Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Сахарный диабет 1 типа у детей: возможности управления и контроля за заболеванием (по результатам проспективного наблюдения)

14.01.08 - педиатрия

Панфилова Виктория Николаевна

Красноярск - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» на кафедре педиатрии ИПО

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Таранушенко Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Салмина Алла Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор Манчук Валерий Тимофеевич

доктор медицинских наук, профессор Малиевский Олег Артурович

доктор медицинских наук, профессор Савченко Андрей Анатольевич

Ведущее учреждение:

Научный центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится «___»__________2010 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка,1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Автореферат разослан «____»_____________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Штарик С.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сахарный диабет - одно из самых распространенных заболеваний; по данным ВОЗ количество больных ежегодно увеличивается на 5-7%, в России зарегистрировано 2,3 млн. больных диабетом, из них 14 тыс. детей и 10 тыс. подростков. Рост заболеваемости СД определен ВОЗ как эпидемия неинфекционного заболевания, что послужило основание для принятия международных нормативных актов (Сент-Винсентская декларация ВОЗ, 1989; Веймарская инициатива, 1997; резолюция ООН, 2007), направленных на борьбу с диабетом.

По определению ВОЗ, «сахарный диабет - клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях». В соответствии с данным определением, трудно согласиться с широко известной фразой «диабет - образ жизни», особенно в практике педиатра - эндокринолога.

Драматизм проблемы сахарного диабета 1 типа в популяции детей и подростков определяется выраженным нарушением качества жизни ребенка, ранним развитием осложнений с инвалидизацией больных и снижением продолжительности жизни (Петеркова В.А. и др., 2005; Дедов И.И., 2007; Шестакова М.В. и др., 2008; International Diabetes Federation, 2006).

В периоде детства при плохой компенсации углеводного обмена рано нарушается физическое и половое развитие детей, что в дальнейшем ограничивает трудоспособность больных и приводит к нарушению репродуктивной функции. До настоящего времени высока частота развития кетоацидоза - одного из наиболее опасных осложнений диабета, как в дебюте заболевания, так и вследствие нарушения терапевтической тактики, с высоким риском развития летального исхода (Дедов И.И., 2007).

У больных СД повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в достаточно молодом возрасте, при этом летальность больных увеличивается в 2-3 раза (Соколов Е.И., 2002; Балаболкин М.И. и др., 2003; Pietropaolo M. et al., 1998).

Достижение качественного метаболического контроля является одной из наиболее сложных проблем при диабете у детей, вместе с тем у подавляющего числа больных компенсация весьма далека от желаемых целей, что сопряжено с более высокой частотой как микрососудистых осложнений (нефропатия, нейропатия, ретинопатия), так и менее типичных для СД1 дислипидемии, стеатогепатита, артериальной гипертонии и поражения крупных сосудов (Suys B.E., 2002; Krantz J.S., 2004; Болотова Н.В., 2005).

Основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия, повреждающее действие которой опосредуется процессами перекисного окисления липидов, образованием свободных радикалов и дисфункцией эндотелия, что подтверждено многочисленными исследованиями, в основном при СД 2 типа (Kahn C.R., 2000; The Diabetes Control, 2000; Kumar R.S., 2001; Микаелян Н.П. и др., 2002; Смирнова О.М., 2003; Субботина Т.Н., 2003; Недосугова Л.В., 2006).

Оценке роли эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете (преимущественно 2 типа) и осложнениях заболевания в последнее время уделяется много внимания. Определение маркеров ЭД может дать представление о степени повреждения органов и служить предпосылкой к выбору метода лечения (Гомазков О.И., 2002). Прогрессирование эндотелиальной дисфункции, происходящее в условиях гипоксии, сопровождается изменением эластичности сосудистой стенки и повышением концентрации маркеров ЭД в периферической крови (Calles-Escandon J., 2001; Jarvisalo M.J., 2004; Harris A.K., 2005). Следует отметить, что до настоящего времени не определена степень нарушения сосудистых функций у детей с диабетом 1 типа и сроки ее появления.

Также не уточнена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и осложнений сахарного диабета у детей и подростков, особенно при естественном течении заболевания (Davis P.H., 2001; Larsen J., 2002).

Таким образом, необходимость углубленного изучения клинических и патогенетических особенностей диабета с анализом течения заболевания у детей в зависимости от течения и терапевтических воздействий необходимы для понимания современных аспектов прогрессирования патологии и принятия эффективных решений по улучшению качества компенсации в детском возрасте.

Цель исследования. На основе динамического изучения показателей соматического здоровья и метаболического контроля, характера сосудистых осложнений, а также оценки эффективности терапии предложить современную концепцию особенностей прогрессирования заболевания и возможностей контроля за течением сахарного диабета в детском возрасте.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику заболеваемости сахарным диабетом (общей и первичной) у детей и подростков Красноярского края, обозначить территории с наиболее высокими показателями выявляемости рассматриваемой патологии; представить данные об особенностях манифестации сахарного диабета 1 типа и клинико-лабораторных вариантах дебюта заболевания у детей.

2. Проанализировать динамику показателей, определяющих соматическое благополучие (массо-ростовые коэффициенты, варианты нарушенного физического развития, особенности пубертата и сопутствующие заболевания), для решения вопроса об их взаимосвязи с продолжительностью, компенсацией и тяжестью сахарного диабета.

3. Оценить качество метаболического контроля по показателям углеводного и липидного обменов при разной продолжительности сахарного диабета с уточнением вклада пре- и постпрандиальной гликемии в достижение компенсации.

4. Определить частоту и характер сосудистых осложнений (нефропатии, нейропатии, ретинопатии) при сахарном диабете 1 типа, сопоставив полученные данные с возрастом, стажем и качеством компенсации углеводного и жирового обменов.

