Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сосудистое звено патогенеза когнитивной дисфункции и сцинтиграфическое исследование цереброваскулярной патологии у больных кардиологического профиля

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Когнитивная дисфункция представляет собой актуальную медико-социальную проблему современного общества, поскольку нарушение слухоречевой и зрительной памяти, внимания, мыслительных процессов, психомоторной реакции, оптико-пространственного гнозиса и конструктивно-пространственного праксиса существенно снижает качество жизни пациентов, а при длительном течении приводит к развитию деменции и полной общественной дезадаптации [Ravaglia G. et al., 2006; Rastas S. et al., 2007; Taylor V.H. et. al., 2007; Puccio D. et al., 2009; Wozakowska-Kapіon B. et al., 2009]. Несмотря на обширную литературу, посвященную исследованию когнитивных нарушений и описанию различных форм деменции [Farr S.A. et al., 2008; Matioli M.N. et al., 2010; Yeager C.A, et al., 2010; Vecchierini M.F. et al., 2010; Schmidt C.et al., 2010; Patadia D. et al., 2010], вопросы этиологии и патогенеза указанных синдромов остаются недостаточно изученными. Вместе с тем, выявление причин и механизмов развития когнитивной дисфункции может явиться основой для разработки патогенетически обоснованных способов профилактики и коррекции мнестико-интеллектуальных расстройств.

Есть основания считать, что одним из ведущих патогенетических факторов нейрокогнитивного дефицита может явиться нарушение церебральной перфузии. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о том, что у пациентов, перенесших сосудистые мозговые «катастрофы», довольно часто развиваются расстройства в когнитивной сфере [Sundar U. et al, 2010; Cumming T.B., et al., 2010]. Более того, и у лиц с нейродегенеративными деменциями (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и др.) на перфузионных томосцинтиграммах отмечается снижение церебрального кровотока в тех или иных регионах головного мозга [Dougall N.J.et al., 2003; Uchida Y. et al., 2006; Hogh P. et al., 2007; Matsuda H. et al., 2007].

Нарушения сосудистого тонуса у больных артериальной гипертонией (АГ), как правило, сопровождаются ухудшением процессов запоминания, неустойчивостью внимания и замедлением психомоторной реакции [Остроумова О.Д. и соавт., 2003; Amenta F. et al, 2003; Birkenhдger W.H. et.al., 2003; Manolio T.A. et al., 2003; Vicario A. et al., 2005], а эффективная гипотензивная терапия позволяет уменьшить риск развития этих негативных проявлений [Hansson L. et al., 1999; Birkenhдger W.H. et al., 2001]. Вместе с тем, следует отметить, что отдельные авторы такой взаимосвязи не находят [Goldstein G., et al., 1990; Tisaire-Sбnchez J. et al., 2006]. На сегодняшний день имеются лишь единичные работы, посвященные изучению церебральной перфузии у пациентов с АГ [Мычка В.Б. и соавт., 2005; Nobili F. et al., 1993], а сведения, касающиеся исследования взаимосвязи мозгового кровообращения и когнитивной функции, практически отсутствуют.

В целом ряде проспективных исследований было показано, что развитие ишемического инсульта у больных с метаболическим синдромом (МС) наблюдается в 2 раза чаще, чем в группе контроля [Перова Н. и соавт., 2002; Мамедов М. и соавт., 2006; Katzmarzyk P.X. et al., 2005]. Встречаются и работы, посвященные негативному влиянию отдельных составляющих метаболического синдрома на параметры когнитивной функции. Так, установлено, что артериальная гипертензия [Knopman D. et al., 2001], дислипидемия [Evans R.M. et al., 2000] и гиперинсулинемия [Kanaya A. et al., 2004] увеличивают риск развития когнитивных нарушений и деменции. Обсуждается в литературе и проблема взаимосвязи метаболического синдрома, когнитивной дисфункции и развития сосудистой деменции [Yaffe K. et al., 2002; Van den Berg E. et al., 2007]. Однако до настоящего времени вопрос о том, каким образом МС влияет на когнитивную функцию остается предметом дискуссий.

Одним из серьезных осложнений фибрилляции предсердий (ФП) является тромбоэмболия мозговых артерий с развитием, в ряде случаев, церебрального инсульта [Saletu B et al., 1980; Lin H. et al., 1996]. В свою очередь, ишемические поражения головного мозга очагового или диффузного характера предположительно рассматривают в качестве одного из факторов сосудистой деменции [Zito M. et al., 1996; O'Connel E. et al., 1998], а постоянную форму ФП считают предиктором нарушений когнитивной сферы [O'Connel E. et al., 1998]. Однако патогенетическая зависимость когнитивных нарушений от состояния церебральной перфузии при ФП остается неизученной. Более того, имеются данные об отсутствии достоверной связи между показателями нейрокогнитивной функции у пациентов с ФП и контрольной группой [Park H. et al., 2007, 2005]

При неэффективности медикаментозной терапии ФП, методом выбора для ее лечения становится радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией частотно-адаптивного электрокардиостимулятора (ЭКС). В литературе имеются лишь единичные сведения о влиянии имплантации ЭКС на когнитивную функцию [Jabourian A.P. et al., 1995; Weigl M. et al., 2006]. Вопреки первоначальным предположениям о негативном воздействии установленных в камеры сердца электродов, способных индуцировать гемореологические сдвиги с последующими нарушениями когнитивной функции, в исследовании Weigl M. с соавт. [Weigl M. et al., 2006] было показано увеличение психомоторной скорости у пациентов после имплантации ЭКС, а в работе Jabourian A.P. [Jabourian A.P. et al., 1995] отмечено улучшение показателей внимания, слухоречевой и зрительной памяти. При этом состояние церебральной перфузии и механизм восстановления когнитивной функции после установки кардиостимулятора не анализировались.

