Рациональная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СОВРЕМЕННЫХ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

ИВАНОВ ДМИТРИЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

Старая Купавна - 2010

Работа выполнена в ФГУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора и ФГУП "Государственный научный центр по антибиотикам", г. Москва.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор БУНТЯН Наталья Дмитриевна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ЗДН РФ МИТРОХИН Николай Михайлович,

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор ГУСЬКОВА Татьяна Анатольевна,

доктор медицинских наук, профессор ЖУРАВЛЕВА Марина Владимировна.

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет"

Защита состоится "____"__________2010 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) по адресу: 142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ВНЦ БАВ.

Автореферат разослан "____"__________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Корольченко Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. Внутрибольничные инфекции представляют серьезную проблему в современной клинической медицине. Они ухудшают прогноз для пациентов, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, способствуют внутрибольничному распространению антибиотикорезистентных штаммов (Сидоренко С. В., Яковлев С. В., 2003; Jarvis W.R., 1996; Tablan O.C., Anderson L.J., Besser R. et al., 2004).

По данным ВОЗ, в Англии ежегодно регистрируется до 5 тыс. случаев летальных исходов в результате госпитальных инфекций. В США у одного из каждых 136 госпитализированных пациентов развивается нозокомиальная инфекция, что составляет 2 млн. случаев в год и приводит к 80 тыс. летальных исходов ежегодно (Венцель Р., Бревер Т., Бутцлер Ж. -П., 2003). По данным некоторых проспективных исследований, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в Российской Федерации составляет не менее 2-2,5 млн. (1-1,5 %), а ежегодные экономические потери - более 5 млрд. руб. (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С. Н. и др., 2007).

Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположительных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, существенное место занимают грамотрицательные микроорганизмы с множественной антибиотикорезистентностью, и прежде всего к бета-лактамам, фторхинолонам и аминогликозидам (Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др., 2005; Livermore D.M., 2002; Weldhagen G.F., Poirel L., Nordmann P., 2003).

Между тем в России до последнего времени не проводились крупные многоцентровые фармакоэпидемиологические исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с фармакотерапией современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и насколько врачебная практика соответствует показателям фармакодинамической активности современных антимикробных препаратов в отношении резистентных к бета-лактамным антибиотикам штаммов грамотрицательных микроорганизмов.

Сегодня в Российской Федерации отсутствуют условия для отечественных фармацевтических производителей, готовых осуществлять финансирование всей цепочки - от разработки до внедрения оригинального препарата в лечебную практику. Применительно к создавшейся ситуации, экономически наиболее целесообразным становится выпуск импортозамещающих дженериков. Реальный путь решения технологических и экономических задач для российских фармкомпаний - производство современных, эффективных и безопасных генерических препаратов. В этой связи актуальным для клинических фармакологов является разработка унифицированных требований к оценке и экспертизе эффективности и безопасности генерических антимикробных препаратов. Поскольку данные о действии антибиотиков постоянно обновляются и уточняются, в такой непростой ситуации крайне важна научная информированность всех медицинских специалистов, начиная с клинических фармакологов лечебно-профилактических учреждений до главного внештатного специалиста - клинического фармаколога Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Учитывая вышеизложенное, представлялось важным провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ использования системных антимикробных препаратов в Российской Федерации при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. Очевидно, что проблема системной антимикробной фармакотерапии таких инфекционных осложнений в настоящее время требует детальных клинических и лабораторных исследований, теоретического и организационного осмысления, разработки и внедрения наиболее эффективных и рациональных подходов к решению указанной проблемы.

Цель работы. Изучить и проанализировать с позиций комплексного фармакоэпидемиологического исследования особенности системной антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и на основе полученных результатов предложить систему мероприятий, направленных на совершенствование этиологической диагностики и оптимизацию этиотропного лечения внутрибольничных инфекций в Российской Федерации.

Задачи исследования:

1. Провести анализ потребления системных антимикробных лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях здравоохранения для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.

2. Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий проанализировать номенклатуру целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в соответствующие федеральные списки.

3. Изучить микробиологию современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и определить фармакодинамическую активность антимикробных лекарственных средств в отношении ведущих возбудителей.

4. Сравнить полученные в научно-исследовательской лаборатории показатели фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий с таковыми направленными из бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений данными, занесенными в микробиологические регистрационные карты.

5. Определить бета-лактамазную активность клинических штаммов ведущих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей современных внутрибольничных инфекций.

6. Установить взаимосвязь между показателями фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов и результатами ПЦР-диагностики наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов и предложить доступный для практики метод получения оперативной информации, касающейся прогнозирования клинической эффективности проводимой системной антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций.

7. Оценить клиническую эффективность примененных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.

Научная новизна. Впервые представлены результаты многоцентрового (29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации) комплексного анализа фармакотерапевтического использования в условиях многопрофильных стационаров системного антимикробного лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Установлено, что в структуре потребления антимикробных лекарственных средств доминировали антибиотики классов бета-лактамов, аминогликозидов и фторхинолонов. На большом клиническом материале с позиций комплексного фармакоэпидемиологического анализа показано, что используемые в повседневной лечебной практике традиционные средства системной антимикробной фармакотерапии в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных патогенов являются малоэффективными.

