Клинико-патогенетическое обоснование лечения климактерического синдрома с использованием плазмафереза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

14.01.21 - Гематология и переливание крови (медицинские науки)

Клинико-патогенетическое обоснование лечения климактерического синдрома с использованием плазмафереза

ФОТЕЕВА ТАТЬЯНА СТЕПАНОВНА

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетно учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Федорова Татьяна Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Майорова Ольга Андреевна

Официальные оппоненты:

Зуев Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор (ООО «Клиника ЛМС», главный специалист по акушерству и гинекологии)

Юренева Светлана Владимировна - доктор медицинских наук (ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития России, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии)

Рагимов Алигейдар Агаалекпер оглы - доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» РАМН, руководитель отдела трансфузиологии и лабораторных технологий)

Ведущее учреждение: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится « »_____________2012г. в____часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат диссертации разослан « » ___________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Aктуальность проблемы

Климактерический синдром (КС) - это своеобразный клинический симптомокомплекс, развивающийся у части женщин в период угасания функции репродуктивной системы на фоне общей возрастной инволюции организма [Вихляева Е.М., 2006]. Его развитие осложняет течение климактерического периода, который наступает у женщины в возрасте 48-50 лет и совпадает с периодом ее наиболее активной социальной и профессиональной деятельности [Сметник В.П., 2006]. Наиболее ранние и типичные симптомы КС - это вегето-сосудистые нарушения, проявляющиеся в приливах жара, потливости, сердцебиении, головокружении, нарушениях сна и др. Особенности этого периода заключаются в том, что именно в это время возникают или проявляются многие заболевания: доброкачественные и злокачественные новообразования, неврозы, сахарный диабет, ожирение, атеросклероз, нарушения функции эндокринных желез и др. [Крымская М.Л., 1989]. Развитие экстрагенитальных заболеваний на фоне общего старения организма приводит к нарушению энергообеспечения, липидного обмена, снижению устойчивости организма ко всем внутренним и внешним неблагоприятным факторам [Донцов В.И., 1997]. Отсутствие своевременного лечения климактерических расстройств обуславливает впоследствии развитие постменопаузального остеопороза, атеросклероза, ишемической болезни сердца, урогенитальных расстройств, что может вести к утрате трудоспособности и ухудшению качества жизни [Юренева С.В., 1999; Доброхотова Ю.Э., 2003].

В связи с увеличением продолжительности жизни внимание многих исследователей привлечено к медицинским проблемам женщин данного возраста, причем особое место занимают вопросы корригирующей терапии, обеспечивающей адаптацию организма женщины к новому метаболическому равновесию после угасания функции яичников [Вихляева Е.М., 2006].

Лечение и реабилитация пациенток данной группы представляют определенные трудности в связи с наличием противопоказаний к медикаментозной терапии, ее побочных эффектов. Высокая частота сопутствующих соматических заболеваний, возрастные изменения системы гемостаза, функции нервной, сердечно-сосудистой и других систем организма в этом возрасте определяют необходимость комплексного подхода к тактике ведения этих сложных больных, рационального сочетания медикаментозных и немедикаментозных методов лечения.

В связи с этим весьма актуальна проблема разработки новых методов терапии КС, направленных на нормализацию функций перечисленных систем организма. Эти методы должны рассматриваться как комплексная система профилактики, терапии и реабилитации женщин с КС.

В настоящее время особое внимание привлекают неспецифические немедикаментозные методы терапии, позволяющие влиять на нарушения деятельности адаптационных и компенсаторно-защитных механизмов - такими возможностями обладают эфферентные методы воздействия, а из них самым доступным является плазмаферез [Гаврилов А.О., 1991; Воробьев П.А., 1998; Неймарк А.И., 2000; Коновалов Г.А., 2011].

Лечебный эффект плазмафереза (ПА) обусловлен многими механизмами: удалением из кровеносного русла токсических, вазоактивных веществ, аутоантител, компонентов разрушенных тканей и клеток, повышением функциональной активности кроветворных, стромальных и иммунокомпетентных клеток, улучшением микроциркуляции.

Однако, до настоящего времени данный метод, несмотря на его преимущества и комплексность воздействия, не нашел своего применения для лечения и реабилитации больных с КС. Не определены критерии отбора пациенток с данной патологией для лечения эфферентными методами. Не решены вопросы объемов эксфузии плазмы и плазмовозмещения при ПА. Не изучено влияние метода на состояние сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, дыхательной систем, функцию печени, коагуляционные свойства крови. Не разработаны методики и варианты комплексного использования ПА при лечении и реабилитации этих больных.

Целью настоящего исследования явилось клинико-патогенетическое обоснование и оценка эффективности применения плазмафереза для лечения больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить физиологические механизмы действия плазмафереза в эксперименте при моделировании патологических состояний, характерных для проявлений климактерического синдрома.

2. Разработать показания к проведению плазмафереза у больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

3. Уточнить особенности состояния центральной нервной системы, системы гемостаза, морфологии крови, нейро-эндокринной и кардио-респираторной систем и основные показатели метаболизма у женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

4. Изучить влияние плазмафереза на состояние центральной нервной системы, системы гемостаза, морфологии крови, нейро-эндокринной и кардио-респираторной систем и основные показатели метаболизма у женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

5. Установить влияние плазмафереза на клиническое течение, качество жизни у женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

6. Определить клиническую эффективность, продолжительность действия плазмафереза при лечении женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

7. На основании проведенных исследований разработать систему реабилитационных мероприятий с использованием плазмафереза, определить количество процедур и кратность проведения для лечения пациенток с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

