Клинико-морфологическая характеристика, генетические маркеры, диагностика и лечение Helicobacter Pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Актуальность проблемы. Заболевания органов пищеварения представляют собой в настоящее время одну из ведущих проблем клинической педиатрии. Это обусловлено их широкой распространенностью, которая возросла в последние годы с 8000 до 12000 на 100000 детей [Баранов А.А., Щербаков П.Л., 2002]. В Республике Башкортостан данные показатели составили соответственно 191,9 и 428,0 промилле, что существенно превышает таковые в других регионах России [Ахметова Р.А., 1994; Волков А.И., 1997].

Актуальность данной проблемы связана со склонностью гастродуоденальной патологии к хроническому рецидивирующему течению, способствующему впоследствии инвалидизации как детского, так и взрослого населения [Волков А.И., 1997; Баранов А.А., 2002].

Наиболее распространенной формой заболеваний органов пищеварения являются хронические гастродуоденальные заболевания, составляющие 50% от числа детей с гастроэнтерологической патологией и в 7% случаев трансформирующиеся в язвенную болезнь [А.А. Баранов, 2002; Л.Н. Цветкова и соавт., 2009]. Ведущим этиопатогенетическим фактором формирования гастродуоденальной патологии является инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) [А.А. Баранов, 2002; П.Л. Щербаков, 2003].

В настоящее время установлено, что ведущая роль в формировании тяжести инфекционного процесса, ассоциированного с H.pylori, и его клинический исход (язвенная болезнь, рак желудка) тесно связаны, с одной стороны, с генетической предрасположенностью макроорганизма, а с другой - с факторами патогенности самих бактерий [Сampbell S. еt al.,1997; Goh K.L., 1997; Azuma T. et al., 1995; Quintero E. et al., 2005; Oderda G. et al., 1993; Blaser M.J. et al., 1995; А.А. Корсунский, 2000]. Исследователями обсуждается роль HLA-фенотипа, фенотипа групп крови и других генетических маркеров в патогенезе H. pylori-ассоциированного инфекционного процесса [Циммерман Я.С., 1993; Azuma T. et al., 1995; Yoshitake S. et al., 1999].

Отечественные и зарубежные исследования указывают на низкую эффективность предлагаемых стандартных схем лечения H.pylori инфекции у детей [Л.Н. Цветкова и соавт., 2008; R. Khurana et al., 2005]. Эта тенденция связана с тем, что современные рекомендации стандартизированы без учета антибиотикорезистентности штаммов H. pylori к антибактериальным препаратам [Р.А. Абдулхаков, 2006]. В связи с этим последнее Европейское соглашение (Маастрихт III) придает огромное значение модифицированию схем антихеликобактерного лечения в зависимости от антибиотикочувствительности штаммов H. pylori [P. Malfertheiner et al., 2007]. Многие вопросы, связанные с современными подходами к эрадикации H. pylori, остаются открытыми [Р.А. Абдулхаков, 2006]. Так, не определена связь между штаммами с различной вирулентностью и нозологическими формами H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний, отсутствуют данные о резистентности H. pylori к антибиотикам в различных регионах РФ, не изучена связь факторов вирулентности H. pylori (BabA - адгезин связывающего антигена группы крови, CagA - цитотоксин-ассоциированного гена, IceА - гена индуцируемого контактом с эпителием, VacA - вакуолизирующего цитотоксина А) с эффективностью эрадикационной терапии, мало известно о безопасности применяемых схем лечения у детей. Решение этих вопросов позволило бы прогнозировать результаты лечения H. pylori инфекции и сформулировала бы основу для усовершенствования рекомендаций по лечению H. pylori - ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей.

Все вышесказанное диктует необходимость проведения исследования особенностей клинического течения и лечения H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний в зависимости от факторов патогенности H. pylori и генетических факторов.

Цель исследования: совершенствование лечебно-диагностических мероприятий при H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваниях у детей с учетом генетических особенностей H. pylori и оценка их эффективности.

Задачи исследования:

1. Установить особенности течения H. pylori - ассоциированной гастродуоденальной патологии в зависимости от генетических факторов.

2. Определить значение генетических факторов в развитии язвенной болезни при H. pylori инфекции у детей.

3. Провести сравнительную оценку диагностической ценности современных методов выявления H. pylori инфекции при гастродуоденальной патологии у детей.

4. Установить особенности гуморального анти- H. pylori иммунного ответа при различных формах гастродуоденальной патологии у детей.

5. Разработать новые малоинвазивные методы диагностики H. pylori инфекции у детей.

6. Оценить эффективность и безопасность различных схем терапии H. pylori инфекции, ассоциированной с гастродуоденальной патологией, у детей, их зависимость от генетических особенностей микроорганизма.

7. Разработать алгоритм диагностики и лечения H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей.

Научная новизна.

Определены особенности течения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с H. pylori, у детей, характеризующихся гиперсекрецией кислоты желудочного содержимого, преобладанием высокой и умеренной степени обсемененности H. pylori, тяжестью и высокой активностью воспалительного процесса при язвенной болезни. Установлено, что распространенность CagA- позитивных штаммов H. pylori составляет 74,3% при язвенной болезни и 32,8% при хроническом гастрите/гастродуодените. Показано влияние VacAm2 аллельного варианта гена вакуолизирующего цитотоксина H. pylori в качестве фактора риска развития язвенной болезни у детей. Установлена зависимость течения гастродуоденальной патологии от наличия Cag A- антигена и иммунного ответа к данному антигену.

Показаны высокая чувствительность и специфичность определения индекса инверсии мочевины и уреазной активности желудочного содержимого для обнаружения H. pylori.

Показано значение HLA антигенов (А09, А10, А19, А28, В05, В14, DRB1*03 и DQB1*05) в качестве факторов риска инфицирования H. pylori. Установлена позитивная ассоциация язвенной болезни у детей с HLA антигенами А09, А19, В14, а также В15, B17 и DRB1*17.

Определена распространенность мутаций rdxA u 23S рРНК генов, кодирующих устойчивость H. pylori к метронидазолу и кларитромицину, которая составила 46,7% и 18,47% соответственно у детей с H. pylori инфекцией.