Несмотря на значительные достижения современной кардиоанестезиологии и кардиохирургии, при операциях на открытом сердце сохраняется высокий риск церебральных осложнений. Послеоперационные неврологические нарушения могут проявляться как очаговыми неврологическими расстройствами, так и негативной динамикой познавательных процессов. Острые нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки после коронарного шунтирования (КШ) встречаются у 3,1-5,2% больных [Shaw P. et al., 1987; Roach G.W. et al., 1996], причем частота указанных неврологических осложнений остается более высокой, чем при других хирургических вмешательствах [Limburg M. et al., 1998]. Расстройство когнитивной функции наблюдается в таких случаях у 48-79% пациентов, то есть гораздо чаще [Shaw P.J. et al., 1987; Murkin J.M. et al., 1995]. Сопоставляя результаты нейропсихологического тестирования и состояние церебральной перфузии у пациентов, перенесших КШ, американские исследователи Hall R.A. с соавт. [Hall R.A. et al., 1999] предположили, что одним из ведущих патогенетических механизмов когнитивной дисфункции после оперативного вмешательства с применением искусственного кровообращения (ИК) может явиться нарушение церебральной перфузии. Однако прямых доказательств этой гипотезы названные авторы не приводят.

Аргументом в пользу существования причинно-следственной связи между цереброваскулярными нарушениями и когнитивными расстройствами могло бы явиться наличие однонаправленной динамики этих процессов под влиянием их фармакологической или немедикаментозной коррекции. Однако представленные в литературе работы такого плана единичны [Van der Flier W.M. et al., 2004; Staffen W. et al., 2009], а результаты подобных исследований противоречивы.

С практической точки зрения оценку сосудистого звена патогенеза когнитивной дисфункции следует рассматривать как один из перспективных путей раннего прогнозирования интеллектуально-мнестических расстройств, которые длительное время могут протекать бессимптомно. Исходя из гипотезы о причинно-следственной связи цереброваскулярной недостаточности (ЦВН) с нарушением познавательных процессов, определение количественных показателей перфузии головного мозга можно использовать не только для прогноза развития нейрокогнитивного дефицита, но и для выбора тактики его своевременной патогенетически обоснованной коррекции.

Традиционно сцинтиграфию головного мозга применяли для выявления локальных нарушений мозгового кровообращения [Chu W.J. et al., 2002; Hyon B. et al., 2004; Shiraishi H. et al., 2004], что абсолютно неэффективно при диффузном характере цереброваскулярной недостаточности.

Актуальной проблемой нейролучевой диагностики остается разработка способов динамической оценки и прогноза цереброваскулярной недостаточности у больных кардиологического профиля. Для этих целей можно использовать перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ), которая позволяет рассчитать количественные параметры мозгового кровообращения при диффузном характере его нарушений [Duran F.L. et al., 2007; Hogh P. et al., 2007]. При этом, в указанных работах не приводится четких цифровых критериев прогноза ЦВН у больных с когнитивными расстройствами, обусловленными сердечно-сосудистой патологией.

Таким образом, остается нерешенным ряд проблем, связанных с оценкой сосудистого звена патогенеза когнитивной дисфункции и сцинтиграфическим исследованием цереброваскулярной патологии у пациентов кардиологического и кардиохирургического профиля:

· отсутствуют систематизированные представления о природе патогенетической зависимости когнитивной дисфункции от степени и характера нарушений мозговой перфузии у больных кардиологического профиля;

· не установлены закономерности изменений познавательных функций и церебральной перфузии у пациентов с эссенциальной гипертонией, в зависимости от суточного профиля артериального давления и структурных изменений головного мозга;

· не изучены механизмы развития когнитивных расстройств и нарушения мозгового кровотока у больных метаболическим синдромом, в зависимости от суточного профиля артериального давления и эндотелиальной функции;

· нет единого мнения о влиянии постоянной формы фибрилляции предсердий на состояние церебральной микроциркуляции и когнитивной функции;

· актуальными остаются вопросы разработки сцинтиграфических критериев, позволяющих прогнозировать вероятность развития стойкого когнитивного дефицита после коронарной реваскуляризации;

· практически важным является изучение эффективности патогенетически обоснованных способов лекарственной и немедикаментозной профилактики цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования.

Цель исследования

Разработать концепцию о роли цереброваскулярных нарушений в механизмах развития когнитивной дисфункции, предложить методы её патогенетически обоснованной профилактики и обосновать новые методические подходы к сцинтиграфической оценке мозговой перфузии у больных кардиологического профиля.

Основные задачи исследования

1. Изучить роль нарушений мозговой перфузии в патогенезе когнитивной дисфункции у больных кардиологического профиля.

2. Установить закономерность изменений познавательных функций и церебральной перфузии в зависимости от показателей суточного мониторирования артериального давления и поражения структур головного мозга у пациентов с эссенциальной гипертонией.

3. Методом многофакторного регрессионного анализа выявить зависимость изменений когнитивной сферы и церебральной перфузии от особенностей суточного профиля артериального давления и эндотелиальной функции у пациентов с метаболическим синдромом.

4. Проанализировать влияние патогенетически обоснованной гипотензивной терапии на состояние церебральной перфузии и когнитивной функции у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.

5. Исследовать мозговой кровоток и когнитивный статус у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий до и после радиочастотной аблации атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией электрокардиостимулятора.

6. Изучить воздействие искусственного кровообращения на состояние мозговой перфузии и когнитивной функции у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование, и оценить результаты патогенетически обоснованной профилактики цереброваскулярной патологии.

