Ведение беременности и родов при плацентарной недостаточности инфекционного генеза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.01.01 - акушерство и гинекология

Ведение беременности и родов при плацентарной недостаточности инфекционного генеза

Каткова Надежда Юрьевна

Москва 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна.

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Макаров Игорь Олегович

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области.

Защита состоится « » ________ ___ 2011 года на заседании диссертационного совета Д.208.041.06 при ГОу ВПО «Московский государственный медико-стоматологическом университет» Минздравсоцразвития Россиии по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, строение 1.

С диссертацией можно ознакомиться ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.10-а).

Автореферат разослан «» _________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор М.М. УМАХАНОВА

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы все возрастающее внимание исследователей привлекает изучение проблемы внутриутробного инфицирования плода и ведения беременности у пациенток групп высокого инфекционного риска (Кулаков В.И., 2006, Макаров О.В., 2008). Это связано с тем, что инфекционная патология во многом предопределяет здоровье поколения. По данным статистики, показатели перинатальной заболеваемости и смертности от внутриутробных инфекций в последние годы не имеют тенденции к снижению и составляют от 10% до 37,5% (Лаврова Д.Б., 2008). Инфекционный процесс сопровождается повреждением плацентарных мембран, ведет к фето-плацентарной недостаточности, задержке развития плода, преждевременному прерыванию беременности, а также к рождению детей с низкой массой тела (Самсыгина и соавт., 2006). Кроме того, инфекция оказывает прямое токсическое влияние на развитие эмбриона и плода.

По мнению большинства исследователей (Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2005; Макаров О.В., 2007), плацентарная недостаточность инфекционного генеза протекает наиболее тяжело, плохо поддается традиционной терапии и требует досрочного прерывания беременности в интересах плода.

До последнего времени определенные затруднения вызывают прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности при инфекции, особенно на ранних стадиях ее развития, преимущественно из-за нечетких критериев данной патологии. Нередко плацентарную недостаточность отождествляют с синдромом задержки внутриутробного роста плода. Однако последний является итогом сформировавшейся патологии фетоплацентарного комплекса. В связи с этим актуальными представляются разработка и внедрение в клиническую практику современных диагностических методов, способных выявлять начальные изменения в системе «мать-плацента-плод" на клеточном и тканевом уровнях.

Другим важным аспектом рассматриваемой проблемы является создание целенаправленных мер профилактики плацентарной недостаточности, позволяющих снизить частоту осложнений беременности, родов и заболеваемости новорожденных. Эффективность лечения плацентарной недостаточности во многом зависит от своевременности ее выявления. Применяемые в настоящее время методы и средства профилактики и лечения улучшают состояние плода, повышают его резистентность к инфекции, но не предупреждают задержки его роста (Sacks J., 2007, Mori A., 2005).

Таким образом, несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении данной проблемы, вопросы патогенеза, прогнозирования, лечения и профилактики внутриутробного инфицирования плода и сопутствующей плацентарной недостаточности, остаются по-прежнему не до конца выясненными. Сложившаяся ситуация заставляет искать новые прогностические критерии, методы терапии и профилактики внутриутробных инфекций, а также пересмотреть тактические подходы к ведению беременных из групп высокого инфекционного риска.

Цель исследования: улучшить перинатальные исходы у беременных высокого инфекционного риска путем разработки и внедрения системы мероприятий, включающей в себя предгравидарную подготовку, выявление ранних прогностических критериев возникновения плацентарной недостаточности и ее рациональное лечение.

Задачи исследования.

1. Выявить морфофункциональные и иммунологические механизмы отторжения плодного яйца в I триместре беременности у пациенток высокого инфекционного риска.

2. Обосновать целесообразность включения комбинированной терапии в программу предгравидарной подготовки женщин с хроническим эндометритом.

3. Изучить состояние антиоксидантной системы защиты, перекисного окисления липидов, системы гемостаза и иммунитета, гормонального профиля у беременных во II триместре с высоким риском развития плацентарной недостаточности инфекционного генеза и выявить ранние прогностические критерии ее возникновения.

4. Экспериментально обосновать возможность использования ПФОС и их оптимальную дозировку при лечении пациенток с высоким инфекционным риском, а также доказать ее безопасность.

5. Изучить влияние комплексного лечения на течение беременности и родов, состояние новорожденных, некоторые параметры гомеостаза и фето-плацентарной системы (ФПС) у беременных с различными формами плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

6. Разработать алгоритм ведения беременных высокого инфекционного риска.

Научная новизна.

· Впервые изучены иммунологические механизмы отторжения плодного яйца у пациенток с инфекционным генезом самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности.

· Впервые научно обоснована целесообразность комбинированной терапии в составе комплексной предгравидарной подготовки у пациенток высокого инфекционного риска.

· Впервые определены прогностические критерии уровня неоптерина как показателя активности патологического процесса с иммуновоспалительной реализацией в фетоплацентарной системе: концентрация его в сыворотке крови более 9,0 нмоль/л, а в слизи цервикального канала более 2,0 нмоль/л с вероятностью 97,2 ± 2,6 % указывает на возможность развития плацентарной недостаточности у беременных высокого инфекционного риска.

· Впервые экспериментально обоснована доза ПФОС, оптимальная для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью инфекционного генеза, доказана ее эффективность и безопасность.

· Впервые изучены патогенетические механизмы комплексной терапии при различных формах плацентарной недостаточности инфекционного генеза, что проявляется в снижении интенсивности свободнорадикального окисления и выраженной активизации АОСЗ, изменении цитокинового каскада и других иммунных взаимодействий на клеточном и системном уровнях, улучшении гемореологических свойств крови, функционального состояния ФПК, маточно-плацентарно-плодового кровотока, морфологических параметров плаценты.

Практическая значимость работы.

Установлено, что отторжение плодного яйца в I триместре у беременных высокого инфекционного риска происходит на фоне глубоких изменений в системе общего и локального иммунитета, гемостаза и антиоксидантной системе защиты, в связи с чем возникает необходимость проведения комплексной предгравидарной подготовки. В работе доказана возможность раннего прогнозирования развития плацентарной недостаточности на основании определения уровня неоптерина в сыворотке крови и слизи цервикального канала. Убедительно показано, что лечение развившейся плацентарной недостаточности инфекционного генеза должно быть дифференцированным в зависимости от степени выраженности компенсаторно-приспособительных реакций в системе «мать-плацента-плод» и включать в себя препараты антигипоксического, реологического и флеботонического действия.

