Патогенетическое обоснование терапии хронических вирусных и токсических гепатитов у детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Патогенетическое обоснование терапии хронических вирусных и токсических гепатитов у детей

14.01.08 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Садовникова Ирина Вячеславовна

Нижний Новгород 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии «Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор И.Г. Шиленок

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор С.Д. Подымова

Официальные оппоненты:

Д.м.н., профессор Корочкина Ольга Владимировна, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород

Д.м.н., профессор Хавкин Анатолий Ильич, «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», г. Москва

Д.м.н. Волкова Елена Альбертовна, Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет, г.Москва

Защита диссертации состоится «_30_» _сентября_ 2010 г. в часов

На заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 603005, г.Нижний Новгород, пл. Минина, д.1/10. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской Государственной медицинской академии (ул. Медицинская, д.4).

Автореферат разослан «___» ___________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Ю.А. Орлова

вирусный токсический гепатит метаболический

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ухудшение экологической обстановки, несоблюдение здорового образа жизни, наличие многочисленных вредных привычек (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания) способствуют широкому распространению в последние годы токсических гепатитов среди взрослого и детского населения (Альтшулер Р.А., 2001; Белова М.В. с соат., 2002, 2005; Гусевич К.Г., 2003; Забродский П.Ф. с соавт., 2002, 2005; Зимина Л.Н., Павленко Е.Ю., Ильяшенко Н.Н., 2005; Калянова Н.А.,2002; Кинзирская Ю.А. с соавт. 2003; Ковальчук А.С., Лужников Е.А., Муходолова Г.Н. и др. 2002, Коваленко Л.П., 2004; Ильченко Л.А.,2005; Волынец Г.В. с соавт.,2009; Огурцов , 2004; Hanif M.,Raza S.,Quresti H.et al.,2004; Kuntz E., Kuntz H.-D.,2006; Ian D.D.Agata,Willians F.Balister,2007;). Одно из ведущих мест в современной гепатологии продолжает занимать хронический вирусный гепатит. Частота его распространенности, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, сложность прогнозирования клинического течения, неблагоприятные последствия перенесенного заболевания с утратой трудоспособности, инвалидизацией и смертностью привлекают внимание клиницистов к проблеме совершенствования патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов (Баранова И.П. с соавт., 2001, 2004; Белоусова И.Э., 2004; Блохина Н.П., 2008; Никитин И.Г., 2008, 2009; Войнова Л.В.,2000; Журкин А.Т. с соавт, 2002; Каира А.Н. с соавт., 2001, 2002; Лобзин Ю.В. с соавт., 2004; Лопаткина Т.Н., 2004; Маевская М.В. с соавт., 2005; Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В.,Карев В.Е. и др.,1999; Горелов А.В., 2008; Подымова С.Д., 2005, 2008; Ивашкин В.Т. с соавт., 2009; Ситников Н.Г. с соавт., 2009).

При хронических вирусных заболеваниях печень подвергается негативному воздействию многочисленных патогенных детерминант эндогенного происхождения, что приводит к нарушению ее детоксицирующей функции с последующим развитием эндотоксикоза (Румянцев О.Н. с соавт., 1996, 1999; Усманова Л.П. с соавт., 1996; Фисун А.М., Куликов Т.Н., 2005; Лазебник Л.В., Звенигородская Л.А., 2009). Широкий спектр патогенетических детерминант инфекционного гепатита затрудняет поиск адекватных медикаментозных средств, эффективно блокирующих механизмы развития эндогенной интоксикации организма. Малоизучен патогенез эндотоксикоза у детей при токсических гепатитах неинфекционной природы (отравления лекарственными препаратами, грибами, индуцированных механической и ожоговой травмами, укусах ядовитых змей, асфиксией новорожденных).

Организм человека, его органы, ткани, клетки обладают эволюционно закрепленным свойством - сохранения постоянства внутренней среды. Устойчивость метаболической, иммунологической, структурной составляющих гомеостаза обеспечивается многочисленными разноуровневыми механизмами, среди которых особое внимание в последнее время уделяется процессам пероксидации липидов (Глебов А.Н., Зинчук В.В., 2006; Калянова Н.А., 2002; Катикова О.Ю. с соавт., 2001, 2003; Кухарчук В.В., 2003; Рык А.Д., Давыдов Б.В., Мусселиус С.Г. и др., 1998; Stephen A.Harrison, 2009). Их интенсификация при воспалительных поражениях печени приводит к избыточному образованию оксидантов. Недостаточное образование антиоксидантов нарушает сбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ с нарушением перекисного гомеостаза и развититем эндотоксикоза. Представляется перспективным рассмотрение динамики взаимоотношений в детском организме компонентного состава системы перекисного гомеостаза, изучению которой не уделяется должного внимания. Изучение этого вопроса способствует формированию представлений о компенсаторных возможностях детского организма при воспалительных поражениях печени различного генеза и механизмов их мобилизации. Вышеизложенное определяет актуальность данного клинико-экспериментального исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности патогенетической терапии воспалительных заболеваний печени у детей путем направленного воздействия на механизмы развития эндотоксикоза посредством мобилизации метаболической защиты организма.

Задачи исследования:

1. Определить характер метаболических нарушений при гепатитах различной этиологии у детей и установить их влияние на выраженность эндогенной интоксикации организма.

2. Изучить особенности клинических проявлений и течения лекарственного (при применении противосудорожного препарата депакин) и токсических поражений печени различной этиологии у детей: при отравлении грибами, укусах змей, ожоговой болезни, механической травме печени, асфиксии новорожденных.

3. Изучить характер воздействия продуктов пероксидациии липидов на структуру метаболизма и морфологию печени при моделировании токсических и лекарственного поражений печени на экспериментальных животных и в клинике у детей с различными формами гепатита.

4. Определить уровень метаболической, иммунной защиты организма в эксперименте и клинике у детей, больных различными формами воспалительных и токсических поражений печени.