7. Выявить сцинтиграфические предикторы церебральных осложнений у больных, перенесших коронарное шунтирование.

8. Обосновать новые методические подходы к сцинтиграфической оценке мозговой перфузии у больных кардиологического профиля.

Научная новизна

Результаты нейропсихологического и клинико-сцинтиграфического обследования больных кардиологического профиля в совокупности с детальным анализом проблемы когнитивной дисфункции легли в основу концепции о причинно-следственной зависимости нарушений интеллектуально-мнестических процессов от состояния перфузии головного мозга.

Получены оригинальные данные о патогенетической взаимосвязи когнитивной дисфункции с нарушениями перфузии, структурными изменениями головного мозга и особенностями суточного профиля артериального давления у больных эссенциальной гипертонией.

Впервые показано, что основными звеньями патогенеза когнитивных и цереброваскулярных расстройств при метаболическом синдроме являются дисбаланс суточного профиля артериального давления (увеличение индекса времени и площади гипертензии, повышенная вариабельность систолического артериального давления, устойчивый подъем ночного АД в сочетании с ростом индекса времени гипотонии) и нарушение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой релаксации сосудов.

Установлено, что положительное влияние гипотензивной терапии на перфузию головного мозга и нейрокогнитивную функцию у больных эссенциальной гипертонией и метаболическим синдромом реализуется за счет положительной динамики суточного профиля артериального давления.

Не имеют литературных аналогов полученные данные о прямой зависимости между нарушением познавательных процессов, выраженностью сократительной дисфункции сердца и обеднением церебральной перфузии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Убедительно показано, что радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией водителя ритма улучшает инотропную функцию левого желудочка, что сопровождается позитивным влиянием на мозговое кровообращение и интеллектуально-мнестические процессы.

С помощью томосцинтиграфии головного мозга получены новые данные о негативном влиянии искусственного кровообращения на мозговой кровоток, патогенетически связанным с возникновением когнитивного дефицита. При этом доказано, что проведение операции на работающем сердце или использование церебропротективной терапии позволяет значительно снизить риск развития нейрокогнитивной дисфункции и нарушений церебральной гемодинамики.

Впервые продемонстрировано, что снижение мозгового кровотока в раннем послеоперационном периоде является предиктором развития когнитивного дефицита на отдаленных сроках после коронарного шунтирования.

В результате проведенных исследований разработаны оригинальные методические приемы оценки мозговой перфузии у лиц с отсутствием локальных нарушений церебральной микроциркуляции.

Научно-практическая значимость работы

Результаты работы существенно дополняют и расширяют существующие представления о закономерностях развития когнитивной дисфункции и цереброваскулярной недостаточности при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Получены данные о положительном влиянии эффективной гипотензивной терапии на перфузию головного мозга и интеллектуально-мнестические процессы у пациентов с АГ и метаболическим синдромом.

Получены убедительные доказательства в пользу того, что оперативное вмешательство с имплантацией ЭКС у пациентов ФП оказывают положительное влияние на состояние мозгового кровообращения.

В диссертации изучена диагностическая значимость метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с ^99mТс-ГМПАО (гексаметилпропиленаминоксимом) у лиц с отсутствием локальных нарушений церебральной микроциркуляции и доказано, что данный метод, является высокоинформативным тестом количественной оценки церебральной перфузии, вполне пригодный для прогноза развития стойкого нейрокогнитивного дефицита после коронарного шунтирования.

С помощью количественной перфузионной сцинтиграфии головного мозга аргументировано положение о том, что искусственное кровообращение оказывает негативное влияние на церебральную перфузию и, как следствие, на когнитивную функцию у больных ИБС, перенесших коронарное шунтирование. Разработаны пути патогенетически обоснованной профилактики нарушений мозгового кровообращения и когнитивного дефицита у таких пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущим патогенетическим фактором развития нейрокогнитивного дефицита у больных с сердечно-сосудистой патологией является нарушение церебральной перфузии в различных отделах коры головного мозга.

2. Эффективные терапевтические и немедикаментозные воздействие на основные звенья патогенеза цереброваскулярной недостаточности при сердечно-сосудистых заболеваниях благотворно влияют на мозговое кровообращение, способствуя улучшению интеллектуально-мнестических процессов у больных кардиологического профиля.

3. Количественная перфузионная томосцинтиграфия головного мозга является методом выбора в диагностике и динамической оценке диффузных нарушений церебрального кровообращения у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Внедрение результатов исследования

Оригинальные методики и разработки, сделанные в ходе выполнения диссертации, успешно используются в клинико-диагностическом процессе клиник НИИ кардиологии СО РАМН.

