Нарушения свертывающей системы при аутоиммунных заболеваниях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Реферат на тему:

«Нарушения свертывающей системы при аутоиммунных заболеваниях»

Проверил: зав.кафедрой патофизиологии

д.м.н., профессор

Еникеев Дамир Ахметович

Выполнил: студентка группы Л-308А

Муратова Лилия Айратовна

Уфа-2016



1. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

аутоиммунный заболевание кровь анемия

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом иаутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания условно разделяют на три основных типа.

1. Органоспецифические болезни, которые вызываются аутоантителами и сенсибилизированными лимфоцитами против одного или группы аутоантигенов конкретного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся тиреоидит Хосимото, миастения гравис, первичная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, болезнь Аддисона, ранняя менопауза, мужское бесплодие, вульгарная пузырчатка, симпатическая офтальмия, аутоиммунный миокардит и увеит.

2. При неорганоспецифических заболеваниях аутоантитела к аутоантигенам ядер клеток, ферментов цитоплазмы, митохондрий и т.д. взаимодействуют с разными тканями данного или даже другого

вида организма. Аутоантигены в этом случае не изолированы (не являются «забарьерными») от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толератнтности. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, дерматомиозит (склеродермия).

3. Смешанные болезни включают оба перечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксическими против клеток поражаемых органов (или действовать непосредственно через комплекс АГ-АТ), которые, откладывась в организме, обусловливают его патологию. К этим заболеваниям относят первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунную форму бронхиальной астмы.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть

аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето-клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться: (1) снижением супрессорной активности клеток, (2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные, (3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами, (4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности, (5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции, (6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адоптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике.

Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные

продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

В настоящее время можно предложить ряд гипотез механизма индукции аутоиммунных реакций (приводимая ниже информация частично заимствована у Р.В. Петрова).

1. Несмотря на систему самоконтроля в организме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые при определенных условиях взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, способствуя выделению скрытых аутоантигенов, стимуляторов, митогенов, активирующих клетки, в том числе В-лимфоциты.

2. При травмах, инфекциях, дегенерациях, воспалении и проч. выделяются «секвестрированные» (забарьерные) аутоантигены, на которые вырабатываются аутоантитела, разрушающие органы и ткани.

3. Перекрестно-реагирующие «мимикрирующие» АГ микроорганизмов, общие с аутоантигенами нормальных тканей. Длительно находясь в организме, устраняют толерантность, активируют В-клетки на синтез агрессивных аутоантител: пример, -гемолитический стрептококк группы А и ревматическое поражение клапанов сердца и суставов.

4. «Суперантигены» - образуемые кокками и ретровирусами токсические белки, вызывающие сильнейшую активацию лимфоцитов. Например, нормальные АГ активируют лишь 1 на 10 000 Т-клеток, а суперантигены - 4 из 5! Присутствующие при этом в организме аутореактивные лимфоциты немедленно запустят аутоиммунные реакции.

5. Наличие у пациентов генетически программированной слабости иммунного ответа на конкретный АГиммунодефицит. Если его содержит микроорганизм, возникает хроническая инфекция, разрушающая ткани и высвобождающая различные аутоАГ, на которые развивается аутоиммунный ответ.

6. Врожденный дефицит Т-супрессоров, что отменяет контроль функции В-клеток и индуцирует их ответ на нормальные антигены со всеми последствиями.

7. Аутоантитела в определенных условиях «ослепляют» Лф, блокируя их рецепторы, распознающие «свое» и «чужое». В результате отменяется естественная толерантность и формируется аутоиммунный процесс.

Кроме перечисленных выше механизмов индукции ауотиммунных реакций, следует отметить также:

1. Индукцию экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, ранее их не имеющих.

2. Индукцию вирусами и другими агентами модификации активности аутоантигенов-онкогенов, регуляторов продукции цитокинов и их рецепторов.

3. Снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты. Более того, в отсутствие пролиферативного стимула В-лимфоциты погибают от апоптоза, тогда как при аутоиммунных заболеваниях он подавляется и такие клетки, наоборот, накапливаются в организме.

4. Мутацию Fas-лиганда, которая приводит к тому, что его взаимодействие с Fas-рецептром не индуцирует апоптоз в аутореактивных Т-клетках, но подавляет связывание рецептора с растворимым Fas- лигандом и задерживает тем индуцированный им апоптоз клеток.

5. Дефицит особых Т-регуляторных CD4+CD25+ с экспрессией гена FoxP3 Т-лимфоцитов, которые блокируют пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, что ее существенно усиливает.

6. Нарушение участка связывания на хромосомах 2 и 17 особого регулирующего белка Runx-1 (РА,СКВ, псориаз).

7. Образование у плода аутоантител класса IgM ко многим компонентам аутоклеток, которые не элиминируются из организма, накапливаются с возрастом и у взрослых вызывают аутоиммунные заболевания.

8. Иммунные препараты, вакцины, иммуноглобулины могут вызвать аутоиммунные расстройства (допегит - гемолитическую анемию, апрессин - СКВ, сульфаниламиды - узелковый периартериит, пиразолон и его производные - агранулоцитоз).

