Сосудистое звено патогенеза когнитивной дисфункции и сцинтиграфическое исследование цереброваскулярной патологии у больных кардиологического профиля

В последнее время в литературе обсуждается проблема взаимосвязи метаболического синдрома, когнитивной дисфункции и развития сосудистой деменции [Yaffe K. et al., 2004; Van den Berg E. et al., 2007].

Результаты нейропсихологического тестирования показали, что у пациентов с метаболическим синдромом наблюдалась когнитивная дисфункция, которая проявлялась снижением показателей мышления (по результатам теста «Сходство»), нарушением слухоречевой кратковременной памяти, продуктивности запоминания, снижение зрительной долговременной памяти, оптико-пространственного гнозиса (проба Равена), пространственного мышления (проба Иеркса) и психомоторной скорости по сравнению с группой контроля (p<0,05).

Результаты ОЭКТ показали статистически значимое снижение рМК у пациентов с МС в правой и левой передних теменных долях на 7,3% (p=0,003) и 6% (p=0,028), соответственно; в левой задней теменной области на 6%(p=0,024); в правой верхней лобной доле на 8,3% (p=0,007); в правой и левой височных областях на 10% (p=0,00002) и 7,4% (p=0,006), правой и левой затылочных долях на 8,2% (p=0,0003) и 9% (p=0,00002).

По данным литературы, у больных МС наблюдаются выраженные исходные нарушения перфузии головного мозга и затрагивают затылочно-теменные, височные, височно-теменные, лобно-височно-теменные, теменные и лобно-теменные отделы [Чазова И.Е. и соавт., 2005; Мамырбаева К.М. и соавт., 2007]. Тяжесть поражения отдельных отделов коры головного мозга у больных МС сопоставима с нарушениями церебральной перфузии у больных сахарным диабетом типа 2 [Чазова И.Е. и соавт., 2005; Juhan-Vague I. et. al., 1993].

Как известно, сочетание АГ с МС приводит к более выраженным нарушениям церебральной перфузии вплоть до острых нарушений мозгового кровообращения [Чазова И.Е. и соавт., 2004]. При этом метаболические изменения способствуют тромбообразованию и нарушению микроциркуляции жизненно важных органов [Орлов С.В. и соавт., 2007; Juhan-Vague I. et. al., 1993].

В нашей работе определена достоверная взаимосвязь между когнитивным статусом пациентов с МС и церебральным кровотоком. Так, снижение показателей кратковременной памяти прямо зависели от уровня рМК в передних отделах правой и левой теменных долях (R²=0,182; р=0,002, R²=0,10; р=0,02, соответственно), в задних отделах левой теменной области (R²=0,159; р=0,005), в правой и левой височных долях (R²=0,122; р=0,014, R²=0,094; р=0,032, соответственно), а также от состояния церебрального кровотока в правой затылочной области (R²=0,157; р=0,005). Наряду с этим, у данных пациентов выявлена корреляция между снижением мышления и ухудшением мозгового кровотока в правой затылочной доле (R²=0,083; р=0,044). Кроме того, по данным многофакторного регрессионного анализа у пациентов с МС мы отмечали тесную связь между снижением показателей конструктивно-пространственного гнозиса (по данным пробы Равена) и ухудшением церебрального кровотока в верхних отделах левой лобной доли (R²=0,116; р=0,027), в передних отделах правой и левой теменных долей (R²=0,146; р=0,007, R²=0,094; р=0,032, соответственно), задних регионах правой и левой теменных областей (R²=0,152; р=0,006, R²=0,268; р=0,0001, соответственно), а также левой затылочной доле (R²=0,117; р=0,016) Рядом исследователей нарушения цереброваскулярной ауторегуляции и перфузии головного мозга предположительно рассматриваются в качестве одного из звеньев патогенеза нейрокогнитивной дисфункции при повышенном артериальном давлении [Nobili F. et al., 1993]. Результаты, полученные в настоящем исследовании, позволяют утверждать, что именно нарушение церебральной перфузии является одной из важнейших причин развития нейрокогнитивного дефицита у больных МС. Более того, у больных МС выявляется повышенная склонность к тромбообразованию [Juhan-Vague I. et. al., 1993]. Данный факт обусловлен увеличением содержания фибриногена и повышением активности ингибитора тканевого плазминогена, синтезируемого в основном адипоцитами висцеральной жировой ткани, который ингибирует тканевой активатор плазминогена, что приводит к замедлению расщепления фибрина [Weigle D. et al., 1997].

По результатам СМАД у пациентов с МС следует отметить, достоверное повышение показателей «нагрузки давлением» (индекса времени гипертензии и индекса площади гипертензии) САД и ДАД в дневное, ночное время и в течение суток, увеличение показателей двойного произведения (для дневного, ночного времени и за сутки), как показатель отражающий нагрузку на сердечно-сосудистую систему в различные периоды суток. Выявлена повышенная вариабельность АД в течение дня САД на 51% и ДАД на 37% и в ночное время на 29% и 20%, соответственно (р <0,01) по сравнению с контрольной группой. Также отмечалось повышение значений скорости утреннего подъема САД и ДАД в 2 раза (р <0,01) по сравнению с группой контроля. Кроме того, наблюдалось увеличение пульсового давления (ПД) на 23% в ночные часы (р <0,01) и на 8% в течение суток (р <0,05).

Следует отметить, что высокая вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов мишеней (головного мозга, сердца, почек), а высокий уровень пульсового давления является индикатором повышенной ригидности крупных артериальных сосудов и выступает в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений [Ghiadoni L. et al., 2003; Verdecchia P. et al., 2003]. Повышение САД и ПД самостоятельно может приводить к развитию хронического воспаления в стенке сосудов, способствуя эндотелиальной дисфункции и увеличивая риск цереброваскулярных осложнений [Ghiadoni L. et al., 2003]. При анализе суточного профиля АД у пациентов с МС выявлено нарушение циркадного ритма артериального давления.