По результатам исследования издано пособие для врачей, утвержденное Министерством здравоохранения РФ «Диагностика и профилактика цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования» (Томск, 2005) и зарегистрирован патент Российской федерации на изобретение: «Способ определения отдаленного прогноза нейрокогнитивной функции пациентов, перенесших коронарное шунтирование» (№2307591 от 10 октября 2007 г.). Материалы диссертации положены в основу новой медицинской технологии «Сцинтиграфическое определение отдаленного прогноза нейрокогнитивной функции пациентов, перенесших коронарное шунтирование», внесенной в реестр «Перечень медицинских технологий, разрешенных к применению в медицинской практике» и получившей разрешение «Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения» на клиническое использование (ФС №2009/077 от 15 апреля 2009 г.).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Вена, Австрия, 2002); региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Томск, 2002); VIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2002); IV ежегодном семинаре молодых ученых «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Томск, 2003); Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург 2003); объединенном заседании Томского областного общества лучевых диагностов и Томского областного общества сотрудников ядерной медицины (Томск, 2003); заседании Томского областного общества неврологов (Томск, 2003); международной конференции «Перспективные методы томографической диагностики. Разработки и клиническое применение» (Томск, 2003); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Амстердам, Нидерланды, 2003); Всероссийском научном форуме «Достижения и перспективы современной и лучевой диагностики» (Москва, 2004); III съезде общества ядерной медицины и Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики» (Дубна, 2004); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Хельсинки, Финляндия, 2004); Российском национальном Конгрессе кардиологов (Томск, 2004); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Стамбул, Турция, 2005); региональной конференции «Артериальная гипертония: Органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006); конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Афины, Греция, 2006); научной конференции «Новые технологии в ядерной медицине» (Санкт-Петербург, 2006); региональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2007); IV международной научно-практической конференции «Создание современной аппаратуры, технологий и радиофармпрепаратов для лучевой диагностики и ядерной медицины» (Томск, 2007); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Копенгаген, Дания, 2007); VI интернациональном конгрессе Хорватского общества ядерной медицины с IV Альпо-Адриатическим симпозиумом ядерной медицины (Опатия, Хорватия, 2008); VI регионарной научно-практической конференции с международным участием «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология» (Томск, 2008); V региональной конференция «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Мюнхен, Германия, 2008); региональной научно-практической конференции «Научные достижения в-практику» (Томск, 2008); III Евразийском радиологическом форуме «Радиология: наука и практика» (Астана, Казахстан, 2009); III Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов, Радиология-2009 (Школа по ядерной медицине) (Москва, 2009); Конгрессе Европейского общества по сердечной недостаточности (Ницца, Франция, 2009); объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа с международным участием (Томск, 2009); Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Барселона, Испания, 2009); региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Тревожно-депрессивные расстройства у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в онтогенетическом аспекте» (Томск, 2010); V международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-V)» (Северск - Томск, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 60 работ, из них: патент Российской федерации, пособие для врачей, утвержденное Министерством здравоохранения РФ «Диагностика и профилактика цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования», глава в коллективной зарубежной монографии «Research Focus on Cognitive Disorders», 20 статей в центральных отечественных и 2 статьи в зарубежных журналах, из них - 19 статей, входящих в перечень журналов, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 35 - тезисов в материалах международных (11) и всероссийских (24) конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 399 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 36 рисунками. Библиографический указатель включает 775 источников, из них 172 отечественных и 603 зарубежных.

Содержание работы

гипотензивный терапия гипертония мозговой

Материал и методы исследования

Клинические исследования были проведены у 210 человек, госпитализированных в отделения НИИ кардиологии СО РАМН и амбулаторно на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Для изучения перфузии головного мозга и когнитивной функции у пациентов с артериальной гипертонией и оценки влияния гипотензивной терапии на церебральное кровообращение и когнитивный статус в исследование были включены 38 больных с эссенциальной артериальной гипертонией, находящихся на стационарном лечении в отделении артериальных гипертоний НИИ кардиологии СО РАМН (руководитель - д.м.н., профессор В.Ф. Мордовин). Длительность АГ на момент обследования в среднем составляла 9,5+1,9 лет. Артериальная гипертония I стадии была диагностирована у 4 пациентов (11%), II стадии - у 32 (84%) и III - у 2 больных (5%).

Следует отметить, что у 3 пациентов (8%) была диагностирована хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) I степени и у 33 больных (87%) - ХИМ II степени. Все ранее применяемые гипотензивные средства отменяли за 10-14 дней до проведения исходных исследований («плацебо» период). Общеклиническое обследование, исследование 24-часового профиля АД, оценка неврологического статуса и когнитивной функции и ОЭКТ головного мозга с ^99mТс-ГМПАО проводили до и после 3 месяцев гипотензивного лечения.

Терапия осуществлялась -блокатором метопролололом в дозе 50-100 мг в сутки, в зависимости от исходной степени артериальной гипертонии.

Для изучения состояния микроциркуляции головного мозга и когнитивной функции при метаболическом синдроме были обследованы 54 пациента с МС, диагноз которого основывался на рекомендациях ВНОК (2007). Обязательный критерий включения пациентов - наличие АГ.

Лечение начинали после двухнедельной отмены антигипертензивной терапии. В ходе исследования больные были рандомизированы на две группы, сопоставимые по основным клиническим данным. Каждому четному больному к терапии верапамилом пролонгированного действия в дозе 240 мг/сут добавляли индапамид замедленного высвобождения 1,5 мг/сут - 1-я группа. Каждому нечетному добавляли эналаприл (средняя доза по группе 12,2+5,9 мг) - 2-я группа. Общеклиническое обследование, исследование 24-часового профиля АД, оценка неврологического статуса и когнитивной функции, антропометрию, лабораторные анализы крови (липидный спектр, содержание инсулина, С-пептида, гликированного гемоглобина, мочевой кислоты, стандартный тест толерантности к глюкозе), определение микроальбуминурии и ОЭКТ головного мозга с ^99mТс-ГМПАО проводили до и после 6 месяцев комбинированного гипотензивного лечения.

Для изучения состояния микроциркуляции головного мозга и когнитивной функции у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и оценки влияния имплантации ЭКС на церебральную перфузию и нейропсихологический статус были обследованы 26 пациентов в возрасте 5+8,8 лет постоянной формой фибрилляции предсердий. Семнадцати пациентам была создана полная поперечная блокада методом радиочастотной аблации атриовентрикулярного соединения и имплантация электрокардиостимулятора.

Общеклиническое обследование, оценку неврологического статуса и когнитивной функции, ОЭКТ головного мозга, эхокардиографию проводили до и через 3 месяца после имплантации электрокардиостимулятора.