Разработанный алгоритм ведения беременных высокого инфекционного риска позволяет предупредить развитие акушерских осложнений у данной категории женщин и улучшить прогноз в отношении перинатальных исходов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основным фактором, определяющим отторжение плодного яйца в I триместре беременности у пациенток с инфекционным генезом выкидыша, является увеличение CD56+16+ на локальном уровне с одновременной активацией провоспалительных и угнетением регуляторных цитокинов.

2.Комбинированная предгравидарная подготовка является целесообразной, так как нормализует локальные иммунные взаимоотношения в эндометрии, улучшает гемореологические свойства крови, способствует нормальной плацентации, что ведет к снижению акушерской патологии и перинатальной заболеваемости.

3. Основой патогенеза плацентарной недостаточности инфекционного генеза являются иммунологические изменения: на клеточном уровне они носят иммунодефицитный характер, а в системе «мать-плацента-плод» - активационный, что приводит к повреждению плацентарной ткани и сопровождается морфофункциональными изменениями в плаценте.

4. Уровень неоптерина сыворотки крови является критерием активации системы иммунитета, чувствительным индикатором активности патологического процесса с иммуновоспалительной реализацией на клеточном и тканевом уровнях в системе фето-плацентарного комплекса.

5. Использование комплексной терапии субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности инфекционного генеза патогенетически обосновано, так как коррегирует процессы свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантной системы защиты, иммунный статус, гемокоагуляционные свойства крови, благоприятно влияет на морфофункциональное состояние фетоплацентарного комплекса и, как следствие, улучшает клиническое течение беременности и перинатальные исходы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V (2003 г.) Всероссийской конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине» (г.Н.Новгород), VII и VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006 и 2007 гг.), в рамках Медицинских выставок (г .Нижний Новгород, 2007 и 2008 гг.), на заседаниях общества акушеров-гинекологов г. Нижнего Новгорода в 2000-2009 гг.

Внедрение результатов работы в практику. На основе полученных в работе данных разработаны и внедрены в практическое здравоохранение: методика предгравидарной подготовки пациенток с высоким инфекционным риском; методика прогнозирования возникновения плацентарной недостаточности у беременных высокого инфекционного риска; методика ведения беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью инфекционного генеза; дифференцированный подход к ведению беременных из групп высокого инфекционного риска. Результаты исследования внедрены в практическую работу МЛПУ «ГКБ № 40» г. Н.Новгорода, МЛПУ «Родильный дом № 4» г. Н.Новгорода, МЛПУ «Родильный дом №5» г. Н.Новгорода, гинекологического отделения ПОМЦ ФМБА России. Они также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава и ЦПК и ППС «НижГМА».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 14 статей в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки России, в том числе 2 патента на изобретения. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав, посвященных обзору литературы, материалу и методам исследования, результатам собственных наблюдений и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 438 источника (291 отечественных и 147 зарубежных). Работа изложена на 352 страницах машинописного текста, иллюстрирована 109 таблицами и 43 рисунками.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

беременность инфекционный выкидыш плацентарный

Материал и методы исследования.

В клинических условиях обследована 931 пациентка, в том числе: 123 женщины, имевших потерю беременности в 1 триместре; 130 пациенток с хроническим эндометритом на этапе предгравидарной подготовки; 320 беременных высокого инфекционного риска во втором триместре; 358 беременных с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза.

Работа была разделена на пять этапов. На I этапе обследованы 123 женщины с прерыванием беременности до 12 недель, которые были разделены на две группы. Основную группу составили 98 беременных с инфекционными причинами прерывания беременности. Критериями отбора служили: высокая частота выявления маркеров урогенитальных инфекций, инфекционных и воспалительных заболеваний (соматических и ВЗОМТ); исключались женщины, имевшие тяжелую соматическую и генетическую патологию. В контрольную группу вошли 25 пациенток, прервавших беременность путем медицинского аборта по собственному желанию в сроки от 7 до 10 недель. Критериями включения в эту группу стали: возраст 18-38 лет, отсутствие гинекологической патологии, а также тяжелых экстрагенитальных заболеваний, низкий инфекционный индекс.

На II этапе работы мы обследовали 130 женщин с хроническим эндометритом после выкидыша в 1 триместре. Диагноз эндометрита устанавливался на основании эхографической и гистероскопической картины, а также при морфологическом анализе эндометрия. В зависимости от полученных данных мы сочли целесообразным выделить 2 варианта хронического эндометрита: гиперпластический и гипопластический. Все больные были разделены на две группы. Первую группу составили 69 женщин с гиперпластическим вариантом хронического эндометрита, а вторую - 61 пациентка с гипопластическим вариантом. В каждой из групп в зависимости от применяемого метода лечения были выделены основная (с использованием полудана и диосмина 600) и контрольная (с применением традиционной терапии) подгруппы. Контрольные подгруппы составили по 15 женщин (в каждой), получавших традиционное противовоспалительное лечение, включающее антибактериальную терапию, дезагреганты и препараты интерферонового ряда, которые назначались по общепринятой методике путем парентерального или ректального введения. В основных подгруппах (54 человека в первой и 46 пациенток во второй подгруппе) вместо традиционной иммунокоррегирующей терапии использовался препарат полудан в виде внутриматочных инстилляций. Курсовая доза состояла из пяти процедур, которые проводились через день. Одновременно с полуданом и антибактериальной терапией применялся венотоник флебодиа (диосмин 600) по 600 мг 2 раза в день в течение 14 дней.