Установлена ассоциация факторов вирулентности H.pylori (CagA, BabA2, IceA2 гены) с высокой эффективностью эрадикационной терапии и отсутствием мутаций rdxA u 23Sр РНК генов, кодирующих устойчивость H.pylori к антибактериальным препаратам. Показано, что уровень висмута в крови пациентов при использовании коллоидного субцитрата висмута не превышает предельно допустимой концентрации, что свидетельствует о его безопасности.

Теоретическая и практическая значимость.

Генетические маркеры предрасположенности к формированию язвенной болезни позволяют формировать группы риска среди детей, инфицированных H. pylori.

Для обнаружения H. pylori у детей разработан малоинвазивный метод диагностики (индекс инверсии мочевины), характеризующийся высокой чувствительностью и специфичностью. Предложены диагностические критерии инфицирования H. pylori детей с гастродуоденальными заболеваниями по уреазной активности желудочного содержимого. Разработан лечебно-диагностический алгоритм при H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваниях у детей с учетом генетических особенностей H. pylori на этапах первичной медико-санитарной и специализированной помощи.

Учитывая полученные данные о высокой распространенности среди детей с H. pylori - ассоциированной гастродуоденальной патологии, мутаций генов, ответственных за антибиотико-резистентность H. pylori, нами разработаны оригинальные и эффективные схемы лечения H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей с использованием доксициклина и рифаксимина.

Положения, выносимые на защиту:

1. Течение H. pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии зависит от генотипа штамма H.pylori, HLA-фенотипа и фенотипа групп крови пациентов.

2. Выраженность гуморального анти- H.pylori иммунного ответа ассоциирована с наличием и размерами язвенного дефекта слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

3. Эффективность эрадикационной терапии H. pylori инфекции связана с присутствием мутаций генов, определяющих антибиотикорезистентность, с наличием ряда факторов вирулентности, а также с комплаентностью пациентов.

4. Наиболее эффективным и безопасным методом лечения H. pylori- ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей является квадротерапевтическая схема, включающая коллоидный субцитрат висмута, рифаксимин, амоксициллин и рабепразол.

5. Разработан лечебно-диагностический алгоритм с использованием оригинальных схем терапии I линии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в практическую деятельность Республиканской детской клинической больницы г. Уфы, ГКБ №15 и ГКБ №17, детских поликлиник № 1, 2, 4, 5 г. Уфы. Материалы диссертации используются в лекционных курсах для студентов кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии и слушателей ИПО Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III International Congress of Pathophysiology (Lahti, Finland, 1998); 9th European Congress of Clinical Microbiology and infections diseases (Berlin, Germany, 1999); II, III, IV, V, VI Международных симпозиумах "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori" (Москва, 1999; 2000; Санкт-Петербург, 2001; Новосибирск, 2002; Екатеринбург, 2003); VIII сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori (Уфа, 1999); VII конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей" (Москва, 2000); Всероссийской конференции "Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения (Красноярск, 2001); XIVth International Workshop on gastrointestinal pathology and Helicobacter pylori (Strasbourg, France, 2001); VII, X Конгрессах педиатров России (Москва, 2002; 2005); X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI Конгрессах детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2003; 2004; 2005; 2006; 2007; 2008; 2009); XVI, XVIII, XIX, XXI, XXII International Workshop on gastrointestinal pathology and Helicobacter (Stockholm, Sweden, 2003; Copenhagen, Denmark, 2005; Wroclaw, Poland, 2006; Riga, 2008; Porto, Portugal, 2009); научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия в педиатрии" (Москва, 2004); Республиканской конференции с международным участием "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori" (Омск, 2004); научно-практической конференции по гастроэнтерологии, посвященной 190-летию КГМУ "Детская гастроэнтерология - 2004" (Казань, 2004); II, III Региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа "Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе" (Казань, 2005; 2006); 7, 10 Международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро 2005", "Санкт-Петербург - Гастро 2008" (Санкт-Петербург, 2005; 2008); 13th, 14th United European Gastroenterology Week (Copenhagen, Denmark, 2005; Berlin, Germany, 2006); Всероссийской научно-практической конференции "Современные аспекты оказания стационарной медицинской помощи детям, новые технологии специализированной медицинской помощи. Роль стационарных детских учреждений в выполнении федеральных программ" (Уфа, 2007); 14th International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and related organisms (Rotterdam, The Netherlands, 2007); 7 Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2008); Всероссийской конференции с международным участием "Главный комплекс гистосовместимости - к 50-летию открытия" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 79 работ, из них 26 в международной печати, методические рекомендации, пособие для врачей.

1. Материалы и методы исследования

гастродуоденальный клинический патология пищеварение

Общая характеристика больных и методы исследования

Нами проведены клинические наблюдения и специальные исследования у 334 детей в возрасте от 5 до 17 лет, подвергнутых эндоскопическому обследованию в гастроэнтерологическом и поликлиническом отделениях Республиканской детской клинической больницы (г. Уфа, главный врач - кандидат медицинских наук Р.З. Ахметшин). Все больные были обследованы за период с 1998 по 2008 годы.

Диагноз H. pylori инфекции был верифицирован у 309 детей в соответствии с критериями, рекомендованными ESPGHAN [B. Drumm et al., 2000] и NASPGHAN [B. Gold et al., 2000]. Согласно этим рекомендациям эндоскопия со взятием биоптата слизистой оболочки является предпочтительным методом диагностики. Гистологический метод с окраской по Giemsa был использован нами в качестве "золотого стандарта" [Л.В. Кудрявцева и соавт., 2005]. Контрольную группу составили дети с неспецифическим (идиопатическим) хроническим гастритом (ХГ), не ассоциированным с Н. pylori [B.B. Dahms et al., 1993], выявленным у 25 обследованных детей.

В работе использованы современная классификация ХГ, принятая в 1996 г. и получившая название "Классификация и градация гастрита. Модифицированная Сиднейская система" [Л.И. Аруин и соавт., 1998], и модифицированная классификация язвенной болезни у детей, разработанная А.В. Мазуриным и соавт. [А.И. Волков и соавт., 2002].

