Оптимизация медико-генетической службы Республики Башкортостан

В обследованных районах РБ зарегистрировано 16 АД заболеваний, не описанных в ранее обследованных российских популяциях. К этим заболеваниям и синдромам относятся: 1) амавроз Лебера; 2) врожденный артрогрипоз; 3) воронкообразная деформация грудной клетки; 4) пахидермопериостоз; 5) нейрокожный меланоз; 6) буллезный эпидермолиз, тип Доулинг-Меара (герпетиформный); 7) синдром Хаммана-Рича; 8) остеодистрофия Олбрайта; 9) брахиоцефалофронтальная дисплазия; 10) оро-фациальный синдром; 11) окуло-аурикуло-вертебральный синдром; 12) ото-фацио-цервикальный синдром; 13) синдром олигофрении с постаксиальной полидактилией; 14) синдром олигофрении с кондуктивной тугоухостью, деформацией черепа и лицевыми дисморфиями; 15) синдром олигодонтии, постаксиальной полидактилии, и дистрофии ногтей; 16) синдром микроцефалии с олигофренией и тугоухостью.

С распространенностью 1:50000 и чаще («частые» заболевания) в обследованных районах Башкортостана выявлено 34 АД заболевания. Группа «частых» АД заболеваний (34 заболевания) составляет всего 29,06% (34/117) от всех выявленных нозологических форм с доминантным типом наследования. Нозологический спектр наследственных заболеваний с АР типом наследования составил 65 заболеваний. Большинство зарегистрированных АР заболеваний характерны и для других российских популяций, однако, в обследованных районах зарегистрировано 13 АР заболеваний, не описанных ранее в обследованных российских популяциях: 1) буллезный эпидермолиз, тип Галлопе-Симпсона; 2) постаксиальная полидактилия; 3) синдром Оливера; 4) синдром Пендреда; 5) синдром Тель-Хошамер; 6) синдром спондило-костального дизостоза с атрезией ануса; 7) краниоэктодермальная дисплазия; 8) синдром тугоухости с атрофией зрительных нервов; 9) синдром нейросенсорной тугоухости с олигофренией и миопией; 10) синдром нейросенсорной тугоухости с олигофренией и эпифизарной дисплазией; 11) синдром микроцефалии с олигофренией, примордиальным нанизмом, тип Тариелло; 12) синдром микроцефалии с олигофренией и расщелиной губы; 13) наследственный нефрит.

Среди наследственной патологии с АР типом наследования частыми (1:50000 и чаще) оказались 12 заболеваний (18,46% ). Эти заболевания аккумулировали основную часть груза АР патологией (таблица 6). Доля больных с частыми заболеваниями составила 74,26%.Таким образом, мы видим, что как и в случае с АД патологией, для башкирской популяции характерен свой, несколько отличный от других российских и европейских популяций спектр относительно частой АР патологии.

Выявлено 20 нозологических форм Х-сцепленных заболеваний, из которых 7 заболеваний регистрируются впервые: 1) хориоретинальная атрофия, 2) синдром тригоноцефалии с умственной отсталостью и нанизмом, 3) краниофронтоназальная дисплазия, 4) полидактилия с нефропатией, 5) фациогенитальная дисплазия, 6) синдром микроцефалии с олигофренией и нанизмом, 7) микрофтальмия синдромальная, тип 1. С распространенностью 1:50000 мужчин выявлено 9 заболеваний (45% от общего форм с Х-сц. патологией) с 78 пациентами (85,71%). В этой группе, кроме частых и для других российских популяций четырех заболеваний (прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, олигофрения, гемофилия А и «черный» ихтиоз) с высокой распространенностью выявлены еще 5 болезней: 1) хориоретинальная атрофия, 2) хориодермия, 3) болезнь Штрюмпеля, 4) гипофосфатемия и 5) синдром Альпорта. С распространенностью 1:50001-1:100000 мужчин выявлено 2 заболевания (10,00%). Доля больных в данной группе составила 4,40%. Несмотря на узость спектра Х-сц. заболеваний, практически все частые заболевания, представленные в списке Картера [Carter, 1977], или в Регистре наследственной патологии Британской Колумбии [Baird et al., 1988], присутствуют в спектре Х-сц. патологии, обнаруженной у населения РБ.

Анализ равномерности распределения отдельных НЗ заболеваний по районам РБ показал внутрирайонное накопление некоторых заболеваний. Неравномерность территориального распространения выявлена во всех обследованных районах республики - Архангельском, Аскинском, Салаватском, Баймакском, Абзелиловском, Кугарчинском и Бурзянском. Неравномерность территориального распространения по районам обнаружена для 29 заболеваний: 24 с АД наследованием, 3 с АР и 2 с Х-сц. типом наследования.

Для выявления накопления отдельных заболеваний во всех обследованных районах РБ сравнивался нозологический спектр, зарегистрированный у башкир с разнообразием в ранее обследованных популяциях России (Кировская, Костромская, Брянская, Ростовская, Тверская области, Краснодарский край, Республиках Марий Эл, Удмуртия, Чувашия, Адыгея). Таких заболеваний оказалось 40. Среди заболеваний с АД типом наследования накопление показали 28 форм, 7 с АР типом наследования и 5 с Х-сцепленным. При этом, 12 заболеваний в других популяциях России ранее не встречались.

Таким образом, проанализировав разнообразие наследственной патологии у населения восьми районов Башкортостана, можно сказать, что выявленный нами спектр наследственных заболеваний в целом характерен и для других российских популяций, как по своему разнообразию, так и по частотам встречаемости отдельных заболеваний. С высокой распространенностью выявлен ряд заболеваний с различными типами наследования, встречающиеся реже в других регионах, либо вообще не зарегистрированные ранее. С другой стороны, распространенные в других регионах заболевания зарегистрированы с более низкими частотами, либо вообще не выявлены среди обследованного населения РБ.