5. Изучить в эксперименте эффективность коррегирующего воздействия на структуру метаболизма и морфологический статус печени используемых в современной клинической практике медикаментозных средств (гептрала, галстены, урсосана, гормоносодержащих препаратов).

6. Провести клиническую оценку лекарственных и немедикаментозных (импульсного магнитного поля) средств и определить устойчивость достигнутого терапевтического эффекта по результатам отдаленных наблюдений.

Научная новизна работы: Установлена зависимость проявлений эндогенной интоксикации от характера нарушений структурно-метаболического гомеостаза при токсических, лекарственном, травматическом, постгипоксическом, хронических вирусных гепатитов у детей.

Впервые выявлены механизмы формирования эндотоксикоза при воспалительных поражениях печени у детей, определяемые масштабностью патологического процесса в пищеварительной и транспортных системах организма.

Доказана значимость состояния сбалансированности начальных и конечных фаз биотрансформации ксенобиотиков в обеспечении эффективной метаболической защиты организма.

В качестве компенсаторных механизмов нарушенного гомеостаза зарегистрировано упрочение взаимодействия метаболической, структурной и гуморальной составляющих гомеостаза.

Доказано полимодальное воздействие используемых лекарственных препаратов, которое выражается в блокировании механизмов развития эндотоксикоза, стимулировании процессов репаративной регенерации и иммунной защиты организма.

Впервые получены морфо-функциональные эквиваленты токсического гепатита, сформировавшегося под влиянием противосудорожного препарата депакин.

Экспериментально обоснованы механизмы стимуляции репаративных процессов, нормализующие обменные процессы в печени под воздействием препаратов урсодезоксихолиевой кислоты, галстены, гептрала.

Впервые разработаны способы стимуляции регенерационных процессов в печени у детей при хронических вирусных, токсических, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах с использованием импульсного магнитного поля и гепатопротекторов: урсосана, галстены, гептрала.

Дано патогенетическое обоснование применения гепатопротекторов и импульсной магнитотерапии и доказана клинико-метаболическая и иммунологическая эффективность их применения при хронических гепатитах у детей.

Получены новые данные о мембраностабилизирующем, антиоксидантном действии апробируемых видов коррегирующего лечения, их способности улучшать детоксицирующую функцию печени и снижать проявления эндогенной интоксикации организма.

Практическая значимость работы: Определены маркеры функционального состояния печени у детей при хроническом вирусном, токсическом, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах. Предложены клинико-метаболические, иммунологические и гемодинамические параметры для применения гепатопротекторов и импульсного магнитного поля.

Показана целесообразность использования показателей перекисного гомеостаза (содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза), выраженности детоксицирующей функции печени (антипиринового теста), эндогенной интоксикации (среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови и моче), иммунного статуса (теста с нитросиним тетразолием) в качестве критериев рационального выбора патогенетической терапии различных форм гепатитов с использованием ИМП, препаратов: урсосан, галстена и гептрал и оценки эффективности проводимого лечения.

На основании экспериментальных и клинических исследований разработаны показания для применения в качестве коррегирующей терапии ИМП и гепатопротекторов. Ими являются: при лекарственном гепатите - использование препарата урсосан в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время в течение одного месяца; при токсическом гепатите, индуцированным приемом грибов - прием преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела per os в течение 10 дней, затем гептрал в дозе 20 мг/кг массы тела в два приема per os 15 дней; при посттравматическом гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи три раза в день в течение трех недель; при постгипоксическом гепатите - прием урсосана в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время один раз в день в течение одного месяца; при гепатите, индуцированным укусами змей - использование двух курсов гептрала в суточной дозе 20 мг/кг массы тела: первый курс - ежедневной внутривенное струйное введение в течение 14 дней, второй курс - прием капсул per os в течение 15 дней; при хроническом вирусной гепатите В - импульсная магнитотерапия аппаратом «АМИТ-01», рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагается контактно над областью печени. На курс лечения - 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависят от тяжести патологического процесса: индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно - 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек.; при хроническом вирусном гепатите С - прием галстены 7-10 капель за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель; при цитомегаловирусном гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель.

Разработаны показания к назначению и схемы проведения повторных курсов лечения хронического гепатита у детей различного генеза, обеспечивающих клинико-биохимическую стабилизацию патологического процесса в печени в 2,5-3 раза чаще, чем на фоне базис-терапии.Результаты исследований внедрены в Государственном центре «Нижегородская областная детская клиническая больница», Городской детской клинической больнице №1, в городской детской клинической больнице №27; включены в учебный курс для чтения лекций по детской гастроэнтерологии при проведении циклов усовершенствования врачей на базе Республиканского гастроэнтерологического центра, а также врачам-интернам, клиническим ординаторам и студентам медицинских ВУЗов.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации «Новые методы лечения хронических гепатитов у детей», Н. Новгород, 1992, «Физические методы лечения гастродуоденальных заболеваний у детей», Москва, 1995; информационное письмо «Импульсная магнитотерапия при хроническом гепатите у детей Н. Новгород, 1994; учебно-методическое пособие «Новое в лечении хронических гепатитов», Н. Новгород, 2000; учебное пособие «Основы функциональной диагностики и диетотерапии при гастроэнтерологических заболеваниях у детей» (рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов), Н.Новгород, 2007; учебное пособие «Основы физиотерапии в педиатрии», рекомендовано УМО в качестве учебного пособия для студентов, Н.Новгород, 2009; методические рекомендации «Болезни органов пищеварения у детей», Н.Новгород, 2009.

По материалам работы получено 4 патента на изобретения (№ 2128531, от 10. 04. 99. бюл. № 10, с.46; №2134582 от 20. 08. 99. бюл. № 23: с. 164; № 2185835 от 27. 07. 02. бюл. № 21; № 2190416 от 10. 10. 02. бюл. 28).