Получены данные фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей с помощью унифицированных методик. Определены in vitro препараты, которые обладают максимально высокой фармакодинамической активностью. Достоверно доказано, что определение фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий, проведенное бактериологическими лабораториями лечебно-профилактических учреждений, сопровождалось получением сомнительных результатов.

В ходе исследования установлено, что использование большинства препаратов класса бета-лактамов ограничено за счет широкого распространения среди клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) класса А группы 2be, тем самым вскрыты молекулярные механизмы их резистентности.

Впервые доказано, что в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов. Для повышения специфичности ПЦР оптимизирована первичная аминокислотная структура праймеров, использованных для детекции генов бета-лактамаз.

Новизной отличаются результаты, полученные при изучении клинической эффективности назначений системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций различной локализации с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Достоверно доказано, что разные режимы антибиотикотерапии внутрибольничных хирургических инфекций и инфекций мочевыводящих путей являлись наиболее эффективными и экономически целесообразными.

Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проанализирована номенклатура целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в федеральные перечни, которые регламентируют использование препаратов в Российской Федерации. Полученные комплексные и достоверные данные на основе широкого клинического материала с учетом принципов доказательной медицины показали необходимость изменения и коррекции их номенклатуры.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования было установлено, что антимикробными средствами с максимально высокой фармакодинамической активностью в отношении ведущих антибиотикустойчивых грамотрицательных возбудителей современных внутрибольничных инфекций являются карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам. На основании изученной фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств и установленной клинической эффективности примененных схем фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий разработаны практические рекомендации по их рациональной системной эмпирической антимикробной фармакотерапии. Показана необходимость раннего скрининга и мониторирования внутрибольничных инфекционных осложнений по микробиологическим и генетическим маркерам.

Настоящим исследованием доказано, что ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий в качестве самостоятельного диагностического метода может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов.

Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проведен анализ брендового насыщения фармацевтического рынка Российской Федерации препаратами имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама. Показана острая необходимость создания доступной для медицинских работников и пациентов национальной централизованной базы данных по оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратам, в которой будет содержаться объективная информация о терапевтической эквивалентности дженериков.

Апробация материалов диссертации. Основные материалы исследования представлены и доложены на следующих конференциях, конгрессах и заседаниях: 5-ой Всероссийской научно-практической конференции "Генодиагностика инфекционных болезней" (Москва, 2004 г.); Заседании секции антибактериальной химиотерапии Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2004 г.); VI Российской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии" (Москва, 2004 г.); VII Российской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии" (Москва, 2005 г.); 46^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан Франциско, 2006 г.); VIII Российской конференции "Современные проблемы антимикробной химиотерапии" (Москва, 2006 г.); 17^th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Мюнхен, 2007 г.); IX Международном конгрессе МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии (Москва, 2007 г.).

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них 3 - в зарубежной печати, 20 - в рекомендованных ВАКом изданиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Системная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий не всегда соответствует принципу рациональности, тем самым снижаются качество и клиническая эффективность их лечения.

2. K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii являются ведущими грамотрицательными возбудителями современных внутрибольничных инфекций в стационарах Российской Федерации, клинические штаммы которых отличаются высоким уровнем ассоциированной и перекрестной лекарственной резистентности. При этом существует корреляция между частотой выделения указанных бактериальных видов и возрастом пациентов, их полом, а также характером происхождения клинического материала для микробиологического исследования.

3. Применение большинства лекарственных средств класса бета-лактамов в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий сопряжено с высоким риском неудачи лечения вследствие широкого распространения среди госпитальных штаммов микробов продукции БЛРС.

4. Полимикробный характер современных внутрибольничных хирургических инфекций, в отличие от нозокомиальных мочевых инфекций, обуславливает назначение целевой эмпирической комбинированной антибиотикотерапии.

5. Алгоритм, базирующийся на принципе обратной связи, фармакоэкономического анализа и организационно-административного прогнозирования обеспечивает составление номенклатурного перечня антибиотиков-кандидатов в федеральные списки.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 267 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 56 отечественных и 183 зарубежных источников, и 8 приложений. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. В период с 2003 по 2006 гг. обследованы 770 больных в возрасте от 3 дней до 92 лет с документированной госпитальной инфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Пациенты находились на стационарном лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), хирургических, соматических, гинекологических, инфекционных, педиатрических отделениях и отделениях неонатологии 29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации с диагнозами нозокомиальная пневмония, госпитальная хирургическая инфекция, госпитальная инфекция мочевыводящих путей и нозокомиальный сепсис.

Критерии включения штаммов бактерий в исследование были следующими:

1. Для неферментирующих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий (хотя бы один из признаков):

· Устойчивость (промежуточная или высокая) к цефтазидиму.

· Устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапенемам.

2. Для энтеробактерий (хотя бы один из признаков):

· Устойчивость (промежуточная или высокая) хотя бы к одному из цефалоспоринов III поколения.

· Устойчивость (промежуточная или высокая) к цефалоспоринам IV поколения.

· Устойчивость (промежуточная или высокая) к защищенным пенициллинам.

· Устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапенемам.

· Положительный тест на продукцию БЛРС.

