Рациональная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций

Имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства, перспективы их практического использования в Российской Федерации. Собственные клинико-лабораторные исследования подтвердили, что карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам обладают высокой фармакодинамической активностью в отношении ведущих грамотрицательных возбудителей (K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii) современных внутрибольничных инфекций, клинические штаммы которых являлись устойчивыми не только к бета-лактамам, но и отличались множественной лекарственной резистентностью. Перечисленные выше средства фармакотерапии имеют исключительно парентеральные лекарственные формы и относятся к препаратам госпитального сегмента фармацевтического рынка.

По данным ФГУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора, первый дженериковый препарат имипенема+ [циластатин]производства Южной Кореи получил государственную регистрацию в 2006 г. В последующие годы регистрация дженериков имипенема+ [циластатин] происходила следующим образом: 2007 г. - 2 наименования, 2008 г. - 4 наименования и 2 субстанции, на 1 декабря 2009 г. - 1 наименование.

В настоящее время дженериковые препараты имипенема+ [циластатин], изготовленные на российских предприятиях из импортных субстанций, представлены единственной торговой маркой Гримипенем^® (брендированный дженерик имипенема; регистрационный номер - ЛСР-008834/08) от ООО "АБОЛмед" (Россия, г. Москва). Налажен выпуск лекарственной формы дженерика - порошок во флаконах и бутылках для приготовления инфузионного раствора дозировкой 1 г.

Дженериковые препараты меропенема производства России и Индии впервые получили государственную регистрацию в 2006 г. В последующие годы регистрация дженериков меропенема происходила следующим образом: 2007 г. - 6 наименований и 2 субстанции, 2008 г. - 5 наименований и 1 субстанция, на 1 декабря 2009 г. - 13 наименований. На фармацевтическом рынке Российской Федерации 65 % производителей и дистрибьютеров дженериков меропенема - индийские, 10 % - российские, 14 % - китайские.

К сожалению, 96 % объема лекарственных форм дженериковых препаратов меропенема на российском фармацевтическом рынке составляет порошок во флаконах для приготовления инфузионного раствора, тогда как оригинальный препарат Меронем^® (владелец торговой марки - AstraZeneca) выпускается в форме лиофилизата.

Сегодня дженериковые препараты меропенема в виде порошка во флаконах для приготовления инфузионного раствора в дозировках 0,5 и 1 г, произведенные на российских предприятиях из импортных субстанций, представлены продукцией следующих фармкомпаний: ОАО "Красфарма" (Россия, г. Красноярск), ООО "АБОЛмед" (Россия, г. Москва) и ЗАО "Макиз-Фарма" (Россия, г. Москва).

Первый дженериковый препарат цефоперазона/сульбактама под торговой маркой Сульперацеф^® производства ООО "АБОЛмед" (Россия, г. Москва) зарегистрирован в 2003 г. В последующие годы регистрация дженериков цефоперазона/сульбактама происходила следующим образом: 2004 г. - 1 наименование, 2005 г. - 1 наименование, 2006 г. - 4 наименования, 2007 г. - 2 наименования, 2008 г. - 1 субстанция, на 1 декабря 2009 г. - 2 наименования. На фармацевтическом рынке Российской Федерации 42 % производителей дженериков цефоперазона/сульбактама - индийские, 25 % - российские, 17 % - китайские.

В настоящее время дженериковые препараты цефоперазона/сульбактама в виде порошка во флаконах для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения в дозировках 0,25 г+0,25 г; 0,5 г+0,5 г; 1 г+1 г, произведенные на отечественных предприятиях, представлены продукцией следующих фармкомпаний: Сульперацеф^® (регистрационный номер - P N003060/01) от ООО "АБОЛмед" (Россия, г. Москва), Сульзонцеф^® (регистрационный номер - ЛСР-003512/09) от ОАО "Синтез АКО" (Россия, г. Курган) и Сульцефазон^® (регистрационный номер - ЛС-001152) от ОАО "Биохимик" (Республика Мордовия, г. Саранск).

Генерические препараты обычно допускаются в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационных досье сокращенного объема и данных по биоэквивалентности. В доступной нам медицинской литературе и электронных базах данных информации о терапевтической эквивалентности зарегистрированных в Российской Федерации дженериков имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама нет. Следовательно, вопрос о терапевтической эквивалентности генерических антимикробных препаратов имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама, допущенных к обращению на отечественном фармацевтическом рынке, остается до конца неизученным.