Так, оптимальная степень ночного снижения АД (СИ 10 - 20%) («dippers») отмечено у 20 больных (37%); у 24 человек (44%) зафиксирована недостаточная степень ночного снижения АД (0<СИ<10%) («non-dippers»); повышенная степень ночного снижения АД (снижение СИ более чем на 20%) («over-dippers») выявлена у 2 человек (3,7%) и у 8 пациентов (15%) обнаружено устойчивое повышение ночного АД (СИ <0) («night-peakers») (рис. 3).

Рис. 3 Распределение пациентов с МС в зависимости от степени ночного снижения артериального давления

Полученные нами данные согласуются с опубликованными результатами Grote L. с соавт. и Thijs L. с соавт. [Grote l. et al., 1994; Thijs L. et al., 1995], которые отмечали, что одной из существенных особенностей суточного профиля АД у больных МС является частая встречаемость «non-dippers и «night-peakers» с высоким риском развития церебральных осложнений. Более того, было выявлено, что у пациентов с устойчивым повышением ночного АД отмечались более низкие показатели зрительной кратковременной памяти на 30,4% (p=0,017) по сравнению с группой «dippers «(рис. 4)

Рис.4. Циркадный ритм артериального давления и показатели зрительная кратковременная память у пациентов с метаболическим синдромом

Также, результаты данного исследования показали, у больных («non-dippers») отмечались снижение внимания на 13,8% (p=0,037) и психомоторной скорости (по данным корректурной пробы) на 14,5% (p=0,036) и на 17, % (p=0,036) (по результатам модифицированного теста Шульте) по сравнению с лицами с нормальной степенью ночного снижения АД (рис. 5. А, Б)

Рис. 5 (А, Б). Циркадный ритм артериального давления, показатели внимания (А) и психомоторной скорости (Б) у пациентов с метаболическим синдромом

По данным ряда исследований, нарушения суточного ритма АД с недостаточным уровнем его снижения в ночное время является предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений [Verdecchia P. et al., 1997; Ohkubo T. et al., 1998; Di Iorio A. et al., 1999]. Недостаточная степень ночного снижения АД связана с частотой развития и выраженностью структурных изменений резистивных сосудов [Залвеян Н.А. и соавт., 2001], ранним и частым атеросклеротическим поражением сонных артерий [Залвеян Н.А. и соавт., 2001; Pierdomenico S., et al., 1997], а также увеличением количества инсультов (24% против 3% при сохранённом циркадном ритме АД) [O^,Brien E. et al., 1988].

По результатам многофакторного регрессионного анализа нами были выявлены обратные зависимости между показателями СМАД и церебрального кровотока у пациентов с МС. На это указывают, отмеченные нами, отрицательные взаимосвязи межу уровнем средне-дневного ДАД и величиной рМК в левой затылочной доле (R²=0,10, p=0,033). Кроме того, индекс площади гипертензии ДАД в ночное время обратно коррелировал с уровнем кровотока в передних и задних отделах правой теменной доли (R²=0,12 p=0,011 и R²=0,10, p=0,027), а также с рМК в правой и левой височных областях (R²=0,08, p=0,04 и R²=0,11, p=0,016).

В пользу отрицательного влияния повышенного АД на когнитивную функцию пациентов с МС свидетельствовала и выявленная нами отрицательная взаимосвязь между показателями мышления по (результатам теста «Сходство») и уровнем средне-ночного САД (R²=0,10, p=0,032), индексом времени гипертензией САД за ночь, а также индексом площади гипертензии САД и ДАД в ночные часы (R²=0,11, p=0,023; R²=0,09, p=0,036; R²=0,08, p=0,046, соответственно). Следует отметить обратную зависимость между показателями психомоторной скорости (по результатам теста «Шифровка») и индексом площади гипертензии САД и ДАД в ночное время (R²=0,11, p=0,022; R²=0,10, p=0,032, соответственно). Также отмечена прямая взаимосвязь между снижением показателей психомоторной скорости (по результатам модифицированного теста Шульте) и средне-ночного САД и ДАД (R²=0,085, p=0,044; R²=0,13, p=0,011, соответственно), а также индексом площади гипертензии САД за сутки, день и ночь (R²=0,09, p=0,035; R²=0,10, p=0,026; R²=0,10, p=0,032, соответственно), а также между снижением показателей зрительной краткосрочной памяти и СИ САД (R²=0,11, p=0,02). Отмечена обратная зависимость между показателями пространственного мышления (проба Иеркса) и средне-ночного ДАД (R²=0,09, p=0,044), вариабельностью САД за сутки и день (R²=0,14, p=0,007; R²=0,17, p=0,003, соответственно), индексом площади гипертензии САД за сутки, день и ночь и ДАД в ночные часы (R²=0,08, p=0,048; R²=0,09, p=0,042; R²=0,09, p=0,037; R²=0,11, p=0,021, соответственно), а также показателей оптико-пространственного гнозиса (по результатам пробы Равена) и индексом площади гипертензии САД за день (R²=0,08, p=0,049). Следует отметить обратные взаимосвязи между индексом времени гипотензии ДАД за сутки и ночь и величиной рМК в правой передних (R²= 0,11, p=0,018 и R²= 0,19, p=0,001) и задних (R²=0,10, p=0,025 и R²=0,20, p=0,001) отделах теменной доли, а индекса времени гипотензии САД в течение дня - с величиной кровотока в нижних отделах правой лобной доле (R²=0,08, p=0,043). Кроме того, по результатам многофакторного регрессионного анализа отмечены отрицательные взаимосвязи: индекса времени гипотензии ДАД в ночное время с уровнем церебрального кровотока в задних отделах левой теменной доли (R²=0,10, p=0,025) и в правой височной области (R²=0,10, p=0,027).

Продолжительность гипотонии также влияет на когнитивную функцию. Так, по мере увеличения индекса времени гипотензии ДАД в течение суток ухудшались показатели зрительной долговременной памяти (R²=0,08, p=0,045). Кроме того, была выявлена прямая зависимость между снижением внимания и индексом времени гипотензии САД за сутки и за день (R²=0,15, p=0,008; R²=0,12, p=0,016, соответственно).

Согласно результатам нашего исследования, не только показатели «нагрузки давлением» (индекс времени и площади гипертонии) тесно коррелируют со снижением нейрокогнитивной функцией и рМК, но и увеличение индекса времени гипотонии оказывает негативное влияние на эти показатели. Данный факт свидетельствует о том, что гипотонические эпизоды также оказывают отрицательное влияние на церебральный кровоток и когнитивный статус пациентов, как и повышенное АД.