5. Оценить причастность плазменного маркера эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1) к формированию и прогрессированию сосудистых осложнений.

6. Изучить функциональное состояние сосудов и характер морфологических изменений сосудистой стенки для уточнения системности поражения и вклада указанных изменений в развитие заболевания.

7. Сопоставить эффективность заместительной терапии препаратами инсулина и их аналогами.

8. На основе созданной базы данных проследить характер взаимосвязи клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования и предложить мероприятия по управлению и контролю сахарного диабета в детском возрасте, идентифицировать новые биомаркеры прогрессирования осложнений сахарного диабета у детей.

Научная новизна:

1. Предложена современная концепция механизмов формирования осложнений сахарного диабета 1 типа у детей (более раннее развитие нефро- и нейропатии, системный характер ангиопатии с функциональными и структурными изменениями как мелких, так и крупных сосудов, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция с признаками преждевременного атерогенеза) с обоснованием принципов контроля за течением заболевания в детском возрасте (совершенствование системы образования по вопросам сахарного диабета, внедрение и выполнение современных диагностических алгоритмов, применение стандартизованных схем лечения с учетом клинической ситуации, рациональная инсулинотерапия).

2. Впервые показано снижение параметров роста у детей с 4 года заболевания на фоне относительно стабильных показателей массы тела при увеличении числа больных с ухудшенным физическим развитием после 6 лет болезни и доказана взаимосвязь низкорослости с более высокой инсулинопотребностью (зависимость между массо-ростовыми показателями, среднесуточной дозой инсулина и компенсацией углеводного обмена рассмотрена как проявление инсулинорезистентности).

3. Научно аргументирована причастность долговременной и краткосрочной компенсации к изменениям липидного спектра крови, проявлениям эндотелиальной дисфункции (плазменным и сонографическим), развитию нефро- и нейропатии, а также особенностям инсулинотерапии (вклад базального инсулина в достижение компенсации не считается ведущим, но определяет высокую частоту ночных гипогликемий вне зависимости от длительности заболевания).

4. Впервые показана частота и негативная динамика дислипидемии с увеличением триглицеридов и холестерина, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации и при увеличении стажа заболевания; высказана научная гипотеза о причастности липопротеидов высокой плотности к компенсаторно-метаболическому механизму, препятствующему ранней манифестации кардиоваскулярных осложнений.

5. Представлены этапы естественного течения диабетической нефропатии с прогрессированием после 6 года болезни, обозначением сроков присоединения артериальной гипертонии (у 13,6% на стадии микроальбуминурии, у 46,2% больных на стадии протеинурии) и динамикой атерогенных фракций липидов; впервые не получено убедительных доказательств диагностической значимости измененной скорости гломерулярной фильтрации на начальных этапах развития нефропатии. Подтверждена эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на первой стадии нефропатии при условии продолжительного лечения (в течение 1 года) и низкая результативность препаратов данной группы у больных на стадии протеинурии.

6. Прослежена динамика развития диабетической нейропатии с уточнением начальных электромиографических признаков нарушенного проведения нервного импульса по тонким волокнам двигательных нервов (увеличение времени резидуальной латентности и снижение амплитуды М-ответа) у 19,2% больных в первые годы заболевания и последующим нарастанием клинических и нейрофизиологических изменений (снижение скорости распространения нервного возбуждения), указывающих на прогрессирование демиелинизации в более крупных нервах.

7. Особенностью патогенетических механизмов развития осложнений диабета у детей является преимущественное поражение мелких сосудов в первые 10 лет заболевания с последующими морфо-фунциональными изменениями, характеризующими макроангиопатию (нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации при сохранной способности артерий к релаксации под влиянием донаторов оксида азота, изменения скоростей кровотока на пробе с реактивной гиперемией, структурные изменения сосудистой стенки), что является отражением начальных этапов атерогенеза с вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра.

8. Впервые по результатам повышенных уровней эндотелина-1 плазмы доказаны начальные макрососудистые изменения с вазоконстрикторной направленностью у 52% обследованных при стаже заболевания свыше 5 лет; проявления эндотелиальной дисфункции нарастают при увеличении стажа заболевания, длительной декомпенсации углеводного обмена и дислипидемии; предложено расценивать эндотелин-1 у детей с сахарным диабетом как маркер неблагоприятного прогноза и эффективности терапии диабетической нефропатии независимо от стажа заболевания.

Практическая значимость работы:

1. Рост первичной заболеваемости сахарного диабета у детей и подростков, данные о значительной распространенности патологии в отдельных территориях Красноярского края, стабильно высокие показатели среди городского населения, сезонность в манифестации заболевания, а также факты поздней диагностики должны быть учтены в принятии управленческих решений по совершенствованию оказания диабетологической помощи детям (обеспеченность специалистами и профессиональная компетентность детских эндокринологов, необходимость внедрения образовательных программ, санитарно-просветительная работа с населением и т.д.).

2. Снижение показателей роста после 3 года заболевания следует считать клиническим критерием неблагоприятного течения сахарного диабета, требующим особо пристального внимания в достижении компенсации; доказанная высокая частота сочетания диабета с аутоиммунным поражением щитовидной железы, а также заболеваниями пищеварительной и мочевой системы диктует необходимость своевременного выявления и лечения сопутствующей патологии.

3. Значительная доля детей с декомпенсацией углеводного обмена (52-59% детей в первые 5 лет заболевания, 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и 87,8% - при стаже более 10 лет) определяет необходимость внедрения в практику высокотехнологичных видов оказания помощи (помповая инсулинотерапия), а также целесообразность расширения и углубления программ преподавания на школах для больных СД с решением практических вопросов самоконтроля.

