Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки

Рис. 4. Поздние лучевые циститы в трех группах (%)

Рис. 5. Поздние лучевые повреждения кишечника в трех группах (%) (*у некоторых пациенток выявлено более одного повреждения)

Химиолучевая терапия

С целью повышения терапевтического эффекта в наше исследование включено изучение результатов химиолучевой терапии (ХТ + ЛТ) у 37 больных РШМ. Средний возраст пациенток составил 46,9 ± 1,5 лет (от 29 до 68 лет). Контрольная группа представлена аналогичным количеством больных (37) РШМ и средним возрастом - 46,9 ± 2,0 лет, которым проводилась лучевая терапия в самостоятельном варианте. Вид применяемого радиоактивного источника для внутриполостного облучения не учитывался.

Развитие токсических реакций явились причинами неполного выполнения программы лечения у 51,4% больных. Анемия отмечена у 43,2%, лейкопения различной степени выраженности - у 59,5%, тромбоцитопения - у 16,2%, повышение уровня креатинина в крови - у 18,9% больных. Лучевые реакции проявлялись в виде энтероколита у 43,2% пациенток, циститов - у 8,1%.

В контрольной группе больных, где проводился курс ЛТ количество побочных реакций отмечено существенно меньше: гематологические изменения - у 8,1%; энтероколиты и ректиты - у 27,0%; циститы - у 2,7%.

Непосредственная эффективность лечения оценивалась через 2 месяца после завершения лучевой терапии. Прогрессирование в группе ХТ + ЛТ отмечено у 5,4% больных за счет выявленных отдаленных метастазов. Тогда, как в контрольной группе - у 8,1% отмечен продолженный рост опухоли как в малом тазу, так и за счет отдаленного метастазирования. Далее при динамическом наблюдении за больными в сроках от 2-х до 6 месяцев прогрессирование заболевания выявлено у 8,1% в группе с ХТ + ЛТ. В контрольной группе случаев прогрессирования в указанные сроки было в 21,6% случаев.

Результаты общей выживаемости в группе ХТ+ЛТ показали (рис. 6), что в течение года все 100% больных живы по сравнению с контрольной группой - 91,5 ± 4,7%, хотя трех- и пятилетние результаты существенно не отличались в двух группах - 70,5 ± 8,9% и 68,2 ± 8,5%; 62,7 ± 10,8% и 65,4 ± 9,2%, соответственно, (р = 0,004).

Рис. 6. Общая выживаемость больных РШМ в зависимости от вида лечения (р = 0,004)

Похожая тенденция прослежена и в результатах безрецидивной выживаемости (рис. 7): они оказались выше в группе ХТ + ЛТ только в течение первого года наблюдения по сравнению с контрольной: 71,2 ± 7,8% и 64,5 ± 7,9% соответственно. При дальнейшем наблюдении за больными показатели трех- и пятилетней выживаемости не различались (р = 0,017). Медиана выживаемости в группе ХТ + ЛТ составила 40,9 мес., в контрольной - 49,7 мес.

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость больных РШМ в зависимости от вида лечения (р = 0,017)

Анализ общей и безрецидивной выживаемости по стадиям в двух группах проведен у больных с III и IV стадиями РШМ (табл. 5). Общая выживаемость больных с III стадией РШМ в группе ХТ + ЛТ в течение первого года наблюдения составила 100% по сравнению с контрольной - 88,9 ± 6,1% (р = 0,001). В более поздние сроки наблюдения результаты выживаемости были практически идентичными. В группе ХТ + ЛТ трех и пятилетняя общая выживаемость составила 71,7 ± 9,9% и 61,4 ± 12,7%, а в контрольной - 71,1 ± 9,3% и 65,7 ± 10,7%, соответственно. Статистических различий в общей выживаемости больных c IV стадией РШМ в двух группах не получено. Показатели безрецидивной выживаемости не показали статистически значимых различий по стадиям. Хотя сохраняются тенденция несколько более высоких показателей у больных с III стадией РШМ в группе ХТ + ЛТ на первом году наблюдения - 77,3 ± 8,2% по сравнению с контрольной группой - 69,6 ± 8,7%. Медиана выживаемости в группе ХТ + ЛТ составила 7,8 мес., в контрольной - 10,1 мес.