III этап исследования включил в себя 320 женщин с высоким инфекционным риском во II триместре беременности Критериями включениями были: высокая частота выявления маркеров урогенитальных инфекций, инфекционных и воспалительных заболеваний (соматических и ВЗОМТ), в том числе и обострившихся во время беременности. Исключались женщины, имевшие тяжелую соматическую и генетическую патологию. Пациентки были разделены ретроспективно на 2 группы. Первую группу составили беременные с развившейся впоследствии ПНИГ (180 человек), вторую - без ПН (140 человек). Исследование основных параметров гомеостаза проводилось в 16-18 недель гестации, а определение гормонов осуществлялось в динамике в 16-18, 20-24 и 26-28 недель беременности.

IV этап работы носил экспериментальный характер, в котором изучалась возможность применения перфторана у пациенток с различными формами ПНИГ. В этой части использованы 150 тест-систем (образцы крови беременных), из них - 30 -от здоровых беременных, а 120 - от пациенток с различными формами плацентарной недостаточности инфекционного генеза. В ходе эксперимента было выполнено 3 серии исследований- с тест-системами изолированной крови женщин с неосложненным течением беременности (1 серия- нормативные показатели, n=10), с сыворотками пациенток с субкомпенсированной (2 серия, n=20) и декомпенсированной ПНИГ (3 серия, n=20). Влияние перфторана изучалось в дозах 0,05 мл, 0,1 мл и 0,2 мл, соответствующих стандартному объему выпускаемых флаконов.

Кроме того, был проведен эксперимент in vivo на 50 беременных самках белых крыс линии Vistar. В 1 части эксперимента - оценке безопасности максимальной курсовой дозы перфторана (1,5 мл/кг ) - использовались 2 группы животных: контрольная ( n=10)- интактные беременные самки , и основная (n=10), где животным на протяжении фетального периода дважды внутривенно вводился перфторан в разовой дозе, что соответствовало максимальной исследуемой дозировке - 1,5 мл/кг веса женщины.

Во II части эксперимента in vivo - оценке эффективности минимальной дозировки перфторана (0,75 мл/кг) в условиях индуцированной ПН, - было выделено 5 групп животных: К (n=10) -интактные беременные крысы; Г (n=10) -крысы с ПН, моделируемой в условиях пролонгированного воздействия высотной гипоксии (Савченко Ю.И., 1980;); Г+И (n=10) -крысы с ПН, формирующейся под влиянием хронической гипоксии и инфицирования; Г+П (n-10) и Г+И+П (n=10) -животные с индуцированной ПН (гипоксического и инфекционно-гипоксического генеза), которым в фетальном периоде однократно внутривенно вводился перфторан в дозе 4 мл/кг. Полученные результаты анализировались на основании изучения соматометрических параметров плодов, органометрических и морфологических исследований последов (n=430).

На V этапе в клинической части работы обследовано 358 женщин в возрасте от 18 до 40 лет с ПНИГ в сроки беременности от 28 до 36 недель, которые были разделены на 2 группы: 1 (n=202) - с субкомпенсированной ПНИГ, 2 (n=156) - с декомпенсированной ПНИГ. В зависимости от метода проводимой терапии в каждой группе было выделено три подгруппы. В контрольной подгруппе терапия проводилась традиционными методами -инфузионная терапия в сочетании с дезагрегантами и актовегином (по 160-200 мг) в качестве метаболического компонента. В 1-й основной подгруппе в состав комплексного лечения вместо актовегина вводился цитофлавин по 10,0 мл ежедневно внутривенно капельно в 200 мл 5% р-ра глюкозы 1-2 раза в день в течение 5-10 дней. Помимо этого беременные получали диосмин 600 (флебодиа) по 600 мг 2 раза в день в течение всего времени терапии. Пациенткам 2-й основной подгруппы дополнительно назначались инфузии перфторана в общей дозе 1-1,5 мл/кг веса на фоне вдыхания увлажненной 40% кислородо-воздушной смеси: дважды по 50,0 мл с интервалом в 5 дней до начала и в середине курсового введения цитофлавина. Обязательным компонентом терапии во всех подгруппах являлось лечение основной инфекционной патологии, ставшей ведущей причиной формирования ПН.

Всем женщинам на всех этапах исследования проводился комплекс стандартных клинических и лабораторных методов исследования. Неоднократно выполнено бактериологическое исследование секретов влагалища и цервикального канала, культуральная и ПЦР-диагностика хламидийной и внутриклеточной инфекций, определение антител к основным возбудителям ИППП методом твердофазного ИФА на тест-системах «Immunotech» (Франция) и «Вектор-Бест» (Новосибирск), ультразвуковое исследование органов малого таза и плода на аппарате «SIEMENS ANTARES», работающем в режиме 3D-сканирования с цветным энергетическим допплером.

Инструментальные методы на I и II этапе включали гистероскопию, выскабливание полости матки или биопсию эндометрия с последующим морфологическим исследованием.

Исследование фенотипического состава лимфоцитов в эндометрии и периферической крови выполнено с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции, двухпросветной проточной цитометрии на приборе EPICS XL, Coulter-Beckman (США). Содержание в сыворотке иммуноглобулинов классов А, М, G, цитокинов выявляли методом ИФА на тест-системах «Протеиновый контур» (С.-Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Диагностические системы» (Н.Новгород). Концентрацию неоптерина в сыворотке крови и слизи цервикального канала тестировали с использованием ИФА системы «IBL» (Германия). Определение уровней гормонов (АФП, ХГЧ, эстриол, ТБГ, ПЛ, лактоферрин) проводилось иммуноферментным методом с помощью тест-систем «Алкор-Био» (С.-Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «DRG-international» (Германия).

Полученные в результате исследований цифровые данные обработаны методом вариационной статистики с вычислением средних величин, средней ошибки. Достоверность различий средних величин оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и признавали достоверным при р<0,05 или р<0,01. Статистическую обработку материала проводили с помощью программного продукта «Microsoft Excel», использованы программы из пакета «MEDST», разработанного на курсе информатики и вычислительной техники ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава и «BIOSTAT».

Результаты исследования и их обсуждение.

На 1 этапе исследования перед нами стояла задача определения характерных особенностей механизма отторжения плодного яйца при инфекционном генезе самопроизвольного выкидыша в 1 триместре.