В научно-исследовательскую микробиологическую лабораторию ("Сектор медицинской микробиологии и химиотерапии" ФГУП "Государственный научный центр по антибиотикам", г. Москва) было направлено 900 этиологически значимых нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий. Верификацию видовой принадлежности культур проводили общепринятыми методами на основании морфологических, тинкториальных, культуральных свойств (Приказ № 535 МЗ РФ, 1985 г.) и по биохимическим признакам с помощью коммерческих тест-систем "BBL Crystal / NF" (Becton Dickinson, США).

Фармакодинамическую активность оригинальных антимикробных препаратов в отношении коллекции штаммов грамотрицательных бактерий определяли методом серийных разведений в микрообъеме, учитывая природную антибиотикорезистентность микробов, критерии Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS, 2004 г.; ныне CLSI), "Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (МУК 4.2. 1890-04)" и используя сбалансированный по катионному составу бульон Mueller-Hinton (Becton Dickinson, США).

Для выявления продуцентов металло-бета-лактамаз (МБЛ) среди устойчивых к имипенему и/или меропенему культур грамотрицательных бактерий использовался "метод двойных дисков": диски с имипенемом 10 мкг (Bio-Rad, США), меропенемом 10 мкг (Bio-Rad, США) и этилендиаминтетраацетатом (5 мкл 500 ммоль раствора ЭДТА [pH 8.0] на 1 диск, реактив производства Sigma, Нидерланды). Продукция ферментов определялась по наличию расширенной зоны подавления роста вокруг диска с карбапенемом (меропенемом и/или имипенемом) напротив диска, содержащего ЭДТА.

Для проведения генотипирования интересующих детерминант антибиотикорезистентности у клинических штаммов грамотрицательных бактерий были выделены образцы их ДНК по стандартному протоколу (J. Marmur, 1961).

Для амплификации генов, связанных с устойчивостью грамотрицательных бактерий к бета-лактамным антибиотикам - бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (bla_TEM, bla_SHV, bla_CTX-M и подгрупп bla_CTX-M типа) и карбапенемаз подкласса В 1 (bla_VIM, bla_IMP, bla_SPM и bla_GIM), применялись составленные с использованием компьютерной базы данных GeneBank праймеры, аминокислотные последовательности которых представлены в табл. 1.

Таблица 1. Праймеры, использованные для детекции генов резистентности грамотрицательных бактерий к бета-лактамам методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Ген-мишень	Праймер	Последовательность нуклеотидов (5? - 3?)	Размерность ампликона (пн)	Номер в GeneBank	T отжига (єC)
BlaTEM	TEM-F	aaacgctggtgaaagta	774	AY628199	50
	TEM-R	TAATCAGTGAGGCACCTATCTC
BlaSHV	SHV-F	ttatctccctgttagccacc	731	AY223863	56
	SHV-R	TGCTTTGTTATTCGGGCCAA
BlaCTX-M	CTX-M-F	ATGTGCAGTACCAGTAAGGTGATGGC	538	Y14156	60
	CTX-M-R	GCGATATCGTTGGTGGTGCC
BlaCTX-M-1 group	CTX-M-1-F	AAATCACTGCGTCAGTTCACGC	864	AJ416340	54
	CTX-M-1-R	CAAACCGTTGGTGACGAT
BlaCTX-M-2 group	CTX-M-2-F	ATGATGACTCAGAGCATTCG	869	AB176535	55
	CTX-M-2-R	CCGTGGGTTACGATTTTCGC
BlaCTX-M-8 group	CTX-M-8-F	ATGATGAGACATCGCGTTAA	870	AF189721	56
	CTX-M-8-R	TCCGTCGGTGACGATTTTCGCG
BlaCTX-M-9 group	CTX-M-9-F	ATGGTGACAAAGAGAGTGC	869	AF174129	56
	CTX-M-9-R	CCTTCGGCGATGATTCTCGC
BlaCTX-M-25 group	CTX-M-25-F	ATGATGAGAAAAAGCGTAAG	869	AF518567	58
	CTX-M-25-R	CCGTCGGTGACAATTCTGGC
BlaVIM	VIM-F	ATGTTCAAACTTTTGAGTAAG	781	EF614235	56
	VIM-R	CTACTCAACGACTGAGCG
BlaIMP	IMP-F	ACCGCAGCAGAGTCTTTGCC	566	EF375699	56
	IMP-R	ACAACCAGTTTTGCCTTACC
BlaSPM	SPM-F	GCGTTTTGTTTGTTGCTC	800	AY341249	56
	SPM-R	TTGGGGATGTGAGACTAC
BlaGIM	GIM-F	AGAACCTTGACCGAACGCAG	457	-	56
	GIM-R	ACTCATGACTCCTCACGAGG

Cтатистическую обработку полученных результатов исследования проводили с помощью программного пакета "Statistica for Windows 6.1." (Microsoft, США). Для определения достоверности выявляемых тенденций и различий, значимости корреляций и факторных весов применялись, соответственно, вычисления доверительного интервала, t-критерия Стьюдента (для пар нормально распределенных выборок), иерархический кластерный анализ с использованием коэффициента линейной корреляции по Пирсону и взвешенного парно-группового усреднения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ использования системных антимикробных препаратов для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. По данным клинических регистрационных карт пациентов, установлена структура потребления антимикробных препаратов для системного применения при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (табл. 2). Приоритет в фармакотерапии подобных инфекционных осложнений в стационарах 29 лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации отдан препаратам класса бета-лактамов (60 % всех назначений антибиотиков), а среди них - цефалоспоринам. Кроме того, в фармакотерапии использовались аминогликозиды и фторхинолоны, количество предписаний которых превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений всех антимикробных лекарственных средств.