Таблица 5 Общая выживаемость больных РШМ по стадиям в зависимости от вида лечения (%)

Изучение частоты местно-регионарных рецидивов среди больных двух групп, не выявило существенной разницы: в группе ХТ + ЛТ они встречались у 10,8% и в контрольной группе - у 8,1%. Обращает на себя внимание уменьшение числа отдаленных метастазов в группе ХТ + ЛТ: 8,1% против 16,2% среди больных контрольной группы. По количеству поздних лучевых осложнений не отмечено существенной разницы: в группе ХТ + ЛТ - количество проявлений ректитов и циститов выявлено у 16,2%, в контрольной - у 18,9%.

Прогностическое значение отдельных количественных параметров клеток рака шейки матки

Более точными прогностическими факторами, отражающими потенцию злокачественного роста и влияющие на биологическое поведение клеток в самой опухоли, являются генетическая гетерогенность опухоли и величина клеточной пролиферации. Проведено аналитическое исследование по изучению этих показателей методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии на группе 121 больной РШМ II, III, IV стадий, которым проводился курс сочетанной лучевой терапии.

Из исследуемых 121 больной РШМ (рис. 7) анеуплоидные опухоли наблюдались у 75 (62%) больных, диплоидные - у 38 (31,4%), многоклоновые - у 7 (5,8%) и гиперанеуплоидные - у 1 (0,8%) пациентки.

Рис. 8. Распределение больных (%) в зависимости от плоидности опухолей

Анеуплоидные опухоли встречались в более старшем возрасте - в среднем в 52,1 ± 1,3 года, среди них 37,3% больных были моложе 49 лет. Средний возраст больных с диплоидными опухолями был 50,8 ± 2,1 лет и 42,1% больных были моложе 49 лет. Среди многоклоновых опухолей - 47,4 ± 2,7 лет и 57,1% больных были моложе 49 лет. У 1 больной в возрасте 41 год была выявлена гиперанеуплоидная опухоль.

Независимо от плоидности опухоли во всех группах преобладали больные с III стадией РШМ: в группе анеуплоидных опухолей - у 46 (61,3%); диплоидных - у 26 (68,4%), многоклоновых - у 6 (85,7%). Больные РШМ II стадии в равном соотношении были представлены среди анеуплоидных - у 16 (21,3%) и диплоидных опухолей - у 8 (21,0%). РШМ IV стадии среди анеуплоидных опухолей выявлен у 13 (17,3%), диплоидных - у 4 (3,3%), многоклоновых - у 1 (14,3%) пациентки.

В большинстве случаев независимо от плоидности опухоли выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Причем, анеуплоидные опухоли представлены в основном прогностически более неблагоприятной формой дифференцировки плоскоклеточного рака - плоскоклеточным неороговевающим раком (18,6%) и низкодифференцированной формой (20%), а также аденокарциномой (4,0%). Среди диплоидных опухолей в большинстве случаев был верифицирован плоскоклеточный ороговевающий рак - 31,6% и низкодифференцированная форма плоскоклеточного рака - 21%. Многоклоновые опухоли в основном были представлены плоскоклеточным раком без дифференцировки - 42,8% (у 3) и плоскоклеточным ороговевающим раком - 42,8% (у 3).

У 22,3% больных ИДНК опухоли был в ранге 0,6 - 0,8, то есть наблюдалась анеуплоидия с потерей генетического материала. У 39,7% - отмечалась анеуплоидия в пределах митотического цикла (ИДНК - 1,1 - 1,84). У 7 больных выявлены многоклоновые опухоли, имеющие три клона, которые характеризовались по наибольшему значению ИДНК и составил у 2 пациенток в пределах 1,85 - 2,15, у 1 - более 2,15, а у 4 - в пределах 1,1 - 1,84. Гиперанеуплоидная опухоль у 1 больной имела ИДНК более 2,15.

Установлено, что диплоидные опухоли характеризовались низкими темпами деления клеток, что подтверждается низкими значениями содержания числа клеток в S фазе менее 7% - в 78,9% случаев, G2 + M менее 10% - в 97,4%, индекса пролиферации менее 15% - в 92,1%. Количество анеуплоидных клеток составило более 40% в 86,8% случаев.

Анеуплоидные опухоли характеризовались более высокой пролиферативной активностью, по сравнению с диплоидными. Значения G0/1 составили в большинстве случаев в пределах 80 - 90% в 61,3% и более 90% - 22,6%. Значения S < 7% оказались в 52% случаев, а S в пределах 7 - < 14% - в 44% и ? 14% в 4,0%. Количество клеток (ИП) в большинстве случаев был менее 15% в 61,3% случаев, в 22,6% был в пределах от 15% до 20% и более 20% - в 16,0% случаев. Количество анеуплоидных клеток в 69,3% случаев было более 40%, а в 24,0% - в пределах от 20% до 40% и в 14,6% случаев - менее 20%, что говорит о гетерогенности клеточного состава опухоли.

