Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки

Актуальность проблемы

рак матка лучевой терапия

Для практического здравоохранения России проблема лечения рака шейки матки (РШМ) приобретает социальное значение. Это обусловлено сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости первичным РШМ, высокой частотой рецидивов и неизлеченности, ведущие к летальному исходу больных после специализированного лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РШМ, в настоящее время в России до 40% женщин обращаются за медицинской помощью уже с распространенной III - IV стадией этого заболевания [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009; Петрова Г.В. и др., 2005; Чиссов В.И. и др., 2005].

Средний возраст больных РШМ составляет 50 - 69 лет, но в последние годы отмечается увеличение частоты выявления различных форм РШМ у женщин молодого возраста 15 - 39 лет и занимает 1-е ранговое место (19,2% по данным на 2007 г.), являясь основной причиной смерти в этой возрастной группе [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Единственным методом лечения больных РШМ запущенных форм является лучевая терапия, которая по данным онкологической службы России на 2007 год использовалась у этой категории больных до 50% случаев [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

По опубликованным сведениям отечественной и зарубежной литературы пятилетняя выживаемость пациентов РШМ достигает 50% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, т.е. достаточно большой процент больных умирает от дальнейшего прогрессирования заболевания [Костромина К.Н. и др., 1979; Титова В.А. и др., 2004, 2006; Dale E. еt al., 2000; Harrison L. еt al., 2004; Munstedt K. еt al., 2005; Sharma V. еt al., 2003].

Актуальность проблем лучевой терапии регулярно обсуждаются на съездах онкологов и радиологов стран СНГ и Всероссийских съездах рентгенологов и радиологов, среди которых отмечены:

ь необходимость повышения эффективности лечения больных с локальными, местнораспространенными и генерализованными формами опухолей за счет разработки новых технологий лучевой терапии;

ь целесообразность поиска прогностических факторов, позволяющих приблизиться к индивидуальному планированию лучевой терапии;

ь необходимость разработки новых технологий контактных методов облучения;

ь обеспечение гарантии качества лучевой терапии в радикальных программах лечения;

ь необходимость использования современных технологий лучевой терапии на существующем радиотерапевтическом оборудовании в сочетании с радиомодификаторами и химиотерапией.

За последние десятилетия произошло значительное совершенствование методов дистанционного облучения: использование высокоэнергетического излучения, создание новых систем топометрической подготовки и контроль за воспроизведением сеанса облучения.

Современные технологии позволяют использовать конформную лучевую терапию: с помощью новейших линейных ускорителей осуществляется больший контроль над тем, как позиционируются коллиматоры с использованием компьютерного управления ими. Создается возможность перемещения формирующих поле блоков многолепесткового коллиматора. Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, включает в себя трехмерные расчеты дозного распределения с учетом индивидуальных особенностей опухолевого процесса и анатомии больного на основе данных компьютерной томографии (КТ).

Совершенствование аппаратуры для контактного облучения, производства различных радионуклидов, таких как кобальт (⁶⁰Co), цезий (¹³⁷Cs), а в последние десятилетия - иридий (¹⁹²Ir), привели к развитию методов контактного облучения, позволяющих подводить высокие дозы к ограниченному объему ткани за предельно короткое время. Модернизация все шире используемого метода автоматизированного последовательного введения радиоактивных источников (remote afterloading) позволила упростить сам метод лечения, сделать внутриполостное облучение более доступным и главное - более эффективным по непосредственным и отдаленным результатам лечения больных онкогинекологическим раком, и в частности РШМ. Также современные успехи лучевой терапии РШМ обусловлены во многом большими достижениями клинической радиобиологии и дозиметрии, высоким научно-техническим уровнем топометрической подготовки и воспроизведения результатов лечения. Вместе с тем, не удалось серьезно улучшить результаты лечения и путем развития таких направлений, как применение электроноакцепторных соединений, радиосенсибилизирующих гипоксические клетки опухоли, использование локальной гипертермии, облучение в условиях гипоксии.

Оснащение необходимым оборудованием и радиотерапевтической аппаратурой составляет материально-техническую основу метода внутриполостной лучевой терапии по принципу remote afterloading. Одной из важных задач является выбор предпочтительного радионуклида, поскольку использование источников для контактного облучения зависит от физического состояния радиоактивного материала, его механической прочности, его размеров и времени полураспада.

Ответственным этапом планирования внутриполостного облучения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения, что особенно важно в современных условиях, когда наряду с использованием методик облучения малой мощностью дозы (¹³⁷Cs), применяется высокая мощность (⁶⁰Co, ¹⁹²Ir) [Киселева М.В., 2001; Костромина К.Н., 2004; Титова В.А., 2006; Чехонадский В.Н., 1998; Fu K.K. et al., 1990; Hareyama M. et al., 2002; Mayer A. et al., 2004; Potter R. et al., 2000].

Основная задача планирования лучевой терапии заключается в выборе такого дозиметрического плана и схемы фракционирования дозы во времени, использование которых позволит наилучшим образом решить проблему воздействия на опухолевый очаг и сведет к минимуму возможность возникновения необратимых лучевых осложнений в нормальных органах и тканях.

Вопросы количественной оценки коррекции дозы излучения в зависимости от мощности дозы являются весьма актуальными. В настоящее время существуют различные математические модели радиобиологического планирования, широко распространенные в отечественной и зарубежной практике [Жолкивер К.И., 1983; Barendsen G. W., 1982; Dale R.G., 1985; Mukherjee G., 2001; Petereit D.G., 1999; Potter R. et al., 2000, 2008].