Ряд препаратов может если не индуцировать, то усилить начавшуюся иммунопатологию.

Врачам очень важно знать, что следующие препараты обладают иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (Эрик, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат К, рибоксин), психотропные препараты (ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб),плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль).

Сопряженность аутоиммунных заболеваний с другими заболеваниями

Аутоиммунные расстройства (ревматические заболевания) могут сопровождаться опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоп-

лазмами других локализаций, но и пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний (табл.1).



Таблица 1. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Так, при гипертрофической остеоартропатии выявляют рак легких, плевры, диафрагмы, реже желудочно-кишечного тракта, при вторичной подагре - лимфопролиферативные опухоли и метастазы, при пирофосфатной артропатии и моноартрите - метастазы в кости. Нередко полиартрит и волчаночноподобный и склероподобный синдромы сопровождаются злокачественными опухолями различной локализации, а ревматическая полимиалгия и криоглобулинемия - соответственно раком легких, бронхов и синдромом повышенной вязкости крови.

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл.2).

При ревматоидном артрите повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция неоплазм увеличивается по мере возрастания продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск заболевания раком увеличивается в 40 раз.

В основе этих процессов лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфоцитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, обладающих активностью натуральных киллеров (фенотипически они относятся к СD8⁺ лимфоцитам); инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпстайна-Барр; поликлональная активация В-клеток с выходом из-под регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности естественных киллеров; дефицит CD4+ -лимфоцитов.

Таблица 2. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-телеангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта-Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних людей без соответствующих клинических проявлений аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев.

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже (частично приводимая информация позаимствована у С.В. Сучкова).

Болезни свертывания

Нарушение свертывания крови может иметь разное название ввиду того, дефицит какого из 12 белков-факторов свертывания возник. Так, это может быть гемофилия - наследственное, сцепленное с X_хромосомой заболевание, которым болеют только мальчики, или патология Виллебранда - наследственная, связанная с неполовыми хромосомами патология. Может коагулопатия возникать при аутоиммунной атаке, когда собственный иммунитет «бомбардирует» факторы свертывания. Некоторые виды болезней свертывания появляются вследствие отравления гемолитическими ядами, другие - при передозировке разжижающих кровь препаратов, которые назначаются, в основном, после кардиоопераций, третьи - в результате печеночных патологий. Для коагулопатий характерны спонтанные кровоизлияния в суставы и внутрь мышечного массива. Кровотечение после инъекции или хирургической помощи, если срочно не восполнить дефицит фактора (взятым из заготовленного заранее на станции переливания), не останавливается и может послужить причиной гибели. Признаки, которые должны насторожить в отношении гематологического диагноза Симптомы, которые могут указать на заболевание крови - это: длительно повышенная до небольших цифр температура тела, у которой нет особых суточных колебаний; частые и вялотекущие инфекционные процессы: то царапина долго не заживает, то ангина появляется, человек ощущает что он «не вылезает» из болезни; слабость; одышка; тяжесть в груди; быстрая утомляемость; кожный зуд; боль в костях; изменение вкусовых предпочтений; боль под левым ребром; кровоточивость десен, носовые кровотечения. Только по совпадению нескольких вышеуказанных признаков не нужно ставить себе гематологический диагноз. Сходите к терапевту, расскажите ему о своих подозрениях, сдайте общий анализ, а также коагулограмму крови. Если врач заметит здесь изменения, он направит вас на консультацию к узкому специалисту, который зачастую ведет консультативный прием только в крупном (областного или городского значения) стационаре. Гематологическая диагностика Чтобы подтвердить диагноз любого из заболеваний крови, нужны такие исследования: Гемограмма Тут можно увидеть такие показатели крови при заболеваниях крови: Показатель Норма Увеличение Снижение Эритроциты Женщины: 3,7 - 4,5 Тера/литр; Мужчины: 4,7 - 5,1 Тера/л Болезнь Вакеза, эритремия Анемия Одновременное увеличение цветового показателя («ЦП» в анализе) будет говорить о B12- или фолиеводефицитной анемии, его снижение ниже 0,9 - о железодефицитной и геморрагической анемии Гемоглобин Женщины: 120 - 141 г/л; Мужчины: 130 - 150 г/л Лейкоциты 4 - 9 Гига/литр Лейкемоидная реакция, лейкоз Лейкопения, менее 0,9 - агранулоцитоз, ожжет такое состояние встречаться и при лейкозе Виды лейкоцитов Бласты Отсутствуют Острый лейкоз Промиелоциты Нет Лейкоз Миелоциты Нет То же, лейкемоидная реакция Метамиелоциты Нет Воспалительный бактериальный процесс, лейкоз, лейкемоидная реакция Палочкоядерные нейтрофилы 1 - 5% Воспалительный бактериальный процесс. Совместно с бластами, метамиелоцитами и миелоцитами может быть свидетельством лейкоза Сегментоядерные 47 - 72% Воспалительный бактериальный процесс, лейкоз Лимфоциты 18 - 40 Вирусный процесс, лимфома Моноциты 2 - 11 Вирусный процесс Эозинофилы 0,5 - 5 Аллергии, глистные инвазии, введение антибиотиков Инфекционные болезни, сепсис, ожоги, операции Базофилы 0 - 1 Аллергии, лейкозы, болезни эндокринной системы, лимфогранулематоз Лучевая терапия, острая инфекция, стрессы, гипертиреоз По одному общему анализу диагноз не ставят. Если есть подозрение на опухолевое гематологическое заболевание, диагностика заболевания крови будет продолжаться. Вначале врач-гематолог сделает пункцию костей, содержащих костный мозг (одна из тазовых костей или грудина), может взять биопсию лимфоузла (лимфоузлов) при увеличении последних. Изучив материал под микроскопом, проведя с ним некоторые пробы можно уже поставить предварительный, но не окончательный диагноз. Если речь - о подтверждении опухолевой патологии, нужны будут такие исследования: Позитронно-эмиссионная томография. Цитогенетические тесты. Молекулярно-генетические анализы. Иммуногистохимические технологии для исследования костномозгового пунктата. Проточная цитометрия. Только исходя из совокупности данных можно поставить диагноз, определить тип и подвид лейкоза, а от этого будет зависеть его терапия. Анализы крови при заболевании крови, протекающие с патологией свертывания - это: коагулограмма с установлением МНО - основного индекса, указывающего на коагулопатию; время свертывания; подсчет тромбоцитов и проведение с ними функциональных проб; тест на толерантность плазмы к гепарину; количественное определение каждого из факторов свертывания. Лечение Терапия заболевания крови исходит из диагноза. Так, при анемии это - в некоторых случаях, если гемоглобин ниже 70 г/л - может быть переливание эритроцитарной массы. Если степень анемии не столь выражена и доказан ее: железодефицитный характер, вводятся препараты железа; B-12 или фолиеводефицитный характер, назначаются эти витамины в нужной дозировке; гемолитический характер, необходимы введение препаратов, стабилизирующих эритроцитарные мембраны; апластический характер: вводятся глюкокортикоиды и эритропоэтины. Лейкозы лечатся в стационаре с использованием различных схем цитостатических препаратов (выбор базируется на типе заболевания). Терапия тромбоцитопений строится на приеме глюкокортикоидов, химиотерапии препаратами алкалоидов. По показаниям может производиться спленэктомия. При тромбоцитопатиях назначаются гемостатики (дицинон, этамзилат), укрепляющие сосуды препараты (витамин C, рутин). Пациентам назначается особая диета.