Всем детям проведено инструментальное комплексное обследование, включающее фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), проведенную эндоскопами "Olympus XP20", "Olympus XP E", "Olympus PQ 20" (Япония) с забором базальных порций желудочного содержимого (для биохимического исследования) и биопсийного материала из слизистой оболочки желудка (СОЖ), взятого прицельно (4 фрагмента) из антропилорического отдела и тела желудка из мест с максимально выраженной гиперемией и отеком. Один биопсийный фрагмент был использован для быстрого биохимического уреазного теста, 1- для выделения культуры H. pylori, 2 оставшихся - для гистологического исследования с окраской гематоксилином и эозином (для оценки тяжести ХГ) и по Giemsa (для выявления инфекции H. pylori).

Кислотообразующая функция желудка была оценена у 98 детей с помощью топографической трансэндоскопической pH-метрии с использованием фиброгастроскопов "Olympus XP20", "Olympus XP E", "Olympus PQ 20" (с диаметром канала от 1.8 до 2.0 мм), ацидогастрометра "АГМ - 01" и эндоскопического pH-метрического зонда "ГА1-Д1" (НПО "Исток", Фрязино).

Характеристика состояния СОЖ проводилась путем микроскопического исследования депарафинированных срезов, полученных из биопсийного материала. Фиксация и приготовление парафинированного материала проводились по стандартной методике [А.С. Логинов и соавт., 1993; Л.И. Аруин и соавт., 1993]. Для фиксации использовался 10% раствор формалина, забуференный по Лилли. Окраска препаратов проводилась по стандартному методу с использованием гематоксилина и эозина. Степень выраженности инфильтрации лимфоцитами и плазмоцитами определяли согласно критериям “Модифицированной Сиднейской системы”, выделяя легкое хроническое воспаление (mild) - 1-я степень тяжести, умеренно выраженное (moderate) - 2-я степень тяжести и выраженное (marked) - 3-я степень тяжести. Параллельно осуществлялось выявление признаков активного гастрита, ассоциированного с нейтрофильной инфильтрацией СОЖ, и атрофических изменений СОЖ, оцениваемых теми же полуколичественными визуально-аналоговыми критериями. Оценку проводили при увеличении х150 и х400 с масляной иммерсией [B.B. Dahms et al., 1993].

Оценка срезов с целью выявления Н. pylori проводилась после окраски по Романовскому-Гимзе по стандартной методике [А.С Логинов и соавт., 1993; О.К. Хмельницкий, В.Л. Белянин, 1996].

У 135 пациентов до начала эрадикационной терапии проведен посев биопсийных образцов с использованием неселективной (агар "Columbia" с 5% эритроцитов барана) и селективной питательных сред (агар "Columbia" с 5% эритроцитов барана, содержащий полимиксин В - 2500 МЕ/л, ванкомицин - 10 мг/л, триметоприм - 5 мг/л, амфотерицин В - 10 мг/л).

Всем пациентам (за исключением 4 с выделением mixt-культур) было проведено генотипирование с определением CagA, BabA2, аллельных вариантов iceA гена и VacA гена, проведен анализ генов rdxA и 23S pРНК на наличие мутаций, определяющих антибиотикоустойчивость. Для генотипирования использованы наборы реагентов "Хеликопол СА", "Хеликопол VA", "Хеликопол ВА", "Хеликопол IA” НПФ "Литех" (г. Москва). У 2 пациентов не определялись продукты амплификации IceA гена, в связи с чем они были исключены из изучаемой выборки как и пациенты с выделением mixt-культур H. pylori.

Для амплификации гена rdxA были использованы праймеры, описанные Debets-Ossenkopp et al. [1999]. Амплификацию проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе "Терцик" производства компании "ДНК-технология" (г. Москва). Амплификация гена субъединицы рибосомальной РНК (23SрРНК) H. pylori осуществлена методом гнездовой полимеразной цепной реакции (гнездовой ПЦР).

Кроме этого были изучены следующие лабораторные показатели: содержание аммиака и мочевины в сыворотке крови и желудочном содержимом. Суммарные анти- CagA H. pylori иммуноглобулины в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием диагностических тест-систем "ХеликоБест - антитела" (ЗАО "Вектор-бест", г. Новосибирск). Иммуногенетическое исследование лейкоцитов периферической крови (HLA-типирование) проводили при помощи стандартного двухступенчатого микролимфоцитотоксического теста по Terasaki с использованием титрующих сывороточных панелей для 38 HLA антигенов I класса. Генотипирование специфичности HLA DRBI и HLA DQ B1, антигенов II класса, осуществляли методом SSP-PCK. Исследование проводилось в лаборатории отделения трансплантологии Республиканской детской клинической больницы г. Уфы (З.М. Еличева, И.З. Усманова).

Наряду с этим у 25 пациентов, получавших коллоидный субцитрат висмута (КСВ), производился дополнительный забор крови (1 мл) для определения в крови уровня висмута методом атомно-эмиссионной спектрометрии (АЭС) до начала лечения и на следующий день после последнего приема таблетки КСВ.

У 225 больных проводилось определение группы крови по системе ABO, а 231 больному - Rh-принадлежность по общепринятой методике.

Стандартное лечение H. pylori инфекции проведено 172 больным в исследуемой группе. Режим лечения соответствовал "Рекомендациям по диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей при хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта", принятым на IX съезде педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития" 19-22 февраля 2001 г. в г. Москве.

Трехкомпонентную терапию, включающую КСВ ("Де-Нол"), нифуратель ("макмирор"), амоксициллин, получили 63 ребенка; трехкомпонентную терапию, включающую КСВ, фуразолидон, амоксициллин, получили 35 детей; трехкомпонентную терапию, включающую омепразол, фуразолидон, амоксициллин, получил 31 ребенок; трехкомпонентную терапию, включающую омепразол, метронидазол, амоксициллин, получили 43 ребенка. Наряду с этим были применены 3 оригинальные пилотные схемы (с разрешения этического комитета Республиканской детской клинической больницы г. Уфы). Трехкомпонентную терапию, включающую КСВ, рифаксимин ("б-нормикс") и фуразолидон, получили 36 детей; четырехкомпонентную терапию, включающую омепразол, КСВ, фуразолидон и доксициклин ("юнидокс-солютаб"), получили 46 детей; четырехкомпонентную схему, включающую рабепразол ("париет"), КСВ, рифаксимин и амоксициллин, получил 41 ребенок. Эффективность эрадикации H. pylori оценивалась с помощью неинвазивного дыхательного "Хелик-теста" (АМА, Санкт-Петербург).