Научная новизна исследования. В работе впервые патогенетически обосновано применение плазмафереза у больных с тяжелым и атипичным климактерическим синдромом с учетом состояния всех систем, вовлеченных в патологический процесс. Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния центральной нервной системы, системы гемостаза, морфологии крови, нейроэндокринной и кардио-респираторной систем и их изменения под влиянием плазмафереза у больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома. Впервые проведено изучение в эксперименте на старых животных особенности компенсаторно-защитных механизмов при моделировании гипоксического состояния на фоне проведения плазмафереза. Научно обоснованы принципы и методики проведения плазмафереза для стимуляции компенсаторных возможностей организма больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома. Впервые изучено влияние плазмафереза на самооценку и качество жизни больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

Практическая значимость. На основании изучения патогенеза заболевания разработаны принципы лечения и реабилитации больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома с применением эфферентного метода воздействия - плазмафереза. Определены оптимальные режимы и варианты плазмафереза в лечении больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома. Контроль за характером компенсаторных реакций организма, осуществляемый по клиническим данным, результатам анализов периферической крови, гемостазиограммы, позволяет индивидуально подбирать режимы проведения и длительность курса плазмафереза.

Разработано обоснование включения плазмафереза в терапию климактерического синдрома в гинекологических лечебно-профилактических учреждениях, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях с применением недорогостоящего отечественного медицинского оборудования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антигипоксический эффект плазмафереза, подтвержденный проведенными экспериментальными исследованиями, способствует снижению тяжести гипоксических повреждений и предотвращению срыва системы компенсации в условиях патологического процесса, что позволяет применить его при лечении женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома.

2. Полисистемные нарушения адаптивно-регуляторных механизмов в комплексе с патологическими изменениями состояния системы гемостаза, нейро-эндокринной и кардиореспираторной систем, липидного обмена являются показаниями к проведению плазмафереза у больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома при наличии противопоказаний для назначения медикаментозной терапии.

3. Высокая лечебная эффективность плазмафереза у всех больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома обусловлена сочетанным воздействием различных механизмов плазмафереза: детоксикационного, коагулокорригирующего, антигипоксического, приводящих к нормализации системы гемостаза и микроциркуляции, улучшению активности регуляторных нейро-гуморальных систем.

4. Плазмаферез у женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения, который способствует оптимальному проявлению адаптивных реакций организма за счет нормализующего влияния на состояние основных органов и систем, вовлеченных в патологический процесс, что клинически выражается в улучшении общего состояния и повышении качества жизни.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в учебный процесс и практическую работу ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. На основании полученных результатов изданы методические рекомендации «Эфферентные методы лечения в акушерстве и гинекологии» (1995), получен патент на изобретение «Способ терапии климактерического синдрома» № 2185195, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 20 июля 2002 г. Разработанный метод терапии удостоен Премии правительства РФ в области науки и техники за 2000 год.

Апробация диссертационной работы состоялась 5 сентября 2011г. на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГ и П им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Результаты диссертационной работы обсуждены 12 июля 2010г. на межклинической конференции, Материалы диссертации доложены на семинарах для практических врачей, VI (1998), VII (1999), VIII (2000), XI (2003), XII (2004), XIV (2006), XV (2007), XVI (2008) Конференциях Московского общества гемафереза, Конференции «Критические состояния в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (2003, Москва), симпозиуме «Современные плазмозаменители: Волювен (ГЭК 130/0,4) - безопасность и эффективность» (2004, Москва), совещании акушеров-гинекологов Ханты-Мансийской области (2004, Ханты-Мансийск), Республиканском совещании акушеров-гинекологов и педиатров республики Башкортостан (2005, Уфа), VII Научном Форуме «Мать и дитя» (2005, Москва), Республиканском совещании акушеров-гинекологов и неонатологов Чувашской республики (2005, Чебоксары), Сертификационном курсе по трансфузиологии (2005, Чебоксары), Конференции «Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (2005, Москва), Конференции «Современные взгляды на применение мембранного плазмафереза в медицине» (2006, Новосибирск), Семинаре «Применение мембранного плазмафереза в клинической практике» (2006, Москва), Научно-практической Конференции «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии» (2007, Москва), тренинговых курсах ВОЗ «Рациональное использование крови в акушерстве и гинекологии» (2006, Калининград), «Клиническое использование крови» (2007, Сочи), «Рациональное использование крови в клинической практике» (2007, Санкт-Петербург), Семинаре «Эфферентная терапия в акушерстве и гинекологии» (2007, Москва), Научно-практической Конференции «Актуальные вопросы использования методов эфферентной терапии в лечении заболеваний различной этиологии» (2007, Киев, Украина), Межобластной Научно-практической Конференции «Новые медицинские технологии в анестезиологии и реаниматологии» (2007, Воронеж), Конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, анестезиологии и реанимации в акушерстве и гинекологии» (2008, Оренбург), Научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ совместно с Московским обществом гемафереза «Актуальные вопросы гемафереза, хирургической гемокоррекции и диализа» (2009, Москва), Научно-практической конференции акушеров-гинекологов Ставропольского края (2009, Ставрополь), на Ученом совете Центра 8 сентября 2009г., Научно-практической конференции «Эфферентные методы лечения в медицине (2010, Владивосток), Научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ «Актуальные вопросы заместительной почечной терапии, гемафереза и трансплантационной координации» (2010, Москва), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (2010, Уфа), Научно-практической конференции «Плазмаферез: за и против. Аспект широкого применения в медицинской практике» (2010, Харьков, Украина),VI Конференции Региональной общественной организации содействия развитию муниципального здравоохранения Подмосковья «Новые биомедицинские технологии муниципального здравоохранения Подмосковья» (2010, Дубна), Научно-практической конференции «Центральный Федеральный округ: инновационные компании - системе здравоохранения» (2011, Дубна), Круглом столе «Применение методов эфферентной терапии в клинической практике» (2011, Новосибирск), Общероссийском семинаре «Применение методов эфферентной терапии в клинической практике» (2011, Дубна).