В современной мировой научной литературе активно обсуждаются вопросы о преимуществах использования метода внутриполостного облучения с низкой/средней (LDR/MDR) или высокой мощностью дозы (HDR).

Определенные аспекты преимуществ применения источников высокой или низкой/средней активности при внутриполостном компоненте сочетанной лучевой терапии РШМ остаются спорными, особенно при лечении III стадии опухолевого процесса. Данные ряда рандомизированных проспективных и ретроспективных исследований показывают статистическую эквивалентность результатов лечения при использовании методик HDR и LDR/MDR при внутриполостном облучении, с точки зрения общей выживаемости пациентов, локального контроля, и поздних лучевых повреждений. Однако некоторые клиницисты отдают предпочтение методикам LDR в лечении больших объемов опухоли первичного очага [Coucke P.F., 2000; Haie-Meder C., et al., 2005; Khor T.H. et al., 2007; Potter R. et al., 2006].

Таким образом, актуальность проблемы лечения местнораспространенного РШМ и необходимость повышения его эффективности делают обоснованным выбор наиболее рациональных схем фракционирования по заданным поглощенным дозам в опухоли при внутриполостной гамма-терапии источниками высокой активности.

Клиническая практика показывает, что у разных пациентов злокачественные опухоли одного морфологического типа, размера и локализации не одинаково реагируют на лучевую терапию, что проявляется разной степенью их регрессии - от полного излечения до прогрессирования во время лечения. Очевидно, это зависит от индивидуальной радиочувствительности. В последние годы выявление факторов прогноза неуклонно интегрируется в диагностический процесс, и характеристика опухоли становится неотъемлемой частью клинического диагноза. Среди используемых в настоящее время факторов прогноза РШМ наибольшее распространение имеют степень распространения опухолевого процесса, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки опухоли, а также сопутствующие изменения периферической крови в сочетании с нарушениями функции органов мочевыделительной системы, возраст, продолжительность курса лечения [Бохман Я.В., 1089; Косенко И.А. и др., 1999; Chen R.J., 1999, 2003; ; Nag S. Et al., 2000; Kubicky C.D. et al., 2008]. Анализ этих показателей, безусловно, важен для планирования лечения, однако часто не дает возможности предсказать течение заболевания с необходимой точностью.

Применение в клинической практике количественных методик стало возможным благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Определяемое с его помощью - плоидность опухоли, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла, исключает субъективизм исследования и позволяет выявить особенности пролиферации и аномальное содержание ДНК в ядрах клеток при проведении лучевой терапии у больных РШМ [Horn L.C. et al., 2002; Reich O. Et al., 2003; Durand R.E. et al., 2004].

Это дает основание полагать, что с помощью метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии возможно объективизировать цитологические критерии, провести количественную оценку изменений в клетках опухоли, происходящих в результате лучевой терапии и получить надежные прогностические количественные показатели. Проведение такого исследования представляется современным и актуальным.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем оптимизации сочетанной лучевой терапии за счет применения радиоактивных источников излучения (Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192) для внутриполостного компонента и использования современных методик планирования облучения, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, выявление прогностических факторов течения заболевания с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии.

Задачи исследования

Провести теоретическое обоснование и клиническую оценку принципов радиобиологического и дозиметрического планирования внутриполостной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки с использованием радиоактивных источников Кобальт-60, Цезий-137, Иридий-192 различной мощности дозы в сочетанном лучевом лечении.

Разработать методические подходы применения трехмерного планирования внутриполостного облучения с использованием источника Иридий-192 при лучевой терапии больных раком шейки матки.

Изучить частоту и выраженность проявления лучевых реакций при конформной лучевой терапии на линейном ускорителе и сравнить со стандартными видами дистанционного облучения в сочетанном лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки.

Провести сравнительный анализ эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки в условиях высокой (источники Иридий-192, Кобальт- 60) и средней (источник Цезий-137) активности по непосредственным и отдаленным результатам лечения.

Оценить частоту, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений в зависимости от вида применяемого источника для внутриполостного облучения.

Проанализировать возможности применения химиолучевой терапии в сочетанном лучевом лечении местнораспространенного рака шейки матки с изучением непосредственных и отдаленных результатов, характера частоты лучевых реакций и повреждений.

Изучить плоидность, распределение клеток по фазам клеточного цикла, пролиферативную активность опухоли шейки матки и изменения этих показателей на фоне лучевой терапии c помощью метода проточной лазерной ДНК-цитофлуорометрии.

Сопоставить полученные данные количественных показателей клеточного цикла с клиническими факторами течения рака шейки матки в плане прогноза заболевания в зависимости от возраста больной, стадии заболевания, морфологического строения опухоли, степени ее дифференцировки, сроков выявления рецидива и метастазов после проведенного курса лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые при проведении сочетанной лучевой терапии у больных местнораспространенным раком шейки матки разработана и математически обоснована методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности. Изучены и внедрены в клиническую практику методические аспекты трехмерного планирования внутриполостного облучения с введением новых понятий и определений, а также методики конформного облучения при дистанционной лучевой терапии. Оценены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также частота, выраженность и характер проявления лучевых реакций и повреждений при сочетанной лучевой терапии на группах больных с применением источника Иридий-192 высокой активности для внутриполостного облучения по сравнению с ранее применяемыми источниками: Кобальт-60 и Цезий-137. Разработана методика химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки, изучены непосредственные, отдаленные результаты лечения, характер частоты лучевых реакций и повреждений. На большом клиническом материале с помощью метода лазерной проточной ДНК-цитофлуо-рометрии впервые выполнено комплексное изучение количественных показателей клеток опухоли шейки матки и их изменения на фоне лучевой терапии, выявлена совокупность прогностических факторов рака шейки матки.

