболее распространенным вариантом морфотипа в основной группе и в контрольной был нормостенический (53%, 73%, соответственно). В контрольной группе данный вариант морфотипа встречался в 1,3 раз чаще, чем в основной (р<0,05). В основной группе достоверно (р<0,05) чаще, чем в контрольной, отмечались сексуальный и интерсексуальный морфотипы. Очень редко в обследуемых группах мы определяли инфантильный морфотип (6%; 8%, соответственно). В основной группе также как и в контрольной чаще встречался мезосоматический тип телосложения - 53% и 73% соответственно. Однако при СФПКЯ (основная группа) достоверно (р<0,05) чаще, чем в его отсутствии (контрольная группа) выявляли мезомакросомный (25%, 12%, соответственно) и макросомный (16%, 2%, соответственно) типы телосложения. Отмечено, что в обследуемых подгруппах отмечалось крайнее разнообразие морфометрических особенностей, что, на наш взгляд, отражает фенотипическое расстройство гормонального статуса. Данные сведения о конституциональных особенностях у девочек необходимо использовать при формировании групп риска по развитию СПКЯ.

Анатомические размеры костей свода черепа и области турецкого седла в основной группе по данным краниограмм имели характерные особенности. Так у 73,8% обследованных пациенток отмечались признаки гиперостоза костей свода черепа (эндокраниоз). Признаки гиперостоза костей черепа выявлялись достоверно чаще во 2 и 4 подгруппах по сравнению с 1 и 3 подгруппами (р < 0.05).

Особенности вегетативной регуляции и нейромедиаторного обмена при СФПКЯ.

В основной группе, по данным КИГ, состояние вегетативного равновесия (эйтония) регистрировалось в 17,3% случаев, что в 3,6 раза реже, чем в контрольной (62,9%) (р<0,05). Во 2 и 4 подгруппах, по сравнению с контрольной группой, имелась достоверная (р<0,05) тенденция к преобладанию вагусно-холинергических влияний на деятельность сердца, что свидетельствовало об отчетливом усилении влияния парасимпатического отдела ВНС. В то же время в 1 и 3 подгруппах, в сравнении с группой контроля, преобладало симпатическое влияние ВНС (р<0,05). У большинства пациенток 1 и 3 подгруппы отмечался ИВТ - симпатикотония, при этом во 2 и 4 подгруппе отчетливо преобладала ваготония. В контрольной группе симпатикотония и ваготония встречались достоверно (р<0,05) реже, чем в основной. Нарушения ВР в основной группе встречались в 5,3 раза чаще (р<0,001), чем в контрольной (гиперсимпатическая ВР - в 66,2% случаев, асимпатическая - 17,3%, нормотоническая - 16,5%). В контрольной группе нормотоническая ВР отмечена у 84,3% девочек, гиперсимпатическая - у 11,3 %, асимпатическая - у 4,4 %. Приведенные исследования свидетельствуют о выраженных нарушениях вегетативного статуса у девушек основной группы. Наличие у большинства пациенток основной группы (66,2%) дисфункции ВНС по гиперсимпатическому типу свидетельствует о срыве адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции работы сердца, увеличении симпатико-адренергических воздействий и централизации управления сердечным ритмом. Высокие величины ИН при этом указывают на развитие в организме выраженного напряжения регуляторных систем. Все вышеизложенное свидетельствует, что СФПКЯ сопровождаются серьезными вегетативными расстройствами. Возможна и их важная роль и в самом развитии СПКЯ. Данные нарушения требуют проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на коррекцию расстройств вегетативной регуляции.

При сопоставлении изменений содержания катехоламинов в подгруппах установлен различный характер активации симпатоадреналовой системы. Уровень адреналина во 2 (24,9±0,12нмоль/л) и 4 (17,6±2,1нмоль/л) подгруппах был достоверно (р<0,001) выше, чем в контрольной группе (1,54±0,36нмоль/л). При этом в 1(1,4±0,17нмоль/л) и 3 (1,36±0,17нмоль/л) подгруппах достоверных отличий с контрольной группой(1,54±0,36нмоль/л) не выявлено (р<0,1). При определении норадреналина в обследуемых группах выявлена тенденция к повышению уровня в 1 (4,61±0,21нмоль/л) и 3 (4,86±0,15нмоль/л) подгруппе и снижению показателя во 2(4,1±0,22нмоль/л) и 4(3,6±0,11нмоль/л) подгруппе по сравнению с контрольной группой(4,49±0,15нмоль/л) (р<0,05). У девочек контрольной группы и 3 подгруппы, у которых менструальный цикл носил ритмичный характер, мы определяли норадреналин и адреналин по циклу (I фаза, предполагаемая овуляция, II фаза) с целью установления наличия определенного ритма в выработке катехоламинов. Представленные данные свидетельствуют о монотонной выработке гормонов мозгового вещества надпочечников у девочек 3 подгруппы в отличие от обследованных контрольной группы, где гормональные параметры функционирования симпато-адреналовой системы изменялись в зависимости от фазы менструального цикла, при этом в фолликулиновой фазе содержание адреналина было несколько ниже, а норадреналина - выше, чем в лютеиновой. Можно отметить, что при формировании ПКЯ у девочек-подростков имеются выраженные нарушения симпатоадреналовой регуляции, начиная с 12 летнего возраста. В 1 и 3 подгруппах выявлена достоверно повышеная секреция норадреналина, свидетельствующая об активации симптического звена ВНС. При этом во 2 и 4 подгруппе отмечалось активация адреналового звена, при снижении активности симпатического звена. Это свидетельствует о неполноценности и разноплановости регуляции симпато-адреналовой системы в основной группе. В связи с вышеизложенным в комплексной терапии формирования ПКЯ необходимо использовать лечение, направленное на коррекцию регуляторного влияния симпато-адреналовой системы.