Улучшение клинической диагностики и наблюдения за больными с наследственными заболеваниями, медико-генетического консультирования семей, качества ведения документации связаны с созданием генетических регистров [Козлова С.И., 1987]. В связи с чем, по результатам данной работы сформирован и внедрен в медико-генетическую службу и здравоохранение РБ региональный регистр больных с моногенной наследственной патологией по 8 районам. Настоящий регистр пополнил клинико-цитогенетический регистр “Хромосомные болезни” и Республиканский генетический регистр пораженных семей по достаточно распространенным и изученным в популяции Башкортостана моногенным заболеваниям нервно-мышечной системы. Так, в регистре по миотонической дистрофии содержатся сведения о 174 больных и их родственниках , в регистре по хорее Гентингтона - о 202 больных, 146 вероятных и 28 облигатных носителях гена ХГ, в регистре по болезни Вильсона-Коновалова - о 34 больных, в регистре по болезни Шарко-Мари-Тута -о 245 больных, больных со спинальной амиотрофией -42, спиноцеребеллярной атаксией-89, атаксией Фридрейха-29, спастической параплегией Штрюмпеля-149, различными формами прогрессирующей мышечной дистрофии (Ландузи-Дежерина-65, Эмери-Дрейфуса-32, конечностно-поясная-40, Дюшенна-122, Беккера-13, Эрба-57).

Созданные регистры использованы нами для изучения эпидемиологии наследственных и хромосомных болезней в РБ и лежащих в их основе мутационных изменений. Роль регистра в профилактике НЗ заключается в определении вероятных носителей гена, подлежащих медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике, поскольку позволяет эффективно формировать группу риска путем «сканирования» семей. С помощью регистра оценивается генетический риск для каждого из наблюдаемых лиц, на основе которого вырабатывается индивидуальная тактика ведения семей с определением прогноза для потомства. В целом генетический регистр должен способствовать снижению заболеваемости НЗ в регионе и «контролю» над заболеванием в целом. Несомненно, автоматизированные генетические регистры способствуют совершенствованию медико-генетической помощи населению РБ.

Разработка алгоритмов молекулярной диагностики наследственных заболеваний обмена веществ в Республике Башкортостан

С целью разработки оптимальных для населения РБ подходов ДНК-диагностики распространенных наследственных заболеваний обмена веществ - фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, муковисцидоза и галактоземии нами проведен анализ структурных особенностей соответствующих генов у больных, проживающих в РБ.

В результате скрининга и поиска мутаций методом SSCP с последующим секвенированием гена РАН у 117 больных ФКУ выявлено 22 различные мутации (рис. 1). Наиболее распространенной оказалась мутация R408W гена РАН, частота которой составила 54.27%. Второй по частоте определена мутация R261Q гена РАН (12.39%), третьей - мутация c.1315+1g>a гена РАН с частотой 3.85%. Мутации R158Q и R252W обнаружены с одинаковой частотой - 2.99%. Другие мутации гена РАН выявлены в единичных случаях: мутация с.663-664delAG - с частотой 2.14%, мутации P281L, L48S и c.1066-11g>a - с частотой 1.71%, мутация c.441+5g>t - с частотой 1.28%, мутации S349P, Y414C и R2111X - с частотой 0.85%, мутации c.168+5g>a, c.208-210delTCT, E390G, E280K, c.509+5delg - с частотой 0.43%. Кроме того, обнаружено 4 новые ранее неописанные мутации гена РАН: R252P, c.1315+del4bp, c.116delT, Y206X(c.618TAC>TAA) (0.43%). На 20 хромосомах с ФКУ мутации неидентифицированы (8.54%). Таким образом, 91.5% изученных семей оказались полностью информативными для ДНК-диагностики прямым методом, а 8.5% - частично-информативными. В связи с этим в таких семьях была проведена косвенная диагностика заболевания с использованием внутригенных полиморфных ДНК-локусов и составленных по ним гаплотипам.

Рис 1. Спектр мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных из РБ.

Во всех семьях при использовании прямого и косвенного подходов молекулярной диагностики были определены носители мутантных хромосом. Было показано, что общая информативность семей с фенилкетонурией по выявленным мутациям и полиморфным локусам MspI(a), VNTR, STR и PvuII(a) гена PAH составляет 100%, что свидетельствует о целесообразности использования данной молекулярно-генетической системы для ДНК-диагностики фенилкетонурии в РБ.

В результате поиска изменений последовательности нуклеотидов гена рецептора тиреотропного гормона (TSHR) у 50 больных с врожденным гипотиреозом выявлено три мутации: Leu440Ile, Arg450His (A) и Arg531Trp (Б), две из которых описаны впервые в мире. Относительно низкая частота встречаемости мутаций в гене TSHR (6 %) у больных с врожденным гипотиреозом свидетельствует о необходимости дальнейшего молекулярного изучения данной патологии с целью разработки оптимальных методов ДНК-диагностики.

Обследовано 64 больных с клиническим диагнозом адреногенитальный синдром и 94 члена их семей. Из них 31 больной имел сольтеряющую форму АГС (48.4%), 31 больной - простую вирильную форму (48.4%) и 2 больных (3.13%) - неклассическую форму. В результате скрининга наиболее распространенных мутаций гена CYP21A2 выявлено 6 различных мутаций (рис.2). С наибольшей частотой 24.5% обнаружена мутация G110del8 гена CYP21A2. 97,5% семей оказались информативными для проведения прямой ДНК-диагностики АГС.

Рис. 2. Спектр мутаций гена CYP21А2 у больных ВГКН из Республики Башкортостан

В результате анализа спектра и частоты мутаций гена CFTR у 71 неродственного больного МВ и 164 членов их семей из Башкортостана (27 русских, 25 татарских, шесть башкирских, одна удмуртская, одна чувашская, 11 метисных семей) выявлено 15 мутаций, встречающихся в различных этнических группах с различной частотой [Корытина Г.Ф. с совт., 2003]. Так, частота мутации delF508 в общей выборке больных составила 33.8%, среди русских - 48.39%, а в выборке тюрко-язычных больных (татар и башкир) - 24.32%, что значительно ниже, чем у жителей Европейской части России, где она составляет в среднем 50% (рис. 3)[Гинтер Е.К., 2001; ИващенкоТ.Э., Баранов В.С., 2002]. У русских больных относительно частыми оказались также мутации CFTR dele2,3(21kb) и N1303K - 3.22%, а среди татар и башкир - 394delTT (6.76%) и 3849+10kbСТ (2.7%). Эти мутации можно считать диагностически значимыми для соответствующих этнических групп больных. Молекулярно-генетический анализ гена CFTR по всем изученным мутациям и маркерным полиморфным локусам (MetH, Cs7, M470V, TUB20, IVS6aGATT, IVS8CA, IVS17CA) показал, что 67 семей (94,4% от общего числа изученных семей), являются полностью информативными, 4 семьи (5,6%) оказались частично информативными. На основании полученных данных нами оптимизирован алгоритм молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза в РБ.