4. Показанная негативная динамика атерогенных липидов крови позволяет обозначить группу пациентов, подлежащих обязательному обследованию для выявления ранней дислипидемии: подростки старше 12 лет, независимо от продолжительности диабета, девушки после 3 года заболевания (особенно с сопутствующим нарушением полового развития), больные со стабильно плохой компенсацией диабета с первых лет болезни.

5. Полученные сведения о развитии и течении диабетической нефропатии указывают на важность ранних диагностических мер по выявлению данного осложнения после 3 года заболевания с обязательным динамическим контролем липидограммы; терапия начальной стадии диабетической нефропатии требует длительного (не менее 1 года) назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.

6. Диагностика диабетической нейропатии должна иметь комплексный подход с оценкой наиболее информативных параметров: время резидуальной латентности, амплитуда М-ответа (в первые годы заболевания) и скорость распространения нервного возбуждения (при стаже заболевания свыше 5 лет).

7. Низкая выявляемость ретинопатии не отражает реальной ситуации с распространеностью данного осложнения, определяет необходимость совершенствования диагностики, при этом наличие признаков патологии сетчатки с целенаправленным поиском других ангиопатий.

8. Увеличенные значения эндотелина-1 следует рассматривать как дополнительный диагностический тест, который не только подтверждает эндотелиальную дисфункцию, но и маркирует длительную декомпенсацию углеводного и липидного обменов, возрастающий риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии, а также прогнозирует эффективность терапии ингибиторами АПФ.

9. Измерение комплекса интима-медиа и расчет соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии может быть рекомендован после 3 года заболевания для динамической оценки состояния периферических артерий; показатели эндотелий-зависимой вазодилатации, снижение скоростей кровотока, изменения индексов резистивности и пульсативности у детей с сахарным диабетом после 5 лет заболевания подтверждают атерогенную направленность сосудистых нарушений и служат обоснованием к более активной терапевтической тактике.

10. Основанием для дуплексного исследования сосудов нижних конечностей с оценкой лодыжечно-плечевого индекса следует считать наличие болевого синдрома в нижних конечностях (для выявления ишемических изменений, предшествующих развитию диабетической стопы).

11. Полученные результаты позволяют предложить расчетные стартовые дозы инсулина - 0,96 ед/кг/сутки, при этом болюсная и базисные дозы равны 0,58 и 0,4 ед/кг/сутки соответственно; сочетание двух человеческих инсулинов имеет низкую эффективность и может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов; использование комбинации ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином и назначение двух аналоговых препаратов являются сопоставимыми в достижении компенсации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Показатели заболеваемости сахарным диабетом у детей и подростков Красноярского края не имеют однонаправленного тренда, характеризуются периодами подъемов и спадов в отсутствии гендерных различий при более высокой распространенности заболевания среди подростков; особенностями дебюта СД являются рост числа заболевших в препубертатном возрасте с наибольшим числом вновь выявленных больных в осенне-зимний период; манифестация диабета сопровождается выраженной декомпенсацией с кетоацидозом у более 2/3 пациентов; нарушения физического развития и сопряженность с отдельными нозологиями следует считать предикторами неблагоприятного течения заболевания.

2. Особенностями метаболических нарушений при сахарном диабете являются декомпенсация углеводного обмена у подавляющего большинства больных с нарастанием HbA1c и гликемии, а также негативная динамика атерогенных липидов крови, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации, особенно у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) и лиц женского пола с нарушенным пубертатом.

3. Естественное течение хронических осложнений (диабетическая нефропатия и нейропатия) у детей характеризуется более ранним стартом, зависимостью от качества компенсации, сопровождается у большинства больных метаболическими нарушениями при невысокой эффективности терапии ингибиторами АПФ протеинурической стадии поражения почек.

4. Нарастание значений эндотелина-1, ухудшение способности сосудов к релаксации, снижение скоростей кровотока, нарастание структурных изменений артериальной стенки являются проявлениями текущей эндотелиальной дисфункции с атерогеннной патогенетической направленностью и высоким риском формирования макроангиопатий.

5. Рекомендуемые дозы препаратов инсулина и рассмотренные схемы лечения позволяют добиться более высокой эффективности в достижении компенсации диабета у детей.

Внедрение результатов исследования. Результаты, полученные в процессе настоящего исследования, внедрены в практику КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница», городских и центральных районных больниц Красноярского края, используются в работе детских эндокринологов муниципальных и районных поликлиник г. Красноярска и Красноярского края, а также при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у врачей-курсантов ИПО КрасГМУ.

Разработанные методические рекомендации («Лечение острых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков»; «Алгоритмы лечения детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при проведении хирургических операций»; «Лечение детей и подростков с сахарным диабетом при интеркуррентных заболеваниях») утверждены главным детским специалистом эндокринологом Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Министерством здравоохранения Красноярского края. Результаты исследования использовались в создании «Росийского консенсуса по терапии сахарного диабета у детей и подростков» (Москва, 2010 г.).