Таблица 2. Структура потребления антимикробных лекарственных средств в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Класс и группа антимикробного лекарственного средства	Количество назначений, абс. 1	Относительное количество назначений, %
Бета-лактамы: Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы	70 240 50	11,5 39,3 8,2
Аминогликозиды	146	23,9
Фторхинолоны	100	16,4
Другие	5	0,8

Примечание. ¹Для абсолютного количества назначений антимикробных лекарственных средств, границы доверительного интервала при р<0,05 - от 14,859 до 81,642.

Среди цефалоспоринов преобладали цефалоспорины III поколения (суммарно более 70 % назначений), а среди них доминировал препарат цефотаксим (табл. 3). При современных нозокомиальных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий фармакотерапия цефалоспоринами I (суммарно цефазолином и пероральным цефалексином) и II (цефуроксимом) поколений проводилась в 12,5 и 2,1 % случаев соответственно. Удельный вес использования цефепима составил 9,2 %, а ингибиторозащищенных цефалоспоринов - 3,8 %.

Таблица 3. Структура потребления цефалоспоринов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Цефалоспорины	Количество назначений, абс. 1	Относительное количество назначений, %
Цефалоспорины I поколения: Цефазолин Цефалексин	26 4	10,8 1,7
Цефалоспорины II поколения: Цефуроксим	5	2,1
Цефалоспорины III поколения: Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон	81 42 33 18	33,8 17,5 13,8 7,5
Цефалоспорины IV поколения: Цефепим	22	9,2
Ингибиторозащищенные цефалоспорины: Цефоперазон/сульбактам	9	3,8

Примечание. ¹Для абсолютного количества назначений цефалоспоринов всех поколений, границы доверительного интервала при р<0,05 - от 2,087 до 38,594.

Итак, наиболее часто фармакотерапия современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий осуществлялась цефотаксимом и цефтриаксоном, количество предписаний которых превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений цефалоспоринов всех поколений (см. табл. 3).

После бета-лактамов вторым по частоте применения классом антимикробных препаратов были аминогликозиды. Из них наибольший удельный вес в структуре потребления имел амикацин (61,6 %), количество предписаний которого превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений аминогликозидов всех поколений. Современная фармакотерапия гентамицином и нетилмицином проводилась соответственно в 34,9 и 2,7 % случаев (табл. 4).

Таблица 4. Структура потребления аминогликозидов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Аминогликозиды	Количество назначений, абс. 1	Относительное количество назначений, %
Аминогликозиды I поколения: Канамицин	1	0,7
Аминогликозиды II поколения: Гентамицин Нетилмицин	51 4	34,9 2,7
Аминогликозиды III поколения: Амикацин	90	61,6

Примечание. ¹Для абсолютного количества назначений аминогликозидов всех поколений, границы доверительного интервала при р<0,05 - от 8,562 до 87,779.

В качестве препаратов для системной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий фторхинолоны оставались на третьем месте. Наибольший удельный вес имели пефлоксацин (53 %) и ципрофлоксацин (40 %). Левофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин применялись соответственно в 4, 2 и 1 % случаев (табл. 5).

Таблица 5. Структура потребления фторхинолонов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Фторхинолоны	Количество назначений, абс. 1	Относительное количество назначений, %
Фторхинолоны I поколения: Норфлоксацин	2	2
Фторхинолоны II поколения: Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин	1 53 40	1 53 40
Фторхинолоны III поколения: Левофлоксацин	4	4

Примечание. ¹Для абсолютного количества назначений фторхинолонов всех поколений, границы доверительного интервала при р<0,05 - от 1,714 до 55,626.

В ходе исследования выявлены факты применения ампициллина/оксациллина и канамицина, из которых только последний сохраняет свое фармакотерапевтическое значение как противотуберкулезный препарат второго ряда и средство для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на органах брюшной полости. Таблетированный препарат норфлоксацин должен применяться только для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечных инфекций в амбулаторный период (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С. Н. и др., 2007).

Таким образом, при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий отмечен высокий удельный вес потребления препаратов пенициллинового ряда, за исключением ингибиторозащищенных, цефалоспоринов I поколения и аминогликозидов II поколения, которые в условиях стационаров лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации давно утратили свою антимикробную активность в силу высокого уровня резистентности госпитальных грамотрицательных возбудителей (Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л. и др., 2002; Ромашов О.М., Яковлев С. В., Сидоренко С.В. и др., 2003; Сидоренко С.В., Резван С. П., Еремина Л.В. и др., 2005; Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др., 2005).

Особенности этиологической структуры современной внутрибольничной инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. После рассева бактериальных штаммов, проверки их чистоты и верификации видовой принадлежности спектр антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов, выделенных у пациентов с нозокомиальной инфекцией, представлен 3 группами (табл. 6).