Всего антибактериальное лечение получили 305 детей. Родители 4 пациентов с хроническим гастродуоденитом (ХГД) отказались от проведения антибактериальной терапии и получали курс лечения с применением антацидных и прокинетических препаратов. Пять пациентов прервали антибактериальное лечение в связи с плохой его переносимостью и развитием побочных эффектов (аллергические реакции, слабость, головная боль, снижение аппетита, тошнота и рвота).

Двадцати пяти больным, получавшим курс лечения с использованием базисного препарата КСВ "Де-Нол" ("Astellas Pharma", Нидерланды), было проведено измерение уровня висмута в сыворотке крови методом атомно-эмиссионной спектрометрии (АЭС).

Статистическая обработка результатов проводилась в операционной среде Windows XP с использованием статистической программы "Statistica 6.0". Характер распределения количественных признаков оценивался по критерию Колмогорова-Смирнова. Если показатель имел нормальное распределение, то применялись методы параметрической статистики (средняя арифметическая и ее стандартная ошибка - критерий Стьюдента, коэффициент линейной корреляции Пирсона). Для показателей, не имеющих нормального распределения, вычислялась медиана. При изучении фактора риска рассматривалось отношение шансов и его 95% доверительный интервал. Показатель считался фактором риска, если отношение шансов и его 95% доверительный интервал превышали 1,0. Достоверность различий количественных показателей оценивалась по критерию Манна-Уитни, а относительных показателей по ч2-критерию Пирсона. Корреляционный анализ включал определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена. При изучении диагностической ценности различных методов исследования вычислялись чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и прогностическая ценность отрицательного результата [Р. Флетчер, 1998].

2. Результаты исследования и обсуждение

В соответствии с эндоскопической картиной больные дети с H. pylori инфекцией были разделены на 2 группы. Группа детей с ХГД/ХГ, ассоциированными с H. pylori, была представлена 141 ребенком (I группа). В группу детей с H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью (ЯБ) вошло 168 человек (II группа). Соотношение мальчики/девочки в I группе было 66/75 (47%/53%), во II группе - 111/57 (66%/34%). Средний возраст детей в I группе составил 12,38±3,23 года, во II группе - 12,15±3,23 года. Различие между группами по возрасту было статистически недостоверно (t-тест, p=0,528). Сельские жители составили в I группе 53% (75 детей), во II группе - 69.6% (117 детей). Наследственный фактор (наличие ЯБ у ближайших родственников) зафиксирован у 78 детей в I (55%) и у 105 - во II группе (62,5%).

Для детей II группы, страдающих ЯБ, были характерны боли режущего характера, возникающие в эпигастральной области чаще ночью или натощак, а также были постпрандиального характера ("мойнигамовский" ритм боли). Боли у больных ЯБ чаще сопровождались изжогой и горечью во рту. В I группе детей, напротив, чаще регистрировались боли неопределенного характера, локализованные в области пупка, и, как ни странно, в этой группе чаще отмечалась жалоба на кислый привкус во рту (обычно сочетающаяся с изжогой, которая чаще встречалась в I группе детей). Различия по этим параметрам с I группой детей, страдающих ХГД/ХГ без язвы, были статистически достоверны (ч2 - тест). Для оценки тяжести симптомокомплекса была использована шкала, предложенная S. Gormally et al. [1995], по которой один симптом оценивался одним баллом по 5-балльной шкале (боль, тошнота, рвота, изжога, раннее насыщение). Выраженность симптомов у пациентов с ЯБ (2,81+0,37) достоверно не отличалась от пациентов с H. pylori-ассоциированными ХГД/ХГ без язвы (2,31+0,13, p>0,05).

В группе детей без ЯБ чаще отмечалась эндоскопическая картина гастродуоденита преимущественно с эрозивными изменениями по "неполному" типу. Среди детей с ЯБ чаще отмечалась локализация язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке (соотношение язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) : язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) равно 1:5.22). Чаще регистрировались одиночные язвенные дефекты размером более 5 мм, расположенные в луковице двенадцатиперстной кишки. Дуоденогастральный рефлюкс у больных исследуемой группы не был интенсивным.

Шкала тяжести морфологических проявлений ХГ коррелировала со шкалой выраженности симптомов у пациентов с H. pylori инфекцией (r=0,24, p<0,05). Однако у пациентов с ЯБ мы не выявили корреляции между шкалой выраженности симптомокомплекса и шкалой морфологической тяжести ХГ (r=0,193, p>0,05) в отличие от пациентов с ХГД/ХГ без язвы, у которых такая связь была отмечена (r=0,268, p<0,05). Продолжительность жалоб не коррелировала у пациентов с H. pylori инфекцией ни со шкалой выраженности симптомокомплекса (r=0,189, p>0,05), ни с морфологической шкалой тяжести ХГ (r=-0,017, p>0,05). Мы не отметили связи между продолжительностью жалоб и выраженностью симптомокомплекса как у пациентов с H. pylori-ассоциированными ХГД/ХГ без язвы (r=0,188, p>0,05), так и у пациентов с ЯБ (r=0,173, p>0,05). Не было отмечено корреляционного параллелизма между шкалой морфологической тяжести ХГ и продолжительностью жалоб как у пациентов с H. pylori-ассоциированными ХГД/ХГ без язвы (r=-0,0031, p>0,05), так и у пациентов с ЯБ (r=0,08, p>0,05).

При исследовании t-теста для межгруппового сравнения распределения фенотипов группы крови у детей с H. pylori инфекцией, клиническими вариантами H. pylori инфекции (ХГД/ХГ, ЯБ) с группой контроля удалось установить, что достоверных различий между пациентами с H. pylori-позитивным статусом и группой контроля ни по одной из групп крови обнаружено не было (p>0,05). В то же время среди детей с H. pylori-позитивными ХГД/ХГ группа крови B (III) встречалась реже, чем в контроле (p<0,05), а в группе больных с H. pylori - ассоциированной ЯБ 0 (I) группа крови встречалась чаще, чем в контрольной группе (p<0,05) (табл. 1). Сравнительный анализ показал наличие связи между ЯБ и 0 (I) группой крови (p=0,013) у больных. Все остальные группы крови не показали связи с эндоскопическим диагнозом (p>0,05). В остальном никаких межгрупповых различий в распространенности AB0 фенотипа группы крови обнаружено не было (p>0,05).