Личное участие автора. Автор лично принимал участие на всех этапах выполнения работы - создании и ведении электронной базы данных, разработке анкеты, сборе материала для анализа, консультировании и лечении больных, проведении ультразвуковых исследований сосудов. Автор лично провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и анализ литературы по теме диссертации, написание публикаций, методических рекомендаций и диссертации.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Второй сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003), XII симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008 г.), III Сибирском съезде эндокринологов с международным участием (Красноярск, 2009 г.), Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 2009 г.), краевой конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009 г.), международном симпозиуме по детской эндокринологии (Париж, 2009 г.), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010 г.), заседаниях научного общества эндокринологов и педиатров, заседаниях кафедры педиатрии ИПО КрасГМУ (2008-2010 гг.), заседании Проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО КрасГМУ (24.06.2010 г.)., совещании главных специалистов по детской эндокринологии стран СНГ (Баку, 2010 г.), а также краевых совещаниях по оказанию неотложной помощи детям (Красноярск 2003, 2008, 2009, 2010 гг., Норильск 2008, 2010 гг.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 54 печатных работы, из них 10 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 321 страницах текста, состоит из введения, восьми глав, выводов и списка литературы.

Работа содержит 32 рисунка, 129 таблиц. Библиографический список включает 431 источников, из которых 67 отечественных и 364 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования. Для решения сформулированных задач выполнено проспективное обследование 356 пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с сахарным диабетом типа 1, наблюдавшихся в эндокринологическом отделении КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница» с 1998 по 2007 год.

Дизайн исследования. На этапе планирования создана база данных пациентов, в которую включались вновь заболевшие дети и все больные, получающие лечение в эндокринологическом отделении КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница» с 1998 по 2007 год. В финале исследования сформированы группы больных, классификационный признак - продолжительность заболевания (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Критерии включения:

1. Основное заболевание - сахарный диабет 1 типа;

2. Возраст - до 18 лет;

3. Наличие добровольного информированного согласия на обследование;

4. Регулярное обследование в эндокринном стационаре ККДБ.

Критерии исключения:

1. Наличие клинических и лабораторных признаков сахарного диабета не 1 типа (MODY, СД 2 типа, панкреатогенный СД, СД в составе генетических синдромов, неонатальный СД);

2. Нерегулярное наблюдение эндокринологом ККДБ (неявка на обследование более 1 года);

3. Достижение возраста 18 лет.

Все больные 1-2 раза в год госпитализировались в эндокринное отделение, где проводился комплекс обязательных исследований для метаболического контроля заболевания и ранней диагностики микрососудистых осложнений (спектр исследований - в таблице 2.).

В период 2004-2007 гг. изучались маркеры эндотелиальной дисфункции. В финале наблюдения, на этапе формирования групп, в исследование включены 356 детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: 1 группу (n=106) составили дети и подростки, болеющие СД1 не более 3 лет; 2 группа (85 больных) - пациенты с продолжительностью заболевания 3-5 лет; 3 группа (124 человек) - больные СД1, имеющие стаж болезни 5-10 лет; 4 группа - (41 больной) - дети и подростки, свыше 10 лет болеющие СД1. Общее количество наблюдений - 2324 эпизода, среднее количество эпизодов обследования на 1 пациента составило 6,5 (от 4 эпизодов в 1 группе до 7,9 в 4 группе). диабет инсулин углеводный терапия

Распределение пациентов по возрастно-половому составу представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение пациентов по группам в зависимости от пола и возраста.

Группа	Кол-во обследованных, n	Кол-во мальчиков	Средний возраст обследованных
		Абс.	%	За период исследования	При включении в исследование
1	106	49	46,23	12,8 (11,5-12,3)	11,6 (9,9-11,4)
2	85	38	44,71	12,6 (11,3-12,0)	10,9 (9,0-10,6)
3	124	63	50,81	12,3 (11,7-12,1)	9,7 (8,5-9,6)
4	41	18	43,90	12,9 (12,5-13,1)	9,9 (9,0-10,5)
Итого	356	168	47,19	12,6 (11,8-12,1)	10,4 (9,4-10,1)

Группы контроля формировались следующим образом:

· При исследовании фракций липидов для сравнения показателей - в 1 группу контроля (К-1) включены здоровые дети с нормальной массой тела (n=50, ср. возраст 12,3; 95%ДИ: 11,4-12,2 г.); во 2 контрольную группу (К-2) - дети с алиментарным ожирением 1-2 степени (n=50, ср. возраст 12,5; 95%ДИ: 11,3-12,6 г.).

· При исследовании эндотелина-1 с целью уточнения чувствительности и специфичности метода - дополнительно проведен анализ крови у группы здоровых детей сопоставимого возраста (21 человек, мальчики - 52,3%, ср. возраст 13,7; 95% ДИ:12,29-13,85 г.), без нарушений углеводного обмена и других органических соматических заболеваний.

· При сонографическом исследовании сосудов для возможности сопоставления данных обследованы 16 соматически здоровых детей (мальчики - 61%, ср. возраст 14,0; 95% ДИ: 12,9-15,6 г.).

В процессе анализа результатов все пациенты основных групп были разделены на 4 подгруппы в зависимости от качества долгосрочной компенсации в соответствии с критериями ISPAD, 2009 г.: подгруппу оптимальной компенсации (ОК) составили пациенты с хорошей или оптимальной компенсацией углеводного обмена (НвА1с ниже 7,5%); подгруппа субоптимальной компенсации (СК) - пациенты со стабильной субоптимальной компенсацией (НвА1с - в диапазоне от 7,5 до 9%); подгруппа некомпенсированных пациентов (НК) - хронически декомпенсированные больные, с НвА1с стабильно выше 9%; подгруппа лабильной компенсации (ЛК) - дети с СД1, показатель гликированного гемоглобина которых колебался от низких до высоких величин, без тенденции к стабилизации (стабильность компенсации оценивалась минимум за 2 года).

Материалы, использованные в исследовании (табл. 2): медицинские карты стационарного больного, форма № 003\у, (N=2324); компьютерная база данных эндокринологического отделения; журналы учета поступивших и выбывших больных; статистические отчеты краевого медицинского информационно-аналитического центра (КМИАЦ); регистр больных сахарным диабетом краевого информационно-аналитического центра (КМИАЦ).