Для изучения состояния микроциркуляции головного мозга у пациентов с ИБС и оценки цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования были обследованы 65 больных ИБС со стенокардией напряжения III-IV функционального класса по Канадской классификации.

Дополнительно к общепринятым методам обследования данным пациентам была выполнена эхокардиография, коронаровентрикулография по M. Judkins, а также ОЭКТ с ^99mТс-ГМПАО и нейропсихологическое тестирование. Перфузионную ОЭКТ головного мозга и оценку когнитивной функции проводили трижды: до коронарного шунтирования, в ближайшем (10-15 дней) и отдаленном (6 мес.) послеоперационных периодах.

I группа (22 пациента) - операцию проводили с использованием искусственного кровообращения без медикаментозной профилактики нарушений церебральной перфузии и нейрокогнитивного дефицита.

II группа (21 пациент) - КШ с экстракорпоральным кровообращением. При этом для профилактики церебральных осложнений до, во время и после операции применяли препарат инстенон (фирма «Nycomed»).

III группа (22 пациента) - реваскуляризацию проводили на работающем сердце с применением «стабилизатора» миокарда «Octopus-2» (фирма «Medtronic», США)

Степень стенозов в области бифуркации общей сонной артерии и внутренней сонной артерии у обследуемых пациентов не превышала 25%.

В качестве контрольной группы были обследованы 27 человек сходного возраста (55,5+3,7 года), у которых после тщательного клинико-инструментального обследования не было обнаружено атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов, нарушения ритма сердца, ИБС и артериальной гипертонии, признаков недостаточности кровообращения и каких-либо неврологических или психических заболеваний.

Методы обследования пациентов

Томосцинтиграфическая оценка перфузии головного мозга

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга выполняли на гамма-камерах «Омега 500» («Technicare», США - ФРГ) и «Forte» («Philips») с использованием ^99mТс-ГМПАО.

Для оценки и интерпретации результатов методом обратного проецирования формировали 12-16 поперечных срезов, охватывающих последовательно весь головной мозг. При этом каждому срезу соответствовал слой ткани головного мозга толщиной около 12 мм. После чего реконструировали косые сечения, параллельные орбитоментальной линии. С помощью программ выделения зон интереса оценивали локальное поглощение радиофармпрепарата веществом мозга по соотношению счета в исследуемой и референсной зонах интереса (C/Cреф), в качестве которой принимали ипсилатеральное полушарие мозжечка [Yonecura Y. и соавт., 1988].

Расчет значений объемного регионарного мозгового кровотока (рМК) в передней теменной, задней теменной, лобной верхней, лобной нижней, височной и затылочной областях, а также полушариях мозжечка производили с использованием трехкомпонентной модели кинетики ^99mТс-ГМПАО, представленной N. Lassen с соавт. [Lassen N.A. et al., 1983], в модификации Y. Yonekura [Yonecura Y. et al., 1988] (рис. 1). Средний церебральный кровоток рассчитывали как среднеарифметическое значение рМК в вышеуказанных областях.

Рис. 1. Зоны интереса для расчета значений объемного регионарного мозгового кровотока в передней теменной (5), задней теменной (6), лобной верхней (4), лобной нижней (1), височной (2) и затылочной (3) областях, полушариях мозжечка (7)

Нейропсихологическое тестирование

Всем пациентам проводили стандартное неврологическое обследование. Когнитивную функцию оценивали, используя нейропсихологические тесты по схеме А.Р. Лурия [Лурия А.Р., 1969] и методике Векслера [Wechsler D., 1987]: оценка слухоречевой краткосрочной памяти, продуктивности запоминания и долговременной памяти (запоминание 10 слов, воспроизведение рядов цифр в прямом и обратном порядке), зрительной памяти (графическое воспроизведение 5 элементов), оптико-пространственный гнозис (пробы Равена), конструктивно-пространственный праксис (проба Хэда), мышление (толкование пословиц и поговорок, тест «Сходство»), исследование пространственного мышления (проба Иеркса), динамика психической деятельности и внимания (таблицы Шульте, корректурная проба, «Шифровка»).

Допплерографический метод оценки функции эндотелия плечевой артерии и эндотелийнезависимой вазореактивности

Исследование эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) проводили с использованием окклюзионной пробы, предложенной D. Celermajer и соавт. [Celermajer et al., 1994]. Для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином (НТГ).

Кроме того, в работе использовались данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, суточного мониторирования АД (СМАД), Эхо - кардиографии, определение параметров липидного, углеводного обмена, антропометрическое обследование (измеряли массу тела с точностью до 0,1 кг и рост с точностью до 0,5 см с помощью весов и ростомера. Индекс массы тела рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг)/ рост (м)².

Методы статистической обработки

Полученные данные обрабатывали при помощи пакета программ «STATISTICA» компании «StatSoft. Inc», версия 6.0 с использованием описательной статистики (Descriptive statistics). Достоверность межгрупповых различий величин оценивали при помощи непараметрического критерия Манн-Уитни (U-test). Для оценки различий зависимых совокупностей использовали парный критерий Вилкоксона. Для оценки достоверности различий использовали непараметрический критерий Хi-квадрат (Xi²) для парных значений. Для определения взаимосвязи между отдельным (отдельными) качественным признаком (признаками) и отдельным количественным признаком проводили одно- или многофакторный регрессионный анализ с вычислением F-критерия Фишера. Качество регрессионной модели оценивали по величине квадрата множественного коэффициента корреляции (коэффициента детерминации) R². Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости p принимали равным 0,05, соответственно доверительная вероятность (p_дов)=0,95. Результаты представлены как М±SD, где М-среднее арифметическое, SD - среднеквадратичное отклонение.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Проведенные нами исследования методом ОЭКТ вывили, что у больных АГ отмечалось достоверное уменьшение рМК в правой передней теменной области на 6,3% (р=0,042), правой верхней лобной на 8,1% (р=0,009) и в правой височной области на 5% (p=0,04) по сравнению с контрольной группой.