Получена премия за лучшую научную работу в области гастроэнтерологии среди молодых ученых на 1-ом конкурсе им. Акад. А. С. Логинова, Москва, 2003, поощрительная премия в конкурсе «Медицина - 2002», Москва, 2003; премия на конкурсе научно-исследовательских работ в области фундаментальной и практической гастроэнтерологии и гепатологии в ПФО, Н. Новгород 2006.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Патогенетической основой гепатитов различного генеза является нарушение перекисного гомеостаза с развитием эндогенной интоксикации в организме больных детей. В качестве информативного критерия при токсических и лекарственных гепатитах у детей для определения состояния печени и организма в целом предлагается использовать соотношение фаз биотрансформации ксенобиотиков, отражающих состояние детоксицирующей функции печени.

2. На основании проведенных экспериментальных и клинических исследований установлены различные механизмы формирования эндогенной интоксикации: при лекарственном и токсическом гепатите, индуцированным отравлением грибами, укусами змей, механической травме печени - продуктивно-реперфузионый; при хронических вирусных гепатитах и гепатитах, индуцированных ожоговой травмой, укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных - реперфузионно-резорбционный механизм эндотоксикоза.

3. Теоретически обоснована патогенетическая терапия хронических вирусных, лекарственного и токсических гепатитов у детей с использованием изучаемых медикаментозных средств и импульсного магнитного поля, обладающих выраженным полимодальным действием.

Внедрение и апробация результатов работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийском симпозиуме «Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях», Обнинск, 1993; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы теории и практики физической медицины», Иваново, 1993; научной конференции молодых ученых России «Здоровье и болезнь человека на рубеже ХХI века», Москва, 1994; научно-практической конференции «Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей», Н.Новгород, 1994; VII Конгрессе педиатров, Москва, 1994, 2007; Международном съезде педиатров, Каир, Египет, 1995; IV съезде Ассоциации врачей УЗ диагностики в перинатологии и гинекологии, Н.Новгород, 1997; IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Экология и здоровье человека», Самара, 1997; Российской научно-практической конференции «Экология, здоровье и природопользование в Поволжье», Н.Новгород, 1997; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России «Инструментальные методы в гастроэнтерологии», Москва, 1997; Всероссийских съездах АГЭ: Тюмень, 1998; Н.Новгород, 1998, 1999; Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 1998-2002; VIII съезде педиатров России, Москва, 1998; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 1998; Фальк-симпозиуме «New aspects of hepatology and gastroenterology», Тбилиси, 1998; Российских гастроэнтерологических Неделях, Москва, 1998-2001, 2005-2008; Фальк-симпозиуме «Регенерация печени», Германия, 1999; Врачебном семинаре «Неотложная помощь в педиатрии», Зальцбург, Австрия, 1999; конференциях молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа, Н.Новгорода, 2000; V cъезде врачей УЗ диагностики в акушерстве, гинекологии и педиатрии, Красноярск, 2000; VIII Европейской гастроэнтерологической неделе, Брюссель, Бельгия, 2000; VI, VII Российских конференциях «Гепатология сегодня», Москва, 2001, 2002, 2007-2009,2010; ХХХ научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии и Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003; Х, Х1, ХП, XV, XVI, XVII Конгрессах детских гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2005, 2008, 2009, 2010; II Европейской гастроэнтерологической неделе, Мадрид, 2003; Ш Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003; ХХХ1 сессии ЦНИИГ, Москва, 2003; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2009. Результаты работы используются при постдипломной подготовке врачей-педиатров на курсах по гастроэнтерологии, при обучении клинических ординаторов и аспирантов.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения обзора литературы, описания объема и методов исследования 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы; иллюстрирована 94 таблицами, рисунками. Основной текст изложен на страницах машинописного текста. Библиографический указатель включает 441 литературный источник: 256 отечественных и 185 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы и объем исследования.

Работа выполнена на базе кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО НижГМА РОСЗДРАВА, гастроэнтерологического отделения ДГКБ № 1 г. Нижнего Новгорода.

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование проведено у 391 ребенка в возрасте от 1 месяца до 14 лет. Среди них: 219 больных хроническим вирусным гепатитом: гепатитом В - 163, гепатитом С - 22, цитомегаловирусным - 34, 110 - токсическим гепатитом разного генеза, 42 - лекарственным гепатитом, 20 - здоровые дети. Отдаленные динамические наблюдения в сроки от 3 месяцев до 1,5 лет проведены у 161 пациента основных (лечебных) и контрольных групп.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Нижегородской медицинской ассоциации (протокол №8 от 03.11.2009 г.)

Для обеспечения надежности сбора медицинской информации обследование всех больных проводилось с использованием современного клинико-лабораторного комплекса по единой диагностической программе, принятой в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии, с соблюдением унификации схем и методов.

Особое значение уделялось тщательно собранному анамнезу жизни и заболевания. Уточнялись особенности наследственности, неблагоприятные факторы в течение беременности, родов, периода новорожденности, а также характер вскармливания, переносимость продуктов питания, характер ранее перенесенных заболеваний. Детально анализировались жалобы, время появления первых симптомов и особенности течения заболевания, эффективность ранее проводимой дието-медикаментозной терапии.

При объективном осмотре оценивалось общее состояние ребенка, выраженность синдрома эндогенной интоксикации, физическое и нервно-психическое развитие. Для оценки массы и роста были использованы перцентильные стандарты физического развития детей и подростков, разработанные специалистами Нижегородского НИИ ДГ . Обращалось внимание на состояние кожи, видимых слизистых оболочек, тургор мягких тканей, мышечный тонус, изменения костной системы, форму и размер живота, наличие метеоризма, псевдоасцита, зон пальпаторной болезненности, размеры печени, селезенки, состояние органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, а также характер и кратность стула.

Обследование проводилось как по основному, так и сопутствующим заболеваниям. При необходимости привлекались узкие специалисты: отоларинголог, аллерголог, невропатолог, эндокринолог, ортопед, генетик.