Известно, что при беременности возникает уникально новое равновесие между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунологической адаптации матери становится не лимфоцит, а моноцит (Sacks et al.,1999). Именно факторы естественного иммунитета направляют специфический иммунный ответ по Тh1 (клеточному, воспалительному) или Тh2 (гуморальному, иммунному) пути. В наших исследованиях выяснилось, что в группе пациенток с инфекционным генезом самопроизвольного прерывания беременности количество CD3+ было достоверно (р<0,001) снижено за счет субпопуляции CD4+ (р<0,001). В этой же группе отмечены низкие значения CD16+, CD20+ (р<0,001), а также CD8+ (р<0,001), по сравнению с контролем. Снижение активности Т-клеточного звена сопровождалось активацией субпопуляции CD56+, которая значительно (р<0,001) превышала показатели контроля. Однонаправленные изменения зафиксированы и по отношению к пулу CD25+, HLA-DR+, CD71+, CD95+ (р<0,001). Описанная ситуация свидетельствует об отсутствии блокады ранних этапов созревания В-лимфоцитов, что является необходимым условием сохранения беременности. В результате этого уровень IgM оказался в 2,69 раза (р<0,001) больше нормальных значений, а концентрации IgG и IgA, наоборот, резко снижены (р<0,001), что соответствует данным Buxton D.et al. (2002). Обращал на себя внимание также низкий уровень ЦИК, который составил 54,33±4,73 г/л (р<0,05), что свидетельствовало об отложении их в формирующейся ФПС (рис.1).

Цитокиновый профиль пациенток с инфекционным генезом прерывания беременности достоверно (р<0,001) указывал на активацию Тh1-пути с пиковыми выбросами провоспалительных интерлейкинов (IL 1б, IL 1в, IL 2, TNF б, IL 6) и IFN г и б. Угнетение Тh2-пути сопровождалось уменьшением выработки регуляторных цитокинов IL 4 и IL 10 (р<0,001), которые были снижены в среднем в 2 раза относительно контроля (р<0,01).

Рисунок 1 Клеточное звено иммунитета периферической крови у женщин с прерыванием беременности в I триместре

Поскольку определение концентрации отдельных цитокинов не достаточно для прогнозирования и диагностики воспалительных реакций, что связано с их локальной продукцией и коротким периодом полужизни, нами было проведено исследование содержания количества неоптерина - показателя активности инфекционного процесса. В наших исследованиях уровень неоптерина превышал аналогичный показатель у здоровых беременных в 3,22 раза (р<0,001), что указывает на наличие активного инфекционно-воспалительного процесса.

Однако наиболее значимые изменения иммунных параметров происходили в эндометрии. У пациенток с инфекционным генезом прерывания беременности содержание цитотоксичных клеток CD56+16+ было в 2,19 раза больше (р<0,001), чем в контроле. Одновременно с этим концентрация CD56+16- оказалась самой низкой из всех групп наблюдения (р<0,05). Следует отметить, что в литературе нет четких данных по содержанию в эндометрии CD56+16-, но наши исследования четко согласуются с работами Lachapelle M. et al. (1996). Количество CD3+ у беременных с инфекционным генезом выкидыша было достоверно (р<0,001) уменьшено в 1,82 раза, а CD8+ - в 2 раза (р<0,001). Увеличенное содержание Fas-рецепторов к апоптозу (CD95+) указывало на готовность материнского организма к отторжению эмбриона (рис.2).

Рисунок 2 Клеточный состав децидуальной ткани у пациенток с потерей беременности в 1 триместре

Изменение клеточного состава децидуальной ткани в сторону ярко выраженного воспалительного процесса сопровождалось высокими значениями провоспалительных цитокинов (IL 6, TNF б) и интерферонов (р<0,05), которые свидетельствовали о длительной персистенции инфеции. IL8, относящийся к классу хемокинов, чья первичная функция - активация и привлечение нейтрофилов к месту воспаления, а также неоптерин в слизи цервикального канала, были увеличены практически в 2 раза по сравнению с нормой (р<0,001).

Таким образом, у женщин с инфекционным генезом прерывания беременности нами выявлены глубокие изменения, характерные для активации Тh1-пути с выработкой провоспалительных цитокинов. Нарушение сложной регуляции местных супрессорных реакций у них, с нашей точки зрения, запускает процесс ограничения инвазии трофобласта, повреждения хориона и отторжения плодного яйца.

Как показали проведенные исследования, у пациенток с инфекционным генезом прерывания беременности высокие уровни провоспалительных цитокинов четко коррелировали (r=0,74) с увеличенной концентрацией ДК (в 2,9 раза больше контроля, р<0,01) и ОШ (в 4,4 раза превышает показатели здоровых беременных, р<0,05). Кроме того, выявлена сильная обратная связь (r=-0,68) между IL 6, IL2 и содержанием ОАОА сыворотки крови (в 2,6 раза ниже нормы, р<0,05), а также значением коэффициента ДК/ОШ (r=-0,82), указывающим на неконтролируемое образование токсичных ОШ. Данный факт, возможно, связан со снижением уровня протекания биоэнергетических процессов в организме беременных и дефицитом субстрата для окисления, ранее истощенного в ходе свободнорадикальных реакций. Полученные нами данные полностью согласуются с мнением ряда авторов (Бурлев В.А., 1992, Романова Л.А., 1999), считающих что накопление ОШ усиливает и отягощает процессы воспаления.

Активный воспалительный процесс в эндометрии у пациенток с инфекционным генезом прерывания беременности сопровождался достоверным повышением агрегационной активности тромбоцитов (на 40% в сравнении с контролем, р<0,05), увеличением фибриногена на 24% (р<0,05) до 5,2±0,1 г/л, РКФМ на 87,8% (р<0,05), а также D-димера в 1,8 раза (р<0,05). В то же время АЧТВ, напротив, оказался ниже показателей в контроле на 19% (р<0,05) и составил 26,9±0,4 сек, что согласуется с исследованиями исследованиями Макацария А.Д. и соавт. (2004) и свидетельствует о вовлечении процесса инактивации тромбинообразования в защитно-приспособительные механизмы системы гемостаза.

Таким образом, проведенные исследования показали наличие у пациенток с инфекционным генезом невынашивания тяжелых повреждений в состоянии ПОЛ и АОСЗ, иммунной системы и гемостаза, что убедило нас в необходимости проведения специфической предгравидарной подготовки у данной группы женщин.