Личное участие автора выразилось в определении основной идеи исследования, его планировании, разработке методов его выполнения, осуществлении сбора, обработки и анализа полученного материала. Автор лично участвовал в проведении сеансов плазмафереза у всех больных, вошедших в исследование. Автором лично было проведено обследование 186 пациенток с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома c заполнением индивидуальных клинических карт. Лично проводились и анализировались диагностика самооценки, оценка качества жизни, а также анализ результатов данных лабораторного обследования и статистическая обработка материала.

Публикации. По теме диссертации в открытой печати опубликована 60 печатных работ, в том числе в 11 журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Материалы данного исследования вошли в работу, удостоенную Премии Правительства Российской Федерации. Получен 1 патент РФ № 2185195.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 259 страницах машинописного текста, включая 41 таблицу и 15 рисунков. Список литературы состоит из 187 отечественных и 208 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Для изучения компенсаторно-защитных механизмов при моделировании гипоксического состояния на фоне ПА были проведены экспериментальные исследования на 24 белых неимбредных крысах-самках.

Для выполнения цели данного исследования было отобрано 186 больных с климактерическим синдромом, прошедших обследование в ФГБУ «НЦ АГ и П имени В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России с 1995 по 2009 годы в отделениях гравитационной хирургии крови, научно-консультативном и гинекологической эндокринологии.

Данным больным после обследования было проведено лечение с применением сеансов лечебного ПА. Критериями отбора больных для данного вида терапии явились:

Наличие тяжелой и атипичных форм климактерического синдрома;

Наличие сопутствующих соматических заболеваний (желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, кожных, заболеваний нервной системы);

Непереносимость медикаментозной терапии;

Наличие противопоказаний для назначения заместительной гормонотерапии.

Обследование пациенток проводилось до начала, после окончания курса, через 3 и 6 месяцев после лечения.

Для сравнительной оценки состояния адаптивных и компенсаторно-защитных сил организма 16 женщинам перименопаузального возраста (48,33±3,6 лет) без проявлений КС была проведена кардиоинтервалография (КИГ).

В работе использованы следующие методы исследования:

Экспериментальные исследования проведены на 32 белых неимбредных крысах-самках в условиях острого опыта под общим комбинированным наркозом.

Клинические: анамнез, объективное обследование.

Биохимические: Bl, глюкоза, креатинин, Na, K, Mg, Ca, ЩФ, АСТ, АЛТ, мочевина, липиды крови на анализаторе фирмы «Tehnicon» (США).

Гемостазиологические: определение концентрации фибриногена по Рутберг, протромбинового индекса по Квику. Общая свертываемость крови оценивалась с помощью тромбоэластографии крови на тромбоэластографе («Helligе», Германия). Агрегация тромбоцитов оценивалась фотометрическим методом Borne. В качестве маркеров внутрисосудистого тромбообразования исследовалось содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена с помощью теста ингибиции гемагглютинации и полуколичественным методом при использовании наборов фирмы “Boehringer Mannheim” (Германия). Определение ПДФ проводилось с помощью наборов Staphylo-Clumping Prest (Diagnostica Stago, France).

Функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы: электроэнцефалограммы (ЭЭГ) регистрировались на 9-канальном энцефалографе фирмы «Nichon Konden», оценка производилась по данным визуального и гистографического анализа по Фору. Исследование уровня гормонов крови: радиоиммунологический метод с использованием наборов фирмы ИБОХ (Минск) для определения кортизола, тестостерона, эстрадиола и фирмой Immunometrics (Emersham, Англия) для определения гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ и пролактина).

Цитохимические: определение содержания сукцинатдегидрогеназы (СДГ) лимфоцитов периферической крови количественным цитохимическим анализом.

Физиологические: для оценки состояния компенсаторно-защитных сил организма применяли метод КИГ на мингографе-82 (Швеция). Для определения реакции кардиореспираторной системы (КРС) на экзогенную гипоксию и гиперкапнию проводился тест «возвратное дыхание» на спирографе СГ-1М (Россия).

Психологическое тестирование: вопросник для определения качества жизни у женщин в климактерии Саннибрукского Научного Центра Здоровья Университета Торонто в модификации В.Е.Балан (1998). Для диагностики самооценки была применена методика Ч. Д. Спилберга и Ю. Л. Ханина.

Ультрасонографические: исследование матки и придатков, органов брюшной полости и почек, молочных желез, щитовидной железы при помощи прибора «В&К 3535» (Дания).

Рентгенорадиологические: рентгеномаммографические исследования проводились перед началом терапии в двух проекциях - боковой и прямой. При показаниях проводились прицельные снимки.

Статистические методы исследования с использование стандартных программ, вычисляющим критерии Стьюдента и определяющим достоверность различия между группами по этим критериям.

Методика проведения плазмафереза. ПА проводился в дискретном или непрерывном режиме в отделении гравитационной хирургии крови, соответствующего предъявляемым санитарным нормам. За один сеанс удаляли 25-30% объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Эксфузию крови производили путем пункции локтевой вены в пластикатные контейнеры для сбора крови на 450 мл с антикоагулянтом CPDA-1. Кровь центрифугировали в рефрижераторной центрифуге (Beckman-J6 MC) со скоростью 3800 об/мин при 22єС 6 минут. Плазму удаляли с помощью плазмоэкстрактора. Оставшиеся клетки разбавляли 150 мл физиологического раствора и реинфузировали пациентке. Плазмовозмещение кристаллоидными и коллоидными растворами осуществлялось в соотношении к объему эксфузии 1,2:1,0. Гепаринизацию проводили из расчета 50-100 ЕД на кг/массы тела.