Лабораторно-инструментальный комплекс для верификации диагноза заболевания включал методики, применяемые в клинической педиатрии, биохимии, микробиологии, иммунологии, морфологии, лучевой диагностике. Исследования проводились совместно с сотрудниками подразделений лабораторно-диагностической службы ДГКБ №1 и Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии, отдела морфологии, биохимии и электронной микроскопии центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ - заведующая, д.б.н., И.В. Мухина) ГОУ ВПО НижГМА Росздрава.

Всем больным выполнялись общеклинические анализы крови, мочи, а также расширенная копрограмма для оценки пищеварения и всасывания в кишечнике. Для определения функционального состояния кишечника использовались специальные методы исследования.

Проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и почек на аппарате SSD-680 фирмы «ALOKA» и «LOGIK-7» с конвексными датчиками с частотой 3,5-5,5 МГц, работающими в режиме реального времени по общепринятой методике. Моторная функция желчного пузыря по показаниям оценивалась по результатам эходинамического ритма его сокращения после дачи холекинетического завтрака с измерением объема желчного пузыря каждые 10 минут в течение одного часа у 275 больных (зав. отделом лучевой диагностики ННИИ детской гастроэнтерологии, к.м.н. Е.В. Смотрина).

Для оценки процессов желчеобразования и холереза проводилось многофракционное дуоденальное зондирование по А.М. Ногаллеру с микроскопическим, бактериологическим и биохимическим анализом пузырной и печеночной порций желчи у 310 больных.

Содержание в желчи холевой кислоты исследовали методом J.G.Reinchold et D.W.Wilson, билирубина - методом Иендрашика и Граффе, холестерина - методом Илька. Кроме того, в желчном секрете определялась активность щелочной фосфатазы (метод Бессея-Лоури-Брока с 4-нитрофенил-фосфатом при помощи стандартных химических реактивов фирмы «Lachema» (Чехия), а также содержание продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) методом М. Ishiharа (1978).

Изучали типы секреции и рассчитывали показатели часового дебита основных компонентов печеночной порции дуоденального содержимого, а также суммарного дебита желчи и ее компонентов, выделившихся в 12-перстную кишку за 1 час после введения раздражителя. За нормальный дебит основных компонентов желчи были взяты данные с учетом массы тела больного, предложенные В.А. Максимовым с соавторами.

Состояние местного иммунитета пищеварительного тракта оценивалось по уровню иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM методом простой радиальной иммунодиффузии по Mancini G. et al. и активности лизоцима нефелометрическим способом В.Г. Дорофейчук в секрете ротовой полости и порциях дуоденального содержимого. Кроме того, у больных исследовалась колонизационная резистентность слизистых оболочек по состоянию естественной колонизации буккального эпителия с помощью метода, разработанного А.Н. Маянским (1999). Микрофлору толстой кишки исследовали методом В.Г. Дорофейчук, А.В. Паничева.

Для оценки функционального состояния печени исследовали ряд биохимических показателей: определение общего белка рефрактометрическим способом, белковых фракций с помощью электрофореза на бумаге, аланин- и аспартатаминотрансфераз по методу Френкеля в модификации Райтмана, тимоловой пробы по методу Маклагана, уровня билирубина и его фракций по Иендрашику, активности щелочной фосфатазы (ЩФ) реакцией Бессея-Лоури-Брока с 4-нитрофенилфосфатом и г-глутамилтранспептидазы (г-ГТП) с использованием Био-Лахема-теста (Чехия); содержание общего холестерина - модифицированным методом Илька, триглицеридов (ТГ) - энзиматическим колориметрическим методом при помощи набора реагентов для определения ТГ «Витал-Европа» Vital diagnostics SPb (С.-Петербург) липидного обмена по уровню ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ в сыворотке крови.

Выраженность эндогенной интоксикации выявляли у 350 больных по показателям, характеризующим среднемолекулярный пул веществ. Традиционным способом Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой (1984) определяли в сыворотке крови содержание молекул средней массы при длине волны 254 нм (СМП₁) и 280 нм (СМП₂). Подход с исследованием двух фракций среднемолекулярных пептидов (СМП₁ и СМП₂) позволил судить об особенностях функционирования двух детоксикационно-элиминирующих органов: почек и печени. Результаты выражали в условных оптических единицах (опт.ед.).

Параллельно в эритроцитах, плазме и моче определяли вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) методом М.Я. Малаховой (1995) и олигопептиды (ОП) по методу Лоури. Расчет конечного результата ВНСММ производили путем интегрального измерения площади фигуры, образованной осью абсцисс и полученными значениями экстинций для каждого типа определения (плазмы, эритроцитов, мочи). Результаты выражали в единицах условной площади (у.е.).

Особенности накопления в биологических средах и выведения продуктов эндогенной интоксикации нашли отражение при вычислении соответствующих коэффициентов. Расчет индексов токсемии (ИТ) плазмы, эритроцитов, мочи производили по следующим формулам:

ИТ плазмы = ВНСММ плазмы Ч ОП плазмы

ИТ эритроцитов = ВНСММ эритроцитовЧ ОП эритроцитов

ИТ мочи = ВНСММ мочи Ч ОП мочи

Рассчитывали интегральный показатель - индекс интоксикации крови:

ИИ крови = (ВНСММпл ЧОП пл) + (ВНСММэр Ч ОП эр)

Определяли коэффициент степени эндогенной интоксикации (КСЭИ):

ВНСММ пл + ВНСММ эр

КСЭИ =--------------------------------------

ВНСММ мочи

и коэффициент степени выведения токсинов

ВНСММ мочи

(КСВТ): КСВТ = -----------------------------------

ВНСММ пл+ВНСММ эр

КСЭИ и КСВТ показывают, насколько имеющиеся в крови ВНСММ выводятся почками.