Таблица 6. Видовая характеристика выделенных от больных современной внутрибольничной инфекцией штаммов антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий

Микроорганизм	Количество штаммов, абс. 1	Относительное количество штаммов, %
Неферментирующие:	311	34,6
Acinetobacter baumannii (anitratus)	72	8
Acinetobacter calcoaceticus	1	0,1
Aeromonas hydrophila	1	0,1
Burkholderia cepacia	4	0,4
Chryseobacterium meningosepticum	1	0,1
Pseudomonas aeruginosa	211	23,4
Pseudomonas fluorescens	1	0,1
Pseudomonas putida	3	0,3
Stenotrophomonas maltophilia	17	1,9
Enterobacteriaceae:	577	64,1
Citrobacter freundii	12	1,3
Citrobacter koseri (diversus)	1	0,1
Enterobacter aerogenes	17	1,9
Enterobacter cloacae	55	6,1
Enterobacter gergoviae	1	0,1
Escherichia coli	176	19,6
Klebsiella oxytoca	29	3,2
Klebsiella pneumoniae ss. ozaenae	1	0,1
Klebsiella pneumoniae ss. pneumonia	182	20,2
Morganella morganii ss. morganii	1	0,1
Morganella spp.	10	1,1
Pantoea agglomerans	6	0,7
Proteus mirabilis	55	6,1
Proteus vulgaris	6	0,7
Providencia rettgeri	5	0,6
Providencia rustigianii	2	0,2
Serratia liquefaciens	1	0,1
Serratia marcescens	17	1,9
Неидентифицированные	12	1,3
ВСЕГО	900	100

Примечание. ¹Для абсолютного количества штаммов бактерий границы доверительного интервала при р<0,05 - от 9,366 до 54,919.

Среди энтеробактерий K. pneumoniae ss. pneumonia и E. coli являлись наиболее распространенными видами, на долю которых суммарно приходилось почти 40 % документированных случаев современной внутрибольничной инфекции. Кроме них, из представителей семейства Enterobacteriaceae E. cloacae и P. mirabilis высевались в 6,1 % случаев каждый, K. oxytoca - в 3,2 %, E. aerogenes и S. marcescens - в 1,9 % каждый, C. freundii - в 1,3 % случаев и др.

Несомненным лидером группы антибиотикустойчивых неферментирующих грамотрицательных бактерий была P. aeruginosa. На долю этого вида приходилась пятая часть (23,4 %) всех случаев современной внутрибольничной инфекции. Бактериальные культуры A. baumannii высевались в 3 раза реже, чем синегнойная палочка. Ещё реже обнаруживались другие представители группы неферментирующих грамотрицательных бактерий: A. calcoaceticus, A. hydrophila, B. cepacia, C. meningosepticum, P. fluorescens, P. putida и S. maltophilia.

Кроме перечисленных групп микроорганизмов, в некоторых случаях (1,3 %) при современной внутрибольничной инфекции высевались значимые антибиотикустойчивые грамотрицательные бактерии, результаты видовой идентификации штаммов которых имеющимися тест-системами были сомнительными. Соответственно, они отнесены в отдельную группу микроорганизмов - неидентифицированных грамотрицательных микробов.

Таким образом, по данным настоящего исследования, при современных внутрибольничных инфекциях ведущими резистентными к антимикробным препаратам грамотрицательными бактериальными видами, абсолютное количество выделенных штаммов которых превышает значение верхней границы доверительного интервала показателя высеваемости всех микроорганизмов (см. табл. 6), являлись: семейство Enterobacteriaceae - K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis и E. cloacae; неферментирующие - P. aeruginosa и A. baumannii. Кроме того, частота выделения штаммов ведущих грамотрицательных патогенов достоверно (p<0,05) зависит от пола и возраста пациентов, а также характера происхождения клинического материала.

Результаты изучения необходимых при планировании системной антимикробной фармакотерапии микробиологических и генетических маркеров антибиотикорезистентности клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов современных внутрибольничных инфекций. Непосредственным результатом оценки фармакодинамической активности антимикробного препарата является величина его МПК в отношении возбудителя инфекции. По сложившейся традиции, в зависимости от величины МПК специалист-медик относит исследуемый микроорганизм к одной из трех категорий: чувствительный - S (предполагается, что лечение будет успешным), устойчивый - R (предполагается, что лечение будет неудачным) или промежуточный - I (предполагается, что лечение может быть успешным только при определенных условиях).

Таблица 7. Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов E. coli (n=150)

Антибиотик	Штаммы, %	МПК, мкг/мл
	R	I	S	МПК 50	МПК 90	МПК средняя
Ампициллин	99,3	0	0,7	1024	1024	886,48
Ампициллин/ сульбактам	71,1	22,8	6	32	128	38,72
Цефокситин	17,4	16,8	65,8	8	64	8,19
Цефотаксим	75,8	14,1	10,1	128	512	90,2
Цефоперазон	93,3	4	2,7	512	512	283,68
Цефоперазон/ сульбактам	-	-	-	8	32	8,0
Цефтазидим	40,3	19,5	40,3	16	128	12,03
Цефтазидим/ клавуланат	-	-	-	0,25	1	0,21
Цефепим	30,9	17,4	51,7	8	256	11.81
Имипенем	0	0	100	< 0,125	0,25	0,09
Меропенем	0	0	100	< 0,125	0,25	0,08
Гентамицин	72,5	7,4	20,1	32	512	20,63
Амикацин	16,8	4	79,2	4	512	5,21
Ципрофлоксацин	77,2	0,7	22,1	64	256	19,26
Ко-тримоксазол	65,8	0	34,2	32	32	5,50

Результаты оценки фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении антибиотикустойчивых штаммов E. coli представлены в табл. 7. Все изоляты кишечной палочки были чувствительны к имипенему и меропенему. Высокая частота устойчивости E. coli к бета-лактамам обусловлена продукцией БЛРС, которая выявляется тестом синергидного действия цефтазидима и клавулановой кислоты.