Практическая значимость работы

Разработанная методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

Освоены и внедрены новые компьютерные технологии для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяющие улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенных форм рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

Результаты исследования могут быть использованы практическими врачами в связи с постепенным внедрением в клиники современного технического оснащения в целях улучшения эффективности лучевой терапии и качества жизни у больных раком шейки матки.

Проведенная количественная оценка изменений в клетках опухоли, позволила рекомендовать использование метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки: плоидности клеток опухоли, индекса пролиферации с одновременной оценкой их пропорции в различных фазах (G_1/0, S, G₂+M) клеточного цикла.

Совокупность таких прогностических факторов рака шейки матки, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, ИДНК, количество клеток в S фазе и их пролиферативная активность, должны быть включены в прогностический поиск для определения тактики лечения больных. В работе представлен диагностический алгоритм с учетом возраста больных и стадии заболевания. Альтернативой выбора адекватного лечения является разработанная методика химиолучевой терапии.

Внедрение в практику: разработанные методы сочетанной лучевой и химиолучевой терапии больных раком шейки матки внедрены в клиническую практику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация работы: диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием отдела радиационной онкологии, лаборатории клинической цитологии, паталогоанатомического отделения, хирургического отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, состоявшейся 22 декабря 2009 года. Основные положения диссертации представлены на III, IV,V съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004; Баку, 2006; Ташкент, 2008), на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), Annual Brachytherapy Meeting GEC - ESTRO (Турция, 2002), научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003), Internetional Multidisciplinary Congress Eurogin (Франция, 2003), 29^th European Congress of Cytology (Чехия, 2003), the 12^th Internatinal Congress of Radiation Research (Австралия, 2003),VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), the 30^th European Congress of Cytology (Греция, 2004), Всероссийском научном форуме «Радиология-2005» и «Радиология-2006» (Москва, 2005, 2006), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» (Москва, 2005), IV съезде Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов (Харьков, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), ESGO 14^th Biennial Meeting (Турция, 2005), UICC World Cancer Congress 2006 (США, 2006), 16^th International Congress of Cytology (Канада, 2007), 34 Европейский конгресс цитологов (Финляндия, 2008), UICC World Cancer Congress International Union Against Cancer (Женева, 2008).

По результатам исследования опубликовано 47 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура диссертации: диссертационная работа изложена на 265 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 68 рисунками и 39 таблицами. Список использованной литературы включает 83 публикации отечественных и 181зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методика внутриполостного фракционированного облучения источниками Иридий-192 высокой активности на аппаратах Микроселектрон и ГаммаМед Плюс при сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки является оптимальной и сопоставимой с ранее применяемыми методиками контактного облучения при использовании источников Кобальт-60 и Цезий-137.

2. Применение новых компьютерных технологий для внутриполостного облучения и конформной лучевой терапии, позволяют улучшить результаты выживаемости больных местнораспространенного рака шейки матки без увеличения количества и выраженности лучевых повреждений.

3. Химиолучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки позволяет увеличить продолжительность жизни больных за счет уменьшения частоты прогрессирования и выявления отдаленных метастазов рака шейки матки.

4. Метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость ИДНК клеток опухоли. Важнейшими характеристиками, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющими на биологическое поведение клеток в самой опухоли, является генетическая гетерогенность опухоли, величина клеточной пролиферации, распределение клеток по фазам клеточного цикла и их изменения на фоне проводимой лучевой терапии при раке шейки матки.

5. Совокупность таких прогностических признаков РШМ, как стадия, возраст, морфологическая дифференцировка опухоли, плоидность, количество клеток в S фазе, пролиферативная активность, ИДНК должны быть включены в диагностический поиск для определения тактики лечения больных.

Основное содержание работы

Материалы и методы

Материалом исследования послужили данные клинических наблюдений за 588 больными местнораспространенным РШМ II, III, IV стадии распространенности опухолевого процесса, которым проводилась сочетанная лучевая терапия (ЛТ) в отделении радиохирургии Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН с 1982 по 2009 годы. Исследование нерандомизированное, основанное на изучении ретроспективного и проспективного архивного материала (историй болезни).

В соответствии с целью и задачами исследования больные были разделены на четыре группы в зависимости от разрабатываемых методик внутриполостной лучевой терапии. Начиная с 1982 года и по мере обновления технического обеспечения, подключались новые режимы фракционирования в зависимости от используемого радиоактивного источника. С 2004 года с целью улучшения результатов лечения больным проводилось химиолучевая терапия.