Патологические изменения микроциркуляции, наблюдаемые у пациентов с АГ могут быть вызваны нарушением механизмов регуляции сосудистого тонуса, морфологическими изменениями прекапиллярных резистивных сосудов [Преображенский Д.В., и соавт., 2000; Rizzoni D., et al., 1994], а также разрежением микрососудистой сети [Levy B.I. et al., 2001; Vicaut E., 1999]. Полученные нами данные согласуются с результатами работ И.Е. Чазовой с соавт. [Чазова И.Е. и соавт., 2003] и Б.В. Мычка с соавт. [Мычка В.Б. и соавт., 2003], которые обнаружили при АГ ухудшение перфузии головного мозга в теменных областях и прилегающих к ним отделам - теменно-затылочных, лобно-теменных и височно-теменных. По данным других авторов, наиболее выраженные нарушения церебральной перфузии у пациентов с АГ наблюдаются в лобных и височных долях больших полушарий [Гераскина Л.А. и соавт., 2003; Nobili F. et al., 1993]. Выявленные гипоперфузионные расстройства в лобных и височных регионах, вероятно, обусловлены поражением корково-медуллярных артерий, кровоснабжающих данные сегменты и особенно подверженных характерным изменениям вследствие АГ [Верещагин Н.В. и соавт., 1997].

По результатам нейропсихологического тестирования у пациентов с АГ наблюдалось снижение показателей мышления (по результатам теста «Сходство») на 8% (p=0,008), продуктивности запоминания на 11% (p=0,026), зрительной краткосрочной и долговременной памяти на 18% (p=0,019) и 25% (p=0,002), соответственно, внимания в 2,7 раза (p=0,030) (по результатам количеством ошибок, допущенных при проведении корректурной пробы), замедление психомоторной скорости (по результатам теста Шульте) на 20% (p=0,048), и снижение оптико - пространственного гнозиса (Проба Иеркса) на 6% (p=0,049), по сравнению с группой контроля.

Существует несколько возможных механизмов, способствующих нарушению когнитивной функции при АГ. Ведущую роль в формировании нейрокогнитивной дисфункции при сосудистых поражениях головного мозга играет диффузное поражение глубинных отделов белого вещества и базальных ганглиев (субкортикальная лейкоэнцефалопатия), что приводит к нарушению связи лобных долей головного мозга с подкорковыми структурами [Остроумова О.Д. и соавт., 2002]. Кроме того, в качестве одной из гипотез, объясняющих патогенез нейрокогнитивной дисфункции при АГ, рядом исследователей рассматриваются нарушения цереброваскулярной ауторегуляции и перфузии головного мозга [Nobili F. et al., 1993].

Полученные нами результаты также свидетельствуют о том, что существует прямая корреляционная связь между кровообращением в отдельных регионах мозга и показателями когнитивной функции. Так, в наших исследованиях, у больных АГ была выявлена позитивная взаимосвязь между показетелями мышления и перфузией в правой верхней лобной области (R²=0,214; р=0,008). Известно, что выраженные нарушения мышления развиваются при поражении именно лобных долей головного мозга [Скоромец А.А. и соавт., 1989]. Ухудшение кратковременной памяти достоверно коррелировало со снижением рМК в левой задней теменной области (R²=0,225; р=0,035), в правой и левой височных регионах (R²=0,20; р=0,048, R²=0,262; р=0,021, соответственно), в левой затылочной области (R²=0,327; р=0,021), а также правой затылочной доле (R²=0,238; р=0,028). Снижение показателей внимания (по результатам корректурной пробы) было связано с уменьшением кровотока в правой задней теменной области (R²=0,27; р=0,022), левой верхней лобной области (R²=0,33; р=0,011), правой височной доле (R²=0,346; р=0,008), правой затылочной области (R²=0,279; р=0,02). Кроме того, обнаружена достоверная зависимость между замедлением психомоторной скорости (по показателем теста Шульте) и снижением церебральной перфузии в правой височной области (R²=0,21; р=0,042), левой нижней лобной доле (R²=0,201; р=0,047), правой передней теменной области (R²=0,352; р=0,015), а нарушение оптико-пространственного гнозиса (проба Иерекса) тесно коррелировало со снижением рМК в правой затылочной области (R²=0,206; р=0,044). Эти факты также свидетельствуют в пользу предположения о том, что в основе нейрокогнитивной дисфункции лежит нарушение церебральной перфузии.

Таким образом, артериальная гипертония приводит к развитию нейрокогнитивной дисфункции. При этом нарушение мышления, тесно связано с ухудшением перфузии в лобной доле, снижение внимания и психомоторной скорости, обусловлены нарушением микроциркуляции в лобной, теменной и височной областях, а нарушение оптико-пространственного гнозиса вызывает обеднение кровотока в затылочной доле.

Принимая во внимание обнаруженную рядом исследователей взаимосвязь между выявленными у пациентов с артериальной гипертензией МРТ-признаками поражения головного мозга и патологическими изменениями параметров суточного мониторирования [Kario K. et al., 2003; Lip G.Y.H. et al., 1998; Kohara K. et al., 1997], мы попытались определить существует ли корреляция между результатами перфузионной ОЭКТ головного мозга и суточным профилем АД у таких больных.