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у обследованных детей оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА), который является одним из конечных продуктов данной цепи метаболизма. Количество МДА в эритроцитах и плазме исследовали методом М.Ishihara (1978) у 137 больных. Потенциальная способность к ПОЛ регистрировали путем измерения уровня ХЛ по методу Е.И. Кузьминой (1985) у 110 больных.

Стабильность клеточных мембран характеризовала величина механического гемолиза эритроцитов по методу В.В. Банковой, Ю.А. Юркова (1986) у 137 детей.

Выраженность процессов детоксикации оценивали по активности ферментов I и II фазы биотрансформации по данным активности монооксигеназной (исследование антипиринового теста) и глутатионовой редокс-систем, а также уровню ферментных и неферментных компонентов антирадикальной и антиперекисной защиты у 250 детей. Активность монооксигеназной активности печени исследовали методом тонкослойной хроматографии. Состояние второй фазы биотрансформации и антиоксидантной ферментативной активности изучали путем исследования уровня глутатион-S-трансферазы (ГТ) эритроцитов и плазмы методом W.H. Habig et al., (1974), глутатионпероксидазы (ГП) эритроцитов методом В.А.Пахомой с соавт., (1985), глутатионредуктазы (ГР) эритроцитов методом R.E. Pinto, V. Bartley (1969), супероксиддисмутазы (СОД) методом С.Чевари с соавт. (1985) и Р.Kakkar et al., (1984), каталазы методом R.F.Beers, I.W. Sizer, (1952), церулоплазмина по Ревину.

Неферментные компоненты антирадикальной и антиперекисной защиты включали в себя определение в крови SH-групп у 187 больных. Исследованию был подвергнут также уровень сывороточного железа. Содержание сульфгидрильных групп (SH-групп) цельной крови определяли методом Х.М. Рубиной и Л.А. Романчук (1961) у 137 больных.

В соответствии с поставленными задачами изучалось состояние системного иммунитета у 330 больных. Исследования проведены сотрудниками группы клинической иммунологии лабораторно-диагностического отдела института под руководством к.б.н. И.В. Маянской. Состояние гуморального звена иммунитета оценивалось по содержанию в сыворотке крови иммуноглобулинов класса G, A, M методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Mansini G. et al., (1965) с применением диагностических моноспецифических сывороток против IgG, IgA, IgM (НИИЭМ, г.Н.Новгород) и уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), определяемых при помощи реакции с полиэтиленгликолем по методу В.Гашковой в модификации Б.А. Молотилова с соавт. (1982). Функциональную активность нейтрофилов к фагоцитозу изучали с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста), характеризующего активность различных ферментных систем на стадии инициации респираторного взрыва. Реакцию восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами цельной крови проводили по методу М.Е. Виксмана, А.Н. Маянского (1979) в двух вариантах: спонтанном и индуцированном. В индуцированном НСТ-тесте в качестве стимулятора использовали инактивированную микробную взвесь Serracia marcescens, St. epidermidis 178 M, опсонизированным зимозаном, латексом (Маянская И.В.). Функциональный резерв нейтрофилов (ФРН) определяли по разности между показателями индуцированного и спонтанного тестов. Состояние неспецифической гуморальной защиты изучали по уровню лизоцимной активности сыворотки крови и пищеварительных секретов нефелометрическим способом по В.Г.Дорофейчук (1968).

Большую часть клинических, биохимических, иммунологических исследований проводили при поступлении ребнка в стационар и перед выпиской, а также в отдаленной динамике наблюдения.

С целью верификации характера поражения выполняли прицельную биопсию ткани печени. По показаниям больным проводилось прижизненное морфологическое изучение ткани печени с помощью игловой пункционной биопсии при использовании световой микроскопии и морфометрии биоптата в отделе функциональной и морфологической диагностики ННИИ детской гастроэнтерологии.

Для оценки эффективности патогенетической терапии хронических гепатитов у всех детей, наряду с клиническими параметрами определяли возможность нормализации нарушенных показателей метаболического гомеостаза и состояния цитомембран.

У 148 больных основной группы изучена клинико-метаболическая, иммунологическая и гемодинамическая эффективность комплексного лечения с применением импульсной магнитотерапии (77 больных) и препаратов: урсосан, галстена и гептрал (71 больной) на фоне общепринятых обменных средств, входящих в «базис». Всем детям лечение осуществлялось в условиях стационара.

Воздействие ИМП проводили аппаратом «АМИТ-01», рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагали контактно над областью печени. На курс лечения отпускали 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависели от тяжести патологического процесса и были подобраны опытным путем с учетом принципа достижения наибольшего эффекта минимальными дозами. Индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно - 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек. Контрольную группу составили 42 больных ХГВиУ и 40 ХГМ. Они получали общепринятое базисное лечение витаминами группы В: В₁, В₂, В₆, В₁₂, фолиевой и аскорбиновый кислотами в возрастных дозировках в течение 30 дней на фоне диеты №5 по Певзнеру и щадящего режима дня.

Препарат урсодезоксихолиевой кислоты - урсосан назначали детям в течение 1 месяца из расчета 10 мг/кг массы тела один раз в сутки вечером. Лечение гептралом проводили 2 курса: первый - внутривенное струйное введение ежедневно в течение 14 дней, второй - прием капсул в течение 15 дней из расчета 20 мг/кг один раз в сутки. Препарат галстена назначали детям в течение трех недель по5-7-10 капель (в зависимости от возраста ребенка) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день.

Контрольную группу составили 100 больных хроническим вирусным и токсическим гепатитами, которые получали общепринятое базисное лечение витаминами группы В, фолиевой и аскорбиновой кислотами в возрастных дозировках в течение 30 дней на фоне диеты № 5 по Певзнеру и щадящего режима дня.

Отдаленные динамические наблюдения в сроки от 3 месяцев до 1,5 лет проведены у 161 ребенка: из них 127 больных - основной и 34 ребенка - контрольной группы. Сравниваемые лечебные группы были близкими между собой по форме и активности заболевания, а также возрасту и полу больных.