Таблица 1. Распределение фенотипов групп крови системы AB0 у детей с H. pylori инфекцией

Изучение роли резус-фактора среди пациентов с H. pylori инфекцией и ее различными клиническими формами не выявило каких-либо межгрупповых различий (p>0,05), также не было выявлено связи при межгрупповом сравнении и в тесте отношения шансов. Это доказывает, что резус-фактор не является фактором риска развития ЯБ у детей с H. pylori инфекцией.

Нами проведено исследование HLA антигенов I класса (локусов A и B) у 120 детей с H. pylori инфекцией, из них 56 детей с ЯБ (включая ЯБЖ) и 64 ребенка с ХГД/ХГ без язвы. Наряду с исследованием HLA антигенов I класса нами было проведено исследование HLA антигенов II класса (локусы HLA DRB1 и HLA DQB1) у 162 детей с H. pylori инфекцией, из них 76 детей с ЯБ (включая ЯБЖ) и 86 детей с ХГД/ХГ без язвы. Группой контроля служили 96 детей без H. pylori инфекции, что доказывалось негативными результатами дыхательного "Хелик-теста" и/или гистологическим исследованием.

Ассоциации HLA антигенов с H. pylori инфекцией были оценены нами с помощью теста отношения шансов для выявления факторов риска инфицирования H. pylori и формирования клинических исходов инфекции. Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2. Ассоциированность HLA антигенов I и II классов с инфицированием H. pylori

Таким образом, наиболее значимыми факторами риска инфицирования H. pylori в изучаемой нами группе детей являются HLA антигены A09, A10, A19, A28. Это свидетельствует о том, что данные гены являются генами-кандидатами, предрасполагающими к инфицированию H. pylori.

Данные о связи HLA антигенов с предрасположенностью к развитию ЯБ в группе детей, инфицированных H. pylori, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Ассоциированность HLA антигенов с предрасположенностью к развитию ЯБ среди детей, инфицированных H. pylori

Очевидно, что специфичность HLA гена DQB1*02 является фактором риска развития ЯБ у детей с H. pylori инфекцией, а антиген В35 является протективным.

Данные о связи HLA антигенов с предрасположенностью к развитию ЯБЖ/ЯБДК представлены в табл. 4.

Таблица 4. Ассоциированность HLA антигенов I и II классов с предрасположенностью к формированию язвенной болезни

Основываясь на представленных в табл. 4 данных, можно сделать вывод о том, что в качестве факторов риска формирования ЯБ у детей с H. pylori инфекцией в сравнении с группой неинфицированных детей выступают антигены I класса A09, A19, B14, B15 и специфичность HLA DRB1*17.

Учитывая простоту, доступность и потенциальную важность быстрых иммунохроматографических серологических тестов для практического здравоохранения, нами было предпринято исследование диагностической ценности распространенного и популярного теста "Assure® H. pylori rapid test" (производство "Genelabs Diagnostics S.A., Женева, Швейцария) у 25 пациентов из числа исследуемых детей. В качестве "золотого стандарта" была использована гистобактериоскопия СОЖ с окраской по Giеmsa. У пациентов осуществлялся забор 2,5 мl цельной крови из пальца, кровь вносилась в специальное "окно" в планшете и через 15 минут читался результат. По данным бактериоскопии в исследуемой группе было 18 H. pylori-позитивных пациентов и 7 H. pylori-негативных пациентов. Образец крови дал позитивный результат у 13 пациентов с доказанной H. pylori инфекцией (5 ложнонегативных результатов) и негативный результат у 6 H. pylori-негативных пациентов (1 ложнопозитивный результат). Чувствительность теста составила 72,2%, а специфичность - 85,8%. Прогностическая ценность положительного результата составила 92,85%, прогностическая ценность отрицательного результата - 54,5%, а диагностическая эффективность - 76%. Таким образом, "Assure® H. pylori rapid test" показал более низкую информативность в сравнении даже с уреазным тестом, чувствительность и специфичность которого согласно ранее проведенным нами исследованиям составили 86,9 и 100% соответственно [А.А. Nijevitch et al., 1999].

Учитывая недостаточную диагностическую ценность данного теста, нами проведено определение уреазной активности желудочного содержимого (УЖС) у детей с H. pylori инфекцией, основанное на расчете активности уреазы по уровню аммиака и мочевины в желудочном содержимом (ЖС) и характеризующееся 91% чувствительностью и 100% специфичностью у взрослых пациентов [A.O. Mokuolu et al., 1997]. Данный метод в педиатрической практике ранее не использовался.

Нами было обследовано 67 детей (19 мальчиков и 48 девочек; средний возраст 11,5±2,88 года, границы - 8-15 лет). Из числа исследуемых H. pylori инфекция была подтверждена у 55 пациентов, у остальных был обнаружен неспецифический (идиопатический) ХГ, не связанный с H. pylori инфекцией [B. Dahms et al., 1993]. Среднее значение УЖС у детей с H. pylori инфекцией составило 4,18±1,98 (границы - 0,28-8,6), а в H. pylori - негативной группе - 0,107±0,069 (границы 0,017-0,28) (p<0,001). Между максимальным показателем УЖС у H. pylori-негативных пациентов и минимальным показателем у H. pylori-позитивных пациентов нами отмечен перекрест значений у одного пациента. Это позволяет оценить чувствительность теста 96,4%, а специфичность - 92,3% при использовании произвольного значения cut-off 0.3 (среднее значение УЖС у H. pylori-негативных пациентов + 2 стандартных отклонения). Прогностическая ценность положительного результата составила 98,2%, а прогностическая ценность отрицательного результата - 85,7%. Диагностическая эффективность метода составила 95,7%.