Группа с многоклоновыми опухолями была немногочисленна (n = 7). В целом по распределению числа клеток в опухоли мало отличалось от диплоидных опухолей.

Полученные данные с помощью метода лазерной проточной цитофлуорометрии, использовались в качестве отдельных прогностических критериев течения РШМ. Точность прогноза важна для выбора тактики ведения больных.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных РШМ в зависимости от плоидности без учета стадии заболевания показал, что диплоидные опухоли имеют более доброкачественное течение по сравнению с анеуплоидными, что подтверждено результатами выживаемости. Так, общая 5-летняя выживаемость у диплоидных опухолей была выше (68,4 9,6%) по сравнению с анеуплоидными (45,4 8,4%) (р < 0,05), а в группе с многоклоновыми опухолями статистически значимо не различалась - 66,7 19,2% (рис. 9).

Рис. 9. Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом плоидности опухоли

Аналогичная тенденция прослежена при изучении результатов безрецидивной выживаемости у больных РШМ (рис. 10): в группе диплоидных опухолей к пятилетнему сроку наблюдения результаты оказались выше (45,1 11,0%), чем в группе анеуплоидных опухолей (32,7 7,2%) (р < 0,05). В группе с многоклоновыми опухолями показатели безрецидивной выживаемости статистически значимо не различались (р = 0,3) от первых двух групп и составила в течение пяти лет 57,1 18,7%. Медиана выживаемости в группе анеуплоидных опухолей составила 14,1 мес., в группе диплоидных - 39,7 мес., в группе многоклоновых опухолей - 51,9 мес. (p < 0,05).

Рис. 10. Безрецидивная выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом плоидности опухоли

При анализе результатов выживаемости у больных РШМ в зависимости от возраста выявлено, что в группе анеуплоидных опухолей как общая, так и безрецидивная выживаемость хуже у пациенток в возрасте < 49 лет и составила в течение пяти лет 43,4 8,4% и 32,7 7,2% соответственно, по сравнению со старшей возрастной категорией > 49 лет: 68,4 9,6% и 45,1 11,0% (р < 0,05), соответственно. В группе диплоидных опухолей статистически значимых результатов выживаемости по возрастным категориям не получено. Группа с многоклоновыми опухолями с учетом возраста не анализировалась из-за ее малочисленности (n = 7).

Отмечено, что у больных при анеуплоидном РШМ частота рецидивов выше, чем при диплоидном раке: 24,0% по сравнению с 2,6%, соответственно (р < 0,05). В группе с многоклоновыми опухолями рецидивы не выявлены. Частота выявления отдаленных метастазов практически одинакова в группах с диплоидными и анеуплоидными опухолями - 28,9% и 25,3%. В группе с многоклоновым РШМ отдаленные метастазы выявлены в 71,4% (у 5 больных). Одновременное выявление рецидива и метастазов при диплоидном РШМ выявлено в 5,3%, а при анеуплоидном - в 8%.

Анализ результатов выживаемости в зависимости от показателей ИДНК оказался хуже (р < 0,05) только по результатам общей выживаемости. При значениях ИДНК в пределах 0,6 - 0,8, т.е. при анеуплоидии с потерей генетического материала, результаты общей выживаемости составили в течение пяти лет 37,8 10,7%, по сравнению с 47,3 15,3% в группе больных с ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 (табл. 6).

Таблица 6 Общая выживаемость больных РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом показателей ИДНК

Отмечено, что при увеличении стадии РШМ, увеличивалась и доля клеток, находящихся в S фазе клеточного цикла среди анеуплоидных опухолей (n = 75): так при II стадии РШМ число клеток в S фазе в большинстве случаев было < 7 % - у 16% больных, а в пределах 7% -14% только в 4% и ? 14% - в 1,3%; тогда, как при III стадии - S < 7 % выявлено у 30,6% больных, в пределах 7% - 14% - у 28% и ? 14% - у 2,6% пациенток. Похожая тенденция выявлена и при диплоидных опухолях.

В группе анеуплоидных опухолей у больных старше 49 лет число клеток в S фазе было выше и составило < 7% - у 36% больных, в пределах 7 - 14% - у 24%, а ? 14% - 2,6% больных по сравнению с пациентками в возрастной категории до 49 лет: 17,3%, 18,6% и 1,3%, соответственно.