В создавшейся ситуации крайне важна информированность медицинских специалистов и пациентов. К сожалению, на сегодняшний день в Российской Федерации нет законодательных положений, регулирующих применение дженериков, с позиции терапевтической эквивалентности и нет национальной централизованной базы данных, подобной той, которая используется, например, в США (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), по оригинальным и воспроизведенным лекарствам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности дженериков позволила бы обоснованно использовать генерические, в том числе и импортозамещающие, лекарственные препараты, принимая во внимание их эффективность, безопасность, экономические преимущества, а значит, и обеспечить адекватное медицинское обслуживание в Российской Федерации.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что антимикробные лекарственные препараты (из числа включенных в административные списки) для системного лечения внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий наиболее часто представлены цефалоспоринами и аминогликозидами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и, соответственно, амикацином, а также фторхинолонами (p<0,05). Их назначение осуществляется преимущественно эмпирически в составе схем комбинированной фармакотерапии из 2-6 системных антимикробных препаратов без предшествующего и доказательного фармакоэкономического обоснования.

2. В современной этиологической структуре внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий выявлена высокая частота выделения патогенов с множественной лекарственной резистентностью. В зависимости от видовой принадлежности устойчивые штаммы составляют 86-100 %, а показатели фармакодинамической активности (МПК ₉₀) некоторых изученных цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов II-III поколений и ципрофлоксацина в отношении соответствующих культур достигают значений 256-512 мкг/мл (в 16-512 раз превышая МПК антибиотиков для чувствительных культур).

3. Преобладающими видами в современной этиологической структуре внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий являются K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii. Частота выделения указанных микробов зависит от пола и возраста пациентов. Так, у мужчин в 1,7 и 1,2 раза чаще высевались соответственно E. cloacae и A. baumannii, а у женщин в 1,2 раза чаще - E. coli; у мальчиков в 1,4; 1,9 и 1,2 раза чаще высевались соответственно K. pneumoniae ss. pneumonia, E. cloacae и P. aeruginosa, а у девочек в 1,2 и 2 раза чаще - соответственно E. coli и A. baumannii (p<0,05). В то же время при госпитальных пневмониях и хирургических инфекциях в зависимости от характера происхождения клинического материала выделяются ассоциации с доминированием P. aeruginosa, K. pneumoniae ss. pneumonia и E. coli (p<0,05).

4. Углубленное изучение молекулярных механизмов и маркеров распространения устойчивости к бета-лактамам у 4 ведуших видов нозокомиальных возбудителей из числа энтеробактерий подтверждает, что имеет место массовая продукция ферментов БЛРС. Так, среди штаммов E. coli преобладают TEM + CTX-M-1 и CTX-M-1 генотипы антибиотикорезистентности, среди K. pneumoniae ss. pneumonia - TEM + SHV + CTX-M-1 и SHV + CTX-M-1 генотипы, среди E. cloacae - TEM + SHV генотип и гиперпродукция бета-лактамаз молекулярного класса С, среди P. mirabilis - TEM + CTX-M-1 генотип (p<0,05). Полирезистентность 14 % всех антибиотикустойчивых госпитальных штаммов P. aeruginosa обусловлена продукцией карбапенемаз группы VIM.

5. Проведенные исследования позволили уточнить, что устойчивость ведущих внутрибольничных патогенов семейства Enterobacteriaceae к бета-лактамным антибиотикам определяется субстратным профилем продуцируемых микробных бета-лактамаз в том числе и в случае, когда вырабатывается только один тип ферментов молекулярного класса А группы 2be (или bla_TEM, или bla_SHV, или bla_CTX-M). Доказано, что уровень антибиотикорезистентности изученных энтеробактерий к бета-лактамам не зависит от количества детектируемых бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (p<0,05).

6. Многолетние клинико-лабораторные исследования подтвердили, что имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам обладают высокой фармакодинамической активностью в отношении K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii с множественной лекарственной резистентностью к 3-15 антибиотикам.

7. Полученный опыт валидации микробиологических методов исследования позволил повысить на 10 % точность результатов определения фармакодинамической активности антимикробных лекарственных препаратов в отношении коллекции из 900 клинических штаммов грамотрицательных бактерий (p<0,01).

8. Доказано, что наиболее эффективными и экономически обоснованными универсальными вариантами эмпирической антимикробной фармакотерапии современных хирургических инфекций госпитального происхождения является комбинированная антибиотикотерапия, направленная против смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры, а при внутрибольничных инфекциях мочевыводящих путей - деэскалационная монотерапия в отношении потенциального возбудителя (p<0,05).

9. Итоговые данные свидетельствуют о необходимости пересмотра номенклатуры антимикробных лекарственных средств, из числа включенных в федеральные списки. Так, целесообразно рассмотреть включение комбинации цефоперазона с сульбактамом. Кроме того, провести пострегистрационные исследования фармакодинамической активности и терапевтической эффективности пиперациллина/тазобактама и тикарциллина/клавуланата потенциальным компаниям-производителям на широком клиническом материале с учетом принципов доказательной медицины, чтобы оценить перспективы их более активного и обоснованного использования в лечебной практике.