Учитывая, что определение субстрата и продукта гидролиза мочевины в ЖС как метода детекции H. pylori ограничено мы разработали индекс инверсии мочевины (ИИМ): (патент РФ №2189592). Нами было обследовано 78 пациентов (23 мальчика и 55 девочек в возрасте от 5 до 17 лет). Среднее значение ИИМ в группе детей с H. pylori инфекцией составило 5,12±0,389 (разброс значений 0,23 - 10,64), а у H. pylori-негативных детей - 85,602±17,454 (разброс значений 28,94 - 334,16) (p<0,0001). Между максимальными показателями ИИМ у детей с H. pylori инфекцией и минимальными показателями ИИМ у детей H. pylori-негативных детей перекрест значений отсутствует. Это позволяет оценить специфичность ИИМ в данной небольшой группе пациентов в 100%. Чувствительность теста была равна 95,0%. Прогностическая ценность положительного результата была равна 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата - 87,5%. Диагностическая эффективность метода составила 96,2%.

Нами предпринято исследование с целью оценить возможность применения тест-системы "ХеликоБест - антитела" (ЗАО "Вектор-бест", Новосибирск) в диагностике H. pylori инфекции у детей с гастродуоденальными заболеваниями. В нем участвовали 136 детей с H. pylori инфекцией в возрасте от 5 до 17 лет, из них 62 пациента с ЯБ (52 ребенка с ЯБДК, 10 детей с ЯБЖ) и 74 ребенка с ХГД/ХГ. Дети с ЯБЖ и ЯБДК были объединены в одну группу.

Положительные результаты теста (от сомнительных до резко положительных) были получены у 70 (51,4%) детей, из них у 28 (37,8%) детей с ХГД/ХГ, от общего числа детей с ХГД/ХГ и у 42 (67,7%) детей от общего числа больных ЯБ с ЯБ (ЯБДК/ЯБЖ). Таким образом, присутствие антител к CagA- антигену было чаще ассоциировано с ЯБ, нежели с ХГД/ХГ (p<0,0001, тест Фишера). У 6 пациентов результаты теста были расценены как сомнительные (0,197 - 0,219), у 2 - как слабоположительные (0,321 - 0,434), у оставшихся - как резкоположительные (0,997 - 3,97). Таким образом, чувствительность теста составила 98%, специфичность - 96,4%. Прогностическая ценность положительного результата составила 96,1%, прогностическая ценность отрицательного результата - 98,1%, диагностическая эффективность - 97,1%.

Титр антител к CagA-антигену у пациентов с H. pylori инфекцией коррелировал с возрастом пациента (r=0,374, p<0,05), шкалой морфологически определяемой тяжести гастрита (r=0,629, p<0,001), степенью обсемененности СОЖ бактериальными телами H. pylori, определяемой морфологически (r=0,539, p<0,001). Не отмечено корреляции титра антител со шкалой выраженности симптомов (r=0,07, p>0,05) и продолжительностью жалоб у пациентов с H. pylori инфекцией (r=-0,06, p>0,05). У пациентов с ЯБ величина титра антител не коррелировала со шкалой выраженности симптомокомплекса (r=0,017, p>0,05) и продолжительностью жалоб (r=-0,121, p>0,05), но коррелировала со шкалой морфологической тяжести ХГ (r=0,698, p<0,001). У пациентов с H. pylori-ассоциированными ХГД/ХГ титр антител к CagA также не коррелировал со шкалой выраженности симптомокомплекса (r=0,08, p>0,05) и продолжительностью жалоб (r=0,009, p>0,05), но так же, как и у пациентов с ЯБ, коррелировал со шкалой морфологических проявлений тяжести ХГ (r=0,573, p<0,01).

Исследование факторов патогенности проведено у 112 пациентов, из них 73 ребенка с ХГД/ХГ и 39 детей с ЯБ. CagA-антиген был идентифицирован у 53 (47,3%) пациентов в изучаемой популяции, из них у 24 детей с ХГД/ХГ и у 29 детей с ЯБ (табл. 5).

Таблица 5. Результаты генотипирования по генам CagA, IceA1 и IceA2, BabA2 и субтипам VacA-гена у пациентов с гастродуоденальными заболеваниями

Очевидно, что у пациентов с ЯБ чаще определяются генотипы CagA, VacA S1, VacA m2 и BabA2. Однако в качестве фактора риска развития ЯБ может рассматриваться только VacA m2-субтип, а VacA m1-субтип может рассматриваться в качестве гена - "протектора" развития ЯБ в изучаемой нами группе детей.

Присутствие CagA-гена в генотипе H. pylori не сопровождается увеличением плотности колонизации СОЖ хеликобактериями как при ЯБ, так и при ХГД/ХГ у детей в изучаемой группе. В то же время как при ЯБ, так и при ХГД/ХГ при инфицировании CagA-позитивным штаммом отмечаются более выраженные признаки хронического воспалительного ответа в СОЖ (р<0,001) и усиление активности воспалительного процесса (р=0,005). При сопоставлении присутствия CagA-гена с другими морфологическими признаками воспалительного процесса в СОЖ в группах детей с ЯБ и ХГД/ХГ было установлено, что у пациентов с ЯБ имеются существенные различия в морфологической картине СОЖ (активность воспалительного процесса) в зависимости от выделения CagA-позитивного или CagA-негативного штамма (р<0,001). В то же время у детей с ХГД/ХГ при обнаружении CagA-гена в СОЖ определяются более выраженные атрофические изменения (р=0,046) и более частое присутствие эрозий СОЖ (р=0,02).

Аллельные субтипы сигнального региона VacA-гена не связаны с плотностью колонизации СОЖ H. рylori, однако субтип VacA S1 тесно коррелирует с тяжестью воспалительных изменений СОЖ в группе детей с ЯБ (р=0,009). У больных как с ЯБ, так и с ХГД/ХГ отмечена тесная статистическая связь между присутствием аллеля VacA S1 и активностью воспалительного процесса в СОЖ (соответственно р=0,005 и р=0,001). При сопоставлении присутствия субтипов VacA S1и S2 в геноме H. pylori с присутствием других признаков воспалительного процесса в СОЖ (атрофия, кишечная метаплазия, присутствие лимфоидных фолликулов и эрозий) связи между генотипом и морфологической картиной СОЖ не найдено.