Отмечено, что при увеличении количества клеток в S фазе до начала курса лучевой терапии ухудшаются результаты выживаемости больных РШМ (рис. 11 и 12). Так при S < 7% общая и безрецидивная выживаемость в течение пяти лет была наиболее высокой и составила 57,2 13,1% и 45,6 11,3%, а при числе клеток S фазы 7 - 14% - 32,3 10,3% и 18,2 8,5% (р = 0,03 и р = 0,0006), соответственно. При значениях S ? 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения от прогрессирования заболевания. Возраст больных в данном случае не показал статистически значимых различий в результатах выживаемости.

Рис. 11. Общая выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом количества клеток в S фазе (р = 0,03)

Рис. 12. Безрецидивная выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом количества клеток в S фазе (р = 0,0006)

Cроки прогрессирования РШМ после проведенного курса лучевой терапии зависели от исходного содержания количества клеток в S фазе. Чем выше исходное число клеток в S фазе, тем лучше ответ опухоли на лучевую терапию, что характеризовалось уменьшением их количества. Низкое содержание клеток в S фазе (до 7%) характеризовалось менее агрессивным поведением опухолевого процесса и прогрессирование отмечалось в среднем через 34,1 7,4 мес. после окончания курса ЛТ, тогда как число клеток в S фазе в пределах 7 - 14% сроки прогрессирования сокращались и составили 10,8 4,5 мес., а при количестве S фазных клеток ? 14%, соответственно, 7,0 2,0 мес. Аналогично в группе диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость выше (р = 0,002) при низком содержании числа клеток в S фазе. В течение пяти лет живы 74,7 10,1% больных. Все больные при количестве клеток в S фазе 7% и более умерли в течение трех лет от прогрессирования заболевания. При увеличении стадии РШМ, увеличивалась и пролиферативная активность клеток анеуплоидных опухолей, что характеризует агрессивное поведение опухолевого процесса. Безрецидивная выживаемость оказалась хуже у больных при увеличении исходных показателей ИП (р = 0,01). При значениях ИП менее 15% в течение пяти лет живы 40,9 9,8% больных, при ИП от 15% до 20% - 29,2 14,5%, а при ИП более 20% в течение года прожили только 25,0 12,5% (рис. 13).

Рис. 13. Безрецидивная выживаемость больных при анеуплоидном РШМ при сочетанной лучевой терапии с учетом значений индекса пролиферации (р = 0,01).

У женщин до 49 лет показатели выживаемости оказались хуже при ИП 15 - 20%: все пациентки умерли до трех лет наблюдения, тогда как общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость у больных старше 49 лет составила 58,9 ± 16,2% и 38,9 ± 18,5%, соответственно (р = 0,01). При ИП клеток опухоли более 20% все пациентки умерли от прогрессирования заболевания независимо от возрастной категории в течение пяти лет. В процессе лучевой терапии регрессия опухоли сопровождалась снижением уровня пролиферативной активности. Причем, чем выше был ИП, тем больше его снижение наблюдалось в процессе облучения у большинства больных. Этот факт известен из литературных данных: опухоли с высокой пролиферативной активностью лучше отвечают на лучевое лечение [Chen C.A., 1994, Konski A., 1994, Symonds P., 2000]. Анализ отдаленных результатов показал, что исходно высокие значения ИП (более 20%) до начала лечения приводят к быстрому прогрессированию РШМ (через 11,4 4,6 мес.), по сравнению с ИП < 15% (20,8 5,7 мес.) и ИП 15% - 20% (17,9 7,1 мес.) (p < 0,05).

В 92,1% случаев показатели ИП в группе больных с диплоидными опухолями оказались менее 15% и, следовательно, выживаемость больных идентична с результатами выживаемости всей группы.