Аппаратный плазмаферез проводили на аппарате «MCS+» или «PCS2» фирмы «Haemonetics» (США). Сборка систем магистралей осуществлялась в асептических условиях непосредственно перед процедурой. В качестве антикоагулянта использовали раствор АСД-А, подаваемый автоматически в соотношении к крови 1/12, гепаринизация - 50-100 ЕД на кг/массы тела. Подача крови в аппарат осуществлялась со скоростью 25-50 мл в минуту в зависимости от пропускной способности катетера и возможности вены. Скорость вращения центрифуги «MCS+» или «PCS2» - 7500 оборотов в минуту. Производилось плазмозамещение кристаллоидными и коллоидными растворами в соотношении 1,2:1,0 к объему удаляемой плазмы.

Для расчета программы плазмафереза использована математическая модель расчета, основанная на антропометрических данных пациентки и некоторых физиологических константах [Постников А.А., 1993].

Объемы удаляемой плазмы и плазмозамещение проводилось согласно рекомендациям, разработанным в отделении гравитационной хирургии крови ФГБУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (руководитель - профессор Т.А. Федорова).

Работа выполнена в отделении гравитационной хирургии крови (рук. проф. Т.А. Федорова), в научно-поликлиническом отделении (рук. проф. В.Н. Прилепская), отделении клинической эндокринологии (рук. проф. Г.Е. Чернуха), функциональной диагностики (рук. проф. А.И Гус), рентгенорадиологии (рук. проф. Ю.Б. Курашвили), в научно-диагностической лаборатории (рук. к.м.н. Т.Ю. Иванец), в лаборатории клинической иммунологии (рук. к.м.н. Л.В. Кречетова).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка эффективности применения истинного и ложного плазмафереза у крыс при моделировании острой гипоксии

Учитывая общий стимулирующий адаптационный механизм ПА, его нормализующее влияние на систему гомеостаза было решено изучить в эксперименте на старых животных особенности ответных реакций целостного организма, его компенсаторно-защитные механизмы при моделировании гипоксического состояния на фоне ПА.

Экспериментальные исследования проведены на 32 белых неимбредных крысах-самках в возрасте 15 месяцев, разделенных на 4 группы: 1 - крысы с ПА и острой гипоксией; 2 - с ПА и острой гипоксией через 3 дня после ПА; 3 - крысы с ложным плазмаферезом (ЛПА) и острой гипоксией; 4 (контрольная) - крысы с острой гипоксией без ПА. Результаты исследования показали, что ЧД крыс после забора крови снижалась на 12,4% по сравнению с фоном (принятым за 100%), а после ПА незначительно повышалась, но оставалась уменьшенной на 11,4%. При ЛПА отмечены аналогичные изменения. При анализе частоты сердечных сокращений (ЧСС) крыс опытной группы после забора крови выявлено снижение на 26%. Однако после ПА и ЛПА ЧСС увеличивалась, но не достигала исходного уровня (ПА - 91,3±3,0%, ЛПА - 91,9±1,2%, р<0,001).

При моделировании у животных острой гипоксии было обнаружено быстро прогрессирующее расстройство сердечной деятельности, нарастание брадикардии и исчезновение биоэлектрической активности сердца. Однако у крыс 1-ой группы время наступления глубокой гипоксии было в 1,3 раза более замедленным, чем у контрольных самок (р<0,05). Полное прекращение деятельности сердца наступало также позже в 1,4 раза (р<0,05).

Во 2-ой группе крыс наблюдались аналогичные изменения, хотя по временным параметрам и менее выраженные. Увеличивалось в 1,2 раза время до наступления глубокой гипоксии (р<0,05). Время до полного прекращения биоэлектрической активности сердца, также как и в 1-ой группе, было более продолжительным (в 1,3 раза), чем у контрольных крыс (р<0,05).

У животных 3-ей группы время наступления глубокой гипоксии было более замедленным, чем в контроле, но быстрее, чем при ПА (р<0,05). У самок с ЛПА полное прекращение деятельности сердца наступало раньше, чем в 1-й группе (р>0,05), но по сравнению с контрольными животными время переживания было увеличено в 1,2 раза (р<0,05).

Результаты экспериментальных исследований позволили установить, что проведение ПА старым животным способствовало повышению эффективности их компенсаторно-защитных реакций, что проявилось в увеличении продолжительности функционирования организма в условиях гипоксического состояния как непосредственно после ПА, так и спустя 3 дня после его проведения. В нашем исследовании в стрессовой ситуации (острой гипоксии) корригирующие свойства ПА были более выражены, чем ЛПА. Это, по-видимому, связано с улучшением транспортно-трофической функции в связи с удалением циркулирующих в крови патологических факторов, продуктов метаболизма, а также с улучшением микроциркуляции, реологических свойств крови и процессов адаптации.

Таким образом, проведенный эксперимент убедительно доказывает адаптогенный эффект плазмафереза.

Клинический этап работы. Обследовано 186 больных с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома. Возраст больных в среднем составил 51,95±6,51 лет (41-70), длительность менопаузы - 4,4±4,69 года. 82 (44,1%) женщины находились в перименопаузальном периоде (48,88±4,48 лет), в постменопаузе - 104 (55,9%) больных (53,62±6,74 лет).