Нами были получены оригинальные данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с АГ существует определенная взаимосвязь параметров перфузионной ОЭКТ и показателей СМАД: ухудшение рМК при АГ связано не только с возрастанием систолического и диастолического АД в разное время суток, но и с увеличением «нагрузки давлением», т.е. за счет увеличения суммарной длительности эпизодов гипертензии в структуре суточного профиля АД. Вместе с тем, известно, что существуют корреляционные взаимосвязи суточного АД и его временных индексов с поражением органов мишеней, в том числе и с наличием церебральных осложнений [Parati G. et al., 1987].

Следует отметить, что при проведении многофакторного регрессионного анализа были выявлены обратные зависимости между показателями когнитивной функции и СМАД. Так снижение слухоречевой кратковременной памяти было связано с повышением уровня среднесуточного, средненочного САД, а также ИВ (индекса времени) гипертензии САД за сутки, ИВ гипертензии САД и ДАД в ночное время (R²=0,35; р=0,032, R²=0,40; р=0,020, R²=0,43; р=0,016, R²=0,441; р=0,013, R²=0,388; р=0,022, соответственно). Нарушение краткосрочной зрительной памяти коррелировало с увеличением уровня среднесуточного САД (R²=0,32; р=0,043), а снижение долговременной зрительной памяти с показателем средненочного ДАД (R²=0,14; р=0,033). В нашем исследовании, также выявлены отрицательные взаимосвязи между показателями внимания и величиной среднесуточного и среднедневного ДАД, ИВ гипертензии ДАД за день (R²=0,20; р=0,010, R²=0,22; р=0,006, R²=0,15; р=0,031, соответственно), а также психомоторной скоростью и уровнем среднесуточного САД и ДАД, ИВ гипертензии САД и ДАД в ночное время (R²=0,17; р=0,035, R²=0,18; р=0,027, R²=0,15; р=0,048, R²=0,35; р=0,032, соответственно). Кроме того была выявлена прямая зависимость между зрительной долговременной памятью и СИ (суточным индексом) ДАД (R²=0,133; р=0,044). По значениям суточного индекса все больные АГ были разделены на 3 группы: дипперы (10-22% снижение ночного АД) - 20 человек (53%), нон-дипперы (менее 10% снижения ночного АД) - 11 пациентов (29%) и найт-пикеры (повышение ночного АД) -5 (13%) (рис. 2). У оставшихся 2 больных отмечалось чрезмерное снижение ночного АД, однако, они не включались в анализ по причине малочисленности.

Рис. 2 Распределение пациентов с АГ в зависимости от степени ночного снижения артериального давления

В ходе исследования выявлены интересные данные: у пациентов с отсутствием ночного снижения АД отмечались более низкие (на 20%, p=0,004) показатели мышления по сравнению с больными, имеющими нормальный суточный профиль АД. Таким образом, у пациентов с АГ существует определенная взаимосвязь параметров перфузионной ОЭКТ головного мозга, когнитивной функции и показателей суточного мониторирования АД.

Необходимо заметить, что по данным многофакторного регрессионного анализа обнаружена достоверная взаимосвязь между МРТ параметрами и когнитивным статусом. Так выявлена обратная зависимость между показателями мышления и стадией нарушения ликвородинамики (R²=0,18; р=0,037). Ухудшение кратковременной памяти статистически значимо коррелировало со степенью перивентрикулярного отека (R²=0,21; р=0,006), выраженностью нарушения ликвородинамики (R²=0,26; р=0,015) и степенью внутричерепной гипертензией (ВЧГ) (R²=0,14; р=0,024). Снижение показателей внимания и замедление психомоторной скорости было связано с расширением борозд (R²=0,197; р=0,018, R²=0,182; р=0,021, соответственно), степенью перивентрикулярного отека (R²=0,221; р=0,01, R²=0,33; р=0,003, соответственно), нарушением дифференциации белого и серого вещества (R²=0,50; р=0,038, R²=0,391; р=0,001, соответственно) и степенью ВЧГ (R²=0,24; р=0,005, R²=0,28; р=0,003, соответственно). Также отмечались отрицательные взаимосвязи между показателями когнитивной функцией и линейными размерами правого и левого желудочков (р<0,05). Более того, мы отмечали обратную взаимосвязь между показателями церебральной перфузией и МРТ параметрами головного мозга. Так снижение регионарного кровотока в левой и правой нижней лобных областях, левой и правой височных регионах, правой передней и левой задней теменной областях, левой и правой затылочных долях связано со степенью перивентрикулярного отека (R²=0,23; р=0,037, R²=0,27; р=0,031, R²=0,246; р=0,031, R²=0,27; р=0,021, R²=0,36; р=0,011, R²=0,33; р=0,017, R²=0,26; р=0,04, R²=0,29; р=0,017, соответственно). Ухудшение церебральной перфузии в левой верхней лобной и правой височных регионах коррелировало с расширением борозд (R²=0,29; р=0,02, R²=0,24; р=0,032, соответственно). Кроме того, снижение кровотока в левой задней теменной области, правой височной доле, левой и правой затылочных долях было взаимосвязано с выраженностью нарушения ликвородинамики (R²=0,26; р=0,025, R²=0,21; р=0,048, R²=0,29; р=0,017, R²=0,23; р=0,039, соответственно) и степенью ВЧГ (R²=0,23; р=0,039, R²=0,38; р=0,005, R²=0,25; р=0,031, R²=0,29; р=0,017, соответственно). Полученные данные, по-видимому, объясняются глубиной структурной перестройки интрацеребральных артерий, приводящей к нарушению микроциркуляции как в сером, так и в белом веществе головного мозга. Более того, отмечались обратные взаимосвязи между уровнем рМК в левой и правой задней теменными областями, левой и правой верхними отделами лобных долей, правыми и левыми височными и затылочными регионами и линейным размером заднего рога правого и левого желудочков (р<0,05).