Важным прогностическим фактором РШМ является дифференцировка клеток опухоли при наиболее часто встречающемся плоскоклеточном раке. Выявлено, что в группе анеуплоидных опухолей с вероятностью на 98% (t = 1,8; р = 0,08) понижение степени дифференцировки опухоли приводит к быстрому прогрессированию. Так, при плоскоклеточном ороговевающем раке прогрессирование в среднем наступало через 29,5 ± 8,1 мес. после окончания курса лучевой терапии, при умереннодиф-ференцированном - через 17,2 ± 5,9 мес., при низкодифференцированном - через 16,6 ± 4,5 мес., а при неороговевающем - через 13,2 ± 4,2 мес. Индекс пролиферации (ИП) клеток опухоли при умеренной дифференцировке составил 12,3 ± 1,4%, низкой степени - 14,4 ± 1,3%, что коррелирует с агрессивным поведением опухоли. В группе диплоидных опухолей выявлена статистически значимая (t = 2,7; р = 0,05) зависимость прогрессирования РШМ от степени дифференцировки клеток плоскоклеточного рака. Средние сроки прогрессирования при плоскоклеточном ороговевающем раке составили 25,9 ± 5,6 мес., при умереннодифференцированном - 22,2 ± 8,9 мес., при низкодиф-ференцированном - 15,9 ± 3,2 мес., а при неороговевающем - 7,8 ± 1,4 мес.

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлено, что статистически значимо оказывают влияние на агрессивное поведение опухолевого процесса при РШМ III и IV стадий у женщин в возрастной категории до 49 лет такие морфологические признаки, как низкодифференцированная форма плоскоклеточного рака, высокая пролиферативная активность опухоли (при ИП 15 - 20%), а также при ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более.

У пациенток старше 49 лет РШМ III и IV стадиями наиболее прогностически значимыми факторами являются ИП более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8.

Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток опухоли в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

Выводы

1. Для достижения идентичности терапевтического эффекта у больных раком шейки матки с помощью радиоактивных источников ⁶⁰Со, ¹³⁷Сs и ¹⁹²Ir использована модель Теймса-Дейла для учета эффекта мощности дозы фракционированного внутриполостного облучения. Проведенные расчеты показали, что при контактном облучении источником ¹⁹²Ir получена оптимальная разовая доза за фракцию 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями по сравнению с ранее применяемыми источниками ⁶⁰Со (четыре фракции по 10 Гр) и ¹³⁷Сs (четыре фракции по 12 Гр).

2. По данным объективного клинического исследования больных не получено различий в динамике резорбции опухоли при использовании радиоактивных источников высокой активности ⁶⁰Co и ¹⁹²Ir, что подтверждает теоретические предположения о биологической тождественности применяемых режимов.

3. Планирование внутриполостного облучения с использованием источника ¹⁹²Ir в трехмерном изображении по величинам: D100, D90, характеризующие минимальную дозу в выбранном объеме; V100 для GTV, HR-CTV и IR-CTV объемов; D1cc, D2cc для мочевого пузыря и прямой кишки, позволяет получить более точное распределение заданной дозы с адекватным охватом по объему мишени в среднем 78,7 ± 6,9 см³ в зависимости от геометрии расположения аппликаторов. При планировании изодозного распределения по ортогональным снимкам имеются лишь схематично рассчитанные отдельные контрольные точки (т. А и В) с полученной расчетной дозой в двух или трех плоскостях, контрольные точки в критических органах, не дающие объемного представления об облучаемой зоне.

4. При больших объемах опухолевого процесса трехмерное планирование внутриполостного облучения с использованием источника ¹⁹²Ir позволяет адекватно оптимизировать дозное распределение для подведения заданной терапевтической дозы ко всему объему мишени и максимально снизить нагрузку на критические органы. С этой целью используются гистограммы доза-объем для определения равномерности дозного поля с учетом новых параметров в заданном объеме мишени, такие как GTV, HR-CTV и IR-CTV.

5. Планирование дистанционного облучения у больных местнораспространенным раком шейки матки с использованием трехмерных изображений малого таза и фигурных конфигураций полей на линейном ускорителе с мультилифколлиматором позволяет оптимизировать форму и гомогенность дозного поля с учетом заданных объемов облучения (GTV + CTV), снизить или исключить из зоны риска окружающие ткани, точно воспроизводить программу облучения с помощью компьютерного управления, обеспечивая гарантию качества лучевой терапии. Частота проявления общей лучевой реакции (0,2%), лейкопении (0,5%), ранних лучевых энтероколитов (3,0%) меньше при конформной лучевой терапии по сравнению с конвенциальным облучением на линейном ускорителе (0,5%; 0,9% и 3,4%) и гамма-терапией (3,3%; 8,9% и 22,3%) соответственно.

6. Независимо от вида радиоактивного источника при внутриполостном облучении неудачи лечения больных раком шейки матки отмечены за счет генерализации опухолевого процесса: в первой (⁶⁰Co) группе у 1,8% больных; во второй (¹³⁷Cs) - у 1,5%; в третьей (¹⁹²Ir) - у 5,0%.