Аутоиммунные заболевания системы крови

Их несколько - аутоиммунная гемолитическая анемия и нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура. Обусловлены образованием аутоантител к клеткам крови. Анемия возникает, когда антиэритроцитарные IgG аутоантитела вызывают лизис эритроцитов вне сосудов при участии К-клеток, к которым относятся макрофаги и естественные киллеры, фиксирующие аутоантитела через рецептор к Fc-фрагменту IgG,адсорбированному на эритроцитах. Аутоантитела IgM класса (холодовые) лизируют эритроциты при снижении температуры тела до 30⁰С. Нейтропения обусловлена разрушением гранулоцитов специфическими антигранулоцитарными аутоантителами, тромбоцитопения - антитромбоцитарными. Пернициозная анемия - заболевание, характеризующееся нарушением эритропоэза, развитием гемобластического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

2. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Гемолитическая анемия - это болезнь, которая характеризуется разрушением эритроцитов. При ней сокращается срок жизни эритроцитов. В норме они существуют около 120 дней.

Ежедневно около 1% красных клеток удаляется из крови. Количество погибших эритроцитов повышается на фоне гемолиза (разрушения). Из-за этого формируется гипоксия тканей головного мозга и внутренних органов.

Физиологически взамен погибших клеток из красного костного мозга в кровь выделяются молодые эритроциты и депо. Так происходит «омоложение» крови. При гемолитических состояниях (аутоиммунная, B12-дефицитная) - этот процесс нарушается.

Интенсивное разрушение красных клеток крови не уравновешивается образованием молодых форм. Расшифровка анализа крови в такой ситуации показывает ретикулоцитоз (повышенное количество несозревших эритроцитов).

Наличие ретикулоцитоза в лабораторных анализах подтверждает диагноз гемолитической анемии. Даже на фоне нормальной концентрации гемоглобина крови появление ретикулоцитов свидетельствует о наличии гемолиза.

Аутоиммунная гемолитическая анемия - что это? Чтобы ответить на вопрос, опишем патогенез заболевания.

Первым признаком недуга является апластический (арегенераторный) криз. При нем формируется недостаточность костного мозга. На фоне патологии возникает раздражение эритроидного красного ростка. Арегенераторная гемолитическая анемия (апластическая) сопровождается снижением количества ретикулоцитов, поэтому расшифровка анализа крови не показывает специфических изменений.