Таким образом, больные МС представляют собой особую группу, в которой риск развития поражения органов мишеней, в частности головного мозга, усугубляется не только метаболическими расстройствами, но и нарушением суточного профиля АД. У этих пациентов наблюдается нарушение когнитивной функции, одним из патогенетических механизмов, которой является снижение регионального мозгового кровотока тесно взаимосвязанное с нарушением суточного профиля АД.

Определенный вклад в генез и становление АГ при МС вносит эндотелиальная дисфункция (ЭД) [Lind, L. et al., 2000], которая при артериальной гипертонии носит генерализованный характер [Небиеридзе Д.В. и соавт., 2005]. Более того, ЭД является фактором, ухудшающим прогноз и отягчающим течение АГ [Небиеридзе Д.В. и соавт., 2005].

Результаты пробы Целермайера показали, что у пациентов с метаболическим синдромом отмечаются снижение показателей ЭЗВД на 41,3% на пике гиперемии по сравнению с группой контроля (p=0,021). При этом у 32 (61%) из 52 больных МС наблюдалось неадекватное изменение диаметра плечевой артерии, у 11 (22%) лиц отмечался констрикторный ответ на реактивную гиперемию и лишь у 9 (17%) пациентов зафиксирован нормальный прирост диаметра артерии (рис. 6).

Рис. 6. Распределение пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от изменения диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию

Необходимо отметить тот факт, что в группе пациентов с констрикторным ответом диаметра плечевой артерии отмечались более низкие значения продуктивности запоминания на 19% по сравнению с лицами, у которых наблюдалось нормальные изменения этого показателя (p=0,038).

По сравнению с группой контроля у лиц с МС было выявлено снижение средних значений прироста диаметра плечевой артерии на 3 мин после приема нитроглицерина (НТГ) (на 28,5%, p=0,038). При этом оказалось, что отсроченная реакция на препарат, когда максимальная вазодилатация наблюдалась лишь на 5 мин, имело место у 31 (60%) из 52 пациентов МС, что свидетельствовало о более глубоких, органических изменениях в сосудистой стенке.

Следует отметить, что у таких больных, выявлены более низкие показатели мозгового кровотока в передних (на 6,9%, p=0,017) и в задних отделах правой теменной доли (на 7,2%, p=0,035), по сравнению с лицами, у которых наблюдался адекватный ответ на НТГ.

О дисфункции эндотелия у больных МС свидетельствуют нулевые и отрицательные значения чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига, которые наблюдались у 16 (30,8%) и 19 (36,5%) пациентов основной группы, соответственно. Средние значения этого показателя при МС также значимо отличались от группы контроля (-0,06+0,29 у. е. и 0,18+0,04 у. е., р=0,023).

При проведении многофакторного регрессионного анализа у пациентов с МС определена тесная взаимосвязь между чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига и уровнем рМК в левой затылочной доле (R²=0,154; р=0,016), а диаметр плечевой артерии в фазу гиперемии прямо коррелировал с показателями церебрального кровотока в верхних отделах левой лобной, височной и передних отделах правой теменной областями (R²=0,449; р=0,006, R²=0,320; р=0,277, R²=0,327; р=0,026, соответственно). Важно отметить достоверную зависимость между ЭЗВД и уровнем рМК в верхних отделах левой лобной области (R²=0,126; р=0,023).

Важная роль в развитии микроангиопатии головного мозга с образованием внутрисосудистых микротромбов у пациентов с МС отводится АГ, гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, дисфункции эндотелия, повышенной агрегации тромбоцитов, нарушению процессов фибринолиза, инсулинорезистентности, автономной нейропатии, ожирению, системному воспалению [Мычка В.Б. и соавт., 2005; Чазова И.Е. и соавт., 2005; Weigle D., et al., 1997]. Сочетание нарушения реологии крови и перечисленных выше факторов приводит к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции в жизненно важных органах, способствуя более раннему и тяжелому поражению головного мозга у больных МС [Чазова И.Е. и соавт., 2005; Дедов И.И. и соавт., 2006; Строжаков Г. и соавт., 2006]. При МС снижается деформируемость эндотелиальных клеток, эффективность действия ионных каналов, синтез эндорфина и «притупляется» механочувствительность эндотелиоцитов, что способствует уменьшению чувствительности артерий к напряжению сдвига на текущую кровь [Иванова О.В. и соавт., 1998]. Чувствительность к напряжению сдвига на эндотелии у обследованных пациентов была нарушена - на гиперемию наблюдали либо отсутствие реакции со стороны диаметра плечевой артерии (30,1% больных), либо сосудосуживающую реакцию (36,5% пациентов), что, вероятно, обусловлено суммацией факторов, неблагоприятно влияющих на эндотелий сосудов в рамках МС (АГ, дислипидемия, ожирение, ИР, гиперинсулинемия, нарушения углеводного обмена и т.д.).

Результаты ОЭКТ с ^99mТс-ГМПАО показали достоверно более низкие значения рМК у лиц с МС в задних отделах левой теменной доли (на 6,3%, p=0,004), в правой и левой височных областях (на 5,5%, p=0,009 и 7,1%, p=0,001, соответственно), а также в левой и правой затылочных долях (на 9,2%, p=0,00001 и 8,1%, p=0,00007), по сравнению с церебральным кровотоком у пациентов с АГ.

Результаты нейропсихологического тестирования показали более выраженное нарушение кратковременной памяти у пациентов с МС на 12% (p=0,046) по сравнению с больными АГ.

По данным многофакторного регрессионного анализа выявлена обратная зависимость между уровнем триглицеридов у больных с МС и показателями слухоречевой долговременной памятью (R²=0,148; р=0,007), а также между снижением внимания и показателем отношения окружности талии / окружность бедер (критерий абдоминального ожирения) (R²=0,324; р=0,00003).