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных II стадии раком шейки матки в третьей (¹⁹²Ir) группе выше 74,2 ± 9,3% по сравнению с первой (⁶⁰Со) - 71,8 ± 4,5% и второй (¹³⁷Cs) - 54,8 ± 7,5% (р = 0,02). Общая пятилетняя выживаемость в возрасте старше 49 лет выше в первой (⁶⁰Со) и третьей (¹⁹²Ir) группах: 73,7 ± 4,6% и 88,4 ± 7,8% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет: 58,7 ± 12,1% и 37,5 ± 28,6% соответственно (р = 0,65).

Результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости больных III стадии трех изучаемых клинических групп статистически не различимы и составили в первой группе (⁶⁰Со) - 49,2 ± 4,6% и 41,5 ± 4,7%, во второй (¹³⁷Cs) - 59,2 ± 6,2% и 43,2 ± 6,3% и в третьей (¹⁹²Ir) - 53,8 ± 9,0% и 45,2 ±7,4% соответственно (р = 0,4 и р = 0,5). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии в возрасте старше 49 лет выше по сравнению с молодыми женщинами первой (⁶⁰Со) - 58,6 ± 5,8% и 38,1 ± 8,2% (р = 0,03) и второй (¹³⁷Cs) групп 57,2 ± 9,3% и 37,2 ± 8,5% (р = 0,04) соответственно. При этом у больных старше 49 лет пятилетняя безрецидивная выживаемость при III стадии выше во второй группе (¹³⁷Cs) - 57,2 ± 9,3% по сравнению с третьей (¹⁹²Ir) - 44,4 ± 12,0% (р = 0,004).

Общая выживаемость у больных IV стадии выше в третьей (¹⁹²Ir) группе - 49,2 ± 15,6% по сравнению с первой (⁶⁰Со) - 30,0 ± 11,0% и второй (¹³⁷Cs) группами - 0% (р = 0,059).

7. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием внутриполостного облучения источником ¹⁹²Ir позволило снизить количество ранних лучевых циститов (3,4%) по сравнению с ¹³⁷Cs - 7,5% и ⁶⁰Co - 21,0%. Применение ¹³⁷Cs, позволяет практически исключить возникновение ранних лучевых ректитов (1,6%), по сравнению с Ir¹⁹² (14,5%) и ⁶⁰Co (23,0%). Количество и выраженность поздних повреждений мочевого пузыря (5,0%) и кишечника (8,0%) при использовании ¹⁹²Ir сопоставимы с методиками контактного облучения ¹³⁷Cs (6,6% и 8,0) и меньше по сравнению с ⁶⁰Co (13% и 15,8%).

8. Анализ результатов химиолучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки позволяет улучшить продолжительность жизни больных только в первые годы наблюдения по сравнению с группой лучевой терапией. Общая выживаемость в течение года и трех лет составила 100% и 70,5 ± 8,9%; 91,5 ± 4,7% и 68,2 ± 8,5%; 62,7 ± 10,8% соответственно (р = 0,004). Безрецидивная выживаемость, соответственно, в течение года 71,2 ± 7,8% и 64,5 ± 7,9%, но одинакова в течение трех лет 71,2 ± 7,8% и 52,7 ± 8,4% (р = 0,017).

9. Проведение химиолучевой терапии уменьшает частоту прогрессирования по сравнению с группой лучевой терапии (8,1% по сравнению с 21,6%), а также частоту выявления отдаленных метастазов (8,1% по сравнению с 16,2%). Токсичность сочетания двух лечебных методов умеренная.

10. При раке шейки матки метод лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии показал прогностическую значимость плоидности опухоли. Среди диплоидных опухолей общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость выше и составила 68,4 9,6% и 45,1 11,0%, по сравнению с анеуплоидными новообразованиями - 45,4 8,4% и 32,7 7,2% (р < 0,05). Медиана выживаемости составила 39,7 мес. и 14,1 мес., соответственно. Частота рецидивов при анеуплоидных опухолях выше (24,0%) по сравнению с диплоидными (2,6%), р < 0,05.

11. Результаты выживаемости, а также сроки возникновения прогрессирования у больных при раке шейки матки после проведения курса лучевой терапии зависят от исходного числа клеток в S фазе клеточного цикла и является независимым прогностическим признаком. При увеличении количества клеток в S фазе до начала лечения ухудшаются результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости: среди анеуплоидных опухолей при значениях S < 7% - 57,2 13,1% и 45,6 11,3%; при S от 7 до 14% - 32,3 10,3% и 18,2 8,5% (р = 0,03 и р = 0,0006) соответственно; при S ? 14% все больные умерли в течение первого года наблюдения. У диплоидных опухолей безрецидивная выживаемость составила при S < 7% - 74,7 10,1%, а при S фазе 7% и более - 0% (р = 0,002).

