Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в соответствии с планом НИР Федерального Государственного учреждения «Уральский Научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков

14.01.16. - Фтизиатрия

Тюлькова Татьяна Евгеньевна

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в соответствии с планом НИР Федерального Государственного учреждения «Уральский Научно - исследовательский институт фтизиопульмонологии» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Научные консультанты: заслуженный работник Высшей школы РФ, член - корр. Российской академии естественных наук, доктор медицинских наук, профессор Чугаев Юрий Петрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Овсянкина Елена Сергеевна

доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна

доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава.

Защита диссертации состоится 2010 г. на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ ЦНИИТ РАМН по адресу: г. Москва, Яузская аллея, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН по адресу: 107564, г. Москва, Яузская аллея, 2, а с текстом автореферата - на сайте ВАКа Министерства образования и науки Российской Федерации: http://vak.eb.qov.ru.

Автореферат разослан “2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ д.м.н., профессор В.А. Фирсова.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Проблема туберкулеза в III тысячелетии, как в масштабе человечества, так и России, остается современной и актуальной. Несмотря на то, что показатель заболеваемости несколько стабилизировался, а коэффициент смертности снизился на 19,6%. Напряженность эпидемической обстановки по туберкулезу определяется, в основном, двумя факторами: числом не выявленных и не излеченных больных, которые являются источниками инфекции (Шилова М.В., 2009, Пузанов В.А., 2009). Особое значение имеет заболеваемость детей и подростков, которая отражает истинное положение дел по туберкулезу в целом (Аксенова В.А., 2002, Александрова Е.Н., 2009). При снижении общих показателей риск первичного инфицирования среди детей в последнее десятилетие увеличился более, чем в 2 раза (Перельман М.И., 2002). В то же время ежегодно увеличиваются отказы родителей от вакцинации, туберкулинодиагностики и химиопрофилактики (Мейснер А.Ф., 2009). Повысить уровень мотивации населения к проведению диагностических и профилактических мероприятий возможно только при наличии современных методик и убедительной доказательной базы.

Требования к диагностическим тестам - это объективность и достоверность, что не всегда может обеспечить туберкулинодиагностика. Новые методы ранней диагностики туберкулезной инфекции разработаны на основе современных достижений науки. (Аксенова В.А. 2009, Киселев В.И. с соавт 2005, 2009, Mazurek G.Y., et all. 2005, Meier Т. 2005, Manuel. O. et all., 2008). «QuantiFERON-TB» определяет уровень интерферона IFN-г, T-SPOT.TB - количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов, способных к продукции IFN-г. Оба теста проводятся in vitro. При проведении in vivo «Диаскинтеста» используется в качестве антигена белки ESAT-6 и CFP-10, имеющиеся только у M.tuberculosis, что помогает дифференцировать поствакцинальную и инфекционную аллергии. В основе нового теста, как и при туберкулиновой пробе на 2 ТЕ ППД-Л, лежит гиперчувствительность замедленного типа, выраженность которой зависит не только от наличия возбудителя, но и от иммунореактивности организма.

Туберкулез является иммунопатологическим заболеванием (Маянский А.Н. 2001). При первой встрече с Mycobacterium tuberculosis происходит аллергическая перестройка (Чугаев Ю.П. 2000). Исход этой встречи зависит от состояния иммунологической компетентности организма. Подростковый возраст характеризуется повышенным риском развития туберкулезной инфекции вследствии физиологической перестройки эндокринной, нервной и иммунной систем (Перельман М.И. 2004, Чеботарева А.А. 2008).

Т.о., подростковый возраст является наиболее уязвимым для развития туберкулеза в условиях нестабильной и напряженной ситуации по этому заболеванию. Учитывая, что в дтом возрастном периоде инфицированность МБТ по данным разных авторов колеблется 50-70% в разных регионах, нам представилось интересным изучить иммунологические аспекты туберкулезной инфекции на доклиническом этапе. В итоге информационного поиска мы пришли к заключению, что в доступной нам литературе нет обобщающих работ, раскрывающих иммунологические механизмы перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный. Также нет работ по изучению объективных критериев, прогнозирующих осложненное течение этой инфекции в детском возрасте и критериев, оценивающих эффективность диспансеризации. В этом заключается актуальность нашего исследования.

Цель исследования: совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-иммунологические особенности туберкулезной инфекции в зависимости от наличия факта установленного контакта с бактериовыделителем у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж туберкулиновых проб и гиперергическая реакция на туберкулин)

2. Доказать принадлежность детей с высокой чувствительностью на 2 ТЕ ППД-Л (15-16 мм) к VI Б группе диспансерного учета

3. Оценить динамику туберкулиновой чувствительности пациентов VI группы диспансерного учета в зависимости от наличия факта установленного контакта и проведенной специфической химиопрофилактики

4. Определить влияние возраста на особенности иммунного ответа при туберкулезной инфекции

5. Изучить преморбидный фон и его влияние на осложненное течение туберкулеза у детей

6. Разработать иммунологические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный

Научная новизна

Впервые получена информация о состоянии иммунной системы детей старшего возраста и подростков при первичном инфицировании и гиперергической реакции на туберкулин в зависимости от характера контакта с бактериовыделителем. Установлено отсутствие клинических проявлений иммунной патологии и иммунологические позиции у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) при известном контакте аналогичны таковым показателям больных туберкулезом, кроме кортизола. Его концентрация отмечена достоверно ниже в группах риска. Доказано, что дети с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта имеют признаки низкой антигенной нагрузки и одновременного увеличения интерлейкинов IL-2 и IL-4. В этой группе шансы встретить аллергодерматозы в 1,4 раза чаще, чем в группе с установленным контактом. По иммунологическим показателям пациенты с гиперергической реакцией на туберкулин при неустановленном контакте с бактериовыделителем имели одновременно увеличение IL-2 и IL-4, высокую СЗФ и снижение экспрессии CD54⁺ на лимфоцитах, уровня циркулирующих иммунных комплексов (3,5%, 5%, 7,5%). На основе иммунологических переменных сформулированы КДФ, позволяющие классифицировать пациентов. Установлено, что дети с гиперергией на туберкулин без контакта с бактериовыделителем в 13,3% случаев по иммунологическим позициям идентичны лицам из неблагоприятного эпидокружения, в 30% - больным. 56,7% детей из этой группы имеют изменение кожной чувствительности вследствие сопутствующей патологии (т.ч. 26,67% - дисбиоз кишечника).