С учетом временной последовательности применения источников для внутриполостного облучения (⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ¹⁹²Ir) были сформированы группы:

Первую группу составили 277 пациенток РШМ (1982 - 2003 гг.), которым внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате АГАТ-В (источник ⁶⁰Co); вторая группа представлена 136 больными (1983 - 2007 гг.), у которых внутриполостная лучевая терапия проводилась на аппарате Селектрон MDR (источник ¹³⁷Cs); в третьей группе - 138 пациенток (1999 - 2009 гг.), внутриполостное облучение проводилось на аппарате МикроСелектрон или ГаммаМед плюс HDR (источник ¹⁹²Ir). В четвертой группе 37 больным (2004 - 2009 гг.) применялась химиолучевая терапия (ХТ + ЛТ) независимо от применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения.

Исследование проспективное, анализируемая группа сравнивается с контрольной группой, подобранная для решения стоящей задачи из общей когорты исследуемых больных. В период проведения ЛТ больной еженедельно, начиная с 1-го дня лечения, вводился цисплатин в дозе 50 мг/м² внутривенно капельно с водной нагрузкой, всего 6 введений. После окончания химиолучевого лечения через две недели после последнего дня облучения и/или последней дозы цисплатина больной проводилось 2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели (от 1 дня предыдущего курса) комбинацией: цисплатин 50 мг/м² внутривенно капельно 1 день; 5-фторурацил 425 мг/м² внутривенно струйно 1 - 5 дни. Терапия прекращалась в случае прогрессирования заболевания, появлением побочных явлений (3 - 4 степени), обусловленных проводимым химиолучевым лечением, отказа больной от дальнейшего участия в исследовании.

По нашим наблюдениям средний возраст из 588 больных составил 54,1 ± 0,5 лет, медиана - 55 лет. Анализируя возрастные периоды в зависимости от стадии заболевания, следует отметить тенденцию к увеличению количества женщин молодого возраста до 49 лет с 1991 года с выявленными III и IV стадиями РШМ. Так, в период с 1991 по 2000 гг. доля таких пациенток составила 6,6% и 1,2%, а в период с 2001 по 2009 гг. - 11,7% и 1,9%. Полученные данные не расходятся с результатами статистических исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления распространенных форм РШМ у молодых женщин за последнее десятилетие [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Основное количество больных имели III и IV стадии РШМ с неблагоприятным в прогностическом плане течением заболевания, причем во второй (¹³⁷Cs), третьей (¹⁹²Ir) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах преобладали женщины молодого возраста до 49 лет: 41,2%, 38,4%, 56,7%, соответственно.

При распределении больных по группам оказалось, что в первой группе (⁶⁰Со) большинство больных имели II и III стадии практически в равном соотношении - 128 (46,2%) и 127 (45,8%), основным контингентом во второй (¹³⁷Cs) группе были больные с III стадией заболевания - 75 (55,1%). Наиболее тяжелый контингент пациентов оказался в третьей (¹⁹²Ir) и четвертой (ХТ + ЛТ) группах, где отмечено наибольшее процентное соотношение больных с III стадией РШМ - 84 (60,8%) и 28 (75,6%), а также с IV стадией - 21 (15,2%) и 7 (18,9%) соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Распределение больных РШМ (%) по стадиям и группам

В целом можно отметить, что основное количество больных в исследуемом клиническом материале представлено РШМ III стадии (53,4%), смешанной формой роста (49,1%), с двухсторонним поражением параметральной клетчатки и вовлечением влагалища (72,3%), что прогностически является одним из неблагоприятных факторов прогноза.

Морфологический диагноз был верифицирован у всех больных. Во всех группах в большинстве случаев выявлен плоскоклеточный рак, что характерно для опухоли шейки матки - 94,0%. Среди них плоскоклеточный ороговевающий рак наблюдался чаще в первой (⁶⁰Co) - в 182 (65,4%) случаях, во второй (¹³⁷Cs) - 89 (65,4%) и в третьей (¹⁹²Ir) группах - 78 (56,5%). В четвертой (ХТ + ЛТ) группе оказалось наибольшее количество больных с низкодифференцированной формой - у 12 (32,4%).

Таким образом, по совокупности прогностических признаков таких, как стадия, морфологическая структура опухоли и возраст, третья (¹⁹²Ir) и четвертая (ХТ + ЛТ) группы оказались с точки зрения ожидаемых результатов наиболее неблагоприятными.

Всем пациенткам перед началом лечения проводилось комплексное общеклиническое обследование в рамках общепринятого диагностического алгоритма. Основной жалобой пациентов были нарушение менструального цикла или патологические выделения из половых путей - у 71%; у 22,9% больных эти жалобы сочетались с болевым синдромом разной локализации. Основной сопутствующей экстрагенитальной патологией среди общего контингента больных были заболевания сердечно-сосудистой системы (19,7%) и желудочно-кишечного тракта (11%).

Всем больным РШМ проводился курс сочетанной ЛТ по радикальной программе. В ходе нашего исследования в период с 1982 по 2008 годы произошло усовершенствование методик дистанционной ЛТ, начиная с конвенциального облучения с использованием гамма-терапевтического аппарата РОКУС и/или линейного ускорителя электронов, до внедрения в практику новейших технологий конформного облучения.

Важным фактором, предопределяющий эффективное проведение дистанционной ЛТ на современном уровне является предлучевая подготовка больной. Наиболее важными ее составляющими являются тщательная диагностика распространенности опухолевого процесса шейки матки, получение анатомо-топометрической информации о степени и объеме распространения опухолевого процесса с использованием данных КТ и ультразвукового исследования в топометрии и выбора способа облучения.