В патофизиологии дислипидемии при МС доминирующим фактором является нарушение метаболизма богатых триглицеридами липопротеидов [Ушкалова Е.А. и соавт., 2005; Howard B. et al., 1999; Brook R. et al., 2000]. Предполагается также, что у больных МС гипертриглицеридемия имеет более важное значение в патогенезе атеросклероза, чем в общей популяции [Garvey W.T. et al., 2003].

Абдоминальное ожирение, на которое указывает увеличение окружности талии, является первым из перечисленных критериев МС. Ожирение играет роль в развитии АГ, повышении уровня холестерина сыворотки, снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сыворотки, коррелирует с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Характерное для МС абдоминальное ожирение является самой неблагоприятной в прогностическом плане формой [Мельниченко Г.А. и соавт., 2001]. Адипоциты висцеральной жировой ткани при ожирении в избытке синтезируют ряд гормонально-активных веществ, способствуя развитию АГ, метаболических нарушений, протромботическому и провоспалительному состояний: лептин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли-альфа, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, ангиотензиноген, ангиотензин 2, интерлейкины, простагландины, эстрогены [Мычка В.Б. и соавт., 2005; Ridker P.M. et al., 2003; Grundi S.M. et al., 2004].

Таким образом, у пациентов с метаболическим синдромом наблюдается более выраженное нарушение когнитивной функции, чем при АГ, связаное с усугублением нарушения мозгового кровотока при МС.

В настоящее время, самое пристальное внимание уделяется лечению АГ при метаболическом синдроме. Антигипертензивный препарат в данном случае должен быть не только метаболически нейтральным, но и влиять на функциональное состояние органов-мишеней, в том числе головной мозг. Однако в литературе имеются сообщения, отражающие противоречивые мнения о влиянии антигипертензивной терапии на состояние мозгового кровообращения [Мычка В.Б. и соавт., 2003; Суслина 3. и соавт., 2007]. Вопросы воздействия комбинаций препаратов на перфузию головного мозга и когнитивную функцию, особенно у пациентов с МС, практически не изучены. В нашей работе мы применяли 2 комбинации препаратов верапамил пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения (1-я группа) и эналаприлом (2-я группа). И заключили, что терапия верапамилом с эналаприлом оказывает более выраженное антигипертезивное действие, улучшает углеводный обмен, что сопровождается положительной динамикой церебрального кровотока по большему спектру областей головного мозга в отличие от сочетания верапамила с индапамидом, на фоне приема которого ухудшается углеводный обмен, что требует осторожности у больных МС. Обе исследуемые комбинации оказывают положительное влияние на показатели когнитивной функции, на обмен липидов в виде увеличения антиатерогенной фракции ЛПВП, снижают показатели микроальбуминурии.

Результаты нейропсихологического тестирования у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий показали снижение показателей мышления на 13% (p=0,003), слухоречевой краткосрочной, долговременной памяти и продуктивности запоминания на 20% (p=0,045), 33% (p=0,0004) и 21% (p=0,0004), соответственно, а также зрительной кратковременной и долговременной памяти на 25% (p=0,008) и 32% (p=0,0003), соответственно, по сравнению с группой контроля (табл. 27). Кроме того, было выявлено замедление психомоторной скорости (по таблицам Шульте) в среднем на 51% (p=0,035), (по тесту «Шифровка») на 29% (p=0,0009), (по модифицированной таблице Шульте) на 55% (p=0,0045) и снижение внимания в 3 раза (по количеству ошибок, допущенных при проведении корректурной пробы) (p=0,015) по сравнению с контрольной группой. Необходимо отметить также снижение пространственного мышления (проба Иеркса) на 6% (p=0,036) и конструктивно-пространственного гнозиса на 22% (p=0,033) по сравнению с контрольной группой. Одной из хорошо изученных причин цереброваскулярных расстройств при ФП является микротромбоэмболия мозговых артерий. Источником микроэмболов при этом служит левое предсердие, в котором вследствие прекращения систолы возникают условия для образования тромбов [Shinkawa A, et al., 1995, Stoddard M. et al., 1995]. Еще одним патогенетическим механизмом таких нарушений может явиться снижение центральной гемодинамики, вызванное хаотичной работой желудочков и отсутствием предсердного вклада в систолу. Эту гипотезу подтверждает полученные данные в процессе многофакторного регрессионного анализа о прямой зависимости между ухудшением показателей мышления, слухоречевой долговременной памяти, продуктивности запоминания, зрительной краткосрочной памяти и снижением фракции выброса левого желудочка (R²=0,29, p=0,026; R²=0,22; p=0,024; R²=0,40, p=0,02 и R²=0,18, p=0,047, соответственно). Нарушение центральной гемодинамики оказывало отрицательное влияние и на церебральную микроциркуляцию. Нами была обнаружена взаимосвязь между уменьшением минутного объема крови (МОК) и снижением мозгового кровотока в правой передней теменной области (R²=0,40, p=0,02).

В свою очередь, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что существует прямая корреляционная связь между кровообращением в отдельных регионах головного мозга и показателями когнитивной функции. Так, по данным многофакторного регрессионного анализа, у больных с ФП ухудшение кратковременной памяти было взаимосвязано со снижением рМК в верхних и нижних отделах правой лобной доли (R²=0,21, p=0,03; R²=0,25; р=0,04, соответственно) и в правой затылочной области (R²=0,19, p=0,04), продуктивности запоминания с верхними отделами правой лобной доли (R²=0,28; р=0,03). Кроме, того была выявлена обратная зависимость между показателями психомоторной скорости (по данным корректурной пробы) и перфузией в верхних и нижних отделах правой лобной доли (R²=0,47, p=0,003; R²=0,38; р=0,002, соответственно), а также в верхних отделах левой лобной области (R²=0,35; р=0,004) и задних отделах правой теменной области (R²=0,36, p=0,02), а показатели внимания (по количеству ошибок при выполнении теста «Шифровка» обратно коррелировали с уровнем кровотока в левой височной доле (R²=0,37, p=0,003). Учитывая тот факт, что согласно результатам, полученным в настоящем исследовании, когнитивная функция пациентов прямо связана с состоянием мозгового кровообращения, можно смело утверждать о том, что именно нарушение церебральной перфузии является одной из важнейших причин развития нейрокогнитивного дефицита у больных с постоянной формой ФП. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что у больных ФП даже при отсутствии очаговой неврологической симптоматики наблюдается когнитивная дисфункция, одной из патогенетических звеньев, которой является нарушение систолической функции левого желудочка, приводящее, в свою очередь к снижению церебральной перфузии.