Таблица 2.

Диагностический спектр и полнота обследований, проводившихся в течение периода наблюдения при каждой госпитализации.

Метод исследования	Кол-во пациентов, n	% от числа больных
	СД1	Контроль
1. Выкопировка данных медицинской документации	356	100	100
2. Общеклинический осмотр	356	100	100
3. Неврологические нейропатические тесты	356	-	100
4 Лабораторные методы исследования
- исследования гликемии (9 точек в течение суток)	356	100	100
- исследования гликированного гемоглобина	356	-	100
- липиды крови (холестерин, триглицериды, липиды высокой, низкой и очень низкой плотности)	356	100	100
- биохимические исследования крови (креатинин, мочевина, кетоны)	356	-	100
- исследования мочи (глюкоза, кетоны, протеин, микроальбумин, креатинин, бактериологическое исследование)	356	-	100
- гормональные исследования (по показаниям)	104	-	29
3. Инструментальные и функциональные исследования
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости, мочевыделительной системы	356	-	100
- электромиография (по показаниям)	62	-	17
- исследование остроты зрения, оптических сред и глазного дна	356	-	100
4. Диагностика эндотелиальной дисфункции
- исследование эндотелина-1 в плазме венозной крови	63	21	18
- дупплексное ультразвуковое исследование плечевых артерий с проведением функциональных проб с реактивной гиперемией и нироглицерином	56	16	16
- дупплексное ультразвуковое исследование сонных артерий	56	16	16
- дуппелксное ультразвуковое исследование артерий нижних конечностей с вычислением лодыжечно-плечевого индекса	56	16	16
- дуплексное сканирование сосудов почек (почечные артерии, сегментарные, дуговые, почечная вена)	56	16	16

Клинические, биохимические, инструментальные исследования проведены в КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница» и на кафедре биохимии с курсом медицинской химии КрасГМУ. Клинические методы диагностики заключались в общеклиническом и специализированных неврологическом, офтальмологическом осмотрах (выявление диабетических нейропатии и ретинопатии).

Учитывались данные анамнеза, наследственность, перенесенные ранее и сопутствующие заболевания, приверженность к лечению по результатам самоконтроля гликемии.

Состояние углеводного обмена оценивалось по показателям гликемии в течение суток (в ранние утренние часы, до и через 2 часа после завтрака, до и через 2 часа после обеда, до и через 2 часа после ужина, перед сном и ночью) 3-кратно в течение 3 последовательных дней с вычислением среднего показателя в каждой пробе крови, также рассчитывалась амплитуда колебаний гликемии (САКГ) и среднесуточная гликемия (ССГ).

Показатель гликированного гемоглобина, фракция А1с, анализировался при каждом поступлении больного в стационар. Физическое развитие оценивалось в каждой точке исследования по результатам антропометрии. Рост, масса и индекс массы тела сопоставлялись с центильными таблицами, рекомендованными ВОЗ (2009).

Для оценки степени отклонения роста и массы от средних значений индивидуально для каждого пациента вычислялся коэффициент стандартного отклонения (SDS); индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м).

Для диагностики нефропатии проводились исследования микроальбумина трехкратно в ночной или суточной порции мочи иммунотурбидиметрическим методом (PLIVA-Lachema Diagnostika, Чехия, кат. №: 10007760) и скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца (Schwartz, G.J., 1985).

Неврологические тесты для диагностики дистальной нейропатии включали: опрос жалоб больных с подсчетом баллов субъективных нейропатических симптомов по шкалам TSS и NSS; объективные симптомы нейропатии уточнялись по шкалам нейропатического дисфункционального счета (NDS) и нейропатического счета нижних конечностей - NIS_LL; нарушения чувствительности тестировались в соответствии с рекомендациями Perkins B.A., 2001 (болевая - 10-граммовым монофиламентом Semmes-Weinstein; тактильная - ватными тампонами; температурная - стандартным прибором Thioterm с металлическим и пластмассовым наконечниками; вибрационная - двухпозиционным методом с использованием стандартного градуированного камертона частотой 128 Гц).

Стимуляционная ЭМГ проводилась с использованием аппарата для электромиографии «Нейромиан», Россия; исследовались большеберцовые и малоберцовые нервы на обеих конечностях, с супрамаксимальной стимуляцией.

Диагноз диабетической ретинопатии устанавливался по результатам осмотра глазного дна на широкий зрачок, в соответствии с классификацией, рекомендованной Федеральной целевой программой «Сахарный диабет» 2002 г.

Для выявления признаков эндотелиальной дисфункции выполнено исследование эндотелина-1 в ЭДТА-плазме венозной крови (иммуноферментным методом с использованием набора «Эндотелин 1-21», Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co, кат № BI-20052, Австрия) и комплекс ультразвуковых методов (сканер «iU 22», Philips) оценки состояния периферических артерий (общие сонные, плечевые артерии, артерии нижних конечностей и почек): измерение диаметров сосудов, линейных систолической и диастолической скоростей кровотока, расчет индексов резистивности и пульсативности до и в течение проведения тестов на эндотелий-зависимую (проба с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимую (проба с нитроглицерином) вазодилатацию; а также измерение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, определение коэффициента растяжимости (distensibility coefficient, DS), индекса жесткости и модуля Юнга; по результатам измерения артерий нижних конечностях рассчитывался лодыжечно-плечевой индекс (рекомендации Американской диабетологической ассоциации, 2003).