Конформное облучение требует обязательного применения трехмерного планирования. Такие современные технологии позволяют перейти от используемых ранее расчетов распределения доз по одноплоскостным сечениям-срезам тела на уровне середины мишени к объемному планированию. С помощью компьютерного управления создается возможность перемещения многолепесткового коллиматора для создания фигурного поля необходимой формы с учетом заданных объемов облучения GTV (определяемый опухолевый объем), CTV (клинический объем мишени, включающий GTV), PTV (планируемый объем мишени), а также критических органов в соответствии с рекомендациями МКРЕ-50 (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1993). Это позволяет моделировать оптимальный облучаемый объем, применяя расчеты дозного распределения по всему объему мишени с максимальной дозой в зоне опухоли и снизить до минимума дозовые нагрузки в зоне окружающих нормальных тканей.

Повышение эффективности ЛТ больных РШМ и снижение частоты лучевых осложнений в значительной мере связано с модернизацией технических средств для внутриполостной гамма-терапии с использованием наиболее широко применяемых радиоактивных источников кобальт, цезий, иридий. В качестве источника высокой активности в нашей стране на протяжении десятков лет зарекомендовал радиоактивный ⁶⁰Со. В качестве источника средней активности применяется ¹³⁷Cs, а в последние 10 - 15 лет клиницисты стали применять методики внутриполостной ЛТ с источником ¹⁹²Ir высокой активности.

В связи с этим в доступной нам литературе активно дискутируются вопросы по поводу выбора оптимальных режимов фракционирования и суммарных очаговых доз в зависимости от вида и активности источников излучения для контактного облучения РШМ.

Одним из главных этапов планирования внутриполостного лечения больных РШМ является обоснование и выбор способа фракционирования дозы излучения при переходе от ранее проводимого облучения источниками ⁶⁰Co и ¹³⁷Cs к лечению с использованием ¹⁹²Ir без превышения частоты лучевых реакций и повреждений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки. В ходе проведенных математических расчетов с использованием модели репарации сублетальных повреждений Теймса-Дейла, разовая доза за фракцию при облучении источником ¹⁹²Ir составила 7,5 Гр.

Составной частью подготовки больной к внутриполостному облучению является дозиметрическое планирование, основой для которого служит информация о дозиметрических характеристиках выбранных источников излучения, а также топометрические данные больной.

Ранее дозиметрическое планирование для внутриполостного облучения на аппарате АГАТ-В проводилось с помощью стандартных примеров распределения дозы, придаваемые в атласах. Позднее, при появлении арсенала технического оснащения (аппарат Селектрон, ¹³⁷Cs) появилась возможность программировать размещение активных и неактивных источников c постоянной временной экспозицией и расчетом программы облучения на компьютерной планирующей системе с построением графика дозного поля для каждого индивидуального случая.

Современное поколение планирующих компьютерных систем для аппарата МикроСелектрон V3 и ГаммаМед Плюс обеспечены рядом программ для создания, оценки и сравнения планов лечения не только при использовании ортогональных рентгеновских снимков, но и с использованием данных КТ. Таким образом, становится возможным определить расположение эндостатов в полости матки в трехмерном изображении по отношению к соседним анатомическим структурам, что предопределяет новый подход к планированию внутриполостной ЛТ РШМ.

Нами проведен анализ изодозного распределения планов облучения, рассчитанных двумя способами: по ортогональным снимкам и при трехмерном планировании с КТ изображением для внутриполостной ЛТ. Рассмотрены 21 случайно отобранных клинических случаев больных местнораспространенным РШМ.

Согласно рекомендациям GEC-ESTRO Working Group, посвященных трехмерному планированию, анализировали интегральные ГДО по следующим величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; V100 для GTV, HR-CTV и IR-CTV объемов; D1cc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки.

Выявлено, что планирование внутриполостного облучения в трехмерном изображении позволяет получить более точное распределение заданной дозы по объему мишени в зависимости от геометрии расположения аппликаторов, что особенно важно при больших объемах опухолевого процесса. В таких случаях оптимизация дозного распределения помогает подвести максимальную терапевтическую дозу ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы.

Методика лечения

Дистанционное облучение первичного опухолевого очага и зон регионарного метастазирования (параметрии, наружные, внутренние и общие подвздошные лимфатические узлы) проводилось на гамма-терапевтическом аппарате РОКУС или тормозным излучением электронов 6-18 МВ и ускорителе электронов Siemens-Primus, оборудованным многолепестковым коллиматором (МЛК). Разовая доза в точках А и В 2 Гр, режим облучения - ежедневно 5 раз в неделю, суммарная доза 30 - 40 Гр. Далее переходили ко II этапу лечения.

Внутриполостная лучевая терапия осуществлялась по методикам, которые зависели от используемого радиоактивного источника:

^{§ 60}Co (аппарат АГАТ-В HDR) разовая доза в т. А 10 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, 4 фракции, суммарно в т. А 40 Гр;

^{§ 137}Сs (аппарат Селектрон LDR/MDR) разовая доза в т. А 10 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, 4-5 фракции, суммарно в т. А 40-50 Гр;

^{§ 192}Ir (аппарат Микроселектрон HDR) разовая доза в т. А 7,5 Гр, режим облучения 1 раз в 6 дней, 4 фракции, суммарно в т. А 30 Гр.