При изучении анамнеза выявлено, что у каждой пациентки имелось не менее двух соматических заболеваний. Обращала на себя внимание высокая частота рака молочной железы (15,6%), других злокачественных новообразований (27,9%), нарушений жирового обмена (59,7%), заболеваний органов дыхания (62,4%), желудочно-кишечного тракта (39,8%), гепато-билиарного комплекса (39,3%), аллергических заболеваний (32,8%), тромбоэмболических осложнений (22%). Каждая четвертая пациентка страдала гипертонической болезнью (26,9%), заболеваниями щитовидной железы (23,1%), мочевыводящих путей (23,1%), суставов и позвоночника (22%). Гинекологические заболевания в анамнезе были отмечены у 116 (62,4%) женщин. У всех больных выявлены абсолютные или совокупность относительных противопоказаний к назначению заместительной гормональной терапии. Ситуация отягощалась наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарного комплекса, а также аллергических проявлений, что исключало возможность применения фитопрепаратов и биологически активных добавок.

У всех обследованных нами больных был типично женский фенотип. Массо-ростовой коэффициент соответствовал норме у 75 (40,3%) больных. У остальных 111 женщин (59,7%) наблюдался избыточный вес. Ожирение характеризовалось преобладанием подкожно-жировой клетчатки в области живота и бедер, индекс объема талии к объему бедер составил >0,8.

При первичном посещении пациентки предъявляли жалобы, которые сами относили к проявлениям климактерия. Оценка симптомов проводилась по балльной системе, для чего использовался модифицированный менопаузальный индекс (ММИ). У всех женщин выявлено наличие тяжелых проявлений климактерического синдрома, атипичное течение КС отмечено у 123 (66,1%) больных. Средний показатель ММИ составил 60,48±2,56.

При анализе всего симптомокомплекса КС по данным ММИ, обращало на себя внимание преобладание нейровегетативного и психоэмоционального синдромов тяжелой степени, обменно-эндокринные проявления у подавляющего большинства больных относились к легкой степени.

Наиболее частыми проявлениями нейровегетативного синдрома были: головные боли и потливость (93%), нарушения сна и плохая переносимость высокой температуры (90,3%), сердцебиения (88,2%), головокружения (87,1%), повышенная возбудимость (79%), приливы (76,3%), симпатоадреналовые кризы (66,1%), сонливость (65,6%), чувство ползания «мурашек» (50,5%). Обменно-эндокринные нарушения в основном характеризовались болями в мышцах и суставах (84,4%), прибавкой в весе (56,5%). К психоэмоциональным жалобам относились повышенная утомляемость (96,8%), изменение настроения (91,4%), ослабление памяти и раздражительность (90,9%). У женщин, находящихся в перименопаузе раздражительность, головокружение, сонливость, боли в мышцах встречались с наибольшей частотой, а повышение аретриального давления (АД) и симпато-адреналовые кризы отмечались чаще у больных в постменопаузе.

Таким образом, данная группа больных представляется весьма сложной и многообразной по клиническим проявлениям заболевания. Лечение этих женщин также представляет трудности в связи с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем организма. Учитывая наличие абсолютных или совокупность относительных противопоказаний к медикаментозной терапии, нами предложено лечение таких больных методом плазмафереза, который относится к неселективным, неспецифическим методам гравитационной хирургии крови. ПА позволяет оказывать влияние на все системы и органы за счет непосредственного воздействия на такую универсальную систему, какой является кровь.

Результаты исследования лечебной эффективности плазмафереза у больных с атипичными и тяжелыми проявлениями КС

Результаты обследования больных с атипичными и тяжелыми проявлениями КС явились обоснованием для применения ПА. Показаниями для проведения ПА у 186 больных явились: наличие нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов КС по данным клинического обследования, нарушений липидного обмена, гемостаза, микроциркуляции, наличие сопутствующих экстрагенитальных заболеваний (печени, желудка, почек, легких, кожи и др.), абсолютных и совокупность относительных противопоказаний к назначению медикаментозных средств.

Противопоказаниями для проведения ПА у женщин были: гипокоагуляция, тромбоцитопения, анемия (гемоглобин менее 90 г/л), отсутствие периферического венозного доступа.

Всего проведено 830 сеансов плазмафереза, частота осложнений составила 1,6% - это были аллергические реакции на введение коллоидных плазмозаменителей. Тяжелых осложнений в нашем исследовании не было.

При исследовании состояния системы гемостаза выявлены различные отклонения в показателях коагулограммы у 90% больных с КС: хронометрическая гиперкоагуляция определялась у 72,5% женщин, повышение агрегационной активности тромбоцитов у 35%, активизация плазменного звена гемостаза и наличие процессов фибринообразования у 20%, маркеры активации гемостаза в 15% наблюдений.

В результате лечения с использованием ПА произошло достоверное снижение гемоконцентрации (уменьшение гематокрита на 6,7%, показателей ma на 5,4% и И.Т.П. на 12,1%). В тромбоцитарном звене наблюдалась тенденция к снижению агрегационной способности. После проведения ПА отмечены тенденции к нормализации начальных проявлений тромбиногенеза и фибринообразования, соответственно в 85% и 90% наблюдений. Однотипные тенденции после ПА и через 3 месяца сохранялись при оценке практически всех исследованных показателей маркеров внутрисосудистой активации процессов тромбинообразования, фибриногенеза и тромбогенеза. Через 6 месяцев все показатели приближались к первоначальным значениям.

Такой выраженный коагуло- и реокорригирующий эффект ПА связан, очевидно, с механической элиминацией вазоактивных веществ, играющих роль в нарушении микроциркуляции и внутрисосудистой агрегации тромбоцитов. Кроме этого при ПА происходит выведение части плазменных факторов свертывания крови, снижается агрегация тромбоцитов, улучшается текучесть крови. Применение антиагрегантов и антикоагулянтов, инфузионная терапия усиливают реокорригирующий эффект ПА.

Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенной причиной заболеваемости и смертности. Основными факторами риска ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин являются повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), фибриногена, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Снижение же повышенного уровня холестерина (ХС) позволяет снизить риск ИБС [La Rosa J.C., 1999].

В нашей работе при первичном обследовании различные варианты нарушения липидного спектра крови были выявлены у 90% женщин. У 67,5% больных имелось повышение ХС, причем у большинства с одновременным снижением ЛПВП (55%), что увеличивает риск развития атеросклероза [Barret-Connor E., 1990; Томпсон Н., 1996]. Кроме того, у 12,5% пациенток встречалось изолированное снижение ЛПВП при остальных нормальных показателях липидограммы.

В результате проведенного лечения нормолипидемия выявлялась у 40% женщин (до проведения ПА - только у 10%), через 3 месяца - у 47,5%, через 6 месяцев количество больных с нормолипидемией уменьшилось до 22,5%.

Было проведено детальное исследование концентрации различных классов липопротеидов. Для этого больные были разделены на подгруппы: находящиеся в пери- и постменопаузе, по индексу массы тела.

Таблица 1. Отклонение от нормативных значений показателей различных классов липопротеидов у женщин с климактерическим синдромом (n=40)

	ТГ	ХС	ЛПВП	ЛПНП	ЛПОНП	КА
Перименопауза (N=13)	N	+10,6%	-13%	N	+17%	+6,5%
Постменопауза (N=27)	N	+14,4%	-12%	N	N	+6,5%
ИМТ 20-26 (n=9)	N	+1,9%	N	N	N	N
ИМТ 26-30 (n=18)	N	+17,3%	-12,1%	N	+9%	+8,75%
ИМТ >30 (n=13)	N	+12,3%	-20,4%	N	N	+13%

Во всех подгруппах уровень триглицеридов и ЛПНП оставался в пределах нормы, однако в перименопаузе отмечалось более высокое содержание ЛПОНП. Наибольшие различия в исходных показателях выявлены в подгруппах с различным индексом массы тела (ИМТ) (таблица 1). Причем наиболее неблагоприятные изменения наблюдались в подгруппах с ИМТ>30, ИМТ 26-30, что согласуется с данными мировой литературы о значимости повышенной массы тела в возникновении дислипидемии [Rao S.V., 2001; Sharma A.M., 2001; Аметов А.С., 2001].

У всех больных после проведения ПА наблюдалось достоверное снижение уровня ХС на 8,5%, через три месяца - на 16,8% (р?0,05). Содержание ЛПВП через 3 месяца после лечения достоверно повысилось на 41,3% (р<0,01). Снижение ЛПНП и ЛПОНП происходило довольно активно - соответственно на 30% (р<0,001) и 26,2% (р>0,05). Эти изменения достоверно сопровождались прогрессивным снижением коэффициента атерогенности (КА): после лечения на 24,8% (р<0,05) и на 45,4% (р<0,001) через 3 месяца.

У больных в постменопаузальном периоде происходило более значительное сокращение концентраций общего холестерина и ЛПНП после проведения курса ПА, чем у женщин в перименопаузе.

Сравнивая результаты лечения больных с КС, разделенных на подгруппы по ИМТ, выявлены более значимые различия. В подгруппе с ИМТ 20-26 все изменения находились в рамках нормативных показателей. В подгруппах больных с ИМТ 26-30 и ИМТ>30 отмечено снижение уровня ХС и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) сразу после окончания процедур и через 3 месяца, нормализация показателей липидограммы произошла в основном за счет достоверного повышения ЛПВП и, соответственно, снижения КА.

Курс лечебного ПА оказал положительное влияние на липидный спектр крови и привел к снижению индекса атерогенности у больных с КС не только через неделю после начала лечения, но и наблюдался эффект последействия в течение 3 месяцев. Данные литературы говорят о подобных изменениях в липидограмме только через 3 месяца после использования статинов и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [Подзолкова Н.М., 2003; Аккер Л.В., 2007].

Таким образом, улучшение агрегатного состояния, нормализация уровня ХС и ЛПНП приводит к улучшению микроциркуляции, оксигенации тканей, что сказывается на улучшении общего состояния больных. Кроме того, по данным литературы, проведение ПА тормозит прогрессирование атеросклеротического процесса и приводит к частичной регрессии атеросклеротических бляшек [Seidel D., 1994; Bosh T., 1995; Thompson R., 1998; Климов А.Н., 1999]. Положительные изменения в системе гемостаза и липидограмме наблюдались в течение полугода после проведенного лечения.

Возрастные изменения касаются функциональных возможностей гепатоцитов, что нарушает все виды обмена и понижает детоксикационную функцию печени. Проведенное изучение лабораторных показателей функции печени не выявило нарушений на этапе набора пациенток. Показатели гемоглобина не изменились ни сразу после окончания курса терапии, ни через 3 и 6 месяцев. Уровень общего белка незначительно понизился после проведения ПА на 2,7% за счет удаления некоторого объема плазмы, но через 3 месяца достоверно вырос на 4,6% (р<0,05). Уровень общего билирубина через 3 месяца достоверно уменьшился на 25,8% (р<0,01). Показатели АСТ и АЛТ достоверно снизились после проведения ПА на 25,1% и 33,7% (р<0,05), через 3 месяца - на 30,5% и 41,4% (р<0,01) соответственно. Содержание глюкозы в крови оставалось стабильным. Через полгода все показатели функции печени практически вернулись к исходному уровню.

Таким образом, несмотря на возрастное уменьшение функциональных возможностей гепатоцитов, снижение антитоксической функции печени, полученные результаты свидетельствуют не только об отсутствии какой-либо нагрузки на естественные органы детоксикации организма, но и об улучшении белоксинтезирующей и детоксикационной функции печени после проведения курса ПА у женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома, что подтверждается многочисленными исследованиями других авторов при лечении различных заболеваний [Гуревич К.Я., 1993; Федорова Т.А., 2003; Сторожаков Г.И., 2006].