Все дети и подростки с сахарным диабетом получали лечение в соответствии с рекомендациями Федеральной программы «Сахарный диабет» и международной ассоциации детского диабета - ISPAD, 2009 г.: инсулинотерапия в режиме многократных инъекций с использованием человеческих генноинженерных инсулинов и/или инсулиновых аналогов, питание с адекватным количеством углеводов. По показаниям проводилось лечение выявленных осложнений в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTIСA v. 6.0 (StatSoft-Russia, 1999 г.) и BIOSTATISTIСA.

Методы статистического анализа выбирались после определения соответствия выборок закону нормального распределения с учетом теста Шапиро-Уилка.

В случае отклонения выборок от нормального распределения в сравнительном анализе использовались непараметрические критерии (хи-квадрат, Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова для независимых групп, либо критерий Уилкоксона для зависимых групп). Различия считались статистически значимыми при значениях р<0,05. Для исследования взаимосвязи нормально распределенных качественных признаков использовали непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В соответствии с поставленной целью по результатам проспективного 9-летнего наблюдения осуществлена комплексный анализ состояния здоровья детей и подростков детей с сахарным диабетом 1 типа Красноярского края.

Одной из задач исследования была оценка статистических показателей заболеваемости в исследуемой когорте. Выявлено, что первичная заболеваемость сахарным диабетом среди детей и подростков к моменту окончания исследования по сравнению с начальным этапом возросла с 7,0 до 8,35 на 100000 детей до 18 лет.

В сравнении с данными Государственного Регистра СД показатель Красноярского края ниже, чем в целом по России и Сибирскому Федеральному округу (рис. 2).



Рис. 2. Первичная заболеваемость сахарным диабетом 1 типа среди детей до 15 лет по округам РФ.

Подростки 15-18 лет заболевают реже, чем дети до 15 летнего возраста (7,46 на 100000 населения). Динамика анализируемого показателя не имеет постоянного тренда и характеризуется периодами подъемов и спадов.

Распространенность сахарного диабета у детей Красноярского края также занимает среднюю позицию в сравнении с другими регионами страны. Следует отметить, что эпидемиологические закономерности, отмеченные во многих странах с более высокой заболеваемостью, прослеживаются в исследуемой нами когорте.

Так, распространенность СД у детей мужского и женского пола не имеет различий; среди подростков диабет регистрируется в 2 раза чаще, чем у детей до 15 лет (100,4, против 50,3 на 100 тысяч соответственно). Минимальные показатели были в возрастной группе 0-5 лет - 4,75 на 100 тысяч, без нарастания количества больных за период наблюдения, что возможно обусловлено генетическими особенностями сибирской популяции, поскольку развитие заболевания в возрасте до 5 лет в большей степени зависит именно от наследственных факторов.

Уровень заболеваемости в отдельных территориях Красноярского края оказался неоднородным, наиболее высокие показатели отмечены в южных, центральных и западных группах районов края (в отличие от общепринятом мнении о нарастании больных с юга на север), с существенным преобладанием больных среди городского населения - 97,37 в сравнении с сельским - 72,32.

Рост числа заболевших диабетом детей приходится на осеннее-зимний период года, с пиком в январе месяце, тогда как минимальное количество заболевших выявляется в мае.

Зимний пик заболеваемости может быть обусловлен ростом инфекционных болезней у детей и согласуется с теорией разрушения в-клеток поджелудочной железы при воздействии инфекционных агентов (Дедов И.И. и др., 1999, Cotellessa M. et al., 2003), что нашло подтверждение в нашей когорте, где у 43,6% пациентов клинические проявления заболевания начались после перенесенных ОРВИ и сезонного гриппа. Появление симптомов СД после сильных стрессовых ситуаций в жизни отметили 45,5% больных.

Наиболее часто дети заболевали в препубертатном возрасте (46,1%), каждый пятый (23,6%) дебютировал в период пубертата и лишь у 10,7% диабет начался в возрасте до 3 лет. При этом число впервые заболевших детей существенно увеличивается в 8-летнем возрасте. По нашему мнению, отягощенная наследственность по СД не оказывает определяющего влияния на дебют заболевания в периоде детства - только 13,1% пациентов имели родственников 1 линии родства с сахарным диабетом 1 типа.

Последующее углубленное обследование больных сахарным диабетом детей и изучение особенностей метаболических процессов на фоне болезни, проводилось в 4 группах, ранжированных с учетом стажа диабета.

В дебюте заболевания уровень гликированного гемоглобина в общей когорте больных составил 11,8%, с наибольшими значениями у заболевших 3-5 лет назад в сравнении с детьми, диабет у которых выявлен 5-10 лет назад (рис. 3). Этот факт является основанием для более активной просветительной работы среди населения и осуществления мероприятий по ранней диагностике и своевременному лечению СД у детей и подростков.



Рис. 3. Показатели гликированного гемоглобина в дебюте СД1.

Примечание: * - различия статистически значимы с группой «стаж СД более 5 лет».

Более чем у 73,8% пациентов диагноз установлен в состоянии выраженной декомпенсации (кетоацидоз), из них у 5,4% диагностирована крайняя степень метаболических нарушений - кома. Полученные данные существенно выше показателей других стран, где частота ДКА выше 20% - показатель слишком поздней диагностики СД (M. Rewers et al., 2009), что является еще один поводом для изменения ситуации в лучшую сторону.

Особенности физического, полового развития и состояния соматического здоровья детей с СД

Среднее гармоничное физическое развитие отмечено у большинства детей с СД1 (55,7% больных), медиана конечного роста соответствовала целевым параметрам (рекомендованными ВОЗ) как у юношей, так и у девушек.