Проводилась дистанционная гамма- или фотонотерапия параметральной клетчатки и тазовых лимфатических узлов в дни, свободные от внутриполостного облучения. Разовая доза в т. В 2 Гр, 4 раза в неделю, суммарная доза в т. В составила 14-20 Гр. При поражении парааортальной или шейно-надключичной зоны проводилась соответствующая дистанционная лучевая терапия до 40-50 Гр.

Суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии при использовании источника ⁶⁰Со составили в точке А_сред.74,4 ± 0,6 Гр (60 - 98 Гр), в точке В_сред. 59,1 ± 0,3 Гр (56 - 74 Гр); при использовании источника ¹³⁷Сs - в точке А_сред.82,4 ± 0,6 Гр (42 - 100 Гр), в точке В_сред.60,7 ± 0,3 Гр (50 - 78Гр); при использовании источника ¹⁹²Ir - в точке А_сред.75,8 ± 0,5 Гр (56 - 97 Гр), в точке В_сред 60,6 ± 0,3 Гр (50 - 77 Гр).

Средняя продолжительность курса ЛТ среди всех больных РШМ составила 54,7 ± 0,6 дня.

Дистанционное облучение проводилось на гамма-терапевтической установке РОКУС у 471 больной, у 117 - на линейном ускорителе, включая конформное облучение. Внутриполостное облучение осуществлялось с использованием трех видов радиоактивных источников: ⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ¹⁹²Ir. Использовались изоэффективные режимы крупного фракционирования.

Результаты исследования

Клиническая оценка терапевтического эффекта сочетанной ЛТ проводилась по следующим критериям:

ь непосредственные и отдаленные результаты в сроки наблюдения от одного до пяти лет;

ь рецидивы заболевания и сроки их выявления;

ь ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения, возникающие в процессе проведения лечения и после его завершения.

Непосредственные результаты

При анализе непосредственных результатов ЛТ у больных с распространенным опухолевым процессом в малом тазу важным является оценка степени регрессии опухоли не только в области первичного очага, но и в зонах регионарного распространения на тазовую клетчатку и лимфатические узлы.

Изучение динамики регрессии опухоли в малом тазу под влиянием дистанционного облучения на 1 этапе курса лечения, показало, что при дозах порядка 30 Гр на область малого таза клинически у всех больных изучаемых групп отмечено уменьшение болевого синдрома и сопутствующего воспалительного компонента, прекращение кровянистых выделений из половых путей; опухолевые инфильтраты параметральной клетчатки теряли отчетливость контуров при контрольном осмотре у больных II стадии, а при III стадии резорбция достигала 40 - 50%. В случаях массивных инфильтратов при подведении дозы порядка 40 Гр на ускорителях электронов, включая конформное облучение, отмечена четкая их резорбция с сохранением остаточного контура в латерально - задних отделах малого таза. При выявлении метастатического поражения парааортальных лимфатических узлов, использование современных методик конформного облучения позволяет осуществить планирование изодозного распределения одномоментно, включая малый таз и зону поражения парааортальных лимфатических узлов. Это позволило получить адекватный ответ опухолевого процесса в малом тазу и сокращения размеров пораженных лимфатических узлов до 50% уже к моменту проведения внутриполостного облучения. К концу курса сочетанной ЛТ при поглощенных дозах в точке В 60 - 65 Гр в большинстве клинических наблюдений наступила полная регрессия опухолевых инфильтратов.

По данным объективного клинического исследования больных нами не получено существенных различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности в группах с применением ⁶⁰Co и ¹⁹²Ir, что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов. Отмечена плавная регрессия опухоли при использовании источников средней активности (¹³⁷Cs), что очевидно, является более благоприятным условием в случаях реализации заданной дозы при объемных опухолевых процессах шейки матки.

Оценивая непосредственный эффект курса сочетанной лучевой терапии через 2 месяца независимо от используемого радиоактивного источника при внутриполостной ЛТ, неудачи лечения отмечены за счет генерализации опухолевого процесса. Так, выявлено прогрессирование у 1,8% больных в первой (⁶⁰Co) группе, у 1,5% - во второй (¹³⁷Cs) и у 5,0% - в третьей (¹⁹²Ir) группе. При этом клинических признаков неизлеченности в первичном очаге, подтвержденных цитологическими исследованиями, не обнаружено.

Изучение причин прогрессирования у больных в сроках наблюдения от 2-х до 6 месяцев не выявило существенной разницы при анализе клинического материала по группам. В основном это молодые женщины в возрастной категории до 49 лет с массивными опухолевыми конгломератами в малом тазу, эндофитной или смешанной формы роста, наличием метастазов в регионарных зонах, что и явилось основным неблагоприятным прогностическим фактором. В первой (⁶⁰Co) группе прогрессирование было выявлено у 10,1%, во второй (¹³⁷Cs) - у 11,8%, в третьей (¹⁹²Ir) - у 13,8%. Учитывая, что третья (¹⁹²Ir) группа представлена наиболее тяжелым контингентом пациенток с распространенными опухолевыми процессами в малом тазу и поражением регионарных лимфатических узлов, количество больных с прогрессированием заболевания существенно не отличалось от двух остальных групп.