По данным иммунологических показателей методом регрессионного анализа впервые доказана принадлежность детей с высокой реакцией на туберкулин (15-16 мм) к группе детей с гиперергией (17 мм и более).

Отсутствие динамики туберкулиновых проб в зависимости от наличия контакта с больным, проведения СХП свидетельствовало, что кожная ГЗТ на 2 ТЕ ППД-Л не может быть критерием эффективности диспансерного наблюдения. Она является функциональным тестом, отражающим состояние иммунной системы в единицу времени. По данным КДФ выявлено, что среди лиц VIA и VIБ групп, получивших СХП, только 20% соответствуют группе условноздоровых, каждый пятый человек при снятии с диспансерного учета имеет иммунологические показатели, характерные для пациентов до начала приема ПТП. Объективным критерием эффективности диспансеризации следует считать совокупность иммунологических переменных.

Доказано, что на иммунный ответ при первичном и вторичном туберкулезе у детей влияет возраст. В 10-14 лет при первичном туберкулезе имеются дефекты в местной защите слизистых (снижение иммуноглобулина IgA), и низкой экспрессии CD14⁺ на моноцитах, а также снижение уровня представления рецептора CD38⁺ на лимфоцитах. У пациентов старшего возраста при вторичном туберкулезе отмечены высокие абсолютные показатели уровня эозинофилов, гиперпродукция кортизола, которая приводит к угнетению Th-1 пути иммунного ответа. Иммунный ответ по Th2-пути в педиатрической практике наиболее характерен для лиц подросткового возраста, что отражается на иммунологических характеристиках не только при вторичном, но и при первичном туберкулезе.

Осложненное течение туберкулеза встречается в 42,7% случаев. Преморбидный фон не отличается у больных туберкулезом в зависимости от наличия осложнений. Впервые выделены и обоснованы иммунологические критерии, различающие пациентов от наличия осложнений.

Из совокупности иммунологических показателей выделены те, которые помогают определить принадлежность пациентов к больным или лицам с только измененной туберкулиновой чувствительностью (патент РФ №2367952 и положительное решение о выдаче патента от 9.07.2009, №-20081127715/15(013813).

Практическая значимость

В результате выполненной нами работы усовершенствован комплекс диагностических и профилактических мероприятий на основании клинико - иммунологических показателей у детей старшего возраста и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью.

Развитие инфекционного процесса начинается с момента первичного инфицирования МБТ. На этом этапе в 26-56% случаев регистрируются ложноположительные результаты туберкулинодиагностики за счет сопутствующей патологии (аллергодерматозы, дисбиоз кишечника). Следовательно, прием противотуберкулезных препаратов у них не оправдан. Эти дети нуждаются в наблюдении у аллерголога - иммунолога.

Созданный нами алгоритм применения иммунологического скрининга для ранней и своевременной диагностики туберкулеза у детей с измененной чувствительностью к туберкулину, позволяет дифференцировано подходить к формированию групп риска для проведения превентивной терапии, специфической химиопрофилактики и объективно оценивать их эффективность. При этом предполагается экономия до 25% материальных средств за счет целевого использования ПТП. Врачебная нагрузка участкового фтизиатра сокращается до 25-56% за счет перераспределения потока к врачам других специальностей. Использование иммунологических показателей позволяет проводить обоснованную иммунореабилитацию лиц с измененной туберкулиновой чувствительностью при наличии сопутствующей патологии и иммунопатологических синдромов.

Использование формулы иммунологического скрининга исключает из процесса диагностики субъективный фактор и сокращает время, затраченное на проведение уточняющих тестов для исследования индивидуальной туберкулиновой чувствительности.

Своевременная диагностика осложненных форм туберкулеза органов дыхания позволяет провести коррекцию лечебного процесса. При прогнозировании осложненного течения на ранних этапах госпитализации по данным иммунологического скрининга обосновано назначение более широкой патогенетической терапии с применением иммунотропных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей с измененной туберкулиновой чувствительностью при установленном контакте с бактериовыделителем иммунологические характеристики совпадают с аналогичными данными больных туберкулезом

2. Вираж туберкулиновых проб, при отсутствии достоверных данных о контакте с больным туберкулезом, в трети случаев сопровождается аллергодерматозами и характеризуется иммунологическими показателями в виде одновременного увеличения концентрации интерлейкинов IL-2, IL-4, TNF-a при низком уровне г-IFN и ЦИК (5%, 7,5%)

3. У лиц с гиперергией на туберкулин, в случае неустановленного контакта с бактериовыделителем, 30% пациентов имели иммунологические признаки, характерные для больных; 13,3% - для лиц с установленным контактом. В половине случаев (56,7%) изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ППД-Л отмечалось вследствие неспецифической аллергии (т.ч. 26,67% по причине дисбиоза кишечника)

4. Иммунный ответ при высокой чувствительности к туберкулину (15-16 мм) идентичен таковому в группе детей с гиперергической реакцией на туберкулин

5. Наличие контакта с больным туберкулезом, а также факт проведения СХП не влияют на динамику кожной ГЗТ с 2 ТЕ ППД-Л, которая свидетельствует об иммунных дисфункциях организма разной степени выраженности. Критерием эффективности диспансеризации является совокупность иммунологических переменных

6. В возрасте 10-14 лет при первичном туберкулезе регистрируется снижение местной защиты слизистых, моноцитов c экспрессией рецептора CD14⁺ и угнетение клеточных реакций. При вторичном туберкулезе у детей 10-14 лет увеличено абсолютное количество эозинофилов, кортизола, приводящее к угнетению Th-1 пути иммунного ответа.