Одним из патогенетических звеньев КС является гипоксия [Green R.A., 1999]. При ней нарушается энергетический обмен клетки. Основная масса энергии образуется в митохондриях, где располагаются ферменты цикла Кребса, одним из которых является СДГ. Ее активность мы оценивали в лимфоцитах периферической крови цитохимическим методом.

Цитохимическое исследование у женщин с тяжелыми и атипичными формами климактерического синдрома выявило слабость митохондриального аппарата лимфоцита. Отмечалась депрессия СДГ, разбалансированность клеточных пулов, избыток клеток с низкой активность фермента. После ПА активность СДГ достоверно увеличилась, что свидетельствовало о положительном воздействии на окислительно-восстановительные процессы в лимфоцитах. Однако отмечались активация энзима в небольшой доле клеток и низкий показатель разнообразия клеток. Данное состояние расценивается как стандартная реакция клеточного ответа в условиях гипоксии.

В течение 3 месяцев активность СДГ продолжала увеличиваться (р<0,05). Ферментная структура популяции лимфоцитов подверглась значительной перестройке. Произошло увеличение количества гранул продукта, количество клеток с «типичной» активностью фермента оставалось выше, чем до проведения процедур (р<0,001). Через полгода после курса ПА произошло снижение активности СДГ и клеток с «типичной» активностью фермента, хотя их уровень был выше, чем в исходных показателях.

Таким образом, проведение курса ПА женщинам с КС привело к улучшению тканевой биоэнергетики, образованию СДГ в митохондриях клеток. Причем в течение 3 месяцев после окончания лечения продолжалась интенсификация кислородзависимых реакций с образованием СДГ, что в свою очередь привело к восстановлению нарушенной саморегуляции организма. Через 6 месяцев интенсивность клеточного дыхания снижалась, хотя и была значительно выше, чем до начала лечения.

Для оценки состояния адаптивных и компенсаторно-защитных сил организма женщин применяли метод кардиоинтервалографии с проведением математического анализа вариабельности сердечного ритма по Р.М.Баевскому. С целью провоцирования компенсаторно-защитных механизмов использовали функциональную гипоксическую вентиляционную пробу в виде задержки дыхания на 20 секунд после выдоха.

Проведено обследование 52 женщин с клинически выявленным КС и 16 женщин без его проявлений (контроль). Женщин без проявления КС обследовали один раз, а пациенток с КС дважды: до назначения ПА и через 1-2 дня после проведенного курса лечения.

У женщин без проявлений КС вентиляционная проба приводила к снижению активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (в.н.с.), усилению парасимпатического и уменьшению централизации управления ритмом сердца. В последействии к 5-й минуте восстанавливался исходный уровень. Эти данные мы расценивали как базовые для женщин этой возрастной категории (таблица 2).

Таблица 2. Результаты КИГ у женщин без проявлений КС (n=16)

	до обследования	после вентиляционной пробы	через 5 минут после пробы
Мо, с	0,82±0,5	0,84±0,13	0,84±0,15
АМо, %	28,5±3,4	19,2±1,5	22,0±2,4
ДХ	0,14±0,03	0,2±0,05	0,11±0,04
ИН,у.е.	128,0±24,0	65,4±14,2	122,4±18,6

В группе женщин с КС в состоянии покоя при исходном обследовании был выявлен широкий диапазон колебаний показателей кардиоритма, а в ответ на гипоксическую пробу несколько вариантов реагирования, что указывало на различную степень напряжения или перенапряжения регуляторных систем. Результаты исследования показали, что у 65,4% женщин до лечения выявлено преобладание активности парасимпатического звена регуляции вегетативной нервной системы, а у 34,6% - симпатического. У них установлен чрезвычайно широкий диапазон колебаний показателей степени напряжения регуляторных систем (ИН 17,4±2,0 - 490,6±70,5 у.е.). В ответ на вентиляционную гипоксическую пробу происходило упорядочение ритмов в виде нескольких вариантов реагирования, отражающих разные уровни реализации ответа. Так, при чрезмерном снижении централизации управления (в 7 раз ниже по сравнению с контролем) и усилении активности парасимпатического отдела в.н.с. в ответ на пробу развивалась выраженная компенсаторно-защитная реакция усиления централизации управления ритмом сердца с длительным ее сохранением в последействии. При значительно повышенной централизации управления (в 4 раза) и усиленной активности симпатического отдела в.н.с. - снижение централизации управления ритмом сердца (в 5,5 раза) с пролонгированным восстановлением в последействии. У женщин с умеренно повышенной активностью в.н.с. в ответ на пробу развивалась реакция снижения централизации управления с восстановлением исходных показателей к 5-й мин последействия. Анализ полученных данных показал, что при тяжелых и атипичных формах КС реакция на гипоксическую пробу приобретает черты, свойственные ответам на экстремальные воздействия, что не наблюдается у здоровых женщин. Это говорит о снижении компенсаторно-защитных возможностей организма.

После проведенного ПА у 33 из 34 женщин с исходным преобладанием парасимпатической активности установлено повышение уровня централизации управления, то есть более физиологичное соотношение активности вегетативных звеньев регуляции. Лишь у одной женщины по данным КИГ терапевтический эффект был незначителен.

У остальных 16 женщин до лечения выявлено преобладание централизации управления ритмом сердца разной степени выраженности. Применение ПА у 12 из них с умеренно повышенным напряжением регулирующих систем вызывало снижение напряжения практически до нормальных величин, а у 4-х женщин с чрезмерно увеличенным напряжением регуляторных систем и очень высокой централизацией управления ритмом сердца, высоким АД, терапия ПА оказалась менее эффективной, хотя и отмечалась тенденция к нормализации показателей.