Таблица 8. Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M) клинических штаммов E. coli (n=161)

Бета-лактамазный генотип	Количество штаммов, абс. 1	Относительное количество штаммов, %
TEM	9	5,6
CTX-М	46	28,6
TEM + SHV	11	6,8
TEM + CTX-М	62	38,5
SHV + CTX-М	10	6,2
TEM + SHV + CTX-М	11	6,8
Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов	12	7,5

Примечание. ¹Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при р<0,05 - от 2,009 до 38,241.

У 149 (92,5 %) изолятов кишечной палочки, по фенотипированию подозрительных на продукцию БЛРС, были выявлены гены bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M, либо их комбинации (см. табл. 8). В изолированном виде гены данных бета-лактамаз обнаружены у 55 (34,2 %), а различные их комбинации у 94 (58,4 %) штаммов E. coli, при этом у 11 (6,8 %) из них выявлена комбинация трёх генетических детерминант устойчивости одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладали два - TEM + CTX-М и CTX-М, так как показатели их абсолютного количества превышали значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов E. coli.

Таблица 9. Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia (n=172)

Антибиотик	Штаммы, %	МПК, мкг/мл
	R	I	S	МПК 50	МПК 90	МПКсредняя
Цефокситин	28,5	11	60,5	8	256	10,91
Цефотаксим	66,3	16,9	16,9	128	512	82,83
Цефоперазон	84,3	5,2	10,5	512	512	205,19
Цефоперазон/ сульбактам	-	-	-	16	64	11,41
Цефтазидим	59,9	10,5	29,7	32	512	31,36
Цефтазидим/ клавуланат	-	-	-	0,25	64	0,59
Цефепим	38,4	12,8	48,8	16	512	14,93
Имипенем	0,6	0	99,4	0,06	0,5	0,14
Меропенем	1,7	0	98,3	0,06	0,25	0,10
Гентамицин	73,3	8,7	18	32	512	29,71
Амикацин	32,6	1,7	65,7	8	512	15,61
Ципрофлоксацин	38	8,8	53,2	1	64	1,36
Ко-тримоксазол	82,6	0	17,4	32	32	13,32

Результаты оценки фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении антибиотикустойчивых штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia представлены в табл. 9. Самыми активными антимикробными препаратами были карбапенемы (имипенем - 99,4 % и меропенем - 98,3 % чувствительных бактериальных культур). Среди цефалоспоринов III поколения наиболее низкие значения МПК наблюдались у ингибиторозащищенных препаратов. Менее половины (48,8 %) изученных штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia оставались чувствительными к цефепиму. Фармакодинамическая активность амикацина в отношении устойчивых к бета-лактамам клебсиелл - выше, чем таковая гентамицина.

Таблица 10. Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M) клинических штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia (n=172)

Бета-лактамазный генотип	Количество штаммов, абс. 1	Относительное количество штаммов, %
TEM	5	2,9
SHV	29	16,9
CTX-М	16	9,3
TEM + SHV	19	11
TEM + CTX-М	8	4,7
SHV + CTX-М	39	22,7
TEM + SHV + CTX-М	43	24,9
Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов	13	7,6

Примечание: ¹Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при р<0,05 - от 9,728 до 33,272.

У 159 (92,4 %) клинических изолятов клебсиелл были выявлены гены bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M, либо их комбинации (см. табл. 10). В изолированном виде гены данных бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be обнаружены у 50 (29,1 %), а различные их комбинации у 109 (63,4 %) культур K. pneumoniae ss. pneumonia. У 43 (25 %) изолятов выявлена комбинация трёх генетических детерминант устойчивости одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладали два - TEM + SHV + CTX-М и SHV + CTX-М, так как показатели их абсолютного количества превышали значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов клебсиелл.

Таблица 11. Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов P. mirabilis (n=44)

Антибиотик	Штаммы, %	МПК, мкг/мл
	R	I	S	МПК 50	МПК 90	МПКсредняя
Ампициллин	97,7	0	2,3	1024	1024	571,69
Ампициллин/ сульбактам	22,7	29,5	47,7	16	64	13,45
Цефокситин	15,9	2,3	81,8	2	32	3,76
Цефотаксим	43,2	27,3	29,5	32	512	32
Цефоперазон	86,4	13,6	0	256	512	189,78
Цефоперазон/ сульбактам	-	-	-	2	64	3,53
Цефтазидим	29,5	4,5	65,9	2	256	3,04
Цефтазидим/ клавуланат	-	-	-	< 0,125	128	0,52
Цефепим	31,8	9,1	59,1	8	512	11,86
Имипенем	0	6,8	93,2	2	4	1,53
Меропенем	0	0	100	< 0,125	0,5	0,12
Гентамицин	81,8	6,8	11,4	32	512	39,90
Амикацин	45,5	2,3	52,3	8	512	17,59
Ципрофлоксацин	45,5	15,9	38,6	2	128	2,64
Ко-тримоксазол	81,8	0	18,2	32	32	15,02

Согласно данным табл. 11, самыми активными антимикробными препаратами в отношении клинических штаммов мирабильного протея были карбапенемы. Суммарное количество изолятов, имевших промежуточный и высокий уровень резистентности к цефокситину, являющемуся маркером гиперпродукции AmpC-бета-лактамаз, составило менее 20 %.