При изучении эффективности действия ИМП на внутриорганную гемодинамику в печени и селезенке использовали метод доплерографии сосудов органов брюшной полости с помощью эхографического аппарата «ALOKA-680» у 74 больных.

Экспериментальные исследования выполнены на 530 белых беспородных крысах массой 150-180 г. Биологическое действие препаратов урсосана, галстены, гептрала, эссенциале, преднизолона, экстракта свиных надпочечников изучено на модели регенерирующей печени при токсическом лекарственном гепатите, индуцированным пероральным введением противосудорожного препарата депакин в лечебных дозах в течение месяца; посттравматическая регенерация печени изучалась после операции резекции 30% ткани органа.

Модель холестатического гепатита создавали перевязкой общего желчного протока вблизи фатеровой ампулы; моделирование состояния гипобарической гипоксии осуществляли при подъеме животных на высоту 9000 метров в проточной камере со скоростью 1000 м/мин., продолжительностью 40 минут. Затем животных опускали на землю с той же скоростью. Во время сеанса гипоксии изучали поведенческие реакции крыс. Забор тканей для биохимических и морфометрических исследований проводили сразу после возвращения животных в условия нормального атмосферного давления. Изучено влияние гипоксии на структурные и метаболические процессы в ткани печени при коррекции их гормоносодержащими препаратами. Для выполнения поставленной задачи животным подкожно в утренние часы вводили раствор гидрокортизона на физиологическом растворе из расчета 10 мг/кг массы животного в количестве двух инъекций: первую за сутки (24 часа) и вторую - за 30 минут до моделирования состояния гипобарической гипоксии.

В работе использованы гистологические (окраска гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон, по Форсгрену), морфометрические с помощью сеток, предложенных С.Б.Стефановым, электронномикроскопические, биохимические методы исследования.

Пролиферативную активность гепатоцитов оценивали по величине митотического индекса в промиллях. Методами морфометрического анализа, основанного на принципах стереологии /А.А. Глаголев, С.А. Салтыков,1976/, подсчитывали количество нормальных и дистрофических гепатоцитов, суммарный и средний объем ядер позволяющий судить об их гипертрофии, число двуядерных гепатоцитов. Вычисляли коэффициент нормализации паренхимы печени - отношение нормальных гепатоцитов к дистрофически измененным. Биохимические исследования проведены в тканях печени, сердца, головного мозга с определением активности ЛДГ (в прямой и обратной реакциях), индуцированной хемилюминесценции, количества общих липидов, диеновых и триеновых конъюгатов, двойных связей. Об энергетическом статусе гепатоцитов судили по содержанию в ткани адениловых и гуниаловых нуклеотидов микрохроматографическим методом с вычислением энергопотенциала.

Анализ материала производился с применением системного подхода и положений теории функциональных систем. В настоящей работе использовался стандартный статистический подход для анализа данных медицинских исследований, при котором принимается вероятностная точка зрения на происхождение полученных данных, то есть путем случайного выбора. И все дальнейшие суждения, основанные на этих данных, имеют вероятностный характер.

Результаты исследований были обработаны на персональном компьютере методами описательной статистики с использованием пакета программ параметрического и непараметрического анализа. Для обработки данных использовался табличный процессор Excel из пакета Microsoft Office. При статистической обработке обработке параметрическим методом вычисляли величину средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m_p) для оценки существенности различий средних использовали параметрический критерий [ t] (коэффициент Стьюдента) для независимых и зависимых выборок и вероятность различия (достоверность - р ) по распределению Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р менее 5% (р<0,05). Выборочные характеристики представлены в таблицах в виде средней ± ошибка средней (М±m).

Анализ динамики изучаемых признаков проводили на основе частот их проявлений в исследуемых группах в виде вычисления частости признаков в процентах с их ошибками (р±m %) с последующей попарной проверкой статистической достоверности различий значений с помощью критерия t. При этом учитывали принцип центральной предельной теоремы, в соответствии с которым при достаточно большом объеме выборки форма выборочного распределения близка к нормальному. Для разрешения проблем «малых выборок» использовали специальные таблицы и поправочные коэффициенты.

Для установления тесноты связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции. Использовали параметрический критерий - коэффициент корреляции Пирсона (r) с рассчетом его средней ошибки (m), оценкой значимости (t), а также непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (p). На основе линей корреляции Пирсона рассчитывали коэффициент детерминации (r²), с помощью которого определяли долю влияния анализируемого факторного признака на результативный признак.

Цифровой материал обработан с определением линейных корреляционных связей с дифференцировкой их характера: с 0,1 - 0,5 расцениваются как слабые взаимосвязи, 0,5 -0,8 - средней прочности, выше 0,8 - сильные. Для оценки клинической эффективности использован метод С.М. Макеева (1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-метаболическая характеристика гепатитов различной этиологии у детей.

Изучены особенности преобразований метаболизма, структуры печени и клинических проявлений воспалительно-диффузных поражений органа у детей различного возраста, возникающих под влиянием токсикантов органического и неорганического происхождения. Под их воздействием происходит изменение энергетического обмена, вызванное нарастающими запросами организма. Различные патогенетические механизмы детерминируют формирование эндотоксикоза в условиях снижения метаболической защиты детского организма, что связано с разбалансированностью фаз биотрансформации ксенобиотиков. Результаты обследования детского контингента представлены тремя группами, отличающимися механизмами развития эндогенной интоксикации.