В возрасте 15-17 лет при первичных и вторичных формах туберкулеза изменения в иммунной системе характеризуются угнетением Th-1 пути иммунного ответа и активностью Th-2 пути иммунного ответа

7. У больных с осложненным течением туберкулеза отсутствуют клинические проявления иммунной патологии. Отличительными иммунологическими параметрами являются повышенный уровень лейкоцитов, иммуноглобулина класса IgA, мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5%) и лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD8⁺, CD5⁺

8. Критериями перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный являются: уровень рецептора CD14⁺ на моноцитах, спонтанный вариант восстановления нитросинего тетразолия (NSTсп), концентрация иммуноглобулина класса IgE и мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5%), кортизола

Область применения

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, Уральской медицинской академии, в работу ГЛПУ ТО "Областной противотуберкулезный диспансер", в работу врачей общей практики поликлиник г.Тюмени. Утверждены методические рекомендации для врачей. Предложенный иммунологический скрининг и алгоритм формирования групп по развитию локальных форм туберкулеза предназначены для врачей общей практики, педиатров, фтизиатров для оптимизации диагностики туберкулезной инфекции и объективного, обоснованного подхода к проведению специфической химиопрофилактики.

Личное участие автора

Наблюдение и ведение пациентов в стационаре ГЛПУ ТО «ОПТД» в отделении легочного туберкулеза для детей, осмотр детей в ГЛПУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний бор» с оформлением карты. Консультативный прием в ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» в отделении иммуно - аллергологического консультирования. Автор лично оформляла карты иммуно - эпидемиологического обследования всем пациентам. На этапе лабораторной диагностики проводила исследование показателей периферической крови (лейкоформулы, показателей фагоцитарного звена). Автором лично проведен анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики.

Внедрение результатов исследования

· Получен Грант Губернатора Тюменской области на разработку научно - исследовательских проектов 2007 г. по теме: «Методы раннего выявления туберкулеза и его осложненного течения у детей и подростков».

· Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. Иммунологические особенности туберкулезной инфекции на разных этапах ее развития: Монография. - Тюмень: ООО «Сити-пресс», 2008. - 60с.

· Разработаны и утверждены методические рекомендации: «Иммунологический скрининг и алгоритм выбора групп риска детей и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью для проведения специфической химиопрофилактики туберкулеза», г.Екатеринбург, 2010.

· Получены 1 патент на изобретение: №2367952 «Способ экспресс - диагностики туберкулезной инфекции» и положительное решение о выдаче патента от 9.07.2009 «Способ диагностики туберкулезной инфекции»

· Внедрены иммунологический скрининг и алгоритм выбора групп для проведения СХП в работу ГЛПУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний бор» и ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер», отделение легочного туберкулеза для детей, г. Тюмени.

· Материалы диссертации включены в программу учебного процесса ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава и Уральской медицинской академии для студентов 5 курса терапевтического и 5 - 6 курсов педиатрического факультетов, интернов и клинических ординаторов, а также оформлен лекционный материал для врачей общей практики, педиатров, фтизиатров и ГОУ ДПО Уральской медицинской академии последипломного образования, г. Челябинск.

Апробация работы

Материал доложен на VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007г.), в 2 докладах на конференции, посвященной 45-летию санатория «Верхний Бор» (Тюмень, 2007г.); на конференции, посвященной Дню фтизиатра (Тюмень, 2008г): «Новое в диагностике туберкулезной инфекции у детей», на 1 объединенном Форуме педиатров, 19-23 мая 2008г., г. Орел; на XVIII конгрессе РРО болезней органов дыхания, 9-12 декабря 2008г., г. Екатеринбург, в материалах электронной конференции "Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека", на заседаниях Ученого Совета УНИИФ в 2008г. и январе 2010 г.

Диссертационная работа прошла экспертизу и обсуждена на заседаниях Ученого совета УНИИФ (г. Екатеринбург, 2010), ГУ ЦНИИТ РАМН (г. Москва, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 27 научных работ, в т.ч. 10 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК. Получены 2 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа изложена на 280 страницах машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 304 отечественных и 134 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 65 таблицами, 21 рисунком и 2 приложениями.

Автор выражает глубокую признательность заслуженному работнику Высшей школы РФ, член - корр. РАЕН, д.м.н., профессору Ю.П. Чугаеву, заслуженному деятелю науки РФ, д.м.н., профессору Э.А. Кашуба, ведущему научному сотруднику ТНИИКИП д.м.н. А.С. Корначеву, главному врачу ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» д.м.н. Е.В. Кашуба, главному врачу ГЛПУ ТО «ОПТД» И.Б. Куликовой, главному врачу ГЛПУ ТО противотуберкулезного санатория «Верхний бор» В.Ф. Кулькиной.

Содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе обобщены результаты наблюдения и обследования 150 больных с проявлениями активной туберкулезной инфекции и 100 школьников с измененной туберкулиновой чувствительностью в возрасте 10-17 лет за период 2004 - 2009 г.г. Пациенты были обследованы в ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер» (главный врач Куликова И.Б.) и противотуберкулезный санаторий «Верхний Бор» (главный врач Кулькина В.Ф.). Исследование иммунного статуса проводилось в ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» г. Тюмени (главный врач, д.м.н. Е.В Кашуба).

Группы сформированы согласно требованиям приказа Министерства Здравоохранения Российской Федерации №109 от 21 марта 2003г «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»:

· 1-ую группу составили дети с «виражом» туберкулиновой пробы, что соответствует раннему периоду туберкулезной инфекции без симптомов туберкулезной интоксикации и локальных изменений. Об этом свидетельствовал переход ранее отрицательных реакций в положительные, нарастание туберкулиновой чувствительности за год на 6 мм и более, (n=47). Средний возраст этих пациентов был 12,96±2,06 г.