Учитывая максимально выраженные нарушения в системе локального иммунитета эндометрия, а также коагуляционные изменения, мы предположили, что включение в предгравидарную подготовку местно применяемого иммунокорректора полудана и флеботоника диосмина-600 (флебодиа) будет эффективным. В связи с вышесказанным на II этапе работы мы обследовали 130 женщин с хроническим эндометритом после выкидыша в 1 триместре. В абсолютном большинстве случаев у пациенток при бактериологическом исследовании содержимого влагалища и цервикального канала была выявлена ассоциативная микрофлора, которую мы сравнили затем с полученными образцами материала из эндометрия. Наши исследования подтвердили мнение Никонова А.П. и соавт. (1998) о том, что нет никакой корреляции (r=0,0) между микробным пейзажем влагалища, цервикального канала и полости матки, в которой скудная обсемененность была представлена в основном вирусами и внутриклеточными микроорганизмами.

Согласно собственным исследованиям, наибольший эффект совместного использования иммунокорректора и венотоника отмечен у пациенток с гиперпластическим вариантом хронического эндометрита, что, по нашему мнению, имеет четкое патогенетическое обоснование. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов - у женщин 1-й группы был повышен в 2,5 раза (р<0,01) по сравнению с нормой, ОШ - в 4 раза (р<0,001), а ОАОА сыворотки крови - в 2,2 раза (р<0,05). В группе пациенток с гипопластическим вариантом ХЭ все параметры свободнорадикального окисления находились в состоянии угнетения: на фоне воспалительного процесса уровни ДК соответствовали норме (р>0,05), а содержание ОШ было повышено только в 1,6 раза (р<0,05) в сравнении с контролем, но не достигало значений, характерных для пациенток с гиперпластическим вариантом ХЭ (р<0,05). В то же время ОАОА сыворотки крови, которая возросла в ответ на увеличение процессов СРО в первой группе, у пациенток с ХЭ с гипоплазией эндометрия оказалась сниженной в 2 раза (р<0,001).

Нами выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ОШ и степенью агрегационной активности тромбоцитов в обеих группах больных (r=0,74 и 0,69 соответственно), которая была увеличена в тестах со всеми индукторами (р<0,01). Наши исследования подтверждают мнение Долгушиной Н.В. (2003) о том, что при инфекционном поражении эндометрия затрагивается система коагуляции.

В настоящее время большое внимание уделяется противоинфекционной резистентности организма, в которой условно выделяют системные и локальные факторы (Макаров О.В., 2007 Радзинский В.Е., 2009, Кing A. et al., 1997). Однако, исследование особенностей местного иммунитета у больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза получило широкое распространение только в последние годы, поэтому в литературе данные о показателях местного иммунитета слизистых оболочек полового тракта немногочисленны и разноречивы (Cooper R. et al., 1996, Crocker L.P., 1999, Cидельникова В.М., 2007).

В наших исследованиях оказалось, что в крови женщин с гиперпластическим вариантом ХЭ было снижено количество клеток-эффекторов - CD3+ (р<0,05), CD8+ (р<0,05), CD16+NK-клеток (р<0,01) и В-лимфоцитов (CD20+); содержание CD4+ не отличалось от нормы (р>0,05), а уровни CD56+ (р<0,001) и всех маркеров активации лимфоцитов (CD25+, CD95+, HLA-DR+) были достоверно повышены (р<0,05). Таким образом, системный иммунный ответ был переведен по типу Тh1- взаимодействия, что сказалось на продукции провоспалительных цитокинов (TNF б, IL 6), концентрация которых была достоверно (р<0,01) увеличена. Исключение составил IL 1в, не выходящий за рамки нормальных значений (р>0,05). Одновременно с увеличением основных провоспалительных интерлейкинов определялись высокие значения индукторов гуморального и клеточного иммунитета - IL 2 и IL 4 (р<0,001). Проведенные нами исследования согласуются с мнением Михниной Е.А. (2009), которая считает, что повышение синтеза IL 2 при сниженном количестве В-, NK-клеток является компенсаторной реакцией, направленной на стимуляцию киллерной функции NK-клеток. Данное положение подтверждается выявленной нами прямой корреляцией между уровнем IL 2 и цитотоксической активностью NK-клеток (r=0,79, р<0,05). Активация лимфоцитов сопровождалась выбросом IgM (в 2,5 раза больше нормы, р<0,01), IgA (в 1,76 раза выше, р<0,05), ЦИК (в 1,75 раза больше, чем у здоровых, р<0,01) при неизменных значениях IgG (р>0,05). На локальном уровне в эндометрии наблюдался дефицит Т-клеточного иммунитета (CD 3+, CD4+, CD8+), причем максимально - в 2,3 раза - было снижено количество клеток с фенотипом СD8+ (р<0,001). В то же время уровни естественных киллеров и В-клеток, наоборот, оказались повышенными. Так, нами отмечено увеличение CD16+ в 2,56 раза (р<0,01), цитотоксичных CD56+ в 2,5 раза (р<0,01), CD20+ - в 1,42 раза (р<0,05), а HLA-DR+ в 4,4 раза (р<0,001), что согласуется с данными Сидельниковой В.М. и соавт. (2009) и доказывает необходимость рациональной терапии на этапе подготовки к беременности. Закономерным, с нашей точки зрения, было резкое повышение концентраций (р<0,01) провоспалительных цитокинов (TNF б, IL 6), а также IFN г (р<0,05) в слизи цервикального канала, что отмечено и в работах Макарова О.В. и соавт. (2007).