При небольшом стаже СД1 (до 3 лет) отклонения физических показателей регистрировались только в дебюте болезни и характеризовались начальным снижением массы тела с восстановлением до нормальных значений на фоне инсулинотерапии в первый год течения диабета. У больных со стажем 3-5 лет выявлены отклонения в процессе роста с 4-го года заболевания - значимое снижение медианы стандартного коэффициента отклонения роста (SDS -0,35 против -0,08 в первый год СД1), свидетельствующее о смещении ростовых параметров в сторону минимальных нормативных значений, что согласуется с опубликованными ранее исследованиями (Feltbower R.G. et al., 2004, Kilpatrick E.S. et al., 2006).

По мере увеличения стажа СД1 до 5-10 лет на фоне продолжающегося снижения SDS роста после 6 лет болезни увеличивается численность детей, имеющих рост низкий и ниже среднего; при этом пациенты с высоким ростом при указанной длительности СД1 не выявлялись (в отличие предыдущих групп).

У обследованных с диабетом свыше 10 лет распределение по росту было 50/50 между детьми, имеющими нормальные и ухудшенные ростовые показатели (рис. 4). Число детей с избыточной массой тела возрастало после 10 лет болезни.

Рис. 4. Динамика численности больных в рамках процентильных коридоров роста по годам болезни.

Примечание: * - различия статистически значимы с дебютом СД1, р<0,05. Критерий хи-квадрат.

Рост больных не имел существенных различий в зависимости от качества компенсации углеводного обмена. Масса тела пациентов всех исследуемых групп была менее изменчивым параметром.

Установлено, что пациенты низкого роста, независимо от продолжительности сахарного диабета (рис. 5, рис. 6), имеют меньшую массу тела (медиана SDS ИМТ в отрицательном диапазоне) и более высокий уровень гликированного гемоглобина при возрастающих количествах вводимого инсулина (1,1 ед/кг/сутки, против 0,63 ед/кг/сутки у высокорослых).

Возможно, это отражает особенности остаточной секреции инсулина или резистентность тканей к гормону роста, ИРФ-1 и инсулину у низкорослых детей.

Рис. 5. Распределение гликированного гемоглобина, %, Ме (95% ДИ) в зависимости от роста и ИМТ.

Примечание: р<0,01 между всеми категориями роста и ИМТ, кроме категории «высокий рост» (без различий по ИМТ). Критерий Краскела-Уоллиса.



Примечание: р<0,001 между всеми категориями роста и ИМТ, (критерий Краскела-Уоллиса).

Рис. 6. Распределение среднесуточных доз инсулина в когорте детей и подростков с СД1 в зависимости от роста и ИМТ.

Нарушения полового развития выявлялись значимо реже в 1 группе (11,9% подростков), во 2-4 группах отклонения в половом созревании были диагностированы в 31-42,4% наблюдений.

В целом в анализируемой когорте задержка полового развития установлена у 29,4% подростков, преимущественно у девушек; у юношей отклонения в сроках пубертата регистрировались в единичных случаях (3,3%).

Следует отметить, что нарушенному половому созреванию в 4 группе и в когорте больных сопутствовали более низкие показатели роста.

Сопутствующая соматическая патология у детей характеризовалась высокой частотой аутоиммунного поражения щитовидной железы (36,5 на 1000 детей с СД, против 12/1000 в популяции), заболеваний пищеварительной (199,4 против 128,7 на 1000 детей соответственно) и мочевой систем (185,4 у больных СД1 и 128,7/1000 по данным статистики).

Существенно меньшее количество больных сахарным диабетом детей имеют атопические заболевания (47,8 против 100 в популяции), что соответствует гипотезе об альтернативных путях развития аллергических и аутоиммунных процессов (Meerwaldt R. et al., 2002, Cardwell C.R. et al., 2003).

В отличие от результатов других исследований, нами не выявлены случаи сочетания СД1 с целиакией, которая встречается у 10% детей с СД1 в Европе и Америке (Kaspers S. et al., 2004, Ludvigsson J.F., 2006). Вероятно, это обусловлено наследственными особенностями популяции Красноярского края.

Особенности метаболизма углеводов и липидов у детей с сахарным диабетом 1 типа

В исследуемой когорте больных преобладали пациенты с декомпенсированным углеводным обменом - медиана HbA1c 9,6%, при этом значения гликогемоглобина нарастали по мере увеличения стажа заболевания и возраста больных, и были максимальными у подростков.

Высокий уровень HbA1c (> 9%) зарегистрирован более чем у 50% детей, начиная со 2 года течения СД1, тогда как «безопасный» (ниже 7,6%) отмечен у 15,3- 39,7% пациентов в первые 5 лет заболевания и не более чем у 10% в последующие годы (рис. 7).

Показатели суточной гликемии в среднем превышали целевые параметры, и находился в диапазоне 7,2-10,5 ммоль/л; между группами существенно различались только уровни гликемии натощак с более низкими значениями при продолжительности заболевания менее 3 лет (8,7 ммоль/л) и максимальными - при стаже СД1 более 5 лет (10,4 ммоль/л).

Выявлена однонаправленность изменений гликемии натощак и концентраций гликированного гемоглобина, что подтверждает мнение о более существенном вкладе утренней глюкозы крови в долгосрочную компенсацию диабета (Nathan D.M. et al., 2006).

Постпрандиальная гликемия, которая по данным литературы имеет более значимое влияние на компенсацию (Shiraiwa T. et al., 2005; Woerle H.J. et al., 2007), положительно коррелировала с HbA1c только у детей 1 и 2 группы (r=0,4-0,56 соответственно).

Рис. 7. Распределение больных по интервалам гликированного гемоглобина в зависимости от года заболевания.

Примечание: * - различия статистически значимы с другими интервалами HbA1c, р<0,05. Критерий хи-квадрат.