Если пропустить начальную стадию заболевания, возникает тяжелая анемия гемолитического типа. Пациенты знают, выраженный гемолиз - это такое состояние, при котором возникает сильная слабость, не позволяющая выполнять обычную физическую нагрузку. При кризах человек может потерять сознание.

Аутоиммунная гемолитическая анемия - это разрушение эритроцитов, возникающее из-за поражения эритроидного ряда антителами иммунной системы. Причина этого заболевания неизвестна. Клинические эксперименты показали значительное влияние на возникновение патологии наследственных факторов.

Гемолиз - это такое состояние, которое сочетается с компенсаторной гиперплазией эритроидного ростка. На его фоне формируется уменьшение количества ретикулоцитов крови. При длительном течении болезни возникает тяжелая и угрожающая форма патологии. Сокращение сроков жизни красных клеток крови на этом фоне приводит к опасным состояниям и серьезным осложнениям.

Гемолиз при гемолитической анемии - это состояние, при котором не только нарушен процесс образования эритроцитов в костном мозге, но и возникает нарушение работы внутренних органов.

При выраженной гемолитической анемии нарушается работоспособность печени, селезенки и почек. Они «забиваются» разрушенными частями красных клеток крови. При гемолитической анемии на фоне гемолиза образуются особые патологические виды гемоглобина:

1. Гаптоглобин;

2. Гемопексин;

3. Метгемоглобин.

Гаптоглобин образуется в печени и относится к классу альфа-глобулинов. Он имеет большую молекулу, которая не проникает через почечный фильтр. Последняя анатомическая структура «забивается», поэтому нарушается работоспособность почек. Функциональная способность мочевыделительной системы на этом фоне снижается. В результате поражаются почечные канальцы, что приводит снижению экскреторной функции.

Комплекс гемоглобин-гаптоглобин при гемолитической анемии средней степени тяжести накапливается в крови. При длительном существовании процесса резервы печени по синтезу гаптоглобина снижаются. Следствием состояние является накопление в крови токсических продуктов распада эритроцитов.

Продуктом катаболизма гема эритроцитов является билирубин. Он возникает на фоне разрушения этого белка в печени. За данный процесс отвечает фермент гемоксигеназа. Она содержится в селезенке, костном мозге, печени. Фермент приводит к разрушению альфа-метиленового мостика. Химическим веществом, формирующимся при данном процессе, является вердогемоглобин. Это продукт промежуточной стадии метаболизма билирубина (желтого пигмента). При его повышенном накоплении формируется не только токсическое поражение головного мозга, но и увеличивается риск образования камней желчного пузыря.

Следующим этапом процесса является образование биливердина с отщеплением железа. Фермент цитоплазматическая биливердин редуктаза приводит к превращению билирубина в биливердин. Определение этих веществ используется с целью изучения состояния гемолиза и выявления степени поражения печени.

На фоне гемолитической анемии наблюдается накопление в сыворотке крови каждого из вышеописанных веществ. Билирубин и продукты его переработки в печени являются токсичными. Они приводят к гибели клеток головного мозга.

Токсические продукты в крови частично связываются белком гаптоглобин, что снижает их негативное влияние на организм. Резервные возможности печени по нейтрализации токсинов ограничены. При выраженной степени заболевания их будет недостаточно для предотвращения поражения головного мозга.

При гемолитических состояниях средней и большой степени выраженности белка гаптоглобина образуется мало, так как истощены резервы для его образования в печени. Интенсивный гемолиз приводит к разрушению красных кровяных клеток. Они выделяются с почками, поэтому у человека появляется моча цвета пива.

В зависимости от вида выделяются следующие виды гемолиза:

Внутрисосудистый;

Внутриклеточный.

При первом типе разрушение осуществляется внутри сосудов. При втором - в ретикулоэндотелиальной системе (селезенка, печень, костный мозг). На этом наблюдается увеличение селезенки - спленомегалия. Увеличивается печень - гепатомегалия. Одновременно наблюдается желтушность кожных покровов и склер глаз за счет повышенных концентраций билирубина в крови.

На фоне резкого увеличения данного пигмента при гемолитической анемии кровь приобретает коричневый оттенок. В данной ситуации врачи опасаются развития двс-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), при котором существует риск тромбоза и кровоизлияния в сосудах всего организма.

Другие виды антител вызывающих анемии гемолитического вида:

Гемолизины;

Холодовые агглютинины;

Доната-Ландштейнера;

Эритроопсонины;

Антитела против нормобластов.

Причины аутоиммунных гемолитических анемий неизвестны. При них наблюдается образование аутоантител к эритроцитам.

Патогенетическая классификация аутоиммунных гемолитических анемий:

Аутоиммунные;

Изоиммунные.

При аутоиммунных формах возникает нестабильность иммунитета, что приводит к образованию защитных белков, поражающих эритроидной ряд. Антитела вступает в связь с рецепторами эритроцитов, что приводит к разрушению этих клеток. Данные антитела относятся к классу иммуноглобулинов типа G. Реже - это иммуноглобулины A или M.