Рис.3.Спектр и частота мутаций гена CFTR у больных муковисцидозом из РБ.

В результате скрининга наиболее распространенных мутаций в гене галактозо-1-фосфат-уридил трансферазы (GALT) в 30 семьях из РБ было выявлено 5 носителей мутации Q188R, 2 носителя мутантного варианта K285N и в 20 случаях N314D (вариант Дуарте). В 4 случаях обнаружено сочетание вариантов Q188R/N314D, в двух K285N/N314D, что приводит к снижению ферментативной активности галактозо-1-фосфат-уридил трансферазы, но не вызывает классической галактоземии с тяжелым течением заболевания. Выявлен вариант «неклассической формы галактоземии» Лос-Анжелес (D1), для которого характерна повышенная энзиматическая активность GALT. Такой фенотип определяется наличием транзиции 1721С>Т в седьмом экзоне гена в цис положении совместно с мутантным аллелем N314D. Мутации X380R и L195P, встречающиеся в популяциях Восточной Европы, в выборке больных галактоземией из РБ не обнаружены.

Проведенный анализ структурных особенностей генов НЗ позволил определить спектр мутаций в генах исследуемых заболеваний, выявить ассоциации мутаций с аллелями и гаплотипами полиморфных ДНК-локусов и разработать алгоритмы прямой и косвенной ДНК-диагностики скринируемых наследственных болезней обмена в РБ.

С 2004 года, при участии Отдела геномики Института биохимии и генетики УНЦ РАН в структуре МГК создана лаборатория ДНК-диагностики НЗ и в практическое здравоохранение республики внедрены молекулярно-генетическое обследование и пренатальная диагностика в семьях, отягощенных по фенилкетонурии, муковисцидозу, адреногенитальному синдрому, болезни Вильсона-Коновалова, спинальной амиотрофии Верднига-Гоффмана, миопатии Дюшенна, хореи Гентингтона, гемофилии на основе разработанных алгоритмов.

Согласно алгоритму ДНК-диагностики (на примере ФКУ) (рис.4), обследование начинается с прямой диагностики на наличие мажорной для популяции Башкортостана мутации R408W и других менее распространенных, но легко диагностируемых мутаций. В случае полной информативности семьи ДНК-диагностика ограничивается прямым методом. В случае частичной информативности или абсолютной неинформативности, проводится косвенная диагностика заболевания с использованием гаплотипов, составленных по полиморфным ДНК-локусам, расположенным в гене РАН.

Рис. 4. Схема алгоритма молекулярно-генетической диагностики ФКУ в РБ

АНАЛИЗ ЗАТРАТ НА РЕАЛИЗАЦИЮ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В РБ

Вопросы оценки деятельности медицинских учреждений с позиций экономической эффективности освещены в литературе недостаточно. Для оценки эффективности действующих на сегодня профилактических программ медико-генетической помощи населению и для определения дальнейших перспектив в развитии нами проведен анализ затрат на реализацию неонатального скрининга наследственных заболеваний обмена веществ (фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, адрено-генитальный синдром, муковисцидоз, галактоземия) за период с 2006 г. по 2008 г. с последующим определением его экономической эффективности.

При определении затрат на проведение одного исследования расчет прямых и косвенных расходов производился за фиксированный период (с 01.01.2008 г. по 31.12.2008 г.) независимо от источника финансирования, при этом, учитывались расходы как лаборатории неонатального скрининга, так и вспомогательных общеучрежденческих служб. При расчете затрат использованы цены 2008 г. Нами был принят коэффициент дисконтирования 18,3%, в т.ч. 5% - рекомендуемый показатель без учета инфляции, 13,3% - уровень инфляции в 2008 году.

Стоимость расходов на проведение неонатального скрининга в 2008 г. составила 15757207,95 руб., в т.ч. прямые расходы - 15361929,95 руб. (97,5%). Наибольший удельный вес среди них (86,3%) приходился на материальные затраты, потребляемые в процессе скрининга (в основном, на реактивы). Косвенные затраты составили всего 395278,0 руб. (2,5%). Это обусловлено тем, что лаборатория неонатального скрининга функционирует в составе Республиканского перинатального центра, имеющего в своем составе большое количество подразделений, что позволяет снизить сумму общеучрежденческих расходов на одно подразделение.

Затраты на проведение одного исследования на ФКУ составили 29,63 руб., на врожденный гипотиреоз - 61,26 руб., на адрено-генитальный синдром - 131,93 руб., муковисцидоз - 128,89 руб., галактоземию - 49,91 руб. Столь существенные различия в стоимости одного исследования при реализации скрининга на различные заболевания обусловлены в первую очередь выраженной разницей в стоимости тест-систем для определения маркеров скринируемых заболеваний.

С учетом количества выявленных больных суммарные затраты на выявление одного случая ФКУ составили 341144,02 руб., ВГ - 336488,19 руб., АГС - 1168805,56 руб., МВ - 5380513,05 руб.

Анализ полученных данных показал, что сумма затрат зависит не только от стоимости одного исследования, но и от частоты заболевания. Чем ниже частота наследственного заболевания, тем дороже выявление каждого случая. Таким образом, несмотря на кажущуюся низкую стоимость исследований для выявления наследственных заболеваний по программе неонатального скрининга, суммарные затраты на выявление каждого случая заболевания достаточно велики и варьируют от 336488,19 руб. для диагностики врожденного гипотиреоза до 5380513,05 руб. для диагностики муковисцидоза. Это диктует необходимость оценки не только медицинской, но и социально-экономической эффективности программы неонатального скрининга.

В республике с 1988 г. проводится скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ), с 1993 г. на врожденный гипотериоз (ВГ), а с 2006 года в рамках реализации национального проекта «Здоровье» в программу включены еще 3 заболевания: муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземия.