Таким образом, применение ПА у женщин с КС вызвало такие перестройки активности уровней регуляции деятельности сердца, которые способствовали нормализации баланса взаимодействия симпатической и парасимпатической в.н.с., что повысило функциональные резервы организма для обеспечения оптимального проявления компенсаторно-защитных реакций и процессов адаптации. Лишь у 10% женщин с КС, у которых выявлены значительные формы нарушений состояния адаптивных механизмов, ПА оказал менее выраженный эффект.

Для более глубокого понимания патогенеза сформировавшихся нарушений при КС и корригирующего действия ПА изучена реакция кардио-респираторной системы у 22 (52,5±2,5 лет) больных с тяжелыми и атипичными проявлениями КС на проведение ПА с помощью теста «возвратное дыхание». плазмаферез атипичный климактерический синдром

После проведения КИГ-анализа по исходным данным пациентки были распределены на 3 группы: 1-я - больные с ваготонией (8); 2-я - с умеренной симпатикотонией (10); 3-я - с гиперсимпатикотонией (4).

В ответ на пробу «возвратное дыхание» у всех женщин после ПА достоверно увеличивалось время дыхания в замкнутом объеме, наиболее значительно при симпатикотонии - на 25,3%, при ваготонии - на 8,1%, при гиперсимпатикотонии - на 13,4%. Это свидетельствовало об уменьшении потребления кислорода и более эффективном метаболизме после проведенных процедур. К концу пробы, в связи с повышенной потребностью организма в кислороде, значения минутный объем дыхания во всех группах увеличивались в среднем в 2-3 раза, преимущественно за счет повышения дыхательного коэффициента и частоты дыхания.

Направленность реакций к концу пробы была однотипной во всех группах. Однако после проведения ПА у женщин с ваготонией и симпатикотонией изменения показателей внешнего дыхания на действие гипоксии и гиперкапнии были менее выражены, чем до него. При гиперсимпатикотонии к концу пробы изменение показателей внешнего дыхания до и после курса ПА не различались между собой.

КРС является центральным звеном в системе транспорта кислорода и во многом определяет функциональные резервы организма. Результаты исследования состояния КРС у женщин с разными типами вегетативного гомеостаза показали, что применение ПА способствует мобилизации функциональных резервов организма, повышению эффективности КРС в покое и в экстремальных условиях (воздействие гипоксии и гиперкапнии).

Гормональный фон здоровых женщин пери- и постменопаузального возраста, а также больных с климактерическим синдромом хорошо изучен [Вихляева Е.М., 2006; Сметник В.П., 2006]. Динамика гормонального статуса в условиях проведения курса ПА представляет научный и практический интерес. Для изучения динамики уровня половых гормонов были обследованы по 12 больных, находящихся пери- и в постменопаузе.

Исходные уровни эстрадиола составили в перименопаузе - 144,80±98,42 пмоль/л, в постменопаузе - 59,13±31,62 пмоль/л. Поскольку процентное изменение уровня эстрадиола (Е₂)в крови в обеих подгруппах было близко по значениям, мы сочли возможным их объединить: сразу после окончания ПА имелась тенденция к росту Е₂ на 30,7% (р>0,05), которая сохранялась в течение следующих 3 месяцев (47,0%). Через 6 месяцев после окончания курса терапии содержание эстрадиола снижалось до уровня, равного концентрации Е₂ в момент обследования по окончании сеансов ПА.

При рассмотрении исходного уровня гонадотропинов выявлено более высокое их содержание в подгруппе женщин с КС в постменопаузе - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 69,09±29,16 МЕ/л, лютеинизирующего гормона (ЛГ) - 39,65±16,63 МЕ/л, в подгруппе перименопаузы - 33,71±28,81 МЕ/л и 26,29±15,53 МЕ/л соответственно. В результате проведенного лечения уровни гонадотропинов снизились в обеих подгруппах и продолжали уменьшаться в течение последующих 3 месяцев, причем снижение ЛГ в подгруппе перименопаузы было более выраженным - на 23,7% после лечения и на 42,9% через 3 месяца против - 14,9% (р>0,05) и 25,0% (р<0,05) соответственно в постменопаузе. Через 6 месяцев тенденция к росту гонадотропинов наблюдалась у всех больных.

Исходный уровень пролактина у пациенток двух подгрупп различался: перименопауза - 279,0±133,18 мЕ/л, постменопауза - 195,6±69,06 мЕ/л. Проведение курса плазмафереза вызвало тенденцию к уменьшению его уровня в обеих подгруппах больных: у женщин в перименопаузе - на 13% после курса терапии и на 26,8% (р>0,05) через 3 месяца, у пациенток в постменопаузе - на 10,9% и 19,5% (р<0,05) соответственно. Через полгода после лечения имелась тенденция к возврату к первоначальным значениям.

Известно, что гипотиреоз чаще встречается у женщин, чем у мужчин [Sawin CT, 1985; Malliet R., 1995]. При этом в период менопаузы патология щитовидной железы увеличивается - частота гипотиреоза составляет от 10 до 40% [Woeber K.A., 1997; Mulder J.E., 1998].

При исследовании уровня тиреоидных гормонов у женщин с КС не было выявлено различий между показателями больных, находящихся в пери- и постменопаузе. До начала лечения было выявлено повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) у одной из пациенток; снижение трийодтиронина (Т₃) - у 2-х, тироксина (Т_4св) - у 4-х больных, что говорит о наличии у них субклинической формы гипотиреоза. При УЗ-исследовании щитовидной железы патологии не выявлено.