Психоэмоциональный статус обследуемых пациенток

У 90,2% пациенток основной группы выявлена средняя степень тревоги по шкале тревоги Гамильтона, при этом суммарная оценка в баллах соматической и психической тревоги(23,9±0,12) была достоверно выше, чем в контрольной группе (8,9±0,15) (р<0,05). Анализ взаимосвязи психоэмоционального статуса с клиническими проявлениями гинекологической патологии в основной группе показал, что повышение степени тревоги достоверно коррелировало с клиникой репродуктивных расстройств (г=+0,56; mr = ±0,16; р<0,05).

Биологическое моделирование

Для воспроизведения формирования ПКЯ были разработаны три рабочие модели, при этом учитывали выявленные вегето-гормональные расстройства и нарушения симпатоадреналовой системы в каждой обследуемой подгруппе пациенток с СФПКЯ.

I модель - моделирование с помощью введения препаратов эстрогенной направленности (17 в - эстрадиол) - изолированное и в сочетании с применением стрессорного фактора. Методика: на предварительно очищенную от шерстного покрова кожу передней брюшной стенки крысы с помощью пластмассового дозатора наносили определенное количество геля «Эстрожель» (Oestrogel, Laboratoires BESING INTERNATIONAL; одна доза апликатора сответствует 2,5 грамм геля и содержит 1,5 мг 17в эстрадиола), затем животное фиксировали до полного впитывания препарата в течение 10-15 минут. В зависимости от дозировки, возраста и сочетания со стрессорным фактором внутри первой модели мы выделили 4 подгруппы: I А модель - 5 неполовозрелых самок крыс, которым нанесли 1, 5 мг 17в эстрадиола на кожу передней брюшной стенки однократно (одна доза геля «Эстрожель»); I В модель - 5 неполовозрелых самок крыс, которым нанесли 3 мг 17в эстрадиола (две дозы геля «Эстрожель» однократно) на кожу передней брюшной стенки однократно(данная модель соответствовала развитию ПКЯ в 1 подгруппе пациенток с СФПКЯ); I С модель - 15 неполовозрелых самок крыс, которым нанесли 1,5 мг 17 в - эстрадиола на кожу передней брюшной стенки однократно, затем - ежедневно на 15 минут в течение 1 месяца обездвиживали животное, путем пеленания в марлевую ткань(данная модель соответствовала развитию ПКЯ в 3 подгруппе); I D модель - 5 новорожденых крысят, которым нанесли 1,5 мг 17в эстрадиола (одна доза однократно).

II модель - проведено моделирование ПКЯ с помощью применения препаратов андрогенной направленности. Методика: 5 неполовозрелым самкам крыс вводили под кожу спины 2,5 мг тестостерона (0, 05 мл 5% тестостерона пропионата) 1 раз в 1 неделю в течение месяца (четыре инъекции в месяц). Данная модель соответствовала формированию ПКЯ в 4 подгруппе.

III модель - проведено моделирование ПКЯ с помощью применения фитоаналогов дофамина (Agnus castus (прутняк) - Мастодинон (BIONORICA)). Методика: 5 неполовозрелых самок крыс ежедневно в течение месяца получали с помощью перорального введения 2 капли препарата, содержащего фитоаналог дофамина Agnus castus (прутняк) - Мастодинон (BIONORICA). Данная модель соответствовала формированию ПКЯ во 2 подгруппе.

Начиная с двухмесячного возраста, у лабораторных животных ежедневно в течение 1 месяца проводили микроскопическое исследование влагалищных мазков с определением наличия определенных фаз эстрального цикла. По результатам кольпоцитологического исследования в I В, I С, I D моделях у 35 (87,5%) животных было обнаружено отсутствие циклических изменений в цитологической картине влагалищных мазков, что свидетельствовало об анэструсе. Картина влагалищных мазков соответствовала фазе проэструс. Данные изменения свидетельствовали о развитии стойкой ановуляторной дисфункции. В I А модели у всех животных имелись циклические изменения в цитологической картине влагалищных мазков. Во II модели не обнаружено циклических изменений в цитологической картине влагалищных мазков, которая соответствовала фазе диэструса. В III модели также не было обнаружено циклических изменений при кольпоцитологии. Данная кольпоцитологическая картина характеризовалась значительным количество слизи, множеством лейкоцитов и чуть большим количеством эпителиальных клеток с ядрами, чем во II модели и соответствовала фазе диэструса. В контрольной группе по данным кольпоцитологической картины вагинальных мазков у всех 20 крыс, начиная с 87 - 95 дня после рождения отмечался регулярный эстральный цикл.