При неэффективности медикаментозной терапии ФП, методом выбора для ее лечения становится радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией частотно-адаптивного электрокардиостимулятора.

Через 3 месяца после операции и имплантации ЭКС наблюдалось достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка на 6% (р=0,027), а также ударного (УО) и минутного объемов крови на 14% (р=0,0003) и 15% (р=0,015), соответственно. После оперативного лечения имело место статистически значимое улучшение показателей когнитивного статуса пациентов (р=0,0000001-0,03). Положительная динамика познавательной функции оказалась тесно связанной с показателями систолической функции левого желудочка по данным Эхо-КГ. Так, в процессе многофакторного регрессионного анализа была выявлена прямая зависимость между динамикой психомоторной скорости и изменением ударного объема (R²=0,32, p=0,018). Кроме того, нами была обнаружена взаимосвязь между улучшением слухоречевой долговременной памяти после имплантации ЭКС и увеличением фракции выброса левого желудочка (R²=0,36, p=0,030). Оперативное вмешательство с имплантацией ЭКС оказало положительное влияние на церебральную перфузию у обследованных пациентов. Так, по данным ОЭКТ с ^99mТс-ГМПАО отмечалось увеличение рМК (по сравнению с исходным уровнем) в правой нижней лобной области на 11,5% (p=0,01), в левой верхней лобной на 5% (p=0,007) и левой височной долях на 6% (p=0,005). Улучшение центральной гемодинамики после имплантации ЭКС оказывало благотворное влияние и на церебральную микроциркуляцию. Так, в процессе многофакторного регрессионного анализа была выявлена прямая зависимость между усилением мозгового кровотока в левой верхней и правой нижней лобных долях и увеличением МОК и УО (R²=0,33, p=0,016; R²=0,28, p=0,027 и R²=0,32, p=0,017; R²=0,41, p=0,006, соответственно). В свою очередь изменения церебральной перфузии после установки ЭКС оказались тесно связанными с динамикой когнитивного статуса. Так увеличение рМК в левой верхней лобной доле сопровождалось улучшением слухоречевой долговременной памяти (R²=0,24; p=0,04), а уровень мозгового кровотока в нижних отделах правой лобной доли прямо коррелировал с показателями краткосрочной слухоречевой и зрительной памяти(R²=0,26; p=0,037, R²=0,26; p=0,04, соответственно. Следует отметить прямые зависимости между изменением рМК в левой височной области и динамикой продуктивности запоминания и конструктивно-пространственного гнозиса (R²=0,48; p=0,006, R²=0,24; p=0,047, соответственно). Достоверная зависимость выявлена между улучшением мышления после операции и усилением мозгового кровотока в левой верхней лобной доле (R²=0,34; p=0,013).

Полученные в нашем исследовании данные доказывают, что создание полной поперечной блокады методом радиочастотной аблации атриовентрикулярного соединения и имплантация ЭКС, увеличивая фракцию выброса левого желудочка, ударного и минутного объема крови, оказывает положительное влияние на церебральную перфузию и приводит к улучшению нейрокогнитивной функции пациентов (слухоречевой и зрительной памяти, абстрактного мышления, внимания и психомоторной скорости).

Проведенные нами исследования перфузии головного мозга методом ОЭКТ выявили, что коронарное шунтирование с использованием ИК сопровождалось снижением мозгового кровотока (в целом по группе) в лобной и теменной долях правого полушария (р=0,006-0,013).

При индивидуальном анализе результатов перфузионной сцинтиграфии оказалось, что у 15 (68%) пациентов после хирургического вмешательства в условиях экстракорпорального кровообращения отмечалось снижение (более чем на 5%) церебральной перфузии, а у 7 (32%) изменений регионарного кровотока не наблюдалось (рис. 11). Случаи поражения теменных долей были описаны и в работах других авторов по результатам аутопсий тканей головного мозга пациентов, перенесших КШ [Murkin J.M. et. al., 1995; Degirmenci B. et. al., 1998]. Нарушение перфузии в париетальных зонах после хирургического вмешательства исследователи связывают с тем фактом, что именно эти области кровоснабжаются конечными разветвлениями трех мозговых артерий, и снижение кровотока в каждой из них может привести к поражению теменных областей [Howard R. et al., 1987].

Следует отметить, что через 6 месяцев после КШ с применением экстракорпорального кровообращения по данным ОЭКТ сохранялось снижение церебральной перфузии в правой задней теменной и в верхней лобной области по сравнению с дооперационным уровнем.

При индивидуальном анализе результатов мы обнаружили, что у 12 (54,5%) пациентов после операции в условиях ИК в отдаленном периоде было выявлено снижение регионарного кровотока по сравнению с исходными значениями, а у остальных 10 (45,5%) столь значительных изменений церебральной перфузии не отмечалось (рис. 11). При этом только у трех больных величина мозгового кровотока возвратилась к дооперационным значениям. Следует отметить, что во всех этих случаях в ранние сроки после операции уровень снижения рМК превышал 5% от исходного.

Результаты нейропсихологического тестирования показали, что у 95% пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, отмечался когнитивный дефицит, который сохранялся через 6 месяцев после оперативного вмешательства в 55% случаев.

Можно предполагать, что ранний послеоперационный когнитивный дефицит обусловлен комбинацией неспецифических эффектов хирургического вмешательства (психо-эмоциональный стресс, нарушение сна, незнакомая обстановка и проч.) и анестезии, накладывающейся на эффекты микроэмболии и / или гипоперфузии, которые являются наиболее вероятными патофизиологическими механизмами когнитивных изменений после операции на открытом сердце. Сходные объяснения даются авторами других исследований [Gill R., Murkin J.M., 1996, Selnes O.A. et al., 1999].

По данным многофакторного регрессионного анализа была выявлена достоверная корреляция между ухудшением долговременной зрительной памяти и снижением рМК в правой задней теменной области (R²=0,612; р=0,035).