Число наследственных заболеваний, для которых возможен генетический скрининг, с каждым годом неуклонно возрастает. Однако насколько обосновано включение новых тестов на наследственные заболевания в программы массового скрининга - сложный вопрос, как для работников здравоохранения, так и для общества. Генетический скрининг дает большие преимущества, но может нанести и существенный вред. Доступность генетических тестов с низкой стоимостью может привести к неоправданному расширению программ скрининга без организации соответствующей базы, которая обеспечивает информационную поддержку до скрининга и медико-генетическое консультирование после него [Захарова Е.Ю., 2006].

С учетом вышеизложенного, нами проведен клинико-экономический анализ эффективности действующих профилактических программ в медицинской генетике в РБ и в целом по РФ (по галактоземии).

Медико-социальная и экономическая эффективность неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз в РБ

За период с 1988 по 2008 гг. в лаборатории неонатального скрининга медико-генетической консультации обследовано 910526 новорожденных, при этом у 1105 детей (0,16%) выявлен уровень фенилаланина выше нормативных показателей (более 2 мг/100 мл). Среди них, после дополнительного обследования, у 95 детей диагностирована классическая ФКУ, а у 6 детей - легкая гиперфенилаланинемия. Охват новорожденных скринингом за эти годы составил в среднем по республике 97% (ввиду перебоев в обеспечении реактивами в отдельные годы), начиная с 2001г. - 99%.По результатам неонатального скрининга определена частота ФКУ в РБ, которая за 20-летний период составила 1:9585 (Мурзабаева С.Ш.), что сопоставимо со среднепопуляционной частотой в европейских популяциях. По данным массового скрининга по России в среднем частота ФКУ среди новорожденных составляет 1:7697 [Новиков П.В., 2008].

С октября 1993 года по декабрь 2008 года обследовано 646779 новорожденных на ВГ, исследование уровня тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови позволило верифицировать диагноз ВГ у 123 детей. Частота заболевания в РБ составила 1 случай на 5258 новорожденных [Мурзабаева С.Ш. и др., 2004]. Аналогичные данные получены в других регионах России (Тюменская область - 1 случай на 3409 новорожденных, Республика Саха (Якутия) - 1 случай на 3300 новорожденных [Данилова и др., 2002; Кретинина и др., 2002]. В Пермском крае частота ВГ 1:2640 [Сединина А.В., 2007], в Саратовской области 1:3800 [Борисова Е.А., 2007]. В г.Москве ВГ встречается с частотой 1:3279 [Денисенкова Е.В., 2008], в Ставропольском крае 1:5601 [Miroshnikova I.V. et al., 2002], в Ростовской области 1:9977 [Bereghanskay S.B.et al., 2002], в Приморском крае 1:12325 [Voronin S.V., et al., 2002]. Благодаря принятым организационным мерам охват новорожденных скринингом в республике увеличился с 87% в 1994 году до 99% в 2001-2008 гг.

Диагностика заболеваний в доклинической стадии позволило организовать превентивное лечение и предотвратить развитие болезни у 218 детей. Однако, учитывая данные литературы и результаты собственных исследований по взаимосвязи между возрастом начала диетотерапии (ФКУ) или заместительной терапии (ВГ), и дальнейшим развитием детей, нами просчитаны экономические потери общества в случае манифестации заболевания среди больных, выявленных при скрининге. С этой целью, проведена оценка затрат общества на содержание 48 больных, имеющих статус ребенка-инвалида, родившихся за 10-летний период (1994-2004 гг.), в т.ч. - 27 детей с ВГ и 21 ребенок с ФКУ. Ежемесячные социальные выплаты (в ценах 2004 г.) на 1 ребенка составляли 1518,0 руб. При перерасчете на 16 лет эти расходы составили 13989,89 тыс.руб. По достижению возраста 16 лет больные с указанными заболеваниями, имевшие ранее статус ребенка-инвалида, признаются инвалидами II группы. Ежемесячные выплаты в данной группе в 2004 г. также составляли 1518,0 руб., что при перерасчете на 40 лет социально значимой жизни составило 34974,72 тыс. руб.

Однако экономические потери общества определяются не только размерами социальных выплат, но и стоимостью не произведенного ВВП, который эти больные могли бы производить в случае ранней диагностики заболевания, своевременного лечения и соответственно сохранения работоспособности. По данным Министерства экономического развития РФ (по итогам 2004 г.) ВВП на 1 человека составил 116681,5 руб.

Таким образом, сумма ВВП, не произведенного 48 больными-инвалидами за 40 лет социально значимой жизни, составила 224029,06 тыс. руб. Общие потери государства, включающие выплату социальной пенсии и не произведенный ВВП, составили 272993,67 тыс. руб.

Экономическая эффективность скрининга определяется не только отсутствием необходимости социальных выплат, но и суммой ВВП, которые производят эти больные вследствие сохранной трудоспособности. Предотвращенные затраты на социальные выплаты 97 больным, не являющимися инвалидами составили 98949,31 тыс. руб., в т.ч. 28271,23 тыс. руб. на детей-инвалидов и 70678,08 тыс. руб. на инвалидов с детства. Расчетная стоимость внутреннего валового продукта, произведенного сохраненными для общества больными в течение 40 лет социально значимой жизни, составила 452724,22 тыс. рублей

Приведенные данные свидетельствуют о высокой экономической эффективности неонатального скрининга (3,79 руб. на каждый вложенный в программу скрининга рубль) на ВГ и ФКУ. Осуществление программы скрининга не только полностью окупается за счет предотвращения существенных затрат на социальные выплаты, но и вносит существенный вклад в формирование внутреннего валового продукта.

Сравнительно высокая частота ФКУ и ВГ в РБ, соответствующая среднепопуляционному уровню в европейских странах, а также высокая эффективность ранней доклинической диагностики и своевременно начатого лечения убеждают в необходимости продолжения скрининга с полным охватом популяции новорожденных, что позволит уменьшить груз наследственной и перинатальной патологии в популяции.