· 2-ую группу составили дети с гиперергической реакцией на туберкулин при определении размера папулы 17мм и более, а также с папулой любого размера с некрозом, везикулезом или лимфангоитом (n=53). Средний возраст обследуемых этой группы - 12,85±2,04 г.

· в 3-ю группу отнесены больные с активными проявлениями первичного (туберкулез внутригрудных лимфоузлов (n=15), первичный туберкулезный комплекс (n=35)) и вторичного туберкулеза (очаговый (n=24), инфильтративный (n=66), диссеминированный (n=7), в единичных случаях фиброзно-кавернозный, цирротический туберкулез и казеозная пневмония) без сопутствующей иммунокомплексной патологии. Общая численность пациентов с первичными формами составила 50 человек (средний возраст 12,58±2,13 г.), с вторичными - 100 человек (средний возраст 15,35±1,28 г).

Обследуемые нами пациенты не получали иммуностимулирующей, иммуномодулирующей терапии весь период наблюдения.

Контрольную группу составили 15 детей в возрасте 10-14 лет и 15-17 лет, которые не болели в течение последних 6 месяцев, не имели в анамнезе рецидивирующих или хронических воспалительных процессов и аллергических заболеваний.

Клинические методы исследования проводились с заполнением анкеты на каждого пациента, включая данные анамнеза. Всем проведено комплексное клинико - эпидемиологическое обследование с определением туберкулиновой чувствительности с 2 ТЕ и клинического минимума, который включал общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенограмму/томограммы органов грудной клетки, компьютерную томографию органов грудной клетки, мазок с задней стенки глотки на наличие МБТ или анализ мокроты или промывных вод желудка на наличие МБТ. Кроме того, больным активными формами туберкулеза выполнено биохимическое исследование с изучением уровня острофазовых белков, протеинограммы, трансаминаз, общего билирубина и его фракций.

В ходе исследования был применен метод иммунологического скрининга, разработанный в Институте Иммунологии МЗ СССР и рекомендованный Всесоюзной Проблемной комиссией «Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса». Метод предусматривает формирование групп риска по развитию иммунной недостаточности по анализу клинико-анамнестических иммунопатологических симптомов и синдромов [Кашуба Е.В., 2004, Федотова Т.А., 2006].

Методы исследования иммунного профиля.

Изучение иммунного статуса проводилось детям с измененной туберкулиновой чувствительностью до проведения СХП и через 12 месяцев при снятии с диспансерного учета. Больным туберкулезом исследование проводили до начала СХТ, после окончания интенсивной фазы и в фазе продолжения. Оно включало общий анализ крови с лейкоцитарной формулой; иммунофенотипирование лимфоцитов на проточном цитофлюориметре (FACScan) с помощью моноклональных антител (Сорбент ЛТД, г.Москва) к молекулам CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD20⁺, CD16⁺, а также к дифференцировочным антигенам (CD5⁺, CD7⁺), к маркерам активации (CD25⁺, HLA-DR⁺) и адгезии (CD54⁺), к проапоптотическим молекулам (CD95⁺), рецепторам к иммуноглобулину IgЕ (CD23⁺). Изучали экспрессию рецепторов к липополисахаридам на мембранах моноцитов (CD14⁺). Для изучения гуморального звена иммунитета определяли концентрацию сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG (по Манчини) и общего IgE (методом ИФА), уровень ЦИК с различной способностью реагирования с полиэтиленгликолем (3,5%, 5%, 7,5%) методом преципитации. Фагоцитарное звено оценивали путем определения фагоцитарной (ФП) и биоцидной активности нейтрофилов (NST-тест) с изучением СЗФ. Концентрацию интерлейкинов (IL-1в, IL-2, IL-4), интерферона - г (INF-г), фактора некроза опухоли-а (TNF-б) и кортизола в сыворотке крови пациентов определяли методом ИФА («Протеиновый контур», СПб).

Статистические методы исследования.

Полученные в ходе исследования данные были подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере IВМ Реntium IV с помощью пакета прикладных программ “Мiсгоsоft Ехсеl 2007”, БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.О3, SPSS- 14.0., предназначенного для выполнения всех этапов фундаментального научного статистического анализа, согласуемого с принципами клинической эпидемиологии “evidence based medicine”.

Отбор больных осуществлялся методом случайной выборки. Данные, представленные интервальными переменными, анализировались с помощью описательных статистик для оценки формы распределений с визуализацией выбросов, измерением медианы, среднего, стандартного отклонения, стандартной ошибки, внутригрупповых дисперсий и расчетом доверительных интервалов. Данные, представленные дискретными переменными, анализировали с помощью таблиц сопряженности для расчета относительного риска и отношения шансов.

Для определения ненормальности распределения и однородности внутригрупповых дисперсий использовали критерий равенства дисперсий Ливиня. Исходя из его значений, проводились расчеты t-критерия для независимых выборок. Если значимость t-критерия была меньше 0,05, то гипотеза о равенстве сравниваемых групп по определенному показателю отвергалась. При расчете разности между сравниваемыми средними, определяли ее 95%-й доверительный интервал. Если он не содержал внутри себя 0, то гипотеза о равенстве средних отвергалась, с достоверностью в 95% можно утверждать, что исследуемые группы различались между собой.

В случаях множественных сравнений для оценки различий в группах применялся дисперсионный анализ с использованием поправок Бонферрони, Геймса-Хоуэлла. Если данные не подчинялись нормальному распределению, то - непараметрический критерий Крускала - Уоллиса, медианный метод.

Для определения принадлежности пациентов с высокой туберкулиновой чувствительностью применялся регрессионный метод. Дискриминантный анализ помогал осуществлять интегрированную оценку состояния взаимодействия микро и макро организмов и с достаточной точностью классифицировать пациентов.