Таблица 12. Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M) клинических штаммов P. mirabilis (n=44)

Бета-лактамазный генотип	Количество штаммов, абс. 1	Относительное количество штаммов, %
TEM	5	11,4
SHV	1	2,3
CTX-М	5	11,4
TEM + SHV	2	4,5
TEM + CTX-М	25	56,8
SHV + CTX-М	1	2,3
TEM + SHV + CTX-М	4	9,1
Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов	1	2,3

Примечание: ¹Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при р<0,05 - от -1,248 до 12,248.

Детекция методом ПЦР генов бета-лактамаз показала, что у 43 (97,7 %) изолятов мирабильного протея выявлены гены bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M, либо их комбинации (см. табл. 12). В изолированном виде гены бета-лактамаз обнаружены у 11 (25 %), а различные их комбинации у 32 (72,7 %) бактериальных культур. 4 (9,1 %) изолята P. mirabilis имели комбинацию трёх генетических детерминант устойчивости к бета-лактамам одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладал - TEM + CTX-М, так как показатель его абсолютного количества превышал значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов протея.

Таблица 13. Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов E. cloacae (n=51)

Антибиотик	Штаммов, %	МПК, мкг/мл
	R	I	S	МПК 50	МПК 90	МПКсредняя
Цефокситин	73,5	6,7	19,7	128	512	66,64
Цефотаксим	60,8	20,8	18,3	128	512	74,8
Цефоперазон	89,2	5,8	5	512	512	220,3
Цефоперазон/ сульбактам	-	-	-	16	128	16,66
Цефтазидим	65	4,2	30,8	64	512	32,37
Цефтазидим/ клавуланат	-	-	-	32	256	8,65
Цефепим	35	8,3	56,7	8	512	11,25
Имипенем	0,8	2,5	96,7	0,5	2	0,43
Меропенем	0	0	100	0,064	0,5	0,12
Гентамицин	74,2	6,7	19,2	64	512	28,78
Амикацин	28,3	1,7	70	4	512	8,92
Ципрофлоксацин	35	4,2	60,8	0,25	64	0,94
Ко-тримоксазол	82,5	0	17,5	32	32	11,97

Препаратами с максимальной фармакодинамической активностью в отношении антибиотикустойчивых штаммов E. cloacae были карбапенемы (см. табл. 13). Суммарное количество культур, имевших промежуточный и высокий уровень резистентности к цефокситину, составило более 80 %. Среди цефалоспоринов III поколения наиболее низкие значения МПК наблюдались у ингибиторозащищенных препаратов. Лишь 56,7 % исследованных E. cloacae оставались чувствительными к цефепиму.

Таблица 14. Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M) клинических штаммов E. cloacae (n=51)

Бета-лактамазный генотип	Количество штаммов, абс. 1	Относительное количество штаммов, %
TEM	4	7,8
SHV	1	2
CTX-М	2	3,9
TEM + SHV	11	21,6
TEM + CTX-М	10	19,6
SHV + CTX-М	4	7,8
TEM + SHV + CTX-М	6	11,8
Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов	13	25,5

Примечание: ¹Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при р<0,05 - от 2,665 до 10,085.

У 38 (74,5 %) из 51 культур энтеробактера были выявлены гены bla_TEM, bla_SHV и bla_CTX-M, либо их комбинации (см. табл. 14). В изолированном виде гены данных бета-лактамаз обнаружены у 7 (13,7 %), а различные их комбинации у 31 (60,8 %) штаммов E. cloacae. У 6 (11,8 %) изолятов выявлена комбинация трёх генетических детерминант устойчивости одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладал - TEM + SHV, так как показатель его абсолютного количества превышал значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов энтеробактера. Детекция bla_TEM, bla_SHV, bla_CTX-M у 13 (25,5 %) подозрительных на их продукцию штаммов E. cloacae имела отрицательный результат.

Таким образом, среди клинических изолятов ведущих грамотрицательных патогенов современных внутрибольничных инфекций доминировали фенотипы с множественной лекарственной устойчивостью.

Характеристика и оценка клинической эффективности схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. Оценка назначений антимикробных препаратов проведена у 282 больных внутрибольничной инфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, что составило 36,6 % от общего количества обследованных пациентов. Всего рассмотрено 59 разных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии, из которых 12 относились к монотерапии, 19 - комбинированной терапии, направленной против потенциальных грамотрицательных патогенов, а 28 - комбинированной терапии против смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.

Были применены следующие критерии оценки проведенной антимикробной фармакотерапии: качество (адекватная или неадекватная) и клиническая эффективность (выздоровление, отсутствие эффекта или неопределенный результат лечения). Оценку назначений эмпирической антимикробной фармакотерапии целесообразно рассматривать с учетом структуры инфекционной патологии (внутрибольничные пневмония, хирургическая инфекция, инфекция мочевыводящих путей).