Изоиммунные гемолитические анемии формируются за счет несовместимости по резус фактору между кровью плода и матери. Они наблюдаются у новорожденных и требуют незамедлительного переливания крови.

Аутоиммунные анемии по симптомам разделяются на гемолитические и идиопатические. Симптоматические виды возникают на фоне других болезней, приводящих к изменениям иммунитета. Такие формы встречаются на фоне лейкоза, ревматоидного артрита, лимфогранулематоза, гепатита.

Когда причину аутоиммунных гемолитических анемий нельзя связать с вторичной патологией считают, что она имеет идиопатический характер. Появление аутоантител связывают с нарушением функциональности иммунокомпетентных клеток, которые воспринимают эритроцитарный росток чужеродным для организма. На фоне воздействия иммунных комплексов на красные клетки крови возникает агглютинация (склеивание) и дальнейший распад эритроцитов.

В научных опытах выделены следующих антитела при симптоматических гемолитических процессах:

1. Тепловые гемолизины;

2. Неполные агглютинины;

3. Холодовые агглютинины;

4. Двухфазные агглютинины;

5. Двухфазные гемолизины;

6. Антитела против нормобластов.

Самым популярным видом считаются тепловые агглютинины (около 80%).

B12 дефицитная анемия сопровождается появлением в крови некоторых из вышеописанных видов антител. Они формируются на фоне внутрисосудистого разрушения красных клеток. Если процесс продолжается длительно, возникает сенсибилизация иммунитета к эритроидному ростку. К процессу подключаются не только звенья иммунной системы, но и Т-лимфоциты. Они уничтожают эритроциты путем фагоцитоза.

Очевидно, что при аутоиммунных гемолитических анемиях возникают серьезные изменения иммунной системы, которые невозможно остановить лекарственными препаратами. При патологии образуются иммуноглобулины G, которые свидетельствуют о том, что малокровие с гемолизом эритроидного ряда имеет хроническое течение.

Патогенез гемолитической аутоиммунной анемии связан с постепенным разрушением мембраны клеток эритроидного ряда. Стареющие виды разрушаются фагоцитами крови, костного мозга, печени и селезенки. Разрушение сопровождается высвобождение билирубина, вердоглобина и других форм преобразования гема, о котором мы писали несколько выше.

Метаболизм билирубина связан с его выделением через почки. Из-за этого патогенетические особенности заболевания связаны с поражением печени, почек, костного мозга и селезенки. При расшифровке анализа крови при гемолитической анемии в моче обнаруживается повышенное количество уробилина, а в кале - избыток стеркобилина.

При видах патологии, связанных с аномалиями эритроцита, лабораторные анализы показывают увеличение фосфатов при дефекте фермента Эмбдена-Мейергофа, недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Гемолитическая анемия, возникающая при внешнем действии физических факторов, можно выявить холодовые антитела или маршевую гемоглобинурию (связана с разрушением эритроидного ростка во время ходьбы).

Острый гемолитический процесс провоцирует следующие состояния:

· Лекарства (сульфоны, свинец, фенилгидразин);

· Переливание крови при резус-конфликте;

· Ожоги;

· Искусственные клапаны сердца;

· Инфекции (клостридия, бартонелла).

В редких случаях встречается гемолиз при приеме антипиретиков, антималярийных лекарств, сульфаниламидов.

Хронический гемолиз эритроцитов формируется на фоне следующих состояний:

· Идиопатическая ночная гемоглобинурия;

· Пароксизмальная холодовая гемолитическая анемия;

· Холодовая агглютинация;

· Маршевая гемоглобинурия.

Хронический гемолиз эритроцитов формируется постепенно, поэтому его симптомы на начальных стадиях не проявляются. Заболевание лучше обнаружить сразу, чтобы предотвратить серьезные осложнения.

При приеме лекарств человек сразу ощущает усиление симптомов болезни. Появляется усталость, недомогание. Если фармацевтический препарат отменить, состояние улучшается.

Симптомы гемолитической (аутоиммунной, апластической) анемии на ранних и поздних стадиях проявляются по-разному. При тяжелом течении недуг проходит три стадии:

1. Гемолитический криз;

2. Субкомпенсация;

3. Компенсация.

Криз возникает в любом возрасте. Его провоцируют вторичные заболевания, введение вакцин и прием лекарств. Существуют случаи, возникающие без видимых причин. На фоне криза гемолитические реакции усиливаются.

Гемолитический криз протекает 2 стадии:

· Анемический синдром;

· Билирубиновая интоксикация.

При билирубиновой интоксикации возникает иктеричность (желтушность) кожных покровов, боли в животе, тошнота, головные боли и головокружения. У некоторых пациентов наблюдается лихорадка, судороги и расстройство сознания.

Анемический синдром характеризуется бледностью кожных покровов, глухостью сердечных тонов, появлением систолического шума на верхушке, слабостью и одышкой.

Во время гемолитического криза возможны следующие осложнения:

1. Сердечно-сосудистая недостаточность;

2. Анемический шок;

3. ДВС-синдром;

4. Арегенераторный криз;

5. Синдром «сгущения желчи» с образованием камней;

6. Почечная недостаточность;

7. Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки).

