Ведение беременности и родов при плацентарной недостаточности инфекционного генеза

Уровень неоптерина в сыворотке крови и СЦК в 16 - 18 недель гестации у женщин с развившейся в последующем ПНИГ был достоверно выше, чем у беременных 2-й группы (p < 0,001 соответственно). Такая же тенденция наблюдалась и в отношении его содержания в СЦК (р<0,001). Следует отметить, что нами выявлена сильная положительная корреляционная взаимосвязь между показателями неоптерина и TNF б (r = 0,8, р < 0,001) и между показателями неоптерина и IL 2 (r = 0,7, p < 0,001).

Известно (Becker M.,2004, Вейс и соавт., 2001), что IL 4 и IL10 блокируют эффект IFN г, который усиливает продукцию неоптерина моноцитами / макрофагами. Следовательно, ингибиции синтеза неоптерина в 16-18 недель гестации не происходит в группе беременных с реализацией в последующем ПНИГ. В полученных нами результатах содержание IL 4, IL 10 - одних из главных блокаторов выработки неоптерина - было снижено в группе женщин с развившейся в дальнейшем ПНИГ (p < 0,001, p < 0,001). В результате нами выявлена средней силы отрицательная корреляционная взаимосвязь между показателями неоптерина и IL 4 (r = -0,58, p < 0,05) и сильная отрицательная связь между неоптерином и IL 10 (r = -0,73, p < 0,001). IFN г стимулирует продукцию неоптерина в клетках неиммунной системы - эндотелиоцитах, фибробластах -, однако эта продукция ниже, чем у макрофагов (Зубжицкая Л.Б., 2005). Клетки, указанные ранее, хорошо представлены в фетоплацентарном комплексе, что и объясняет увеличение концентрации неоптерина в этой группе. Кроме того, особенности функционирования системы IFN у беременных с реализацией ПНИГ подтвердили однонаправленные сдвиги в показателях интерферонов и неоптерина, при этом положительная корреляционная взаимосвязь между IFN г и значением неоптерина оказалась сильной (r= 0,62, р<0,001). Таким образом, концентрация неоптерина позволяет судить о выраженности воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе развития ПНИГ. Следует отметить, что нами выявлена связь между концентрацией неоптерина в сыворотке крови и СЦК у женщин групп риска и неблагоприятным прогнозом течения беременности: при концентрации неоптерина в крови более 9,0 нмоль/л, а в СЦК более 2 нмоль/л можно прогнозировать развитие ПН с вероятностью 97,2±2,6% (р<0,01).

Следует отметить, что в ходе работы в группе женщин с реализацией ПНИГ в дальнейшем нами выявлена сильная положительная корреляционная связь между количеством неоптерина и продуктами ПОЛ - ДК (r=0,62, р<0,05) и ОШ (r=0,82, р<0,05) и обратная связь (r=-0,58, р<0,05) с уровнем ОАОА сыворотки крови. В то же время у беременных без развития ПНИГ впоследствии содержание ДК и ОШ и ОАОА было незначительно повышено, что, с точки зрения Кузьминой Е.И. (2003) и Бурлева В.А. (1997), подтвержает сохраненный резерв компенсаторный реакций в ФПК.

С целью определения прогноза развития ПНИГ у пациенток высокого инфекционного риска мы определяли в крови в динамике (в 16-18, 20-24 и 26-28 недель гестации) уровни ХГЧ, ТБГ, АФП и сывороточного лактоферрина.