Отдаленные результаты лучевой терапии

Показатели выживаемости с учетом стадии оказались выше у больных II стадии РШМ при использовании источников высокой активности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе с использование ⁶⁰Со и ¹⁹²Ir составила 71,8 ± 4,5% и 74,2 ± 9,3%, соответственно, по сравнению с группой больных при использовании источников средней активности (¹³⁷Cs) - 54,8 ± 7,5% (р = 0,02) (рис. 2).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость у больных РШМ II стадии при сочетанной лучевой терапии в группах (р = 0,02)

Показатели выживаемости больных III стадии статистически значимо не различались в изучаемых группах. Пятилетняя общая (табл.1) и безрецидивная (рис. 3) выживаемость составили в первой группе (⁶⁰Со) - 49,2 ± 4,6% и 41,5 ± 4,7%, во второй (¹³⁷Cs) - 59,2 ±6,2% и 43,2 ± 6,3% и в третьей (¹⁹²Ir) - 53,8 ± 9,0% и 45,2 ±7,4%, соответственно (р = 0,4 и р = 0,5).

Результаты общей выживаемости у больных IV стадии РШМ лучше при использовании источников высокой активности (¹⁹²Ir) (см. табл. 1). Применение современных компьютерных технологий в планировании курса лучевой терапии, включающие конформное или дистанционное конвенциальное облучение на ускорителе электронов, а также возможность оптимизации дозного распределения объема мишени при внутриполостном облучении на аппаратах Микроселектрон или ГаммаМед Плюс позволили получить удовлетворительные результаты у данной группы больных: пять лет живы 49,2 ± 15,6% по сравнению с ранее применявшимися методиками (30,0 ± 11,0% - в первой (⁶⁰Со) и 0% во второй (¹³⁷Cs) группах) (р = 0,059).

Таблица 1 Общая выживаемость больных МРШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом стадии

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость у больных РШМ III стадии при сочетанной лучевой терапии в группах (р = 0,5)

Результаты общей выживаемости при II стадии РШМ в зависимости от возраста оказались выше (р = 0,65) у больных старше 49 лет в первой (⁶⁰Со) и третьей (¹⁹²Ir) группах: 73,7 ± 4,6% и 88,4 ± 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет: 58,7 ± 12,1% и 37,5 ± 28,6%, соответственно (табл. 2). Анализ безрецидивной выживаемости такой зависимости не показал статистической значимости (табл. 3).

Получены лучше результаты пятилетней безрецидивной выживаемости у больных III стадии РШМ в возрасте старше 49 лет по сравнению с молодыми женщинами в первой группе (⁶⁰Со) - 58,6 ± 5,8% и 38,1 ± 8,2% (р = 0,03) и во второй группе (¹³⁷Cs) 57,2 ± 9,3% и 37,2 ± 8,5% (р = 0,04) соответственно. Отмечено, что у больных старше 49 лет показатели пятилетней безрецидивной выживаемости при III стадии РШМ выше в случаях применения источников средней активности (¹³⁷Cs) - 57,2 ± 9,3% по сравнению с применением источников высокой активности (¹⁹²Ir) - 44,4 ± 12,0% (р = 0,004) (табл. 3).

Таблица 2 Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии в зависимости от возраста

Для получения оптимальных результатов лечения продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 ± 0,6 дней. Очевидно, особенно четко следует придерживаться этих сроков в лечении молодого контингента женщин РШМ. Показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных при продолжительности курса ЛТ до 54,7 дней выше по сравнению с продолжительностью его более 54,7 дней: 61,3 ± 2,9% и 53,5 ± 3,1% против 53,9 ± 4,2% и 48,4 ± 3,9%, соответственно (р = 0,008 и р = 0,004). Данные представлены в таблице 4. Медиана общей выживаемости составила 10,3 лет по сравнению с 6,3 лет, а безрецидивной - 87,1 мес. и 28,1 мес. соответственно.

Таблица 3Безрецидивная выживаемость у больных МРШМ при сочетанной лучевой терапии в зависимости от возраста

Таблица 4. Выживаемость больных РШМ в зависимости от продолжительности курса лучевой терапии (%)

Причинами смерти больных во всех группах было прогрессирование основного заболевания за счет выявленных рецидивов и отдаленных метастазов в различные сроки их проявления. Средние сроки возникновения рецидивов и метастазов в изучаемых клинических группах существенно не различались и составили в первой (⁶⁰Со) группе 27,2 ± 2,9 мес., во второй (¹³⁷Cs) - 27,5 ± 5,4 мес., в третьей (¹⁹²Ir) - 17,5 ± 4,4 мес.

Несмотря на ожидаемые прогностически более неблагоприятные результаты ЛТ в третьей группе (¹⁹²Ir) по совокупности клинико-морфологических признаков, в этой группе отмечено наименьшее количество рецидивов при II стадии 0,7%, а при III стадии - 3,6% по сравнению с 1,4% и 3,2% первой (⁶⁰Со) и 3,7% и 11,0%, второй (¹³⁷Cs) группами, соответственно. Изучение локализации рецидивов выявило их преимущественное расположение в параметральных отделах таза во второй (¹³⁷Cs) и третьей (¹⁹²Ir) группах при первичных объемных процессах в малом тазу. Локализация рецидивов в теле матки выявлено только в группе, где применялся ⁶⁰Со на аппарате АГАТ-В (первая группа).