Внешние клинические симптомы гемолитической анемии:

· Пожелтение кожи;

· Субиктеричность склер;

· Дискинезия желчных путей;

· Патология селезенки;

· Гиперспленизм;

· Подкапсульные разрывы.

Таким образом, внешние симптомы гемолитической анемии типичны, но появляются они при средней и тяжелой степени болезни. Во время патологии возникает гемосидероз и дискинезия желчных путей.

Симптомы гемолитических приобретенных анемий возникают под влиянием провоцирующих факторов. При повышенной нагрузке на эритроидный росток усиливается внутрисосудистая агглютинация и гемолиз.

При малярии, дефиците витамина Е и пароксизмальной ночной форме возникают патогномоничные изменения, которые можно определить при расшифровке лабораторного анализа крови: ретикулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов.

Каждая уникальная форма имеет свои специфические критерии диагностики. Правда, нужно понимать, что существует физиологический макроцитоз, фетальный гемоглобин у новорожденных и другие признаки заболевания.

Наследственные мембранопатии формируются на фоне дефектов мембраны эритроцитов. Они наследуются по аутосомно-рецессивному или доминантному типу. Разрушаются клетки эритроидного ряда преимущественно внутриклеточно в печени и селезенке.

Классификация мембранопатий:

1. Дефект белка мембраны (микросфероцитоз, стоматоцитоз, эллиптоцитоз, пойкилоцитоз);

2. Нарушение липидного спектра (акантоцитоз, недостаток лецитин-ацил-трансферазы);

3. Другие дефекты мембраны (детский пикноцитоз).

Как определить гемолитическую аутоиммунную анемию

Чтобы определить гемолитическую аутоиммунную анемию, обязательно выполняются лабораторные анализы крови:

· Определение ретикулоцитов крови;

· Ультразвуковое исследование состояния печени и селезенки;

· Биохимический анализ крови на содержание ферментов АлАт, АсАт;

· Оценка концентраций уробилина мочи и стеркобелина кала;

· Повышение среднего содержания гемоглобина эритроцитов (MCH) в общем анализе крови из пальца;

· Бензидиновый тест на миоглобин и гемосидерин.

Какие формы эритроцитов характерны для аутоиммунных гемолитических анемий:

1. Шистоциты;

2. Сфероциты;

3. Мишеневидные;

4. Серповидные;

5. Тельца Гейнца;

6. Агглютинированные;

7. Ядросодержащие;

8. Акантоциты.

Определить гемолиз можно на основе ряда простых тестов, но решающим критерием болезни является определение срока жизни эритроцитов с помощью сцинтиграфических методов. Для определения иммуноглобулинов можно провести антиглобулиновый тест и пробу Кумбса. Изучить состояние эритроцитов помогает взятие мазка крови из пальца.

Другими тестами для изучения состояния крови является флоуцитометрия, электрофорез гемоглобина, исследование ферментов, тест на глюкозу, определение резистентности эритроидного ряда, изучение осмотической резистентности красного кроветворного ростка.

В заключение добавим, что осложняет течение недуга гемолитико-уремический синдром. Он возникает при аутоиммунных болезнях. Заболевание сочетается с тромбоцитопенией, поражением почек, диссеминированными изменениями в капиллярах и сосудах. На фоне патологии может развиться ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание).

Таким образом, гемолитическая анемия - это опасное заболевание, которое сочетается с изменениями во многих органах (печень, костный мозг и селезенка).

Лечение малокровия проводится противовоспалительными препаратами. Минимальные дозировки преднизолона (60-80 мг) назначаются при легкой степени заболевания. При средней и тяжелой стадии доза лекарства увеличивается до 150 мг.

Чтобы улучшить эффективность лечения лучше разделить дозировку на 3 приема. Стероидные противовоспалительные средства обладают побочными эффектами. Они угнетают деятельность гормонов коры надпочечников. Из-за этого лекарство вводится постепенно. Отменяется оно медленно.

Если резко отказаться от применения преднизолона, у человека может возникнуть кризис. Чтобы он не появился, в течение 5 дней пациенту назначается поддерживающая дозировка (2,5 мг).

При хроническом малокровии используется 20-25 мг преднизолона. По мере улучшения состояния пациента эритропоэз регулируется 5-10 мг препарата.

Удаление селезенки рекомендовано только тем пациентам, у которых противовоспалительное лечение не приводит к стойкой ремиссии болезни.

При выраженных состояниях вместе с преднизолоном применяются иммуномодуляторы (циклофосфамид, имуран, метотрексат). Глубокие кризы требует переливания эритроцитарной массы.

Таким образом, диссеминированное разрушение эритроцитов - это опасная патология. Ее легко диагностировать, но сложно лечить.

3. ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА

Пурпура тромбоцитопеническая (синоним болезнь Верльгофа) -- заболевание, характеризующееся множественными кровоизлияниями в кожу и кровотечениями из слизистых оболочек, обусловленными тромбоцитопенией (см.). Чаще наблюдается у женщин. Сущность заболевания заключается в пониженной выработке тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга вследствие их функциональной неполноценности. Возникающая тромбоцитопения, а также нарушение проницаемости сосудистой стенки обусловливают появление кровоизлияний и кровотечений.

В настоящее время патогенез некоторых тромбоцитопений связывают с образованием в организме (преимущественно в селезенке) и накоплением в крови антитромбоцитарных изо- или аутоантител, разрушающих тромбоциты больного (иммунная форма). Иммунный характер тромбоцитопений устанавливают на основании соответствующих лабораторных тестов (обнаружение антитромбоцитарных антител).

Клиническая картина. Кровоизлияния в кожные покровы и кровотечения из слизистых оболочек развиваются самопроизвольно или под влиянием незначительных травм. Наиболее часто бывают кровотечения из носа, десен и из полости рта, иногда -- из внутренних органов; у женщин преобладают маточные кровотечения. Селезенка не увеличена. Картина крови в стадии ремиссии или в случаях, протекающих с одними подкожными кровоизлияниями, нормальна, за исключением тромбоцитопений. При кровопотерях развивается постгеморрагическая анемия, нейтрофильный лейкоцитоз. Наиболее характерны в этот период глубокая тромбоцитопения, резкое нарушение ретракции (сокращения) кровяного сгустка, резкое удлинение времени кровотечения (до 5 мин. и более). В большинстве случаев положительны симптомы жгута и щипка (см. Кончаловского -- Румпеля -- Лееде симптом). Костномозговое кроветворение характеризуется гиперплазией мегакариоцитов; при прогрессирующей анемии -- гиперплазией клеток красного ростка, гиперплазией красного костного мозга в плоских костях и развитием очагов красного костного мозга в диафизах трубчатых костей. Течение тромбоцитопенической пурпуры цикличное, периоды рецидивов сменяются ремиссией. Вопрос о сохранении беременности у больных тромбоцитопенической пурпурой решается строго индивидуально. При тяжелой форме с частыми кровотечениями сохранение беременности не показано, при спокойном течении заболевания беременность может быть сохранена. Больная должна находиться не только под наблюдением акушера, но и терапевта-гематолога.

Диагноз тромбоцитопенической пурпуры ставят на основании клинической и гематологической картины. Прогноз в отношении жизни в большинстве случаев благоприятный, однако возможен смертельный исход в результате массивных кровотечений и обширных кровоизлияний в жизненно важные органы.

Лечение. В период кровотечений назначают местные (см. Тромбин и Гемостатическая губка) и общие кровоостанавливающие средства: 0,5--1 г аскорбиновой кислоты в 10 мл 10% раствора хлорида кальция внутривенно, витамин Р-цитрин по 0,05 г и рутинпо 0,025 г 3--4 раза в день, переливание крови (по назначению и под контролем врача) в дозах 100--150 мл или переливание тромбоцитной массы (по 40--60 мл). При иммунной форме тромбоцитопенической пурпуры применяют кортикостероиды (по назначению врача). Радикальным методом лечения тромбоцитопенической пурпуры считается спленэктомия (см.), показанием к которой служат упорные тромбоцитопенические кровотечения. Симптоматическая тромбоцитопеническая пурпура встречается при различных патологических состояниях (анемиях, лейкозах, инфекционных заболеваниях и др.).

Пурпура тромбоцитопеническая (синоним: доброкачественная тромбоцитопения, болезнь Верльгофа) -- заболевание, характеризующееся множественными кровоизлияниями в кожу и кровотечениями из слизистых оболочек, обусловленными тромбоцитопенией. Наблюдается чаще у женщин в период перестройки нейроэндокринной системы -- в 15--20 и 40--50 лет. Известны случаи семейных заболеваний. По частоте П. т. занимает первое место среди различных форм геморрагических диатезов.

Этиология. Различают болезнь Верльгофа как самостоятельную нозологическую форму и симптомокомплекс Верльгофа, обусловленный различными этиологическими факторами. К болезни Верльгофа относится так называемая идиопатическая, нередко семейная тромбоцитопеническая пурпура, характеризующаяся относительно доброкачественным, хроническим рецидивирующим течением. Симптомокомплекс Верльгофа может наблюдаться как приобретенное заболевание при различных патологических состояниях.

Классификация. В соответствии с этиологией и патогенезом, а также клиническим течением различают следующие варианты тромбоцитопенической пурпуры. 1) собственно болезнь Верльгофа-- хроническая «идиопатическая» П. т.; 2) изоиммунная П. т. на почве повторных переливаний крови (тромбоцитной массы) или беременностей; 3) П. т. новорожденных, связанная с прошедшими через плаценту материнскими ауто- и изотромбо-агглютининами; 4) аутоиммунные тромбоцитопении, нередко сочетающиеся с другими аутоагрессивными заболеваниями -- с гемолитической аутоиммунной анемией (так называемая тромбогемолитическая П. т., синдром Фишера -- Эванса), системной красной волчанкой и др.; 5) симптоматические тромбоцитопении (симптомокомплекс Верльгофа) большей частью неиммунные, которые могут наблюдаться при В12-дефицитных, гипо- и апластических анемиях, острой и хронической лучевой болезни, системных поражениях кроветворения (лейкозы -- ретикулезы), метастазирующих по костно-кроветворной системе злокачественных новообразованиях, инфекционных заболеваниях, при приеме некоторых лекарств. Тромбоцитопеническая пурпура может осложнять брюшной тиф, малярию, висцеральный лейшманиоз, затяжной септический эндокардит и др.