В первую группу вошли лекарственный гепатит, отравление грибами, механическая травма с продуктивно-реперфузионным механизмом ЭИ. В ответ на возрастающие энергетические потребности организма происходит мобилизация потенциала углеводного обмена и активация амилазы при неизменной активности ЛДГ. Причиной отсутствия мобилизации липидов становится неустойчивость пигментного обмена, обусловленная холестазом. Нарастает общий билирубин и его свободная фракция. Это происходит в результате нарушения структурной целостности биомембран гепатоцитов с изменением их проницаемости. О масштабности патологического процесса свидетельствует выраженность мезенхимально-воспалительных изменений с клиническим проявлением диспептического, болевого, астено-вегетативного синдромов и гепатомегалии. Нарастает ИИ в результате концентрации в крови ВНСММ и ОП - активных токсикантов. Однако, мобилизация защитных сил организма обеспечивает состояние субкомпенсации ЭИ.

На модели лекарственного гепатита, вызванного длительным приемом противосудорожного препарата депакин, показано его токсическое влияние на структуру и метаболизм печени, а также выявлены возможности метаболической защиты организма при использовании в лечебных и профилактических целях изучаемых гепатопротекторов. В результате интенсификации процессов перекисного окисления липидов возрастает концентрация первичных (ДК) и вторичных (ОШ) продуктов ПОЛ в печени соответственно до 1,37±0,03 опт.пл. и 24,5± 0,9 опт.пл., в плазме - 1,75±0,03 опт.пл. и 17,0±0,01 опт.пл.. Оксидативный стресс оказывае негативное влияние на обмен углеводов. Активность ЛДГ, стимулирующая гликолиз в печени, снижается до 64,0±1,3 мккат/л по сравнению с контролем - 373,9±30,06 мккат/л (Р=0,009), а активность ЛДГ, стимулирующая глюконеогенез, до 30,0±0,5мккат/л против 672,0±174,2мккат/л в контроле (Р=0,009).

Негативное влияние ПОЛ на структуру гепатобилиарной системы характеризовалось вакуолизацией цистерн ГрЭР, уплотнением матрикса митохондрий, признаками белковой дистрофии гепатоцитов с явлениями холестаза, возникающими на фоне застоя в кровеносных сосудах. Изменения метаболизма и состояния структуры печени детерминированы эндогенной интоксикацией в условиях повышения потенциальной способности к ПОЛ (соотношение I mах/SХЛ увеличивается до 0,47±0,04). К снижению компенсаторных возможностей АОЗ приводит дисбаланс между фазами биотрансформаци ксенобиотиков. У детей, страдающих ЛГ, содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах значительно увеличено - до 34,8±1,8 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) с выходом за пределы клеточных структур. Отмечено стойкое повышение ВНСММ в плазме до 14,2±1,3 усл.ед. (Р=0,0007 по сравнению с нормативными данными) и в моче до 44,63+5.81 усл.ед. (Р=0,003 в сравнении с показателями нормы). Это диагностирует системный характер ЭИ. Содержание наиболее активных компонентов «эндогенного субстрата» - олигопептидов - повышено в эритроцитах до 0,339±0,034 усл.ед. и в плазме до 0,339±0,032 усл.ед., а также до 2,01±0,28 усл.ед., достоверно отличаясь от нормы (Р=0,009, Р=0,009, Р=0,04). Значительно увеличивается ИИ до 13,9б±1,74 (при норме 4,94±0,08, Р=0,003). В результате нарушения целостности цитомембран гепатоцитов и эритроцитов в крови нарастает содержание альбуминов до 58,8±1,4%, в-липопротеидов до 34,0±1,5 ед. (при норме 12-35 ед). Наличие телеангиоэктазий, незначительное увеличение размеров печени у большинства больных указывали на вовлеченность кровеносной системы в патологический процесс.

Доминирование реперфузионных механизмов эндотоксикоза определяет выраженность цитотоксического, болевого, астено-вегетативного синдромов, а также гепатомегалии. Метаболическая защита у больных ЛГ характеризовалась нарастанием активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,32±0,37 мкмоль/мин·г (Р=0,003) и до 3,02±0.25 мкмоль/мин·г в плазме на фоне замедления уровня Т Ѕ антипирина до 20,85±1,б3 час. (Р=0,007 с показателями нормы), что диагностировало снижение компенсаторных возможностей системы детоксикации за счет разбалансированности фаз биотрансформации. В результате компенсаторно-приспособительных преобразований уменьшается активность клинического течения ЛГ у подавляющего большинства (в 90%) наблюдаемых детей.

При гепатите, вызванном отравлением грибами, метаболизм изменяется в результате нарушений пигментного обмена, обусловленных застойными явлениями желчи, концентрацией в крови общего билирубина (до 43,8±14,9 мкмоль/л) (его свободной фракции), формирующих обменно-реперфузионный механизм эндогенной интоксикации.

Умеренную активацию ПОЛ констатирует концентрация ДК до 0,12±0,02 опт.пл.. Увеличение содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,44±0,02 усл.ед., в плазме до 0,48±0,02 усл.ед. и более отчетливое в моче -- до 4,00,83 (Р=0,04) происходит в результате активации резорбционного и реперфузионного механизмов эндотоксикоза с увеличением ИИ до 11,27±2,62 (при норме 4,94±0,08, Р=0,04). Нарастающая активность аминотрансфераз приводит к повышению в системе кровотока содержания липопротеидов до 8,95±5,0 ммоль/л, альбуминов до 49,8±0,12%. Изменение проницаемости кровеносных сосудов подтверждается у большинства больных наличием телеангиоэктазий, пальмарной эритемы. Нарастание активности Г-S-Т в эритроцитах до 4,15±0,10 мкмоль/мин·г (Р=0,009), концентрация связанного билирубина до 17,2 ±5,3 мкмоль/л (Р=0,04), глюкозы до 6,8±1,9 ммоль/л, нейтрофильного лейкоцитоза детерминированы мобилизацией ресурсов на клеточном и тканевом уровнях. Результатом недостаточной эффективности метаболической защиты становится высокая и умеренная активность клинических проявлений данной формы гепатита с доминированием диспептического синдрома с первых дней заболевания. При моделировании в эксперименте травматического повреждения печени (резекция печени) выявлено снижение энергопотенциала гепатобилиарной системы, что приводит к развитию деструктивных изменений в паренхиме печени. На усиление внутриклеточной регенерации указывает увеличение количества двуядерных гепатоцитов. При посттравматическом гепатите у детей возрастает концентрация в крови общего белка до 80,34± 6,54 г/л с нарастанием фракции альбуминов до 61,2±4,9%, что обусловлено разрушением целостности гепатобилиарной системы. Уровень общего билирубина возрастает до 20,45± 0,5 мкмоль/л за счет его свободной фракции (до 7,0±0,5 мкмоль/л). Увеличение содержания СМП в эритроцитах до 36,64±3,26 усл.ед., а в плазме до 27,5±8,0 усл.ед. вызвано преобладанием резорбционного механизма ЭИ над реперфузионным и продуктивным. Компенсаторная реакция организма представлена повышением содержания мочевины до 8,67±0,54 ммоль/л, глюкозы до 6,51±0,02 ммоль/л, связанного билирубина до 18,31±3,37 мкмоль/л. У большинства больных детей формируется малоактивная форма посттравматического гепатита.