По нашему мнению, причиной послеоперационной церебральной гипоперфузии у пациентов с ИБС после КШ с применением ИК является микроэмболия сосудов головного мозга, связанная со специфическими хирургическими и перфузионными манипуляциями (канюляция крупных сосудов, работа аппарата ИК и, особенно, наложение и снятие зажима с аорты). Источниками микроэмболии сосудов мозга при кардиохирургических операциях становятся, как правило, агрегаты тромбоцитов, воздух, липидные капли, белковые частицы, фрагменты кальцифицированных атеросклеротических бляшек из восходящей аорты и др. На возможность возникновения такой микроэмболии указывают в своих работах и другие исследователи [Barbut D. et al., 1996; Stump D.A. et al., 1996; Fearn S.J. et al., 2001].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при выполнении КШ необходимы те или иные хирургические манипуляции, направленные на предупреждение цереброваскулярных осложнений или медикаментозная профилактика нейрокогнитивного дефицита.

В последние годы были разработаны модификации КШ, которые позволяют снизить травматичность операции с помощью доступа к сердцу через ограниченные разрезы или за счет отказа от применения аппарата ИК [Benetti F.J. et al., 1991; Buffolo E. et al., 1996]. Одним из таких хирургических вмешательств является КШ, при котором для иммобилизации шунтируемых сосудов используется местное фиксирующее устройство, а анастомозы накладываются без подключения аппарата искусственного кровообращения [Hart J.C., 2000]. Логично было бы предположить, что выполнение операции КШ без экстракорпорального кровообращения может позволить избежать церебральной эмболии, приводящей к снижению мозгового кровотока.

При выполнении коронарной реваскуляризации без остановки сердца достоверного ухудшения перфузии головного мозга (в целом по группе) не отмечалось. Более того, оперативное вмешательство на работающем сердце сопровождалось статистически значимым улучшением среднегрупповых показателей регионарного мозгового кровотока в верхних лобных и задних отделах теменных долей обоих полушарий, а также в правой затылочной области (р=0,007-0,034), которое сохранялось и через 6 мес после КШ. По данным индивидуального анализа среди пациентов этой группы через 2 недели после операции у 13 (59,1%) человек было выявлено существенное (более чем на 5%) улучшение кровотока в одном (7 случаев) или обоих (6 пациентов) полушариях, в семи (31,8%) случаях изменений перфузии обнаружено не было и только у двух больных имело место ухудшение церебрального кровотока. В отдаленном периоде наблюдения (6 мес.) распределение пациентов по послеоперационной динамике перфузии головного мозга практически не изменялось.

У больных этой группы прослеживалось снижение риска развития нейрокогнитивного дефицита после операции. В наших исследованиях у нейрокогнитивная дисфункция отмечалась у 54% пациентов, перенесших КШ на работающем сердце, что было, несомненно, меньше (p<0,05), чем у больных I группы. В отдаленном периоде через 6 месяцев после выполнения хирургической реваскуляризации миокарда в условиях работающего сердца наблюдалось уменьшение частоты встречаемости нейрокогнитивного дефицита по сравнению с ранними сроками после операции (p<0,05). Так, ухудшение когнитивной функции (более чем на 20%) отмечалось только у трех (14%) пациентов данной группы. Представленные результаты позволяют говорить о том, что именно патогенные факторы экстракорпорального кровообращения играют важную роль в развитии цереброваскулярных осложнений после коронарного шунтирования.

При проведении многофакторного регрессионного анализа была выявлена достоверная зависимость между увеличением фракции выброса после операции и улучшением показателей корректурной пробы и отыскиванием чисел по таблице Шульте (R²=0,618; р=0,021) и (R²=0,911; р=0,044), соответственно. Исходя из полученных данных можно предполагать, что некоторое улучшение когнитивной функции после операции на работающем сердце может быть обусловлено улучшением общего состояния пациента в связи с нормализацией гемодинамики, в частности с увеличением показателя фракции выброса после реваскуляризации миокарда.

Полученные нами данные о том, что патофизиологической основой нейрокогнитивного дефицита после КШ в условиях экстракорпорального кровообращения является снижение мозгового кровотока и литературные сведения о положительном влиянии инстенона на церебральную перфузию и метаболизм нейронов в условиях ишемии мозга [Дамулин И.В и соавт., Saletu В. et al., 1980], позволили предположить, что профилактическое введение инстенона окажет положительный эффект на состояние мозговой гемодинамики и когнитивной функции у больных ИБС после коронарного шунтирования, выполненного в условиях экстракорпорального кровообращения. У пациентов, оперированных в условиях ИК на фоне профилактического введения инстенона достоверных ухудшений перфузии головного мозга (в целом по группе) не отмечалось. При этом мы наблюдали снижение (более чем на 5%) церебрального кровотока лишь у 5 (23,8%) пациентов, в 8 (38,1%) случаях изменений рМК не отмечено, более того у 8 (38,1%) человек имело место его увеличения.

Через 6 месяцев после КШ у лиц этой группы по данным ОЭКТ отмечалось увеличение церебральной перфузии в правой задней теменной области, в верхних лобных долях обоих полушарий, в правой височной области и обоих полушарий затылочной доли по сравнению с дооперационным уровнем. При индивидуальном анализе результатов мы обнаружили, что у 4 (19%) пациентов после операции в условиях ИК с применением инстенона в отдаленном периоде было выявлено снижение регионарного кровотока по сравнению с исходными значениями, у 6 (28,6%) значительных изменений церебральной перфузии отмечено не было и в 11 (52,4%) случаях наблюдалось увеличение рМК (рис. 13). Результаты нейропсихологического тестирования показали, что в группе пациентов, у которых хирургическая реваскуляризация миокарда сопровождалась применением инстенона, значительное ухудшение памяти (более чем на 20%) наблюдалось лишь у 11 (61%) из 21 пациента, что достоверно меньше, чем в I группе (p<0,05), прооперированной без медикаментозной профилактики. В отдаленном периоде (через 6 месяцев) после выполнения хирургического вмешательства в условиях экстракорпорального кровообращения с применением инстенона наблюдалось снижение частоты встречаемости нейрокогнитивного дефицита по сравнению с ранними сроками. Так, ухудшение когнитивной функции (более чем на 20%) отмечалось только лишь у 30% пациентов данной группы.