Медикаментозная тромбоцитопения возникает вскоре после приема медикаментов, продолжается обычно 1 --12 недель, редко больше, и, как правило, заканчивается спонтанным выздоровлением. Известны случаи медикаментозной тромбоцитопенической пурпуры в связи с употреблением барбитуратов, в частности седормида (аллил-изопропил-ацетил-карбамид), сульфаниламидов, хинина, хинидина, препаратов висмута, мышьяка (новарсенол), ртути, золота, антибиотиков, антитоксической (противостолбнячной) сыворотки. Сравнительная редкость подобных осложнений указывает на значение индивидуального предрасположения.

Радиационные тромбоцитопении встречаются у людей, подвергающихся воздействию лучистой энергии,-- рентгенологов, радиологов, а также у больных, получающих рентгено- и радиотерапию. Хотя снижение числа кровяных пластинок в этих случаях обычно не достигает «критической» цифры (30 000) и не сопровождается геморрагическими явлениями, оно должно служить сигналом тревоги, так как дальнейшее применение рентгеновских облучений (или радиоактивных изотопов) может привести к развитию тяжелого геморрагического диатеза, означающего переход костного мозга в гипо- или апластическое состояние.

Патогенез. Как показали наблюдения, тромбоцитопения при болезни Верльгофа зависит от функционального поражения мегакариоцитов, выражающегося в нарушенном процессе «отшнурования» кровяных пластинок (рис. 1).

Рис. 1. Зрелый мегакариоцит в пунктате костного мозга при тромбоцитопенической пурпуре (до спленэктомии). Гигантская клетка морфологически нормальна, но функционально недеятельна (не происходит образования кровяных пластинок).

В настоящее время патогенез большинства функциональных тромбоцитопений (не связанных с органической аплазией костного мозга) рассматривают в свете иммуногематологии как заболевание аутоиммунной, реже изоиммунной природы. Рядом авторов выделены при тромбоцитопенической пурпуре аутоиммунные антитромбоцитарные антитела, среди которых различают: 1) тромбоагглютинины; 2) неполные антитромбоцитарные антитела, выявляемые при помощи проб Кумбса; 3) «аллергические» антитромбоцитарные антитела, действующие только в присутствии медикамента или других веществ, к которым сенсибилизирован больной.

Иммуноаллергический характер тромбоцитопении устанавливают на основании соответствующих лабораторных тестов (обнаружение антитромбоцитарных антител, положительные пробы Кумбса). В пользу иммунологического характера заболевания говорит и благоприятный эффект лечения кортикостероидными гормонами.

Кровоточивость при тромбоцитопенической пурпуре обусловливается в первую очередь тромбоцитопенией и связанными с ней изменениями биологических свойств крови и сосудистой стенки, приводящими к увеличению длительности капиллярного кровотечения, нарушению образования тромба и ретракции кровяного сгустка.

В генезе тромбоцитопенических кровотечений следует учитывать и общие факторы, ведущие к повышению проницаемости капиллярной стенки, в частности С-авитаминоз.

Патологическая анатомия. На вскрытии умерших от тромбоцитопенических кровотечений обнаруживают множественные кровоизлияния на слизистых и серозных оболочках, в коже, жировой клетчатке, паренхиматозных органах, оболочках головного мозга и веществе мозга.

При профузных кровотечениях в полости и полостные органы (брюшная, плевральная полости, полость малого таза, желудочно-кишечный тракт) в них находят большое количество излившейся крови. Если больной погиб от массивной кровопотери, то на вскрытии обнаруживается малокровие органов наряду с гиперплазией красного костного мозга в плоских костях и развитием очагов красного костного мозга в диафизах трубчатых костей (бедро). Отмечается также умеренная гиперплазия селезенки за счет элементов пульпы. Микроскопически в костном мозге -- гиперплазия мегакариоцитов (последние отсутствуют при гипопластических состояниях кроветворения).

Клиническая картина. Основными клиническими симптомами тромбоцитопенической пурпуры являются кровоизлияния в кожные покровы и кровотечения из слизистых оболочек, которые развиваются как бы спонтанно, под влиянием мельчайших, едва заметных травм. Кровоизлияния в кожу различны как по величине (от булавочной головки до блюдца), так и по цвету: в зависимости от давности кровоизлияние меняет свою первоначальную пурпурную окраску, приобретая последовательно лиловый, синий, зеленоватый, бурый или желтый оттенок, одновременно становясь все бледнее.