При визуализации результатов исследований, использовался метод преобразования исходных данных в z-значения. Они показывали, на какое количество стандартных отклонений наблюдение отклоняется от генерального среднего в ту или иную сторону. При этом генеральное среднее z-значений анализируемого показателя всегда соответствовало 0, а его д=1.

Результаты исследования и обсуждение

Туберкулез у детей и подростков чаще развивается по экзогенному сценарию в течение первого года с момента встречи Mуcobacterium tuberculosis и человека. Определить этот момент возможно только по данным туберкулинодиагностики.

Фактором, определяющим исход встречи МБТ с макроорганизмом, является длительность контакта. При этом инфицирующая доза, попавшая в организм человека, значительно выше в случае постоянного контакта в сравнении с кратковременным и\или непостоянным, а также случайным контактом. Последний, нередко расценивается как неустановленный. В связи с этим, количество инфекта, попавшее к восприимчивому контингенту, вероятно, настолько мало, что без дополнительных факторов развитие инфекции не возможно. Одним из таких факторов является состояние иммунной системы. Иммунологические показатели отражают способность в защите от МБТ. В случае постоянного, продолжительного контакта они будут отличны от аналогичных данных после кратковременной, случайной встречи с возбудителем. Предположив, что пациенты с неустановленным контактом имели менее продолжительный по времени и силе воздействия контакт с бактериовыделителем, мы выявили особенности функционирования иммунной системы, которые были не только следствием ее «тренировки» малыми дозами МБТ, но и результатом влияния сопутствующей патологии и\или иммунопатологических синдромов.

Таблица 1 Наличие и длительность установленного контакта

критерий	вираж, n=47	гиперергия,n=53	туберкулез,n=150
Наличие установленного контакта с больным туберкулезом, n (%)	10 (21,27)	18 (33,9)	83(55,3)*
Длительность контакта до 6 мес,n(%)	4 (40)	7 (38,8)	12 (14,4)
Длительность контакта 6-12мес,n(%)	2 (20)	-	4 (4,8)
Длительность контакта >12 мес, n(%)	4 (40)	11 (61,2)	67 (80,8)**

Примечание: *-р = 0,016 **-р = 0,000

Анализируя табл.1, обращало внимание, что наличие установленного контакта с больным туберкулезом оказывало решающее значение на развитие клинически выраженного туберкулеза (p=0,016). Длительность контакта с больными туберкулезом продолжительное время (более 12 месяцев) определяла исход встречи с возбудителем (p=0,000) и могла оказывать влияние на развитие туберкулезной инфекции.

Клинико - иммунологические особенности детей с виражом туберкулиновых проб

При взятии в VIА группу диспансерного учета переход из отрицательных реакций Манту в положительные отмечался у 78,7±6,0% детей, нарастание на 6 мм за прошедший год - у 12,8±4,9%, инфильтрат достигал 15-16 мм на 2 ТЕ ППД - Л у 8,5±4,1%. Последние были выделены в отдельную (1В) группу.

Средний размер папулы у 43 человек с виражом туберкулиновой чувствительности определялся на уровне 9,95±2,72 мм. Через 12 месяцев при снятии с учета инфильтрат на 2 ТЕ ППД - Л составил 8,88±3,3 мм (р>0,05).

Среди иммунопатологических синдромов у пациентов с виражом туберкулиновых проб в зависимости от наличия установленного контакта не обнаружено достоверных различий: инфекционный и аллергический синдромы регистрировались с одинаковой частотой. У пациентов с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта в 30,3±8,0% отмечались аллергодерматозы (р=0,048). Оценка риска встретить эту патологию в 1,43 раза выше у лиц без контакта. Т.о., эта патология может быть причиной увеличения туберкулиновой чувствительности, затрудняя ее интерпретацию. Как результат ложноположительных реакций Манту - неоправданное наблюдение пациентов и проведение химиопрофилактики.

Для изучения иммунного ответа у детей с виражом туберкулиновых проб в зависимости от установленного контакта с бактериовыделителем, сформированы группы: 1А - пациенты с виражом туберкулиновых проб из установленного контакта (n=10), 1Б - пациенты с виражом и неустановленным, возможно кратковременным и\или случайным, эпизодическим контактом (n=33), 3 - больные туберкулезом (n=92).

*-p<0,05 **-p<0,005 ***-p<0,001

Рис.1 Особенности иммунного ответа у детей с виражом туберкулиновых проб в зависимости от наличия установленного контакта

Первыми на встречу с возбудителем устремляются нейтрофилы - непрофессиональные (в отношении МБТ) фагоциты, которые погибая в очаге инфекции, становятся составной частью казеозных масс. Нейтропения отмечалась только в группе больных туберкулезом (рис.1). Численность моноцитов не отличается между группами риска и больными туберкулезом. Экспрессия рецептора (CD14⁺) на моноцитах выявлена достоверно ниже в 1Б группе (рис.1). Подобное явление возможно при отсутствии достаточного количества МБТ, антигенов (липополисахаридов) или в случае низкой вирулентности МБТ, не способной в достаточной мере активировать фагоциты. Снижение рецепторов CD14⁺ на моноцитах возможно в случае блокировки механизма, способствующего распознаванию моноцитами МБТ, т.о. создавались предпосылки для формирования рефрактерности одного из этапов фагоцитоза. Молекулы к липополисахаридам на моноцитах (CD14⁺) регулируют синтез г -IFN, содержание которого у детей из группы риска без установленного контакта достоверно ниже, чем у больных и детей с виражом, имеющих неблагоприятное эпидокружение. Это подтверждало высказанное предположение об отсутствии или низкой дозе МБТ у пациентов 1Б группы.

Иммунологические комплексы образовывались в результате взаимодействия антиген - антитело. Высказанное предположение об отсутствии или незначительной антигенной нагрузке у детей с виражом без установленного контакта подтверждено достоверно низким уровнем средне молекулярных и мелкомолекулярных ЦИК (рис.1). Составным компонентом ЦИК является антиген, без которого не происходит их синтеза. Поэтому, при снижении содержания ЦИК, логично предположить малую дозу антигена или его отсутствие.