Особенностями группы женщин с гипопластическим вариантом хронического эндометрита было более выраженное (в 1,3 раза, р<0,05), по сравнению с первой группой, снижение Т-клеток (СD3+) в крови за счет супрессоров (CD8+) с одновременным увеличением CD4+ (р<0,05). Нами выявлено также уменьшение CD16+ (р<0,05) и CD20+ (р<0,05), по отношению к пациенткам с гиперпластическим вариантом ХЭ. На наш взгляд, принципиальным отличием, определившим эффект терапии, оказалось количество CD56+, не менявшееся в этой группе (р>0,05), в то время как у больных с гиперплазией эндометрия на фоне ХЭ оно было увеличено в 1,8 раза (р<0,05). Изменения в субпопуляционном составе маркеров активации лимфоцитов (CD25+, CD95+, HLA-DR+) носили такой же характер, как и при наличии ХЭ с гиперплазией эндометрия, однако степень их повышения была достоверно (р<0,05) больше, чем в первой группе. Увеличение количества активированных лимфоцитов напрямую коррелировало с резким подъемом концентрации IgG (r=0,66, р<0,05) и уровней низкомолекулярных ЦИК (r=0,54, р<0,05), что свидетельствовало об аутоиммунном характере воспалительного процесса. Содержание IgA и IgM оказалось достоверно (р<0,05) повышенным в сравнении с нормой (в 1,4 и 2 раза соответственно), однако не достигало аналогичных значений при гиперпластическом варианте ХЭ. С нашей точки зрения, данная ситуация объясняется недостаточной антигенной стимуляцией при гипопластической форме ХЭ.

Изменения цитокинового профиля у пациенток с гипоплазией эндометрия на фоне ХЭ носили такой же характер, что и при ХЭ с пролиферацией эндометрия, однако дисбаланс между провоспалительными и регуляторными цитокинами в данном случае был выражен в большей степени (р<0,05) за счет увеличенных концентраций IL 6, TNF б (р<0,05). Одновременно с этим количество IL 4 вообще не менялось (р>0,05), что указывало на тяжелые нарушения в иммунной системе, когда вялотекущий воспалительный процесс имеет длительное хроническое течение и без применения иммуномодуляторов рассчитывать на положительный эффект терапии не приходится.

На локальном уровне в эндометрии наблюдался дефицит Т-клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+) при практически нормальном содержании В-клеток и НLA-DR (р>0,05). В то же время содержание CD56+NK-клеток оказалось минимальным среди групп наблюдения (р<0,01), что свидетельствовало, по-видимому, об угнетении киллерной функции NK-клеток, элиминации этой субпопуляции путем апоптоза и соответствовало данным Михниной Е.А.(2009). В слизи цервикального канала нами выявлено повышение провоспалительных цитокинов. Таким образом, на локальном уровне мы столкнулись с минимальными воспалительными изменениями, дефицитом клеточного иммунитета и киллерной функции клеток с одновременной активацией гуморальных факторов, что привело к накоплению ЦИК и прогрессированию аутоиммунного процесса. По нашему мнению, логично предположить, что изолированное использование антибиотиков в такой ситуации не приведет к желаемому эффекту.

Комплексная терапия с включением индуктора интерферона полудана и флеботоника диосмина 600 оказала позитивное воздействие на все патогенетические звенья ХЭ в обеих группах больных. Так, и у пациенток с гиперпластическим вариантом ХЭ, и у женщин с гипопластическим типом ХЭ нам удалось достичь нормализации показателей ПОЛ (ДК, ОШ, ДК/ОШ) и АОСЗ (р<0,05), что, по мнению И.И.Евсюковой (2004), всегда свидетельствует о стихании воспалительного процесса. Что касается традиционной терапии, то у пациенток с гиперпластическим вариантом ХЭ мы не обнаружили достоверных различий в уровне ОАОА сыворотки крови (р>0,05), а количество ДК и ОШ снизилось на 42% и 95% (р<0,05), но по-прежнему превышало норму. В группе женщин с гипоплазией эндометрия на фоне ХЭ не было выявлено значимых изменений ни по одному исследуемому параметру (р>0,05).

Положительное влияние комплексного лечения с использованием полудана и диосмина на систему гемостаза у пациенток с и с гиперплазией эндометрия на фоне ХЭ, и с гипопластическим вариантом ХЭ выразилось в достоверном (р<0,01) снижении агрегационной активности тромбоцитов со всеми индукторами и доказало описанный многими авторами (Логутова Л.С.,2006, Панова Т.В , 2005) дезагрегантный эффект диосмина. Традиционное лечение привело лишь к некоторому (р<0,05) снижению агрегации тромбоцитов в тесте с адреналином (на 19,2%) в первой группе, а у пациенток с гипоплазией эндометрия нами не было зафиксировано существенных сдвигов (р>0,05) ни по одному из изучаемых параметров гемостаза.

Наиболее значимые изменения под действием терапии происходили на уровне показателей общего и локального иммунитета. Так, при использовании комбинированной терапии с применением полудана и диосмина у пациенток с ХЭ и пролиферацией эндометрия нам удалось на системном уровне добиться снижения количества CD56+ (р<0,001), восстановления их киллерной функции (р<0,05), а также нормализовать все маркеры активации (CD25+, CD95+, HLA-DR+) и IgA, IgM и ЦИК (р<0,01). Свидетельством стихания воспалительного процесса было также резкое снижение TNF б, IL 6, IL 2, IL 4 и IFN г (р<0,01), причем регуляторные цитокины, в конечном счете, преобладали над провоспалительными. В то же время традиционное лечение дало значимый эффект только в отношении снижения IgM (р<0,01) и IL6 (р<0,001), а других изменений выявлено не было (р>0,05). На локальном уровне использование полудана и диосмина (600) в составе комплексной терапии привело к достоверному (р<0,01) уменьшению концентрации NK-киллеров (СD16+ и CD56+) и В-клеток (CD20+) с одновременной нормализацией Т-лимфоцитов (р<0,01). Восстановление клеточного состава эндометрия сопровождалось снижением количества провоспалительных цитокинов в слизи цервикального канала до нормальных значений (р<0,01). Традиционное лечение в этом случае не оказало значимого эффекта ни в отношении ни одного изучаемого параметра (р>0,05).