Метаболическая защита при травматическом гепатите в виде активации детоксицирующей функции печени, мобилизации углеводных источников энергии, усиления гуморального иммунитета повышает энергопотенциал гепатобилиарной системы с признаками репаративной регенерации.

Таким образом, формирование эндотоксикоза при лекарственном гепатите детерминировано продуктивно-реперфузионным механизмом, осуществляющим избыточное образование в печени свободных радикалов, которые поступают в системный кровоток. Доминируюшее положение в генезе эндотоксикоза при гепатите, вызванном отравлениями грибами, занимает перфузионный механизм. Каждый из механизмов обладает неодинаковой продуктивностью, на что указывает различная концентрация в крови ВНСММ и ОП. Максимально она представлена при укусах змей и умеренно - при отравлении грибами и ЛГ.

Метаболическая защита организма представлена усилением биотрансформации ксенобиотиков (АОЗ), повышением углеводного обмена, усилением обменных процессов, а также мобилизацией иммунитета. Оценивалась она по выраженности (высокая, умеренная, слабая) клинических проявлений диффузно-воспалительных поражений печени. Усиление фазы конъюгации при биотрансформации продуктов ПОЛ в сочетании с мобилизацией гуморального иммунитета и устойчивостью метаболизма позволяет достичь состояния субкомпенсации, обеспечивая минимальную активность патологического процесса при ЛГ. Усиление гликолиза и глюконеогенеза направлены на восстановление энергопотенциала гепатобилиарной системы, а также внутриклеточной регенерации, не достигающей, однако, выраженного репаративного эффекта.

Усиление обеих фаз биотрансформации в сочетании с усиленным образованием мочевины, повышением содержания в системном кровотоке глюкозы, гомеостазированием углеводного и жирового обменов в меньшей степени купируют продуктивно-реперфузионный механизм при гепатите, вызванном отравлением грибами, на что указывает умеренная активность патологического процесса в печени. Механизмы компенсации представлены сбалансированностью фаз биотрансформации, отражающей восстановление перекисного гомеостаза, повышенным расходом углеводов и мобилизацией потенциала компонентов системного кровотока и структуры печени.

Вторую группу воспалительных поражений печени составили хронические гепатиты, возникающие под действием различных видов антигенов. Для них характерно включение в энергообеспечение организма углеводного и жирового обменов на фоне понижения концентрации билирубина в крови, свидетельствующего о ликвидации застоя желчи в билиарном тракте. Выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома способствует нарастанию гепатомегалии. Наличие застойных явлений в печени вследствие замедления линейного кровотока приводит к повышению проницаемости сосудов и увеличению содержания общего белка в крови. Высокая концентрация альбумина, являющегося акцептором ТГ, стимулирует жировой обмен и процессы липопероксидации, результатом чего становится увеличение в кровотоке токсикантов эндогенного происхождения (ВНСММ и ОП). Это указывает на развитие реперфузионно-резорбционного механизма ЭИ.

При анализе больных гепатитом В продолжительность клинической манифестации составляет в среднем 3-5 лет и определяется патогенностью штамма вируса. Проявления астено-вегетативного и диспептического синдромов на фоне пальмарной эритемы в виде «сосудистых звездочек» преобладали у детей с высокой и умеренной активностью ХГ. Значительная гепатомегалия с пальпацией ее края до 4-6см из подреберья достоверно чаще встречались при высоко- и умеренно активном гепатите по сравнению с группой малоактивного ХГ - до 2,5см из подреберья (Р=0,0009). Пальмарная эритема, проявления и интенсивность геморрагического синдрома достоверно чаще встречались у детей с высокоактивным ХГ, чем при малоактивном ХГ (Р=0,009 и Р=0,009). Данное положение подтверждает и уровень тимоловой пробы - при ХГВиУ возрастает до 7,97±0,25ед. по сравнению с ХГМ - 4,53±0,33ед. (Р=0,0007).

Нарушения функции печени отмечались при высокой и умеренной активности ХГ приводят к повышению уровня липопротеидов очень низкой плотности холестерина до 2,75±1,28 ммоль/л (при норме 0,26±1,04 ммоль/л). Существенное снижение восстановленной фракции глутатиона до 945,93±16,06 мкмоль/л (норма 1066,0±30,8 мкмоль/л, Р=0,0008) вызвано нарушением окислительно-восстановительных процессов вследствие гепатоцеллюлярной недостаточности: активность АлАТ нарастает до 2,53±0,14 ммоль/л, АсАТ -- до 1,08 ммоль/л (Р=0,0009 по сравнению с ХГМ). С нарушением проницаемости клеточных мембран гепатоцитов связано увеличение содержания в крови альбуминов до 58,34±0,60%. Увеличение концентрации общего билирубина до 11,85±0,55мкмоль/л отражает затруднение оттока желчи.