Предварительный анализ экономической эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз в РБ

МВ наиболее распространен среди европеоидов (1:2500 до 1:4500 новорожденных). Частота МВ варьирует в разных популяциях в весьма широких пределах (например, в Европе от 1 : 1800 новорожденных в Ирландии до 1 :26000 новорожденных в Финляндии) [WHO, 2004]. Оценки частоты MB в разных популяциях Российской Федерации (РФ) также весьма различны (от 1:4900 до 1:12000 живорождённых) [Петрова Н.В.,.Гинтер Е.К, 1997; Капранов Н.И., 2001, 2006, Радионович А.М. и др., 2005; Воронин С.В. и др., 2007; Матулевич С.А., 2007; Михальчук В.В. и др., 2007; Одинокова О.Н и др., 2007].. Предварительные результаты скрининга на MB в г.Москве показали, что предполагаемая частота данного заболевания 1:12 000 [Толстова В.Д. и др., 2007]. В Алтайском крае предполагаемая частота MB составила 1:10 123 новорожденных [Сероклинов В.Н. и др., 2007]. В Пермском крае предполагаемая частота MB 1:14 359 [Батурин В.И. и др., 2008]. Частота муковисцидоза в РБ составила 1:33584 новорожденных, что значительно ниже таковой в других странах мира и субъектах РФ, проводящих неонатальный скрининг. На наш взгляд, это обусловлено низким охватом новорожденных республики данным обследованием.

В 2006-2008 гг. обследованию по программе неонатального скрининга подлежало 149475 новорожденных. Исследование иммунореактивного трипсина проведено всего у 100751 новорожденного, т.е. охват скринингом на МВ составил 67,4%, что связано с нерегулярным поступлением реактивов. По данным потового теста и молекулярно-генетического исследования диагноз МВ был подтвержден у 3 новорожденных.

Экономическая эффективность неонатального скрининга определяется увеличением продолжительности жизни больных, многие из которых достигают трудоспособного возраста, уменьшением длительности пребывания в стационаре благодаря ранней диагностике заболевания и своевременному назначению антимикробной и ферментной терапии. До внедрения неонатального скрининга на муковисцидоз длительность пребывания больного в стационаре (РДКБ) составляла в среднем 56,1 койко-дня в год, а стоимость койко-дня - 2745,3 руб. В структуре последней наибольший удельный вес занимали дорогостоящие антимикробные препараты, действующие против Pseudomonas aeruginosa. Средняя продолжительность стационарного лечения детей, выявленных по программе неонатального скрининга была в 2 раза ниже и составляла 27,8 койко-дня. При этом стоимость 1 койко-дня была также ниже благодаря тому, что ни у одного из этих пациентов не было инфицирования Pseudomonas aeruginosa. Таким образом, расходы на стационарное лечение при ранней диагностике заболевания снижаются как за счет уменьшения длительности пребывания в стационаре, так и за счет снижения стоимости койко-дня из-за отсутствия необходимости в использовании дорогостоящих антисинегнойных антибактериальных препаратов.

Ранняя диагностика муковисцидоза при проведении неонатального скрининга позволяет уменьшить расходы на стационарное лечение (на 728101,4 руб. на 1 больного в течение всей жизни), а также обеспечить прирост ВВП за счет увеличения продолжительности жизни при условии трудоспособности больного. Тем не менее, до настоящего времени расходы на проведение неонатального скрининга превышают ожидаемую экономическую эффективность, в первую очередь из-за недостаточного охвата новорожденных программой неонатального скрининга, и как следствие, недостаточной выявляемости заболевания и высокой стоимостью обнаружения каждого нового больного.

В связи с вышеизложенным, одним из основных мероприятий, направленных на повышение экономической эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз, является регулярное обеспечение лабораторий неонатального скрининга реактивами для определения иммунореактивного трипсина у новорожденных, что позволит улучшить выявляемость заболевания.

Также необходимо отметить, что с методологической точки зрения достаточно сложно оценивать экономическую эффективность неонатального скрининга на муковисцидоз только с позиций ранней диагностики заболевания, поскольку увеличение продолжительности жизни пациентов может быть обусловлено внедрением современных стандартов антимикробной и ферментной терапии. С увеличением возраста пациентов неизбежно развитие осложнений, ранее не регистрируемых у российских пациентов вследствие низкой продолжительности жизни (сахарный диабет, мужское бесплодие и др.), что приведет к изменению затрат на лечение больных.

В связи с этим считаем необходимым создание во всех регионах России центров муковисцидоза, которые бы обеспечили ведение больных в соответствии с данными стандартами, в т.ч. и в амбулаторных условиях, и преемственность на этапе перехода пациентов из педиатрической в терапевтическую службу. Одной из задач данных центров должно стать не только реабилитация больных муковисцидозом, улучшение качества и продолжительности их жизни, но и проведение профориентационной работы, направленной на обеспечение трудоспособности взрослых пациентов.

Экономическая эффективность скрининга на адреногенитальный синдром

В странах Европы частота АГС практически одинакова и варьирует в диапазоне от 1:10 000 до 1:14 000 живорожденных детей [Карева М.А. и др., 2006; Pang S., Shook M.K, 1997], в США от 1:13 000 до 1:16 000 [Wilson Т.А, 2006]. Оцененная в результате неонатального скрининга частота АГС в РФ оказалась 1:8662[Новиков П.В., 2008]. В РБ обследовано 100124 новорожденных, выявлено 14 больных адреногенитальный синдромом (предварительная частота 1:7152).

На реализацию программы неонатального скрининга на АГС в РБ в 2006-2008 гг. было израсходовано 5192,67 тыс. руб. Ранняя диагностика заболевания в неонатальном периоде позволила избежать таких осложнений, как сольтеряющий криз и связанные с ними летальные исходы и длительная госпитализация, а также предотвратить развитие преждевременного полового развития при вирильной форме, которые могли бы составить 13473,07 тыс. руб. На каждый рубль, вложенный в реализацию программы неонатального скрининга, экономическая эффективность в виде предотвращенных потерь составила 2,59 руб. Несмотря на кажущуюся низкую стоимость исследования для выявления АГС по программе неонатального скрининга (131,93 руб.), суммарные затраты на выявление каждого случая заболевания достаточно велики и составляют 1168805,56 руб. Вместе с тем в 2006-2008 гг., эти затраты являются экономически оправданными, поскольку ранняя диагностика и своевременная заместительная гормональная терапия позволяют предотвратить развитие ряда осложнений и уменьшить связанные с ними расходы общества.