От дозы антигена и длительности его экспозиции, зависит уровень кортизола. Предполагая, что больные туберкулезом имели большее количество МБТ и продолжительный контакт, что обуславливало высокие значения кортизола только в группе больных.

Макрофаги, после встречи с возбудителем, активируясь, продуцировали цитокины IL-1в и TNF-б, которые привлекали в очаг инфекции лимфоциты, несущие на себе рецептор CD4⁺. В свою очередь, эти клетки, стимулировали синтез г-IFN. У детей 1Б группы низкий уровень лимфоцитов с рецептором CD4⁺ соответствовал гипопродукции г-IFN в этой же группе (рис.1). Концентрация TNF-б у них достоверно снижалась относительно 3-ей группы, тогда как с 1А группой отличий не выявлено.

Совместное действие IL-1в и TNF-б способствовало усилению экспрессии IL-2R и повышенному синтезу интерлейкина IL-2. Уровень представления CD25⁺ на лимфоцитах не отличался между группами, тогда как концентрация IL-2 была достоверно выше у детей 1Б группы относительно 1А и 3 групп (рис.1). Увеличение его расценивалось как признак активации иммунной системы по Th-1 пути, что способствовало активации клеточного пути иммунного ответа и контролю над размножением МБТ без развития заболевания. Другой причиной гиперпродукции IL-2, возможно, явился ответ на антигенную стимуляцию, полученную при введении самого туберкулина.

Как правило, цитокины IL-2 и IL-4 являются антагонистами, способствуют развитию Th1\Th2 путей иммунного ответа, соответственно. Дети с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта характеризовались достоверно высоким уровнем интерлейкина IL-2 (p=0,002) и IL-4 (p=0,056 методом Крускала-Уоллиса и р=0,046 методом однофакторного анализа). Это свидетельствовало об одновременной активации Th-1 и Th-2 путей иммунного ответа. Увеличение концентрации цитокинов IL-2, IL-4 при снижении г-IFN у детей 1Бгр. явилось признаком активации иммунной системы в ответ на стимуляцию. Причем, не только и не столько МБТ. Дети с виражом - это дети с наличием антигенного прессинга неспецифической этиологии, а измененная туберкулиновая чувствительность - результат активации иммунной системы и свидетельство того, что дети перед туберкулинодиагностикой не обследованы и не подготовлены. Высокий уровень интерлейкина IL-4 и низкая концентрация г-IFN свидетельствовали о преимущественной стимуляции гуморального иммунного ответа и, как следствие, изменение чувствительности на2ТЕППД.

Отличия между группами риска по развитию туберкулеза и больными туберкулезом касались представления маркеров поздней активации (СD54⁺), уровень которых регистрировался в 1А и 1Б группах ниже, чем в 3-ей (рис.1).

Т.о., у пациентов с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта шансы встретить аллергодерматозы в 1,43 раза выше, чем в случаях с установленным контактом. Это могло привести к изменениям кожной чувствительности. Возможно, что при этом МБТ либо отсутствовали, либо их количество незначительно, о чем свидетельствовала низкая концентрация кортизола, гипопродукция мелкомолекулярных и среднемолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5% и ЦИК 5%), снижение экспрессии CD14⁺рецептора на моноцитах, а также гипопродукция г-IFN и TNF-a.

В случае установленного контакта с бактериовыделителем иммунологические характеристики соответствовали группе больных туберкулезом, отличаясь более низкой продукцией кортизола.

Клинико-иммунологические характеристики детей с гиперергической реакцией на туберкулин

В группе с гиперергической реакцией на туберкулин из 53 человек, отмечалась высокая чувствительность (15-16 мм) на 2 ТЕ ППД - Л у 10. Они были выделены в отдельную подгруппу. Т.е., в группе с гиперергической реакцией на туберкулин (17 мм и более) остались 43 пациента: 2А -дети из очагов туберкулезной инфекции (n=13), 2Б -дети с гиперергией на 2 ТЕ ППД -Л без установленного контакта (n=30). Группу сравнения (3) составили- пациенты с клинически выраженным туберкулезом (n=92).

При изучении иммунопатологических синдромов у детей с гиперергической реакцией на туберкулин нами не выявлено достоверных отличий в группах в зависимости от наличия установленного контакта: инфекционная патология регистрировалась в подавляющем большинстве случаев (69,2±14,6 % и 60,0±8,5%, p>0,05), аллергическая патология реже (23±13,3% и 30,0±8,0%, p>0,05). В единичных случаях у пациентов с гиперергией на туберкулин обнаруживалась аутоиммунная патология (7,7±8,4% и 16,6±6,5%, p>0,05), что подтверждало мнение о дисфункции иммунной системы при гиперергической реакции на туберкулин.

Оценивая патологические состояния, в генезе которых отмечена иммунная дисфункция организма, выявлено, что дети с гиперергией без установленного контакта страдали рецидивирующим бронхитом, грибковыми заболеваниями, дисбиозом кишечника (p>0,05). Последнее состояние регистрировалось более, чем в четверти процентов (26,67%) случаев (значение одностороннего критерия Фишера p=0,04. Оценка риска встретить эту патологию показала, что при отсутствии контакта у лиц с гиперергией она в 1,6 раза выше, чем без контакта. Т.о., синдром избыточного роста микрофлоры кишечника чаще встречался при гиперпробе без контакта и был способен изменить иммунный статус, способствуя увеличению кожной чувствительности, в том числе на 2 ТЕ ППД-Л, что приводило к затруднениям в интерпретации результатов и неоправданный прием противотуберкулезных препаратов. Это, в свою очередь, отражалось на состоянии микрофлоры кишечника и, вновь создавались предпосылки к изменению кожной реактивности.