Связи между плотностью колонизации H. pylori, тяжестью воспалительного процесса в СОЖ и присутствием субтипов срединного региона VacA-гена выявить не удалось. В то же время в группе детей с ХГД/ХГ присутствие генотипа VacA m1 было тесно ассоциировано с активностью воспалительного процесса в СОЖ (р=0,0017). В группе детей с ЯБ такой связи не наблюдалось. Нами также не было отмечено связи между обнаружением в СОЖ признаков атрофии, кишечной метаплазии и лимфоидных фолликулов и присутствием субтипов срединного региона.

IceA1/IceA2 генотипы не связаны с тяжестью воспалительного процесса в СОЖ и его "активностью". Наряду с этим в группе изучаемых нами больных с H. pylori-ассоциированными ХГД/ХГ была обнаружена тесная связь между плотностью колонизации СОЖ хеликобактериями и генотипом IceA1 (р=0,019). Этого феномена в группе больных с ЯБ зарегистрировано не было. Также не было отмечено связи между присутствием в СОЖ атрофии, кишечной метаплазии, эрозии и лимфоидных фолликулов и присутствием IceA1- и IceA2-генов.

Нами не выявлено связи между наличием BabA2-гена и плотностью колонизации СОЖ H. pylori. В то же время у больных обеих групп (ЯБ и ХГД/ХГ) отмечена тесная взаимосвязь между присутствием BabA2-гена и тяжестью воспалительной мононуклеарной инфильтрации СОЖ (соответственно р=0,045 и р=0,005). В группе больных с ХГД/ХГ отмечена связь между детекцией BabA2 и активностью воспалительного процесса в СОЖ (р<0,001). Такой связи в группе детей с ЯБ не зарегистрировано. Также мы не смогли найти связи между присутствием в СОЖ эрозий, лимфоидных фолликулов, кишечной метаплазии и атрофии и присутствием BabA2-гена.

Наряду с генами, кодирующими продукцию факторов вирулентности, нами было проведено генотипирование 23S рРНК-гена, ответственного за устойчивость H. pylori к антибиотикам макролидного ряда (в первую очередь к кларитромицину), и генотипирование rdxA-гена, ответственного за устойчивость H. pylori к препаратам нитроимидазольного ряда (в первую очередь к метронидазолу и тинидазолу). Нами было исследовано 92 штамма на присутствие делетированного rdxA-гена и A2142G и A2143G мутаций 23S рРНК-гена. Присутствие так называемого "wild" типа H. pylori (без мутации 23S рРНК-гена) было обнаружено у 75 (81,5%) детей. Присутствие мутации A2143G было выявлено у 11 (11,9%) детей, а наличие мутации A2142G - у 6 (6,5%) детей. Таким образом, наличие мутаций генов 23SрРНК обнаружено у 17 (18,5%) детей. Наличие делетированного rdxA-гена обнаружено у 43 (46,7%) детей. Комбинация двух мутаций в генах (делеция rdxA-гена, мутация A2143G (6 штаммов) и/или мутация A2142G (3 штамма)), ассоциированных с полирезистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину, была отмечена у 9 (9,8%) штаммов.

Одной из задач данного исследования была оценка эффективности различных схем эрадикационной терапии, которая была проведена у 305 пациентов из числа обследуемых детей (98,7%). В исследовании были использованы 7 схем лечения, в том числе 2 стандартные схемы тройной терапии на основе КСВ, 2 стандартные схемы тройной терапии на основе ингибитора протонной помпы (ИПП) (омепразол) и 3 оригинальные пилотные схемы. Одна из них представляла собой тройную терапию на основе КСВ, а две схемы были квадротерапевтическими и наряду с КСВ включали ИПП (омепразол или рабепразол). В связи с высокой распространенностью у детей штаммов H. pylori, первично резистентных к метронидазолу и кларитромицину, в пилотных схемах тройной и квадротерапии вместе с КСВ были использованы фуразолидон и антибиотики рифаксимин и доксициклин, не включенные в протокол "Рекомендаций по диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей при хронических заболеваниях ВОПТ" [П.Л. Щербаков и соавт., 2001].

С учетом возрастных ограничений в эти группы были включены пациенты в возрасте 12 лет и старше. Интерес к этим препаратам сегодня высок в Европейских странах, и они широко применяются для лечения взрослых пациентов с H. pylori инфекцией [G. Gammаrota et al., 2004; R. Cianci et al., 2006].

Комплайенс оценивался как превосходный, если пациент выполнял более 90% рекомендаций по предписанному протоколу лечения, хороший, если более 80%, и плохой, если пациент выполнял менее 80% предписанных врачом рекомендаций [R. Malekzadeh et al., 2000]. Дизайн схем представлен в табл. 6.

Таблица 6. Эрадикационные схемы лечения, использованные в исследовании

Традиционную эрадикационную тройную терапию на основе КСВ получили 108 детей (67 девочек и 41 мальчик), средний возраст 13,2±0,9 года), образовавшие 2 группы: 1-я - 73 ребенка, получавшие КСВ/ нифуратель/ амоксициллин (ВНА) и 2-я - 35 детей, получавшие КСВ/ фуразолидон/ амоксициллин (ВФА). Обе группы не различались между собой по полу и возрасту.

Обе группы состояли из больных с ХГД/ХГ. Эрадикация H. pylori была достигнута в группе ВНА у 63 из 73 (86,3%) детей. Нарушителей протокола в данной группе детей не было зарегистрировано, комплайенс более 90% отмечен у всех пациентов данной группы. У всех детей (100%) отмечалось почернение стула, потемнение языка - у 41 (56,1%) ребенка и потемнение мочи - у 71 (97,2%) пациента, связанные с экскрецией висмута и нитрофурановых соединений через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и уринарный тракт. У 4 (5,4%) детей отмечались слабая тошнота, анорексия, утомляемость - у 1 (1,4%), слабовыраженная аллергическая сыпь в области туловища и ягодиц - у 2 (2,7%) детей. Ни один пациент курса лечения не прервал. На контрольное обследование пришли все пациенты. Показатели all-patients-treated анализа (АРТ-тест) составили 86.3% (95% доверительный интервал (ДИ): 78.2 - 94.3). Аналогичными были показатели intention-to-treat анализа (ITT-тест) и per protocol анализа (PP-теста) (86.3%). В группе ВФА эрадикация была достигнута у 28 из 35 (80%) детей. Нарушителей протокола было 2 (у обоих комплайенс был расценен как плохой - выполнение менее 80% рекомендаций врача). У остальных детей (94.2%) комплайенс был расценен как хороший (>80%) и превосходный (>90%). Побочные явления в данной группе регистрировались чаще. Наряду с почернением стула (100% детей), потемнением мочи (100% пациентов) и потемнением языка у 18 (51,4%) детей в ВФА-группе отмечались слабость и анорексия - у 8 (22,8%) детей, металлический привкус во рту - у 3 (8,6%), головная боль - у 4 (11,4%), тошнота - у 10 (28.5%), рвота - у 1 (2,85%) пациента и аллергическая сыпь - у 3 (8,57%) детей. Тошнота и рвота у 1 пациента были настолько сильными, что он прервал лечение и был исключен из дальнейшего исследования. Еще один пациент, принимавший лечение, не явился на контрольный осмотр и поэтому результаты эрадикации H.pylori у него не известны. Оба этих пациента продемонстрировали низкий комплайенс (>80%), вызванный плохой переносимостью лечения.