Массовый неонатальный скрининг галактоземии: экономическая целесообразность

Галактоземия является одним из достаточно редких наследственно обусловленных нарушений обмена веществ и встречается с частотой от 1 на 23500 (в Ирландии) до 1 на 101000 новорожденных (в Швеции) [Larsson A., 1987].

Приказом МЗ и СР РФ №185 от 22.03.2006 г «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» в субъектах РФ введен массовый неонатальный скрининг на галактоземию. Достоверные сведения о распространенности классической галактоземии и иных ее типов в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют. Предварительные результаты скрининга на галактоземию в Пермском крае показали, что предполагаемая частота заболевания 1:32642 [Батурин В.И. и др., 2008]. В г. Москве повышенный уровень галактозы выявлен у 798 из 144524 (0,55%) обследованных новорожденных, при ретесте - у 83 (10,4%) детей, выявлено 19 случаев галактоземии, предполагаемая частота заболевания 1:7607 (классическая 1:48 175, Дуарте 1:9033) [Денисенкова Е.В., 2008].

В целом по Российской Федерации в 2007 г. из 1 562 441 новорожденных в рамках скрининга на НБО было обследовано на галактоземию 82,1% детей, частота галактоземии составила 1:32692 [Новиков П.В., 2008]. В РБ за три года не было выявлено ни одного больного с галактоземией, частоту заболевания пока определить не удалось.

В отечественной литературе до последнего времени вопросы экономической эффективности неонатального скрининга практически не обсуждались. Зарубежные авторы сообщают, что при галактоземии она варьирует от 1,79 до 1,9 [Alm J.et al.,1982,van Pelt A. Et al.,1974]. При анализе мы исходили из литературных данных о том, что ранняя диагностика и начало диетотерапии (в течение первой недели жизни ребенка) позволяют предотвратить летальный исход, но не предупреждает поздних проявлений галактоземии. В связи с этим расчет экономической эффективности включал определение стоимости сохраненной жизни больного ребенка, но в то же время не включал экономический эффект от снижения инвалидизации. По литературным данным каждый четвертый ребенок с галактоземией погибает в неонатальном периоде. В связи с этим мы рассчитали потенциальный экономический эффект сохранения жизни 22 детей, которые могли погибнуть в случае отсутствия скрининга вследствие поздней диагностики заболевания.

По данным Федеральной службы государственной статистики в 2008 году ВВП РФ в рыночных ценах составил 41668 млрд. руб., численность населения (на 01.01.2008 года) - 141904 тысячи человек, в т.ч. численность работающего населения - 68183,1 тыс. человек. Последний показатель мы определили, исходя из количества экономически активного населения, занятого в экономике (70603,0 тыс.человек) за вычетом иностранных граждан, работающих в РФ (2425,9 тыс. человек).

Продолжительность трудового периода жизни составляет 43 года. Ожидаемая продолжительность жизни составляет 61,4 года, соответственно нетрудовой период жизни - 18,4 года, в т.ч. средняя продолжительность жизни после окончания трудовой деятельности - 2,4 года, средний возраст вступления в трудовую деятельность - 16 лет).

Фонд социальной сферы был представлен расходами консолидированного государственного бюджета РФ и бюджетов государственных внебюджетных фондов на социально-культурные мероприятия, которые составили в 2008 году 7132,4 млрд. рублей и включали расходы на образование (1665,5 млрд. руб.), культуру, кинематографию и средства массовой информации (310,6 млрд. руб.), здравоохранение, физическую культуру и спорт (1548,6 млрд. руб.), социальную политику (3607,7 млрд. руб.). Таким образом, экономический эффект сохранения жизни одного ребенка составил 12214,24 тыс. руб., что в перерасчете на 22 детей составило 268713,28 тыс. руб.

С учетом затрат на проведение неонатального скрининга на галактоземию (155464,86 тыс. руб.) и полученного экономического эффекта в виде сохранения жизни детей (268713,28 тыс. руб.), экономическая эффективность скрининга данного заболевания составила 1,72, что соответствует литературным данным.

Таким образом, несмотря на кажущуюся низкую стоимость исследований для выявления наследственных заболеваний по программе неонатального скрининга, суммарные затраты на выявление каждого случая галактоземии составили 1786952,40 руб. Теоретически экономическая эффективность скрининга составила 1,72. В то же время необходимо учитывать, что большинство летальных случаев среди новорожденных с галактоземией наступает в течение первой недели жизни. Поэтому рассчитывать на такую экономическую эффективность скрининга можно лишь тогда,когда все случаи заболевания будут выявляться к 7-му дню жизни, что во всех субъектах РФ является пока недостижимым. При имеющемся фактическом среднем возрасте диагностики наследственных заболеваний в подавляющем большинстве субъектов РФ (3-4 недели) существенно сократить летальность новорожденных от галактоземии не представляется возможным. В то же время начало диетотерапии в этом возрасте не позволяет предотвратить развитие поздних проявлений заболевания. В связи с этим считаем целесообразным рассмотреть вопрос о проведении селективного скрининга на галактоземию.

Оценка экономической эффективности пренатальной ДНК-диагностики ФКУ

Считается, что пренатальная диагностика относится к числу высокорентабельных направлений профилактической медицины, где отдача на каждый затраченный рубль составляет не менее 10 рублей [Мурзабаева С.Ш., 2006]. Нами предпринята попытка на примере фенилкетонурии рассчитать экономическую эффективность пренатальной ДНК- диагностики моногенных заболеваний.

Стоимость одного исследования с учетом расходов на госпитализацию, молекулярно-генетическое исследование, работу кабинета пренатальной диагностики составила 7904,22 руб. Всего в течение 2005-2008 гг. осуществлено 18 процедур, суммарные расходы на проведение которых составили 142275,96 руб. Было выявлено 2 случая ФКУ. В обоих случаях по желанию родителей беременности были прерваны. Таким образом, суммарные расходы на предотвращение рождения одного ребенка с ФКУ составили 71137,98 руб.