12. Наиболее прогностически значимыми признаками у больных раком шейки матки оказались индекс пролиферативной активности в группе анеуплоидных опухолей и морфологическая дифференцировка плоскоклеточного рака независимо от плоидности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при анеуплоидных опухолях находится в прямой зависимости от исходного уровня индекса пролиферативной активности и составила при значениях менее 15% - 40,9 9,8%, от 15% до 20% - 29,2 14,5%, более 20% - 0% (р = 0,01). Снижение уровня этого показателя в процессе лучевой терапии явилась благоприятным фактором. Среди анеуплоидных и диплоидных опухолей наиболее агрессивное поведение отмечено при низкодифференцированном плоскоклеточном раке, где сроки прогрессирования составили 16,6 ± 4,5 мес. и 15,9 ± 3,2 мес., а при плоскоклеточном неороговевающем раке - 13,2 ± 4,2 мес. и 7,8 ± 1,4 мес., соответственно (р = 0,08 и р = 0,05). Высокий индекс пролиферации (14,4 ± 1,3% и более) коррелирует с агрессивным поведением анеуплоидных опухолей.

13. В результате многофакторного анализа выявлено, что агрессивное течение рака шейки матки при III и IV стадиях у больных в возрастной категории до 49 лет в наибольшей степени зависит от выявленной низкодифференцированной формы плоскоклеточного рака, высокой пролиферативной активности опухоли (при ИП 15 - 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - от пролиферативной активности более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как прогностические у больных при II стадии РШМ.

Практические рекомендации:

1. Разработана методика планирования внутриполостного облучения источниками Иридий-192 высокой активности при сочетанной лучевой терапии больных местнораспространенным раком шейки матки, рекомендован оптимальный режим фракционирования разовой дозой 7,5 Гр в режиме один раз в шесть дней четырьмя фракциями.

2. Учитывая постепенное переоснащение клиник современным техническим оборудованием целесообразно осваивать и применять трехмерное планирование контактного облучения больных раком шейки матки с целью адекватной оптимизации дозного распределения при больших опухолевых объемах для достижения лучших клинических результатов.

3. Необходимость внедрения в клиническую практику конформной лучевой терапии позволит снизить количество лучевых реакций и повреждений, улучшить результаты лечения больных раком шейки матки, обеспечить качество жизни больных.

4. Применение метода лазерной проточной ДНК-цитофлуорометрии целесообразно в качестве дополнительного метода для определения прогностических количественных показателей при раке шейки матки особенно таких, как плоидность, индекс пролиферации с одновременной оценкой пропорции клеток в G_1/0, S, G₂+M фазах клеточного цикла.

5. У больных раком шейки матки при III - IV стадии в возрастной категории до 49 лет основными прогностическими факторами являются: низкодифференцированный плоскоклеточный рак, высокая пролиферативная активность опухоли (при ИП от 15 до 20%), ИДНК в пределах 1,1 - 1,84 и более. У пациенток старше 49 лет - пролиферативная активность более 20% и ИДНК 0,6 - 0,8. У данной категории пациенток целесообразно проведение химиолучевой терапии.

6. Такие независимые факторы прогноза как плоидность и количество клеток в S фазе клеточного цикла следует рассматривать как независимые прогностические критерии у больных при II стадии рака шейки матки.

7. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать средние сроки 54,7 дня (7 - 8 недель).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт применения радиотерапевтической аппаратуры в клинике ОНЦ в сочетанной лучевой терапии рака шейки и тела матки / Марьина Л.А., Кравец О.А. // Тезисы докл. конф. «Актуальные вопросы медицинской радиологии», г. Санкт-Петербург, июнь, 1998. - С. 302.

2. Использование радиотерапевтической аппаратуры в условиях современного лечения опухолей гениталий / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н. // Тезисы докл. международной конференции по биомедицинскому приборостроению «Биомедприбор-98», окт. г. Москва, 1998. - С. 178-180.

3. Результаты сравнительной оценки эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Сборник научных трудов, посвященный 60-летию - онкологической службы Челябинской области «Онкология-98». - г. Челябинск, 1998. - С. 156-158.

4. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Нечушкин М.И., Мардынский Ю.С., Крикунова Л.И., Киселева М.В. // Методические рекомендации. - М.: «РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН», 1999. - 24 с.

5. Лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н. // Тезисы докл. II съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - г. Киев, 23-26 июня, 2000. - С. 1036.

6. Использование источников с высокой мощностью дозы для внутриполостного облучения онкогинекологических больных / Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Кравец О.А. // Сборник научных трудов конф. «Радиология 2000. Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия». - г. Москва, 2000. - С. 384 - 385.

7. Учет эффекта мощности дозы при планировании внутриполостного облучения онкогинекологических больных / Чехонадский В.Н., Марьина Л.А., Кравец О.А. // Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». - г. Казань, 4-7 окт. 2000. - Т. 1. - С. 507-509.

8. Брахитерапия рака шейки матки (⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir) / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Сборник научных трудов IV ежегодной российской онкологической конференции. - г. Москва, 2000. - С. 26.

9. Брахитерапия местнораспространенного рака шейки матки с использованием различных источников излучения / Марьина Л.А., Кравец О.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Сборник научных трудов IV ежегодной российской онкологической конференции. - Москва, 2000. - С. 157 - 158.

10. Brachytherapy of cervical cancer / Kravetz O.A., Marjina L.A., Chehonadsky V.N., Rusanov A.O.// Annual Brachytherapy Meeting GEC - ESTRO, Turkiye, Antalya, 8-11 May, 2002. - Radiotherapy & Oncology. - 2002. - V.63, sup 1. - № 78.

11. Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». - Обнинск, 2002. - С. 112 - 114.

12. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки с использованием иридия-192 / Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2002. - №2 - С. 11 - 13.

13. Using of DNA-flow cytometry parameters for cervix carcinoma treated with brachytherapy / Kravetz O.A., Marjina L.A., Bagatyrev V.N.// Proceedings of 5^th International Multidisciplinary Congress Eurogin, 2003 «Preventing and Controlling Cervical Cancer in the New Millenium». - Paris, April 13-16, 2003. - poster 101. - P. 488.

14. The preliminary results of analysis in prognosis of cervix cancer with the help of DNA-flow cytometry during brachytherapy / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina // 29^th European Congress of Cytology. Abstract Book. - Prague, October 5-8, 2003. - P.115 - 116.

15. Метод внутриполостной лучевой терапии в сочетанном лучевом лечении рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А. // Материалы российской конф. «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных с злокачественными новообразованиями». - г. Екатеринбург, 13-14 мая, 2003. - С. 94 - 96.

16. Лучевая терапия рака шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А // Материалы науч.-практ. конф. «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований».- г. Москва, 2003 - С. 62 - 63.

17. Лучевая терапия рака шейки матки с использованием иридия-192 / Кравец О.А., Марьина Л.А. // Материалы науч. конф., посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ «Современные технологии в клинической медицине». - г. Санкт-Петербург, 8-10 октября, 2003. - С.212 - 213.

18. Carcinoma of uterine cervix: prognostic significance of DNA-flow cytometry during the brachytherapy / Kravetz O.A., Marjina L.A., Bagatyrev V.N. // Proceedings of 12^th Internatinal Congress of Radiation Research. - Australia, Brisbane, August 17-22, 2003. - P.1418.

19. Сравнительная оценка эффективности облучения рака шейки матки на различных брахитерапевтических аппаратах / Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Кравец О.А., Русанов А.О., Киселева В.Н., Рябцева А.М., Сорокина И.И., Ивлева Г.М., Шатрова Е.П., Киселева М.В.// Вопросы онкологии. - 2004. - Т 50, №1. - С. 55 - 60.

20. Лучевая терапия в лечении местнораспространенного рака шейки матки / Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 25-28 мая, 2004. - Ч 2. - С.237 - 238.

21. Прогностическая значимость показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии (ДНК-ПЦ) при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки / Кравец О.А., Богатырев В.Н., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 2004. - Ч 1. - С.308

22. The preliminary results of DNA flow cytometry for cervix carcinoma treated with brachytherapy / Kravetz O.A., Bagatyrev V.N., Marjina // Abstracts of the 30^th European Congress of Cytology, Greece, Athens, 12-15 Oct., 2004. - Cytopathology. - 2004. - Suppl.2. - P. 56.

23. Рак шейки матки / Марьина Л.А., Кравец О.А., Рябцева А.М., Нечушкин М.И. // Энциклопедия клинической онкологии. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С.829 - 834.

Размещено на Allbest.ru