Таким образом, структурные изменения головного мозга, присущие гипертензивной энцефалопатии, и нарушение перфузии головного мозга обнаруживаются у больных АГ на таких стадиях заболевания, когда еще отсутствуют клинические признаки цереброваскулярной недостаточности. Артериальная гипертония приводит к развитию нейрокогнитивной дисфункции, которая взаимосвязана со снижением церебральной перфузии и структурными изменениями головного мозга.

Данный факт еще раз подчёркивает необходимость использования высокотехнологичных методов лучевой диагностики для своевременного выявления структурных изменений головного мозга и нарушений церебральной микроциркуляции у больных с АГ на таких стадиях заболевания, когда еще отсутствуют клинические признаки цереброваскулярной недостаточности, с целью определения адекватной тактики лечения таких пациентов и профилактики возможных осложнений.

Важное значение в современной медицине придается профилактике инсульта, которая направлена, в первую очередь, на коррекцию факторов его риска. К эффективным методам предупреждения дальнейших тяжелых ишемических повреждений головного мозга при артериальной гипертонии можно отнести - гипотензивную терапию, начатую еще до формирования необратимых органических изменений [Оганов Р.Г. и соавт, 1997; Collins R. et. al.].

При этом радионуклидные методы исследования, в том числе и перфузионная ОЭКТ головного мозга, проведенная в начале и по окончании лечения, позволяет объективно оценивать эффект последнего [Fayad P.B., et. al., 1991].

В пользу предположения о том, что в основе нейрокогнитивной дисфункции лежит нарушение церебральной перфузии, свидельствует и положительная динамика параметров когнитивной функции в процессе длительной гипотензивной терапии, которая оказалась взаимосвязана с изменениями рМК. Так улучшение слухоречевой краткосрочной памяти оказалось связанным с увеличением рМК в левой задней теменной, в правой и левой височной долях (R²=0,286; p=0,033, R²=0,339; p=0,0180, R²=0,258; p=0,045, соответственно), а также улучшение мыслительных процессов достоверно коррелировало с усилением мозгового кровотока в верхних отделах левой лобной доли (R²=0,267; p=0,041). Кроме того, обнаружена позитивная взаимосвязь между динамикой долговременной памяти и изменением церебральной перфузии в левой передней теменной области (R²=0,26; p=0,042) и левой нижней лобной области (R²=0,25; p=0,047). Статистически значимая обратная зависимость выявлена между психомоторной скоростью (по результатам теста Шульте) после лечения и уровнем мозгового кровотока в правом и левом передних теменных регионах (R²=0,50; p=0,001, R²=0,49; p=0,001), в правой и левой височных областях (R²=0,491; p=0,003, R²=0,367; p=0,013), а также в верхних отделах левой лобной доли (R²=0,301; p=0,028). Следует отметить прямую взаимосвязь между улучшением показателей внимания (по результатам теста «Шифровка») и увеличением рМК в передних отделах правой и левой теменной областях (R²=0,288; p=0,039, R²=0,333; p=0,024). Таким образом, результаты исследования показали, что динамика параметров когнитивной функции в процессе 12-недельной гипотензивной терапии взаимосвязана с изменениями церебральной перфузии.

Мы проанализировали изменения параметров когнитивной функции и динамикой величин суточного мониторирования АД на фоне гипотензивной терапии. По результатам многофакторного регрессионного анализа отмечались прямые зависимости между изменением показателей мышления и динамикой средненочного ДАД (R²=0,21; р=0,025), зрительной кратковременной памяти и ИВ гипертензии САД в дневное время (R²=0,27; р=0,036), а также оптико-пространственного гнозиса и средненочным ДАД и ИВ ДАД в ночные часы (R²=0,21; р=0,026, R²=0,17; р=0,044, соответственно). Кроме того, выявлены значимые взаимосвязи между динамикой психомоторной скорости (по результатам корректурной пробы) и СИ (суточным индексом) САД и ДАД (R²=0,21; р=0,023, R²=0,19; р=0,034, соответственно). Более того, результаты исследования показали, что улучшение церебральной перфузии прямо взаимосвязано со степенью снижения АД на фоне терапии. Нами была установлена положительная взаимосвязь между изменением рМК в нижних отделах левой лобной доли и динамикой среднедневного САД (R²=0,23; р=0,047). Аналогичная зависимость была установлена и для временных индексов «нагрузки давлением». Так изменение показателей церебральной перфузии в левой задней теменной области, в правой и левой височных долях положительно коррелировали с динамикой ИВ гипертензии среднесуточного и дневного САД (R²=0,25; р=0,035, R²=0,283; р=0,023, R²=0,296; р=0,020, R²=0,295; р=0,020, R²=0,284; р=0,022, R²=0,326; р=0,013, соответственно). Заслуживает внимания и тот факт, что наблюдаемое на фоне лечения метопрололом улучшение перфузии головного мозга и когнитивной функции достоверно взаимосвязано с влиянием на различные звенья патогенеза АГ: уменьшение нагрузки избыточным давлением и положительной динамикой суточного ритма АД. Немногочисленные литературные данные также свидетельствуют о позитивном эффекте антигипертензивной терапии в отношении нейрокогнитивной дисфункции. Так, исследования W.H. Birkenhдger c cоавт. показали, что мероприятия, направленные на снижение АД, могут замедлять развитие когнитивного дефицита и сосудистой деменции [Birkenhдger W.H. et al., 2001]. В работе L. Kalra с соавт. указывается на то, что такое лечение приводит к улучшению результатов выполнения тестов на внимание и психомоторную скорость [Kalra L. et al., 1993].