В случае отсутствия пренатальной диагностики ФКУ и рождения детей с данным заболеванием экономические потери определялись бы расходами на диетические продукты питания. По данным МГК в 2008 году эти расходы составили 113770,73 руб. на 1 больного. С учетом рекомендаций специалистов о необходимости диетотерапии в течение всего периода детства и подросткового возраста [Azen C.G., 1991] расходы на питание 1 больного ФКУ в течение 18 лет достигли бы 2047873,14 руб. На каждый рубль, затраченный на пренатальную диагностику ФКУ, в случае прерывания беременности предотвращаются потери, связанные с необходимостью диетотерапии, на сумму 28,79 руб.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о высокой экономической эффективности большинства профилактических программ, проводимых в республике. Осуществление профилактических программ не только полностью окупается за счет предотвращения экономических затрат на социальные выплаты, но и вносит существенный вклад в формирование ВВП. В то же время необходимо более четкое выполнение всех этапов неонатального скрининга, направленное на раннюю диагностику скринируемой патологии и, соответственно, более раннее начало терапии. Кроме того, целесообразна разработка новых подходов к реабилитации детей, направленных на снижение уровня инвалидизации больных и улучшение их адаптации в обществе.

С учетом вышеизложенного, в 2004 году впервые в РФ организовано санаторно-курортное лечение детей, больных ФКУ. Для обеспечения диетотерапии выделены аминокислотные смеси, произведена закупка малобелковых продуктов, составлены суточные рационы для разных возрастных групп с учетом потребности в белке. Проводилось комплексное обследование с использованием лабораторных и функциональных методов, наблюдение детей с привлечением специалистов республиканских учреждений (генетик, невролог, психиатр, психолог, логопед, эндокринолог, ортопед, оториноларинголог, кардиолог). Для родителей проводились лекции по диетотерапии ФКУ, ДНК-диагностике, проблемам материнской ФКУ. Неоднократно проводились родительские собрания, где проходил обмен опытом воспитания больных детей, приготовления блюд из малобелковых продуктов, обсуждались вопросы организованной закупки крахмалопродуктов, создана Ассоциация родителей детей с ФКУ. Санаторное лечение, помимо диеты, включало в себя медикаментозную терапию, физиотерапию (массаж, ЛФК, электропроцедуры, магнитотерапия, водные процедуры, аэрофитотерапия, рефлексотерапия). Педагоги, психологи и логопеды санатория проводили с детьми следующие развивающие занятия: арттерапия, креативная терапия, риторика, познавательное развитие, психогимнастика в сенсорной комнате, развитие мелкой моторики.

Анализ эффективности санаторного лечения проводился по результатам объективного осмотра детей, определения фенилаланина крови в начале и конце заезда и анкетирования родителей. По окончании заезда отмечалось улучшение самочувствия у 71% детей, нормализация настроения и характера взаимоотношений с окружающими у 63% детей. Нарушения сна исчезли у 38% больных. Улучшение аппетита выявлено у 25%, нормализация стула - у 67% детей. При определении фенилаланина крови в начале заезда повышение показателя отмечалось у 20 детей (57%). По окончании лечения зарегистрировано улучшение показателей у 18 детей (51%), причем у 10 из них фенилаланин снизился до нормальных значений, у троих - ниже нормы. У 5 детей показатель остался несколько повышенным.

С учетом полученных результатов, восстановительное лечение и реабилитация данной категории детей в условиях местных санаториев осуществляется на постоянной основе. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Медико-генетическая помощь населению направлена главным образом, на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией. Хотя генетическая консультация должна быть постоянным компонентом практической сети здравоохранения, в то же время она должна быть тесно связана с деятельностью научно-исследовательских учреждений генетического профиля. Это способствует, с одной стороны, быстрому внедрению новых данных науки в практику, с другой - приведению научной тематики в соответствие с практическими потребностями, а также более широкому использованию богатого практического материала генетических консультаций в исследовательских целях [Козлова С.И., Демикова Н.С., 2007].

Медико-социальная и экономическая эффективность профилактических мероприятий обосновывает целесообразность организации диспансеризации населения на генетическом уровне. Для разработки концепции диспансеризации населения на генетическом уровне представляется научно обоснованным и практически значимым проведение комплекса клинико-организационных и социально-экономических исследований, регламентирующих ее технологию.

Основу планирования и организации системы медико-генетической помощи, в т.ч. профилактики и диспансеризации, должны составить исследования по скринингу новорожденных, эпидемиологии наследственных и врожденных заболеваний, изучению и выявлению рисков возникновения генетической патологии, разработке медико-организационных и социально-экономических методов управления рисками и т.д.

Научно-практическую значимость имеют исследования организационных основ медико-генетической службы, взаимодействия и преемственности в работе медико-генетических центров, медицинских и социальных учреждений, отделений и т.д., как между собой, так и с общей сетью здравоохранения в целом. Существенное значение для медицинской науки и практики здравоохранения имеет разработка методики оценки экономической, клинической, организационной и социальной эффективности медико-генетической помощи населению, включая профилактику, диагностику, лечение и реабилитацию.

Как показывают результаты данного исследования, в Республике Башкортостан, сформирована многоуровневая система оказания медико-генетической помощи населению, охватывающая практически все основные сферы профилактических мероприятий.

Основная задача первого уровня заключается в выявлении больных с выраженными клиническими проявлениями и отбор лиц высокого риска по наследственной и врожденной патологии врачами общей лечебной сети (в том числе родильные дома, женские консультации, дома ребенка, поликлиники, стационары и учреждения органов социального обеспечения и образования: спецкоррекционные образовательные учреждения, закрытые интернатные учреждения).

Второй уровень представлен сетью сателлитных территориальных консультативных кабинетов медицинской генетики в крупных городах республики (Стерлитамак, Октябрьский, Белорецк, Сибай), функционирующих в составе межрайонных перинатальных центров. Кроме того, врачами различного профиля Республиканских специализированных центров и клиник, консультативно-диагностических центров выявляются наиболее распространенные НЗ и ВПР, с применением широкого спектра функциональных и лабораторных методов исследования. На втором уровне осуществляется выявление и медико-генетическое консультирование семей, нуждающихся в данном виде медицинской помощи на данной административной территории.