Отсутствие корреляционной зависимости между гликемией и HbA1c у детей 4 группы может быть следствием влияния иных факторов (помимо глюкозы крови) на гликирование белков.

Дети с продолжительной хорошей компенсацией СД получали наименьшие суточные дозы инсулина (0,69 ед/кг/сутки), тогда как длительно некомпенсированным пациентам вводились существенно большие количества инсулина - 1,01 ед/кг/сутки (рис. 8). С нашей точки зрения, неадекватные дозы болюсного инсулина в большей степени определяли декомпенсацию углеводного обмена у детей с СД1. Вклад базального инсулина в достижение компенсации не являлся ведущим.



Рис. 8. Гликемия в течение суток в когорте пациентов в зависимости от подгруппы, характеризующей качество компенсации

Примечание: различия между подгруппами статистически значимы во всех точках измерения. Критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни

.

Уровень липидов также значим в оценке качества метаболической компенсации диабета, и является фактором риска развития сосудистых осложнений. Нарушения обмена липидов регистрировались во всех группах детей с сахарным диабетом.

Более чем у 50% обследованных гиперлипидемия выявлялась как минимум однократно (рис. 9), при этом стойкие нарушения липидного обмена (более 2 лет) отмечены у 17% пациентов 1 группы, почти у 40% детей во 2 группе и более чем у половины больных при стаже свыше 5 лет. Представленные значения существенно превышают данные других исследователей (Maahs D.M. et al., 2005; Schwab K.O. et al., 2006).

Негативная динамика атерогенных липидов крови отмечена при увеличении стажа заболевания; дислипидемия в начальные годы СД1 имеет непостоянный характер и чаще выявляется на фоне кетоацидоза в дебюте болезни. Наиболее неблагоприятные показатели липидограммы (преимущественно за счет повышения атерогенных фракций липидов - ХС, ТГ, ЛПНП) зарегистрированы у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) в сравнении с детьми младших возрастных групп. Более высокие уровни атерогенных липидов выявлялись у пациентов с СД1, имеющих избыточную массу тела, после 3 лет стажа заболевания.

Рис. 9. Количество пациентов с дислипидемией по группам обследованных.

Показатели ЛПВП у детей с СД1 и контрольных групп были сопоставимы, что может свидетельствовать о наличии метаболического компенсаторного механизма, препятствующего ранней манифестации кардиоваскулярных осложнений. Повышение уровня ЛПНП после 3 года заболевания выявлено преимущественно у лиц женского пола с последующим значимым нарастанием дислипидемии у девушек с нарушением полового развития. Протективные липопротеиды высокой плотности у девушек оказались также повышенными, что, возможно, связано с особенностями действия эстрогенов, препятствующих атерогенезу у женщин.

Долговременная декомпенсация углеводного обмена сопровождалась наиболее выраженными изменениями липидов (за счет увеличения ТГ и ХС) с первых лет болезни; после 5 лет признаки дислипидемии выявлялись также у пациентов с нестабильной компенсацией СД1; при этом на начальных этапах болезни гиперлипидемия имела преходящий характер и становилась более постоянной при хронической декомпенсации.

Дислипидемия с повышенными значениями ХС и ТГ сопутствовала микрососудистым осложнениям - нефропатии (вне зависимости от стажа заболевания), нейропатии (после 5 лет заболевания) и ретинопатии (после 10 лет СД1).

Осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков

Как доказало известное исследование DCCT, хронические сосудистые осложнения у детей с сахарным диабетом взаимосвязаны с декомпенсацией углеводного обмена и существенно ухудшают состояние здоровья и качество жизни больного (DCCT Research Group, 1995). При этом механизмы повреждающего действия хронической гипергликемии остаются во многом неясными, нет однозначного мнения о сроках манифестации хронических осложнений в детском и подростковом возрасте.

Диабетическая нефропатия является одним из наиболее частых и грозных осложнений СД1, которое сокращает продолжительность жизни больных. В нашем исследовании диагноз ДН установлен 15,4% больных когорты СД1. Наиболее раннее проявление нефропатии - микроальбуминурия - появлялась на 4-5 год заболевания, протеинурия выявлялась после 6 лет болезни. Во всех группах больных часть пациентов имела непостоянную альбуминурию - до 18,8% в когорте (рис. 10), что ниже показателей по данным других исследований, где преходящую МАУ имели до 50% детей с СД1 (Rudberg S., 1996; Perkins B.A. et al., 2003; Stone M.L. et al., 2006). Протеинурия, более поздний и необратимый показатель поражения почек, в общей когорте больных зарегистрирована у 13 пациентов (3,8% обследованных). При анализе по годам заболевания, первый период значимого нарастания числа детей с альбуминурией приходился на 2 и 3 год диабета («первый пик» нефропатии), в последующем количество пациентов с альбуминурией увеличивалось постепенно с максимальным значением прироста больных на 7 году СД1 («второй пик» нефропатии).

Рис. 10. Количество пациентов с непостоянной альбуминурией и нефропатией к финалу исследования.

Возраст, при котором впервые выявлялась нефропатии у наблюдавшихся нами пациентов, чаще приходился на период пубертата (31,2% пациентов), что не противоречит литературным данным (Schultz C.J. et al., 1999; Moore T.H.M., 2000; Мартынова М.И. и др., 2003), тем не менее, из числа детей, заболевших в раннем возрасте, у 2,3% альбуминурия регистрировалась уже в дошкольном и младшем школьном периодах. Корреляционный анализ в когорте показал более выраженную взаимосвязь альбуминурии со стажем СД1 (r=0,4), чем с возрастом (r=0,24), однако при продолжительности заболевания до 10 лет преобладает влияние возраста больного на появление экскреции альбумина.