Отмечено небольшое количество отдаленных метастазов при II стадии РШМ в третьей (¹⁹²Ir) группе больных - 1,4% по сравнению с первой (⁶⁰Со) - 3,2% и второй (¹³⁷Cs) - 5,1% группами. У больных III стадии РШМ во второй (¹³⁷Cs) группе выявлено наименьшее количество отдаленных метастазов (3,7%) по сравнению с первой (⁶⁰Со) - 6,1% и третьей (¹⁹²Ir) группами - 5,1%. Одновременное проявление местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов наблюдались только в первой (⁶⁰Со) и второй (¹³⁷Cs) группах.

Ранние и поздние лучевые повреждения

В целях объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые повреждения со стороны кишечника и мочевого пузыря, которые оценивались согласно классификации радиотерапевтической радиологической группы совместно с Европейской радиотерапевтической онкологической группой по исследованию и лечения рака EORTC/RTOG.

Изучение структуры как общих, так и местных лучевых реакций позволило определить снижение лучевых изменений при применении ¹³⁷Cs и ¹⁹²Ir по сравнению с ⁶⁰Co, а также в случаях проведения дистанционного облучения на ускорителе электронов по сравнению с гамма-облучением.

Проявление общей лучевой реакции наблюдалась преимущественно у пациенток, которым проводилась дистанционная гамма-терапия и выявлена у 3,3% больных по сравнению с дистанционным конвенциальным облучением на ускорителе электронов - 0,5% или конформном облучении - 0,2%. При этом в первой (⁶⁰Co) группе общая лучевая реакция была в 5,4% случаев, во второй (¹³⁷Cs) - в 2,9% и в 2,2% - в третьей (¹⁹²Ir). Лейкопению в периферической крови наблюдали при проведении дистанционной гамма-терапии в 8,9%, при конвенциальном облучении на ускорителе электронов - 0,9%, а при конформном облучении - в 0,5%. В первой (⁶⁰Co) группе лейкопения отмечена в 14,0%, во второй (¹³⁷Cs) - в 5,9%, в третьей (¹⁹²Ir) - в 6,5%.

Ранние лучевые повреждения кишечника наблюдались у 39,7% больных. Преимущественно выявленные повреждения носили характер энтероколита - у 28,8%, развитие которых связано с проведением вида дистанционного облучения. Количество и интенсивность проявления ранних лучевых энтероколитов при проведении дистанционного конвенциального облучения на ускорителе электронов (3,4%) или конформном облучении (3,0%) значительно снижается, по сравнению с дистанционным гамма-облучением (22,3%). Следует отметить, что при конформном облучении у 12 из 21 пациенток РШМ с первично выявленным метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов проводилось одновременное облучение малого таза и парааортальной зоны единым блоком, что не увеличило степень выраженности проявления энтероколита по сравнению с другими видами дистанционного облучения.

Частота возникновения и степень выраженности ранних лучевых ректитов в значительной мере зависели от используемого радиоактивного источника для внутриполостной лучевой терапии, а также вида дистанционного облучения. Изучение проявления ранних лучевых ректитов при использовании источников ¹³⁷Cs и ¹⁹²Ir, показало, что современные методики планирования внутриполостного облучения позволяют снизить их количество и степень выраженности по сравнению со стандартными методиками расчета при использовании ⁶⁰Со.

В группе с применением источников высокой активности Ir¹⁹² выявлено наименьшее количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с группой ¹³⁷Cs (7,5%) и ⁶⁰Co (21,0%). Применение источников средней активности таких, как ¹³⁷Cs, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с Ir¹⁹² (14,5%) и ранее применявшимся ⁶⁰Co (23,0%).

Выраженность лучевой реакции слизистой шейки матки и влагалища у больных зависела от активности применяемого источника для внутриполостного облучения. При использовании источников высокой активности ⁶⁰Со и ¹⁹²Ir лучевые эпителииты выявлены у 89,5% и 64,5% больных, соответственно. В основном отмечена 2 степень практически в равных соотношениях при использовании как ⁶⁰Со - у 55,2%, так и ¹⁹²Ir - у 52,2%. В случае применения источником ¹³⁷Cs средней активности, лучевые реакции слизистой шейки и/или влагалища выявлены у 94,1% больных преимущественно 3 степень - у 53%, а 2 степень - у 39,7% больных.

Средние сроки возникновения всех осложнений, определяемые спустя 3 месяца после окончания курса лучевой терапии до даты начала их проявления у больных по группам отличались незначительно (p = 0,67): в группе с применением ⁶⁰Co средние сроки составили 22,5 ± 2,18 мес. по сравнению со второй (¹³⁷Cs) - 20,9 ± 4,8 мес. и третьей (¹⁹²Ir) группами - 19,4 ± 3,4 мес.

По мере улучшения программного обеспечения для внутриполостного облучения с использованием представленных радиоактивных источников наблюдается уменьшение количества и интенсивности проявления поздних лучевых повреждений. В группе с применением ¹⁹²Ir наблюдалось наименьшее количество лучевых циститов - у 5,0% пациенток. Поздние повреждения кишечника выявлены у 8,0%, из них энтероколит у 2,2%. При использовании ¹³⁷Cs, лучевые циститы наблюдались у 6,6% пациенток, а поздние повреждения кишечника - у 8,0%, из них энтероколит отмечен у 1,5%. Наибольшее количество поздних лучевых осложнений было при внутриполостном облучении с ⁶⁰Со: лучевые циститы выявлены у 13% больных, поздние повреждения кишечника наблюдались у 15,8%, среди них выявлены свищи - у 0,4% и энтероколиты у 1,4% (рис. 4 и 5).