Основным уровнем оказания квалифицированной и специализированной медико-генетической помощи населению РБ (4 млн. 170тыс жителей по данным переписи населения 2002 года) является Республиканская медико-генетическая консультация (РМГК), структура и функции которой регламентированы основными нормативными документами Министерства здравоохранения РФ (МЗ РФ) и МЗ РБ. Наличие уникальных научных центров (Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Башкирский Государственный медицинский университет) позволяет частично обеспечивать в условиях республики функции высокотехнологичного, федерального уровня.

Функционирование МГК, наряду с Центром репродукции, в структуре вновь созданного Республиканского перинатального центра позволило увеличить возможности активного сотрудничества медико-генетической, акушерско-гинекологической и педиатрической службы, т.е. способствовало возрастанию интегрирующего значения медицинской генетики в общей системе профилактики болезней человека. Возросла координирующая роль МГК по подготовке кадров и повышению уровня знаний врачей и медицинских работников по медицинской и клинической генетике. Создание организационно-методического отдела позволило совершенствовать эту работу, обеспечивать плановые выезды в территории республики, оказывать практическую консультативно-методическую помощь, обучать специалистов на рабочем месте, шире проводить просветительскую работу среди населения. Результаты работы консультации на базе перинатального центра, неразрывно связанные с особенностями его деятельности, убедительно показали несомненные преимущества такой организации. Неслучайно, данная организационная форма работы использована при разработке нормативных актов МЗ и СР РФ, регламентирующих организацию перинатальных центров в субъектах России.

В свою очередь расположение РМГК в структуре РПЦ обеспечивает высокий уровень оказания медицинской помощи и существенно расширяет диагностические возможности других отделений. При этом, особую актуальность приобретает создание алгоритма обследования беременных женщин, направленного на своевременное выявление врожденных заболеваний плода, определение комплекса медицинских мероприятий по их пре- и постнатальному лечению и на предотвращение рождения детей с некурабельными врожденными заболеваниями.

В РБ с 2004 года осуществляется мониторинг беременных группы риска. Разработанная карта автоматизированного контроля за состоянием здоровья беременных среди прочих предусматривает анализ факторов риска, в том числе по врожденной и наследственной патологии с последующим активным приглашением для обследования в РМГЦ.

В республике планомерно развиваются все основные компоненты специализированной медико-генетической помощи, которые подробно рассмотрены в различных главах данной диссертации: эпидемиология врожденных пороков развития и моногенных наследственных заболеваний, скрининг новорожденных, пренатальная диагностика, комплекс периконцепционных профилактических мероприятий, постнатальная хирургическая коррекция, санатарно-курортное лечение и реабилитация больных детей-инвалидов с различной наследственной патологией.

Внедрены современные организационные формы работы для обеспечения четкого функционирования генетического мониторинга ВПР и совершенствования методов пренатальной диагностики. Впервые в Республике Башкортостан создана система этапного оказания медицинской помощи новорожденным и беременным, ориентированная на пренатальное выявление ВПР. В результате действия системы достигнуто достоверное снижение частоты ВПР среди причин ранней и неонатальной смертности по всем классам врожденных аномалий развития.

С 2005-2008 года в РБ проведены исследования по эпидемиологии моногенных наследственных болезней. За 4 года тотально обследовано население 8 районов республики. Выявлены семьи с моногенной наследственной патологией, во всех семьях проведено медико-генетическое консультирование.

Впервые определены значения отягощенности основными видами моногенной патологии у населения 8 районов РБ. Выявлена дифференциация в значениях груза АД, АР и Х-сц. патологии между отдельными районами республики. Определена суммарная отягощенность моногенными заболеваниями для возможности разработки необходимого объема медико-генетической помощи населению республики.

Разработан и внедрен алгоритм молекулярной диагностики ряда наследственных заболеваний обмена веществ (ФКУ, МВ, АГС) с целью совершенствования медико-генетического консультирования семей с данной патологией.

Внедрена система профилактики врожденных и наследственных заболеваний (ВНЗ), включающая тестирование всех беременных на сывороточные маркеры (АФП, ХГ), ультразвуковое исследование беременных женщин с охватом до 97%, инвазивные методы пренатальной диагностики (амниоцентез, плацентоцентез, биопсия хориона, кордоцентез).

В практику МГК внедрены методы ДНК-диагностики (в т.ч. пренатальная) целого ряда наследственных заболеваний: ФКУ, МВ, АГС, ВГ, галактоземия, миотоническая дистрофия, миопатия Дюшенна, болезнь Вильсона-Коновалова, спинально- мышечная атрофия Верднига-Гоффмана, болезнь Гентингтона, спино-церебеллярная атаксия.

Сформированы национальные автоматизированные генетические регистры по миотонической дистрофии, хорее Гентингтона, болезни Паркинсона, миодистрофии Дюшена, ФКУ, болезни Вильсона-Коновалова, а также клинико-цитогенетический регистр “Хромосомные болезни”.

Приведенные данные по результатам скрининга новорожденных на 5 наследственных болезней обмена веществ за 2006-2008 гг. и расчет экономической эффективности скрининга, показывают высокую эффективность скринирующих программ на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз и адреногенитальный синдром. В настоящее время расходы на реализацию неонатального скрининга на муковисцидоз и галактоземию превышают ожидаемый экономический эффект вследствие недостаточной выявляемости заболевания из-за неполного охвата новорожденных скринингом. В связи с вышеизложенным, одним из основных мероприятий, направленных на повышение экономической эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз, является регулярное обеспечение лабораторий неонатального скрининга реактивами для определения иммунореактивного трипсина у новорожденных, что позволит улучшить выявляемость заболевания. В случае галактоземии целесообразно рассмотреть вопрос о введении селективного скрининга на данное заболевание.

Оценка экономической эффективности большинства профилактических программ, функционирующих в республике, показала высокий экономический эффект, как для здравоохранения, так и для общества в целом в социальной сфере.

Создание национального Регистра наследственной патологии и врожденных пороков развития, активное выявление и диспансеризация больных с моногенными наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, расширение проспективного консультирования, реализация региональных программ по профилактике врожденной и наследственной патологии позволило добиться высоких темпов снижения младенческой смертности и инвалидности, обусловленную указанной патологией и оптимизировать медико-генетическую службу в РБ.