Рис.2 Иммунологические показатели у пациентов с гиперергией в зависимости от установленного контакта с бактериовыделителем

По данным рис.2 у пациентов 2А группы выявлено снижение экспрессии CD54⁺ на лимфоцитах (р=0,046), концентрации кортизола (р=0,045), иммуноглобулина класса IgM (р=0,037) относительно больных. Снижение уровня IL-4 (р<0,000) и достоверное увеличение уровня IL-1в (p<0,000) зафиксировано относительно больных и детей 2Б группы, а также снижение IL-2 относительно 2Бгруппы (р=0,016).

У пациентов 2Б группы снижены IL-1в относительно детей с известным контактом (р=0,000) и увеличены одновременно IL-2 (p<0,005) и IL-4 (р<0,05) относительно 3-ей и 2А групп, а также отмечалась высокая СЗФ (р=0,019) при низких значениях иммунных комплексов 7,5% (р=0,0001), 5% (р=0,0009) и 3,5% (р=0,031) относительно группы больных туберкулезом.

У пациентов 2Б группы снижалась продукция IL-1в при одновременном увеличении IL-2 и IL-4 относительно 2Агруппы, что определяло одновременную активацию Th-1 и Th-2 путей иммунного ответа. В этой группе снижение иммунных комплексов ЦИК 7,5% и ЦИК 5%, как наиболее патогенных и образуемых в ответ на антигенную нагрузку, отмечалось вследствие низкой инфицирующей дозы МБТ или ее отсутствием. Низкий синтез крупномолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 3,5%) во 2Б группе относительно группы больных туберкулезом подтверждал высказанное предположение. Причины снижения ЦИК - отсутствие антигена в необходимой дозе для их синтеза или ускоренная их элиминация за счет усиленного фагоцитоза.

Во 2А группе выявлены признаки низкой антигенной нагрузки: гипопродукция кортизола и иммуноглобулина класса IgM, а также снижение экспрессии рецептора CD54⁺ на лимфоцитах. При этом повышена концентрация IL-1в, которая активировала фагоциты, способные уничтожать МБТ. В виду низкого синтеза IL-2 отсутствовали признаки активации Th-1 пути, необходимого для ограничения специфического воспаления.

Учитывая, что исходные показатели были с разными единицами измерений, мы привели все значения в единую шкалу z-значений.

*-р<0,05

Рис.3 Иммунологические переменные в группах с гиперергией на туберкулин в зависимости от установленного контакта и больных туберкулезом

Анализируя рис.3, обращало внимание, что область показателей 2А группы полностью находилась в области значений 3 - ей, а 2Б лишь незначительно перекрывала показатели больных туберкулезом, что подтверждало мнение, что среди пациентов 2Б группы имелись больные туберкулезом и дети с иммунопатологическими заболеваниями.

При проведении дискриминантного анализа на основе иммунологических показателей сформированы КДФ. При классификации пациентов обнаружено, что дети 2А группы в 100% правильно стратифицированы в группу риска. Дети 2Б группы в 13,3% имели иммунологические показатели, характерные для 2А группы, в 30% - для 3-ей группы. В этих случаях необходимо обследование органов дыхания на компьютерном томографе и проведение превентивной терапии. Больше половины детей (56,7%) с гиперергией из неустановленного контакта имели изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ППД-Л вследствие неспецифической аллергии (т.ч. 26,67% по причине дисбиоза кишечника).

У пациентов с гиперергической реакцией на туберкулин независимо от факта установленного контакта доказана низкая антигенная нагрузка, способная изменить иммунное равновесие и увеличить кожную чувствительность на 2 ТЕ ППД-Л, но не способная привести к клинически выраженному процессу. В случае неустановленного контакта выявлены признаки одновременной активации Th1 и Th2 путей иммунного ответа. Группу детей с гиперергией на туберкулин с неустановленным контактом формировали и те, кто имел измененную туберкулиновую чувствительность из-за сопутствующей патологии и те, кто инфицирован МБТ.

Т.о., предположив, что у пациентов с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) выявление контакта (его продолжительность и скученность) способствовало развитию заболевания, мы обнаруживали иммунологические признаки, характерные для больных. Следовало считать, что дети с измененной туберкулиновой чувствительностью вследствие вирулентного инфицирования МБТ и наличием лабораторных признаков вторичного иммунодефицита при отсутствии клинических и рентгенологических показателей туберкулезной инфекции - есть пациенты с латентным туберкулезом.

У пациентов с виражом или гиперергией на туберкулин без установленного контакта происходило изменение туберкулиновых проб за счет извращенной кожной ГЗТ вследствие наличия сопутствующей патологии (в 30,3% регистрировались аллергодерматозы при вираже и в 26,7% - дисбиоз при гиперергии). Очевидно, что инфекционное начало (МБТ) у них отсутствовало по данным иммунологических тестов.

Особенности пациентов с папулой 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л в сравнении с группами детей, имеющих вираж туберкулиновых проб или гиперергическую реакцию на туберкулин

В литературе нет единого мнения по поводу высокой чувствительности на туберкулин (15-16 мм). Ряд авторов считает этот размер гиперергической реакцией. В связи с этим, мы решили выделить пациентов с высокой чувствительностью на туберкулин в отдельную подгруппу: 4 человека из наблюдавшихся в VI»А» группе и 10 человек из VI «Б» группы.

Изучены пары групп: 1) дети с виражом туберкулиновых реакций (1А+1Бгруппы,n=43) и дети, имевшие папулу 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л (1В группа, n=14); 2)дети с папулой 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л (1В, n=14) и с гиперергической реакцией на туберкулин (2А+2Б группы, n=43).

Сравнение клинических проявлений иммунной недостаточности в обеих парах обнаружило статистически значимые различия в частоте встречаемости грибковых поражений кожи и слизистых. Эта патология чаще отмечалась в анамнезе пациентов 1В группы (21,4% против отсутствия этой патологии у детей с виражом, р=0,012 и 2,3% у лиц с гиперергией, р=0,042). В иммунопатогенезе грибковых заболеваний, как и при туберкулезной инфекции, основная роль принадлежит гамма - интерферону. Другие патологические состояния или заболевания (рецидивирующие инфекции различной локализации, аллергопатология) встречались у пациентов всех трех групп с одинаковой частотой.