Исходя из изложенного, можно сделать заключение, что профилактическое введение инстенона позволяет снизить негативные эффекты экстракорпорального кровообращения на когнитивную функцию. Профилактику негативного влияния ИК на церебральную перфузию и нейропсихологические показатели с помощью инстенона можно связать с действием компонентов этого препарата на различные звенья патогенеза ишемического и гипоксического поражения нервной системы путем повышения утилизации глюкозы и кислорода за счет активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов [Hammerl H. et al., 1972, Saletu В., Grunberger J., 1980]. Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что профилактическое введение инстенона при выполнении КШ с применением экстракорпорального кровообращения позволяют значительно снизить риск нарушений мозговой гемодинамики и нейропсихологического состояния пациентов

При анализе всех трех групп пациентов оказалось, что изменениям мозговой перфузии соответствовала и динамика когнитивного статуса. Так из 23 пациентов с послеоперационным нарушением рМК у 21 (91%) отмечался нейрокогнитивный дефицит, и только в двух случаях ухудшений когнитивных показателей не наблюдалось. Среди лиц с неизмененной церебральной перфузией (21 больной) в 7 случаях (33%) когнитивная функция после операции не изменялась, а у 14 пациентов (67%) отмечался нейрокогнитивный дефицит. Из пациентов с увеличением рМК (21 человек) в 13 случаях (62%) КШ не влияло на когнитивные показатели, и у 8 больных (38%) была выявлена нейрокогнитивная дисфункция.

Индивидуальный анализ результатов через 6 месяцев после КШ показал, что среди 24 пациентов с увеличенным рМК, только в двух случаях (8%) отмечался нейрокогнитивный дефицит. Среди 23 больных с неизмененной церебральной перфузией в 6 случаях (26%) сохранялась когнитивная дисфункция, а у 17 пациентов изменений нейропсихологических показателей по сравнению с дооперационным периодом не наблюдалось. Из 18 больных со сниженным рМК в 13 (72%) случаях был выявлен нейрокогнитивный дефицит и у 5 пациентов изменений когнитивного статуса не было.

Более того, оказалось, что перфузионную сцинтиграфию головного мозга, выполненную в ранние сроки после операции можно использовать и для прогнозирования развития отдаленного когнитивного дефицита. Так нейропсихологические нарушения через 6 месяцев после операции наблюдались у 68% больных со снижением более чем на 5% рМК в ранние сроки после операции, в то время как среди лиц без ухудшения церебральной перфузии когнитивная дисфункция имела место лишь в 14% случаев (р=0,007).

Таким образом, результаты проведенных исследований и совокупность выводов настоящей работы позволяют сформулировать концепцию о роли цереброваскулярных нарушений в патогенезе когнитивной дисфункции у больных кардиологического профиля. Полученные данные указывают на то, что в основе познавательных расстройств, имеющих место при сердечно-сосудистой патологии, лежит обеднение церебральной перфузии, преимущественно, в лобных, теменных и височных долях. При этом механизмы развития цереброваскулярной недостаточности при той или иной нозологической форме заболеваний существенно отличаются. Так, у лиц с АГ преобладающим является дисрегуляция суточного профиля АД в сочетании с нарушением ликвородинамики и перивентрикулярным отеком; у больных МС - повышенная вариабельность АД в течение суток, устойчивый подъем ночного АД, увеличение индекса времени гипотонии, нарушение ЭЗВД и ЭНВД; у пациентов с ФП - нарушение центральной гемодинамики, а после КШ в условиях искусственного кровообращения - микроэмболия сосудов головного мозга, связанная со специфическими хирургическими и перфузионными манипуляциями (канюляция крупных сосудов, работа аппарата ИК, наложение и снятие зажима с аорты). В зависимости от особенностей возникновения и прогрессирования хронической ишемии мозга предложена стратегия патогенетически обоснованной профилактики мнестико-интеллектуальных расстройств.

Выводы

1. Одним из основных факторов нарушения когнитивной функции у больных с сердечнососудистой патологией является снижение регионарного мозгового кровотока в различных отделах коры головного мозга.

2. Развитие когнитивных расстройств у больных эссенциальной гипертонией достоверно связано с дефицитом церебральной перфузии, формирование которого, в свою очередь, зависит от степени возрастания систолического и диастолического АД в разное время суток, увеличения индекса времени гипертензии, отсутствия ночного снижения АД, а также выраженности признаков внутричерепной гипертензии и нарушений ликвородинамики.

3. Особенностями суточного профиля артериального давления и эндотелиальной функции, усугубляющими негативное влияние артериальной гипертензии на мозговой кровоток и когнитивную функцию у пациентов с метаболическим синдромом, являются увеличение индекса времени и площади гипертензии, повышенная вариабельность систолического артериального давления в течение суток, устойчивый подъем ночного АД в сочетании с ростом индекса времени гипотонии и нарушением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой релаксации сосудов.

4. Под влиянием эффективной гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией (в-блокатор) и метаболическим синдромом (комбинация антагониста Ca²⁺ с ингибитором АПФ) происходит улучшение перфузии головного мозга и регрессия нейрокогнитивного дефицита, обусловленные уменьшением нагрузки избыточным артериальным давлением и положительной динамикой его суточного ритма.

5. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий развивается когнитивная дисфункция, одной из патогенетических звеньев которой является нарушение центральной гемодинамики, приводящее к обеднению церебральной перфузии. Радиочастотная аблация атриовентрикулярного соединения с последующей имплантацией электрокардиостимулятора оказывает положительное влияние на сократительную функцию миокарда левого желудочка, что сопровождается улучшением мозгового кровообращения и интеллектуально-мнестических процессов.

6. Использование искусственного кровообращения в процессе коронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается нарушением мозговой перфузии, патогенетически связанной с возникновением когнитивного дефицита. Выполнение операции на работающем сердце или профилактическое назначение церебропротективной терапии позволяют существенно уменьшить риск указанных осложнений.