Рис. 1. Оценка качества и клинической эффективности схем антимикробных эмпирических комбинированной и монотерапии современной внутрибольничной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (p>0,05; данные t-критерия Стьюдента)

Анализируя качество эмпирических антимикробной комбинированной и монотерапии нозокомиальной пневмонии (см. рис. 1), выяснилось, что только в 61,7 % случаев они были адекватными. В 25 (13,9 %) случаях схемы эмпирической монотерапии нозокомиальной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий признаны неадекватными, включая 3 случая назначения препаратов с относительно узким спектром их антимикробной активности (пенициллинов узкого спектра и цефалоспоринов I поколения), 2 случая предписания фторхинолонов детям младшего возраста, 6 случаев применения аминогликозидов и 14 случаев, когда изменялась стартовая монотерапия в течение первых 48-72 часов. Относительное количество неадекватных схем системной эмпирической комбинированной фармакотерапии оказалось в 1,8 раза больше (p>0,05), чем при эмпирической монотерапии. Наиболее часто смена эмпирической комбинированной фармакотерапии вследствие её неэффективности требовалась после назначения аминопенициллинов с гентамицином.

Из 124 пациентов с госпитальной пневмонией после проведения системной эмпирической антимикробной фармакотерапии выздоровление отмечено у 54 (43,5 %). Количество выздоровевших в результате назначения эмпирической монотерапии оказалось в 1,6 раза больше, чем в группе пациентов, которым была предписана комбинированная антимикробная терапия. Отсутствие эффекта от эмпирической монотерапии нозокомиальной пневмонии - 8,9 % случаев, что в 1,4 раза меньше аналогичного показателя для комбинированного типа фармакотерапии. Однако все выявленные различия в количестве выздоровевших пациентов, либо таковых с отсутствием эффекта от лечения для двух сравниваемых групп были статистически незначимыми (p>0,05).

Оценивая качество проведенной фармакотерапии внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (см. рис. 2), выяснилось, что в 60 % случаев она была адекватной. Удельный вес адекватных схем эмпирических комбинированной и монотерапии был неодинаковым, в 1,6 раза больше при назначении нескольких препаратов одновременно (p<0,05).

антимикробная фармакотерапия этиотропное грамотрицательная



Рис. 2. Оценка качества и клинической эффективности схем антимикробных эмпирических комбинированной и монотерапии современной внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (p<0,05; данные t-критерия Стьюдента)

24 (19,2 %) схемы эмпирической монотерапии признаны неадекватными: фармакотерапия пенициллинами узкого спектра, аминопенициллинами, цефалоспоринами I и II поколений, аминогликозидами. 26 (20,8 %) схем эмпирической комбинированной фармакотерапии также являлись неадекватными. В их число входили случаи, когда при госпитальной хирургической инфекции были назначены пенициллины узкого спектра, или аминопенициллины, или цефалоспорины I поколения одновременно с фторхинолонами или аминогликозидами. Чаще изменение в течение первых 2-3 суток антимикробной фармакотерапии внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий вследствие её неэффективности требовалось после применения комбинации цефалоспоринов III поколения с аминогликозидами (6,4 %) или аминопенициллинов с аминогликозидами (4 %).

Из 93 пациентов с госпитальной хирургической инфекцией после проведения системной эмпирической антимикробной фармакотерапии выздоровление отмечено у 53 (57 %). Количество выздоровевших в результате назначения эмпирической комбинированной терапии оказалось в 1,4 раза больше, чем в группе пациентов, которым была предписана эмпирическая монотерапия (p<0,05). В тоже время, отсутствие эффекта от эмпирической монотерапии было в 1,3 раза меньше аналогичного показателя для эмпирической комбинированной терапии (p<0,05).

Рис. 3. Оценка качества и клинической эффективности схем антимикробных эмпирических комбинированной и монотерапии современной внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (p<0,05; данные t-критерия Стьюдента)

Анализируя качество проведенной фармакотерапии внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (см. рис. 3), выяснилось, что в 71,5 % случаев она была адекватной. Удельный вес адекватных схем эмпирических комбинированной и монотерапии был неодинаковым, в 1,5 раза больше при назначении одного антимикробного препарата (p<0,05). В 11 (22,4 %) случаях схемы эмпирической монотерапии признаны неадекватными, включая эпизоды использования препаратов с относительно узким спектром антимикробной активности (аминопенициллины, цефалоспорины I поколения, производные 8-оксихинолина) и аминогликозидов. Кроме того, 3 (6,1 %) схемы эмпирической комбинированной фармакотерапии были неадекватными, когда использовались аминопенициллины и цефалоспорины I поколения с фторхинолонами или аминогликозидами.

Из 41 пациентов с госпитальной инфекцией мочевыводящих путей после проведения системной эмпирической антимикробной фармакотерапии выздоровление отмечено у 15 (36,6 %). Количество выздоровевших в результате назначения эмпирической монотерапии оказалось в 2,7 раза больше, чем в группе пациентов, которым применялась эмпирическая комбинированная терапия (p<0,05). В тоже время, отсутствие эффекта от эмпирической монотерапии было в 2 раза больше аналогичного показателя для эмпирической комбинированной антибактериальной фармакотерапии (p<0,05).

Известно, что микрофлора в случае хирургической инфекции представляет собой сложно взаимодействующую ассоциацию грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, поэтому выделить в ней ведущий патоген - крайне сложно. В ходе настоящего исследования достоверно установлено, полимикробный характер современной внутрибольничной хирургической инфекции, в отличие от мочевых инфекций, обуславливает назначение системной эмпирической комбинированной антибиотикотерапии в отношении смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.