Таким образом, АРТ-тест продемонстрировал результат- 84,8% (95% ДИ: 72,3 - 97,2), PP-тест - 84,8% (95% ДИ: 72,3 - 97,2), ITT-тест - 80,0% (95% ДИ: 66,5 - 93,5). Следует отметить, что обе традиционные схемы тройной терапии на основе КСВ являются высокоэффективными в лечении H. pylori инфекции у детей (ITT ВНА 86,3% против ITT ВФА 80,0%), однако комбинация ВНА существенно отличается от ВФА более низкой частотой развития побочных эффектов. Низкая частота побочных эффектов обеспечивает высокий комплайенс схемы ВНА и высокие показатели эрадикации H. pylori, что позволяет рассматривать ее как терапию выбора при H. pylori инфекции в детском возрасте.

Таким образом, традиционные схемы, основанные на комбинации КСВ, нитрофурановых препаратов и амоксициллина, характеризуются достаточно высокой эффективностью. В то же время у большинства детей, получавших данные режимы лечения, отмечалась высокая частота побочных реакций, особенно при применении фуразолидона.

Схемы, основанные на базисном препарате ИПП, стали особенно популярны после появления рекомендаций Маастрихт II, утвердивших данный вид лечения как основной вариант инициальной тройной эрадикационной терапии. Рост устойчивости H. pylori к метронидазолу и кларитромицину в мире привел к тому, что эффективность схем тройной терапии H. pylori у детей, основанных на ИПП, в отдельных регионах РФ снизилась до 14% [Е.А. Корниенко, Н.И. Паролова, 2006]. Традиционную эрадикационную терапию на основе ИПП (омепразола) получили 74 ребенка (41 девочка и 33 мальчика, средний возраст 11,02±0,4 года), образовавшиеся 2 группы: 1-я - 43 ребенка, получавшие омепразол/метронидазол/амоксициллин (ОМА) и 2-я - 31 ребенок, получавший омепразол/фуразолидон/амоксициллин (ОФА). Обе группы не различались между собой по полу и возрасту. Они были образованы пациентами с ХГД/ХГ (29 детей) и ЯБДК (45 детей).

Эрадикация H. pylori достигнута в группе ОМА у 31 (72,9%) пациента. Нарушителей протокола в группе было 3 пациента (комплайенс у всех оценен как плохой <80%). Побочные реакции в виде нарушения вкусовой чувствительности и присутствия металлического привкуса во рту отмечены у 5 (11,6%) детей, диарея - у 4 (9,3%), снижение аппетита - у 4 (9,3%), головная боль - у 3 (6,9%), тошнота - у 3 (6,9%) детей, рвота - у 1 (2,3%), аллергическая сыпь - у 1 (2,3%) ребенка. Трое детей прервали лечение на 4-6-й день в связи с выраженной головной болью и тошнотой, а также рвотой (у 1 ребенка).

При контрольной ФЭГДС у 2 детей с несостоявшейся эрадикацией отмечены прогрессирование ХГ (эндоскопические признаки развившегося воспаления тела желудка), а у 1 ребенка - множественные неполные и геморрагические эрозии привратника и язвенный кратер в луковице двенадцатиперстной кишки диаметром 5 мм. Всем этим детям была проведена повторная квадротерапия с рабепразолом, КСВ, рифаксимином, амоксициллином. Инфекция была излечена у одного пациента, а оставшиеся двое не явились на контрольный осмотр в клинику, поэтому мы не имели возможности получить информацию о качестве эрадикации. Суммируя результаты проведенной терапии, можно отметить следующее: АРТ-тест показал результат 75,6% (95% ДИ: 62,2 - 89,0), PP-тест - 77,5% (95% ДИ: 64,3 - 90,7) и ITT-тест - 72,9% (95% ДИ: 58,4 - 85,7). В группе ОФА эрадикация достигнута у 17 (54,8%) детей. Нарушителей протокола в подгруппе было 3 (у всех комплайенс оценен как плохой >80%). Отмечены побочные явления: потемнение мочи у 30 (96,7%) детей, тошнота - у 4 (12,9%) детей, снижение аппетита - у 4 (12,9%) детей, диарея - у 3 (9,6%) детей, горечь и металлический привкус во рту - у 2 (6,4%) детей, головная боль - у 1 (3,2%) ребенка, аллергическая сыпь - у 1 (3,2%) ребенка. Лечение прервал 1 ребенок в связи с выраженной тошнотой и головной болью и был исключен из исследования. На контрольный осмотр не явились 3 пациента, включая 1 ребенка, прервавшего лечение, и 2-х нарушителей протокола.

АРТ-тест показал результат эрадикации 60,7% (95% ДИ: 42,3 - 79,1), PP- тест - 62,9% (95% ДИ: 44,5 - 81,3) и ITT-тест - 54,8% (95% ДИ: 36,9 -72,6). Подводя итоги лечения указанными традиционными схемами тройной терапии, основанными на ИПП, следует отметить неудовлетворительные результаты лечения и достаточно большое число побочных реакций, побуждающих часть пациентов вынужденно прервать лечение и продемонстрировать низкий показатель комплайенса.