Изучен иммунологический статус пациентов изучаемых групп с виражом, папулой 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л и гиперергией. С помощью регрессионного моделирования сформированы две математические модели, позволяющие соотносить пациентов 1В группы к пациентам 1А+Б или 2А+Б групп. В качестве независимых переменных использовались иммунологические данные. В процессе исследования проверялась гипотеза: если пациенты исследуемых групп имели достоверные различия в величине папулы, то итоги регрессионного моделирования, на основе выбранных иммунологических переменных, должны это подтвердить. В этом случае предсказанные размеры папулы у сравниваемых групп пациентов должны иметь достоверные различия.

Сформированная математическая модель для пары групп 1В и 1А+Б включала в себя шесть иммунологических переменных: количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор CD5⁺ и CD3⁺; количество палочкоядерных нейтрофилов, уровень иммуноглобулина класса IgE, мелкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК 7,5%) и кортизола. По полученным коэффициентам, три переменные (количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор CD5⁺; количество палочкоядерных нейтрофилов и уровень иммуноглобулина класса IgA) приводили к уменьшению размера папулы (т.е. отмечается у пациентов с меньшим размером папулы). Другие три показателя: количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор CD3⁺; мелкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК 7,5%) и кортизол, способствовали увеличению размеров инфильтрата (т.е., регистрировались у пациентов с большим размером папулы).

Рис.5 Доверительные интервалы фактических и предсказанных, с помощью регрессионной модели, средних размеров папулы в исследуемых группах пациентов

Выбранные переменные, включенные в математическую модель, достоверно различали сравниваемые группы пациентов. Предсказанные, с помощью этих переменных, размеры папулы у пациентов с виражом туберкулиновых проб в среднем на 3,09 мм меньше, чем у детей с папулой 15-16 мм. С учетом 95% доверительных интервалов разность средних варьировала от -1,91 до -4,28 мм. Т.е., исходя из показателей иммунной системы, 1В и 1А+Б группы достоверно различались между собой.

В ходе дальнейшего исследования с помощью регрессионного анализа оценено сходство и различие пациентов 1В и 2А+Б групп. Из общего количества иммунологических показателей выбраны четыре: количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор CD5⁺ и молекулы ранней активации CD25⁺, концентрация крупно - и - среднемолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК5% и ЦИК3,5%). Установлено, что экспрессия рецепторов CD5⁺, CD25⁺ на поверхности лимфоцитов и среднемолекулярные циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК5%) реализовались уменьшением размера папулы, в то время как мелколекулярные иммунные комплексы (ЦИК3,5%) способствовали ее увеличению. Исходя из данных частных коэффициентов, наибольшее влияние на зависимую переменную оказывали циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК5% и ЦИК3,5%).

Рис.6 Доверительные интервалы средних размеров папулы в исследуемых группах пациентов (при помощи регрессионного анализа)

Выбранные переменные, включенные во вторую математическую модель, свидетельствовали о том, что иммунный ответ на внедрение микобактерий туберкулеза у пациентов с папулой 15 - 16 мм на 2 ТЕ ППД-Л и гиперергией был примерно одинаковым. В результате статистически значимых различий в предсказанных размерах папулы в анализируемых группах пациентов не обнаружено. Т.е., по характеру иммунного ответа, пациенты 1В группы в большей степени были похожи на группу 2А+Б.

Т.о., учитывая доказанную принадлежность пациентов с папулой 15-16 мм на туберкулин к пациентам с гиперергией, необходимо наблюдение этих детей в VI «Б» группе с проведением соответствующих мероприятий.

Влияние специфической химиопрофилактики на иммунологическую реактивность детей с измененной туберкулиновой чувствительностью

Ожидаемое уменьшение туберкулиновой чувствительности положено в основу критериев эффективности профилактических мероприятий при диспансеризации вследствие того, что специфическая химиопрофилактика, направлена на снижение антигенной нагрузки.

Средний размер папулы в группе детей с виражом туберкулиновых проб с установленным контактом при постановке на диспансерный учет (10,0±2,9 мм) не отличался от такового пациентов без контакта (9,94±2,7 мм, p>0,05). При снятии с диспансерного учета инфильтрат на введение 2 ТЕ ППД-Л у лиц с виражом из контакта составил 7,9±3,6 мм, что не имело достоверных различий с детьми с виражом без контакта (9,18±3,2 мм, p=0,28). Т.е., у пациентов с виражом туберкулиновых проб не выявлены достоверные отличия ни между группами в зависимости от наличия контакта, ни в зависимости от проведенной диспансеризации (p>0,05). Пациенты с гиперергической реакцией на туберкулин с установленным контактом при взятии на диспансерный учет имели папулу 19,46±2,18 мм, что было схожим с результатами группы детей без контакта (18,33±1,65 мм, р=0,069). При снятии с учета в противотуберкулезном диспансере у детей с гиперергией из контакта реакция на 2 ТЕ ППД-Л отмечалась на уровне 15,08±3,64 мм, а в группе без контакта - 14,17±3,43 мм, р=0,437), что свидетельствовало об отсутствии динамики туберкулиновой чувствительности между группами в начале и конце диспансеризации. В то же время при сравнении размеров кожной ГЗТ в каждой группе при постановке и снятии с учета отмечено снижение результатов реакции Манту (р=0,005 и р=0,0000, соответственно)

Т.о., результат туберкулинодиагностики у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) не зависел от факта установленного контакта с больным. При сравнении размеров инфильтрата на 2 ТЕ ППД - Л в начале и конце диспансеризации, динамика отмечена только у детей с гиперергической реакцией. Т.е., чем выше размер папулы при взятии на диспансерный учет, тем более выражено его снижение.