Что касается влияния комплексной терапии с применением полудана и диосмина (600) на параметры системного иммунитета у пациенток с гипопластическим вариантом ХЭ, то и в этом случае нами отмечена выраженная положительная динамика по сравнению с контрольной подгруппой (р<0,05). Так, уровень исходно сниженных CD16+ достоверно (р<0,05) повысился на 38,7%, однако не достиг аналогичных значений у женщин первой группы (р<0,05). Маркеры активации (CD25+, CD95+, HLA-DR+), наоборот, снизились (р<0,05), но в меньшей степени по отношению к аналогичным показателям пациенток с гиперпластическим вариантом ХЭ (р<0,05). Нами выявлено также уменьшение IgM (р<0,01), IgA (р<0,05), IgG (р<0,05), ЦИК (р<0,01) и основных провоспалительных цитокинов - TNF б (р<0,01) и IL 6 (р<0,001). Кроме того, нормализовалось содержание IL 2 и IFN г (р<0,05). Традиционная терапия позволила добиться значимых сдвигов (р<0,01) только в отношении концентрации IgM и количества IL 6, который снизился в 2,4 раза (р<0,001) и не имел принципиальных различий с основной подгруппой (р>0,05).

Повторное исследование биоптатов эндометрия после проведенной традиционной терапии выявило отсутствие динамики в показателях местного иммунитета и цитокинового профиля в слизи цервикального канала у женщин контрольной подгруппы. В то же время использование в комплексном лечении полудана и диосмина (600) привело к нормализации субпопуляции Т-лимфоцитов (р<0,05) с одновременным увеличением CD56+-клеток до значений здоровых пациенток (р<0,01), а также к уменьшению TNF б (р<0,05), IL 6 (р<0,05) и IFN г (р<0,05) в слизи цервикального канала, что указывало на стихание воспалительного процесса. Следует отметить, что и в контрольной, и в основной подгруппах при гипопластическом варианте ХЭ все параметры местного и системного иммунитета изменялись в меньшей степени, чем у пациенток с гиперпластической формой ХЭ (р<0,05).

Нормализация параметров иммунного гомеостаза под действием комбинированного применения полудана и диосмина сопровождалась улучшением морфофункционального состояния эндометрия, что подтверждалось гистероскопически, эхографически и гистологически. Кроме того, доказательством эффективности терапии явилось наступление беременности в течение 1 года после лечения у 63,8% пациенток с гиперпластическим вариантом ХЭ и у 52,5% женщин с гипопластическим вариантом ХЭ, причем в обеих группах частота ее наступления была достоверно (р<0,05) выше после применения полудана и диосмина 600.

У пациенток с ХЭ с пролиферацией эндометрия после предгравидарной подготовки иммунокорректором (полудан) и флеботоником (диосмин 600) явления угрожающего выкидыша встретились в 3,5 раза (р<0,01), гестоза - в 2,9 раза (р<0,01), анемии в 2 раза (р<0,01), инфекционно-воспалительных заболеваний в 1,5 раза (р<0,05) реже, чем после традиционного лечения. Что касается ПН, то она не была выявлена ни в одном случае у женщин основной подгруппы, в то время как у пациенток, получавших традиционную терапию на этапе подготовки к беременности, она зарегистрирована у 42,8% пациенток (р<0,001). Физиологическое течение гестационного процесса сказалось и на исходе беременностей. Так, частота преждевременных родов оказалась в 3,9 раза ниже (р<0,01) в сравнении с аналогичным показателем в контрольной подгруппе, оперативное родоразрешение встретилось в 2,9 раза реже (р<0,01), а величина кровопотери была достоверно (р<0,05) на 56,1 % меньше, чем в контроле. Кроме того, оценка по Апгар и средний вес новорожденных, матери которых при лечении гиперпластического варианта ХЭ получали полудан и диосмин, были достоверно (р<0,05) выше.

При анализе течения беременности у женщин, перенесших гипопластический вариант ХЭ, отмечена большая частота всех осложнений беременности (р<0,05) в сравнении с пациентками, имевшими ХЭ с пролиферацией эндометрия. Однако и в этом случае мы констатировали положительное влияние комплексного лечения с применением полудана и диосмина, что выразилось в уменьшении явлений угрозы прерывания беременности в 2,2 раза (р<0,05), гестозов в 2 раза (р<0,05), анемии в 2,4 раза (р<0,05), инфекционно-воспалительных заболеваний в 1,6 раза (р<0,05). Следует отметить, что несмотря на интенсивную предгравидарную подготовку, избежать развития ПН не удалось ни в одной из подгрупп, но частота ее у беременных основной подгруппы оказалась в 3,6 раза меньше (р<0,01) в сравнении с контролем.

Большее, по отношению к пациенткам, перенесшим гиперпластический вариант ХЭ, число осложнений гестации привело и к достоверно (р<0,05) более высокому количеству преждевременных родов. Тем не менее среди тех, кто на этапе предгравидарной подготовки получал полудан и диосмин 600, частота их была в 3,2 раза меньше (р<0,01), чем после традиционной терапии. Такая же тенденция отмечена нами и в отношении величины кровопотери, которая оказалась достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной подгруппе. Что касается состояния новорожденных, то нами зафиксирован более низкий (р<0,05) вес при рождении по сравнению с аналогичным показателем у пациенток с ХЭ и пролиферацией эндометрия (3020±97,8 г против 3254±96,6). Однако и в этом случае масса детей, матери которых получали на этапе предгравидарной подготовки иммунокорректор и флеботоник, была на 14,2 % выше (р<0,05), чем в контроле.

Таким образом, изучение биохимических, иммунологических и морфофункциональных особенностей инфекционного генеза прерывания беременности в 1 триместре позволило нам патогенетически обосновать необходимость предгравидарной подготовки с использованием иммунокорректора полудана и флеботоника диосмина и доказать их эффективность в отношении наступления беременности и снижения ее осложнений. Указанный комплексный подход является оптимальным, когда пациентка обращается к врачу на этапе планирования следующей беременности. В большинстве же случаев мы имеем дело с уже наступившим гестационным процессом, когда важную роль приобретает поиск ранних прогностических критериев возникновения ПН у беременных высокого инфекционного риска. В связи с этим нами был проведен III этап исследования.