7. Неблагоприятным предиктором сохранения стойкого когнитивного расстройства после кардиохирургического лечения больных ишемической болезнью сердца является раннее послеоперационное снижение регионарного кровотока в лобных и / или теменных долях головного мозга более, чем на 5% от исходного уровня.

8. Использование количественной перфузионной томосцинтиграфии головного мозга у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями без очаговой неврологической симптоматики следует считать методом выбора, позволяющим диагностировать диффузные нарушения церебрального кровообращения в различных регионах головного мозга, приводящие к нарушению слухоречевой и зрительной памяти, мыслительных процессов, внимания, психомоторной реакции и оптико-пространственного гнозиса, а также исследовать патогенез когнитивной дисфункции у данной категории пациентов.

Практические рекомендации

1. Для профилактики нарушений церебральной перфузии и когнитивного дефицита у больных ИБС, планируемых на операцию коронарного шунтирования в условиях экстракорпорального кровообращения, можно рекомендовать введение инстенона по следующей схеме: внутривенно капельно (в дозе 2 мл в 250 мл 0,9% раствора NaCl) за 1 сутки до операции, во время КШ (перед началом ИК), и в течение 4 дней после хирургического вмешательства один раз в день. Затем в течение 10 дней продолжить прием таблетированной формы инстенона (по 1 таблетке 3 раза в день).

2. Операцию коронарного шунтирования предпочтительнее выполнять на работающем сердце (при наличии соответствующих показаний и технических условий), поскольку это позволяет избежать негативного влияния факторов искусственного кровообращения на мозговую перфузию и, тем самым, уменьшить риск нейрокогнитивных осложнений.

3. Для оценки состояния церебральной перфузии у пациентов с сердечно-сосудистой патологией без неврологического дефицита следует проводить томосцинтиграфию головного мозга с количественным расчетом регионарного мозгового кровотока в верхних и нижних отделах лобной доли, передних и задних регионах теменной, височной и затылочной долей.

4. Перед операцией коронарного шунтирования и на ранних сроках после неё в план обследования пациента целесообразно включать выполнение количественной перфузионной томосцинтиграфии головного мозга. При этом снижение регионарного кровотока в лобных и или теменных долях более чем на 5%, по сравнению с исходным уровнем, свидетельствует о наличии цереброваскулярных осложнений, что является неблагоприятным прогностическим признаком сохранения в дальнейшем нейрокогнитивного дефицита.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Диагностика и профилактика цереброваскулярных осложнений коронарного шунтирования / В.И. Чернов, Н.Ю. Ефимова, Ш.Д. Ахмедов, И.Ю. Ефимова, Ю.К. Подоксенов, В.М. Шипулин. // Пособие для врачей, утвержденное Министерством здравоохранения РФ. Томск. - 2005.-28 с.

2. Cognitive Function and Cerebral Perfusion in Off-Pump and On-Pump Coronary Artery Bypass Patients / Vladimir I. Chernov, Nataliya Yu Efimova, Irina Yu Efimova, Shamil D. Akhmedov // «Research Focus on Cognitive Disorders.» Chapter 2: pp. 71-85.

3. Способ определения отдаленного прогноза нейрокогнитивной функции пациентов, перенесших коронарное шунтирование / В.И. Чернов, Н.Ю. Ефимова, И.Ю. Ефимова, Ш.Д. Ахмедов, Ю.Б. Лишманов. // Патент на изобретения №2307591.

4. Short-term and long-term cognitive function and cerebral perfusion in off-pump and on-pump coronary artery bypass patients /V.I. Chernov, N. Yu. Efimova, I Yu. Efimova, SH. Ahmedov, Yu. B. Lishmanov. // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2006. - №29. - P. 74-81.

5. Томосцинтиграфическая оценка перфузии головного мозга и когнитивные функции у больных ИБС при аортокоронарном шунтировании /Н.Ю. Ефимова, И.Ю. Ефимова, Ш.Д. Ахмедов, В.И. Чернов. // Актуальные проблемы диагностики. Сборник научных трудов. - Кемерово. - 2002. - С. 106.

6. Нейрокогнитивная дисфункция и церебральная перфузия у больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования / Н.Ю. Ефимова, В.И. Чернов, И.Ю. Ефимова, Ш.Д. Ахмедов, Ю.Ю. Вечерский, Ю.К. Подоксенов, Ю.Б, Лишманов. // III Научные чтения, посвященные памяти академика Е.Н. Мешалкина. Сборник тезисов. Новосибирск. -2002. - С. 9-10.

7. Профилактика нарушений мозговой перфузии и нейрокогнитивной дисфункции у больных ишемической болезнью, перенесших аортокоронарное шунтирование / Н.Ю. Ефимова, В.И. Чернов, И.Ю. Ефимова, Ш.Д. Ахмедов, Ю.К. Подоксенов, Ю.Б, Лишманов. // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2002. - №3. - С. 38-43.

8. Диагностика и профилактика церебральных последствий операции аортокоронарного шунтирования / Н.Ю. Ефимова, Ш.Д. Ахмедов, И.Ю. Ефимова, В.И. Чернов. // VIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва. - 2002. - T.3 - . №11 - С. 76.

9. BRAIN SPECT IMAGING and cognitive functioning in coronary artery bypass patients /V.I. Chernov, N. Yu. Efimova, I Yu. Efimova, SH. Ahmedov, Yu.K. Podoksenov, Yu. Yu. Vecherskii, Yu. B. Lishmanov. // Nuclear Medicine - V.29, - S.1. august - 2002.-Vienna. - P.339. EANM Congress2002.

10. Когнитивные функции и перфузия головного мозга у больных ишемической болезнью сердца после операции аортокоронарного шунтирования /Н.Ю. Ефимова, И.Ю. Ефимова, В.И. Чернов, Ш.Д. Ахмедов, Ю.Ю. Вечерский, Ю.Б. Лишманов. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2002. - №6.-С. 46-50.

11. ОЭКТ головного мозга с ^99mТс-ГМПАО в сердечно-сосудистой хирургии / И.Ю. Ефимова, Н.Ю. Ефимова, В.И. Чернов, В.М. Шипулин, Ш.Д. Ахмедов, Ю.Б, Лишманов. // Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Томск. - 2002 - С. 12-13.