Практические рекомендации:

1. Проведение рациональной эмпирической антимикробной фармакотерапии внутрибольничных инфекций должно учитывать результаты мониторинга современной этиологической структуры инфекционной патологии и текущие локальные данные фармакодинамической активности антибиотиков в отношении потенциальных возбудителей в каждом отдельном стационаре лечебно-профилактического учреждения.

2. Системная эмпирическая антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций должна включать универсальное применение схем с максимально широким охватом потенциальных возбудителей и учетом их вероятной множественной резистентности к антибиотикам (деэскалационный режим терапии).

3. Ввести регулируемое ограничение применения традиционных цефалоспоринов III-IV поколений в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций из-за широко распространенной среди госпитальной грамотрицательной микрофлоры продукции БЛРС.

4. Для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода использовать ПЦР-детекцию генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у грамотрицательных бактерий.

5. С учетом фармакоэкономических преимуществ вариантом стартовой эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий рекомендована монотерапия цефоперазоном/сульбактамом.

6. Карбапенемы (имипенем и меропенем) должны рассматриваться как средства резерва для фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий.

7. Для эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных хирургических инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий рекомендовать универсальные комбинированные схемы в отношении смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.

8. Исключить препараты гентамицина из схем системной антибиотикотерапии современных внутрибольничных инфекций как малоэффективные и заменить их амикацином. При этом рекомендовать схемы комбинированной антимикробной фармакотерапии крайне тяжелого течения нозокомиальной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий: карбапенем + амикацин, фторхинолон II поколения + амикацин, ингибиторозащищенный цефалоспорин + амикацин или ингибиторозащищенный антипсевдомонадный пенициллин + амикацин.

9. При современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий целесообразно применять фторхинолоны III-IV поколений (левофлоксацин и моксифлоксацин) для эмпирической антимикробной фармакотерапии в случаях полимикробных инфекций (внутрибольничные хирургические инфекции, вентиляторассоциированные пневмонии).

10. С учетом многолетнего практического опыта, достаточного материально-технического обеспечения и соответствующих организационно-методических возможностей организовать на базе ФГУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора целевую структуру по сбору и анализу данных об оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Молекулярные механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae к цефалоспориновым антибиотикам / С.В. Сидоренко, А.Г. Березин, Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - № 49(3). - С. 6-16.

2. Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра среди представителей семейства Enterobacteriaceae / Д.В. Иванов, А.Г. Березин, С.В. Сидоренко // 5-я Всероссийская научно-практическая конференция "Генодиагностика инфекционных болезней": Тезисы докладов. - М., 2004. - С. 31-32.

3. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, этиология, антибактериальная терапия и профилактика / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина, Е.В. Галеева // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - № 50(12). - С. 19-28.

4. Устойчивость к карбапенемам - угроза прорыва "последней линии обороны" / С.В. Сидоренко, В.И. Тишков, Д.В. Иванов, Е.А. Черкашин // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 14(2). - С. 1-5.

5. Чувствительность к антибиотикам и молекулярные механизмы устойчивости к цефалоспоринам штаммов Escherichia coli, выделенных у больных при внутрибольничной инфекции / Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - № 50(10-11). - С. 40-46.

6. Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы устойчивости к цефалоспоринам штаммов бактерий рода Klebsiella, выделенных у больных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. - 2006. - № 51(11-12). - С. 29-36.

7. Чувствительность к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - № 5. - С. 32-36.

8. Чувствительность к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенных у больных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней (сб. научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. - М.: ЗАО "МП Гигиена", 2006. - С. 213-216.

9. Эпидемиология резистентности грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов - возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ и хирургических отделениях стационара / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов, С.В. Сидоренко, Е.А. Черкашин // Антибиотики и химиотерапия. - 2006. - № 51(7). - С. 9-14.

10. Этиология внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными бактериями, и антибиотикорезистентность выделенных штаммов / Д.В. Иванов // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней (сб. научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. - М.: ЗАО "МП Гигиена", 2006. - С. 216-225.

11. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями / Д.В. Иванов // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней (сб. научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. - М.: ЗАО "МП Гигиена", 2006. - С. 203-212.

12. Correlation between Spreading of CTX-M-2 and CTX-M-9 Genes and Class 1 and Class 2 Integrons in Enterobacteriaceae Isolates / I. Abaev, N. Fursova, E. Pecherskikh, S. Pryamchuk, O. Korobova, N. Shishkova, Y. Kovalev, A. Kruglov, D. Ivanov, S. Sidorenko // 46^th ICAAC. San Francisco, USA; Sept 2006, Abstract Nr. C2-1661.

13. Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы резистентности к бета-лактамам грамотрицательных микроорганизмов - возбудителей внутрибольничных инфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов, С.В. Сидоренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2007. - № 5. - С. 16-20.

14. Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы устойчивости к цефалоспоринам штаммов Escherichia coli, выделенных у больных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2007. - № 6. - С. 16-20.

15. Выявление генов в-лактамаз типов ТЕМ, SHV, CTX у нозокомиальных штаммов E. coli / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - № 9(2). - С. 22-23.

16. Выявление генов в-лактамаз типов TEM, SHV, CTX у нозокомиальных штаммов E. coli / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2007.

17. Фенотипический скрининг продуцентов металло-бета-лактамаз (карбапенемаз подкласса В 1) штаммов бактерий рода Pseudomonas при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинская химия. - 2007. - № 53(6). - С. 653-662.

18. Характеристика профилей и механизмов антибиотикорезистентности P. aeruginosa и A. baumannii - возбудителей нозокомиальных инфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - № 9(2). - С. 28.

19. Характеристика профилей и механизмов антибиотикорезистентности P. aeruginosa и A. baumannii - возбудителей нозокомиальных инфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2007.

20. Эпидемиология резистентности энтеробактерий - возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ и хирургических отделениях стационара / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов // XI конгресс педиатров: Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 343.

21. Этиология внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными бактериями, и антибиотикочувствительность выделенных штаммов / Д.В. Иванов // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2007.

22. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, и антибиотикочувствительность выделенных штаммов / Д.В. Иванов // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2007.

23. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, и профиль их антибиотикорезистентности / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2007. - № 5. - С. 90-93.

24. Comparative Study for Conjugative Plasmids Carrying CTX-M Genes in Escherichia coli Nosocomial Isolates / N. Fursova, I. Abaev, O. Korobova, E. Pecherskikh, N. Shishkova, S. Pryamchuk, A. Kruglov, D. Ivanov, L. Weigel, J. Rasheed // 17^th ECCMID. Munich, Germany; 31 March - 3 April 2007.

25. VIM-2 metallo-в-lactamases genes found in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. from Russia and associated with unusual integrons / M.A. Toleman, I. Collin, S. Sidorenko, E. Cherkashyn, D. Ivanov, V. Tishkov, T.R. Walsh // 17^th ECCMID. Munich, Germany; 31 March - 3 April 2007.

26. Биологическая характеристика нозокомиальных штаммов P. mirabilis и E. cloacae, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // X Международный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 21-22.

27. Изучение клонального родства одинаковых по фенотипам и генотипам устойчивости к бета-лактамам штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia, выделенных при внутрибольничных инфекциях в хирургическом отделении Ленинградской областной клинической больницы / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // X Международный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 22.

28. Молекулярные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам штаммов клебсиелл, выделенных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинская химия. - 2008. - № 54(1). - С. 104-113.

29. Перекрестная и ассоциативная антибиотикорезистентность грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, устойчивых к цефалоспоринам III поколения / С.В. Сидоренко, Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - № 53(1-2). - С. 10-18.

30. Характеристика устойчивости к бета-лактамным антибиотикам внутрибольничных штаммов Proteus mirabilis / Д.В. Иванов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2008. - № 6. - С. 75-78.

31. Анализ использования антимикробных препаратов в лечении нозокомиальных инфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, Д.Б. Утешев, Л.В. Корсун // Вестник РГМУ. - 2009. - № 2. - С. 23-25.

32. Анализ потребления антимикробных препаратов для системного применения при внутрибольничных инфекциях, вызванных устойчивыми к бета-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями / Д.В. Иванов // XI Международный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии: Тезисы докладов. - М., 2009.

33. Клиническая оценка критериев госпитализации и лечения больных пожилого возраста с внебольничной пневмонией / Н.Д. Бунятян, Д.В. Иванов, О.А. Кисляк, Л.В. Корсун, Д.Б. Утешев, А.К. Чуганова // Российский медицинский журнал. - 2009. - № 17(4). - С. 295-300.

34. Особенности антибиотикочувствительности важнейших грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, Д.Б. Утешев, Л.В. Корсун // Вестник РГМУ. - 2009. - № 2. - С. 26-29.

35. Особенности фармакотерапии нозокомиальных грамотрицательных инфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, С.В. Буданов, Х.С. Саядян. - М.: Издательский дом "Русский врач", 2009. - 110 с.

36. Фенотипирование потенциальных продуцентов AmpC-бета-лактамаз семейства Enterobacteriaceae и молекулярные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам штаммов Enterobacter cloacae, выделенных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинская химия. - 2009. - № 55(1). - С. 50-60.

37. Фенотипическое и генотипическое изучение антибиотикочувствительности и молекулярных механизмов резистентности к бета-лактамам патогенов внутрибольничных инфекций / А.Ю. Миронов, И.В. Крапивина, Д.В. Иванов, Д.Е. Мудрак // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2009. - № 2. - С. 78-88.

Размещено на Allbest.ru