Проведенные исследования показали, что для беременных высокого инфекционного риска характерны выраженные нарушения клеточного звена иммунитета с достоверным снижением CD 3+, CD 4+, CD 20+, CD 16+ (р<0,05), что указывает на иммунную недостаточность и на более высокую вероятность перехода к плоду присутствующих в организме матери инфекционных возбудителей. Повышение содержания B-клеток памяти (CD72+) является результатом антигенной стимуляции последних в процессе хронического инфекционного заболевания (Сооper M., 2002). Снижение относительных показателей зрелых B-лимфоцитов (CD 20+) сопровождалось увеличением апоптоза (CD 95+), что также характерно для хронического воспалительного процесса (Сastilla S., 2004). В доступной литературе имеются разноречивые и немногочисленные сведения по функционированию иммунных параметров при беременности, однако полученные нами данные согласуются с мнением Гниповой В.В.(2003).

При анализе показателей иммунного статуса в 16 - 18 недель гестации у беременных женщин с развившейся впоследствии ПНИГ обнаружено снижение относительного содержания общих T-клеток (CD 3+) (p < 0,001), T-хелперов (p<0,001) и ИРИ (p<0,001), что указывает на прогрессирование вторичной иммунной недостаточности по клеточному звену. Кроме того, нами отмечена активация клеточного звена иммунитета в виде повышения количества CD25+ (p<0,001), HLA-DR + (p<0,001), CD71+ (p<0,001), CD95+ (p<0,001), что, по-видимому, связано со стимуляцией иммунитета инфекционным агентом, приводящее к запуску каскада провоспалительных цитокинов и морфофункциональным изменениям в плаценте на тканевом, клеточном уровнях (рис.3). Установлено также снижение концентрации сывороточных IgG (p<0,001) и IgA (p<0,01) и повышение IgM (p <0,001). Данные изменения могут быть обусловлены, с нашей точки зрения, поликлональной активацией B-лимфоцитов бактериальными липополисахаридами при нарушении процесса переключения синтеза IgM на IgG. Это, В то же время нами не зафиксировано повышения содержания клеток с цитотоксической активностью (CD 8+, CD 16+) (p>0,05), что соответствует данным Сооper M., (2002).

Статистический анализ показал, что у беременных без признаков ПН в дальнейшем (2-я группа) было снижено относительное количество общих T-клеток (CD 3+) (p < 0,001), T-хелперов (CD 4+) (p < 0,001), ИРИ (p < 0,001), NK-клеток (CD 16+) (p < 0,001), B-клеток (CD 20+) (p < 0,001). В то же время уровни активационных маркеров лимфоцитов (HLA-DR +, CD 71+, CD 25+) оставались в пределах нормальных значений (p>0,05), а содержание цитотоксических (CD 8+) лимфоцитов соответствовало верхней границе физиологической нормы (р>0,05) (рис.3). Концентрация IgM оставалась на нормальных значениях или была несколько ниже (р>0,05), что, возможно, объясняется уменьшением стимуляции иммунной системы чужеродными антигенами. Повышение содержания сывороточного IgA (p < 0,001) отражало компенсацию гуморального ответа и подтверждало состоятельность T-клеточной системы организма, а снижение уровней ЦИК (p < 0,001) и IgG (p<0,05) свидетельствовало об угнетении иммунологической реактивности.

Рисунок 3 Параметры активации лимфоцитов периферической крови у беременных высокого инфекционного риска во 1I триместре

*-достоверность различий между группами, р<0,001.

Изучение цитокинового статуса в 16 - 18 недель беременности у пациенток с развившейся впоследствии ПНИГ показало достоверное увеличение, по сравнению с нормой и с беременными без реализации в дальнейшем ПНИГ, содержания в сыворотке крови IL 1б, IL 1в, TNF б, IL 8, IL 2 (p < 0,001 во всех случаях). Уровни RAIL 1, IL 4, IL10 (p<0,001) в данной группе, по сравнению с пациентками без ПН в последующем, были снижены (p<0,001, p<0,001). Недостаточная продукция антагониста рецептора к IL1 в группе с развившейся впоследствии ПНИГ (имеет место снижение концентрации последнего в 2,5 раза) значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при инфекции (Sachs J., 2004), а снижение концентрации IL 10 можно рассматривать как неблагоприятный прогностический признак для реализации инфекционного процесса и развития ПНИГ. В то же время мы не обнаружили достоверных различий в отношении значений IL 1б по сравнению со здоровыми беременными и женщинами без признаков ПН в дальнейшем (р>0,05). Содержание IL 6 было повышенным по отношению к норме (p < 0,05) и снижено в сравнении с группой пациенток без ПН (p<0,05). По-видимому, нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов является одним из пусковых механизмов развития ПН при инфекции. Принципиальным отличием между группами обследованных оказалось увеличение IL4 (р<0,001) у беременных без реализации в дальнейшем ПНИГ, что свидетельствует об ингибировании клеточного иммунного ответа (Михнина Е.А., 2009, Salafia C.M., 1997). Считается, что под воздействием IL 4 T-лимфоциты превращаются в активированные T-хелперы второго типа (Th 2) и начинают синтезировать тот же интерлейкин, а также IL 6 и IL 10, которые в этой группе оказались увеличенными (p < 0,001, p < 0,001). В то же время повышение синтеза IL 6 вызывает подавление продукции IL 1в и TNF б. Эта способность IL 6 определяет его двойственность в развитии воспалительных реакций: являясь по своим эффектам типичным провоспалительным цитокином, он одновременно ингибирует продукцию IL 1 и TNF б, оказывая тем самым противовоспалительное действие (Демьянов А.В., 2003).

Нашими исследованиями установлено, что в группе беременных с развившейся впоследствии ПНИГ в 16 - 18 недель гестации уровни IFN г и IFN б были повышены в 3 раза по сравнению с нормой (p < 0,001) и превышали (р<0,05) аналогичные показатели у пациенток без ПН в дальнейшем оказалась в пределах нормы (рис.4).

Рисунок 4 Концентрация цитокинов и интерферонов в сыворотке крови беременных высокого инфекционного риска во II триместре

Таким образом, определение концентрации отдельных цитокинов не достаточно для прогнозирования и диагностики инфекционного воспалительного процесса, что связано с их локальной продукцией, коротким периодом полужизни и циркуляцией в связанном состоянии, в комплексе с другими белками. В связи с этим нами было проведено исследование концентрации в сыворотке крови и СЦК неоптерина - показателя активности инфекционного процесса.