В наших исследованиях выяснилось, что динамика гормонов у беременных высокого инфекционного риска с развившейся впоследствии ПНИГ характеризовалась достоверным (р<0,001) уменьшением роста ТБГ по сравнению с нормой, что связано, по-видимому, с частичной гибелью трофобласта. Ткань трофобласта, являясь сильно пролиферирующей, служит мишенью для микроорганизмов и вирусов. С нашей точки зрения, размножение патогенных агентов приводит к гибели клеток трофобласта и, следовательно, к снижению их гормональной и метаболической функций, связанных с биосинтезом белка. Уровень ХГЧ варьировал в широких пределах, однако в среднем оказался снижен в 1,3 раза (р<0,001) по сравнению с пациентками с физиологическим течением беременности. Следует отметить, что мы констатировали пиковое увеличение концентрации ХГЧ в сроки 17-22 недели беременности, что подтверждает мнение многих авторов (Павлова Н.Г., 2004, Сидельникова В.М., 2003) о прогностической значимости этого подъема гормона для развития ПН. Что касается АФП, то в имеющейся литературе данные о его количественной оценке в плане развития в дальнейшем ПН скудны и разноречивы (Пустотина О.А., 2006, McIntyre H.D., 2000). В наших исследованиях содержание АФП было достоверно увеличено (р<0,001) в сравнении с нормой с максимальным повышением его уровня в 17-23 недели гестации. С нашей точки зрения, такая динамика АФП отражает, по-видимому, разные стадии проницаемости плаценты и может свидетельствовать о нарастании декомпенсации в ФПК.

Иначе выглядел гормональный профиль пациенток 2-й группы (без реализации ПН). Динамика роста ТБГ по мере прогрессирования беременности была подобна аналогичной у здоровых женщин, однако в целом концентрация ТБГ оказалась несколько сниженной (на 12%, р<0,05), но превышала значения пациенток с развившейся в дальнейшем ПНИГ (р<0,05). Уровень ХГЧ и АФП соответствовали в этой группе нормативным значениям (р>0,05), что указывало на хорошие компенсаторные возможности ФПК (рис.5).

Рисунок 5 Динамика изменений АФП у беременных во II триместре

*- достоверность различий относительно группы 2, р<0,001.

Таким образом, исследование системы иммунитета, АОСЗ и ПОЛ, а также гормонопродуцирующей функции плаценты в 16-18 недель гестации у беременных высокого инфекционного риска позволяет прогнозировать неблагоприятное течение беременности и формирование ПН на доклиническом уровне.

Несмотря на подтвержденный нами в ходе работы постулат, что профилактика ПН должна проводиться уже на этапе предгравидарной подготовки, а лечение, начатое в 111 триместре, как правило не приносит ожидаемого эффекта, тем не менее отечественная медицина продолжает встречаться с проблемой терапии субкомпенсированной и декомпенсированной ПНИГ. В связи с этим мы предприняли IV и V этапы работы, целью которых было улучшение перинатальных исходов у женщин с различными формами ПНИГ путем включения в комплексную терапию диосмина 600, цитофлавина и перфторана.

Перфторан относится к ПФОС и является плазмозамещающим препаратом с газотранспортной функцией. Он способен заметно улучшать тканевой газообмен и метаболизм, иммунобиологическую резистентность организма, реологические свойства крови и периферическую микроциркуляцию, обладает выраженным мембраностабилизирующим и дозонезависимым действием (Иваницкий Г.Р., 2007; Луцевич Э.В., 2001; Маевский Е.И., 1998). Как подчеркивается во многих исследованиях (Suzuki J., 1984; Плужников Н.Н.,1993; Скоромец А.А.,2003), совместно с введением ПФОС, с целью улучшения утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, целесообразно использовать метаболические средства, в частности - субстратный антигипоксант цитофлавин. Следует отметить, что в последние годы появился ряд экспериментальных и клинических исследований по оценке эффективности препарата при лечении внутриутробной гипоксии плода, гестоза, восполнении кровопотери при беременности и в родах (Лебедзевич Ю.С.,1999; Радзинский В.Е.,2001; Нечаюк В.И.,2005). В указанных работах перфторан использовался в дозировках от 3-3,5 мл/кг веса беременной женщины, однако основания для выбора подобных доз авторами не уточнялись.

В связи с вышеизложенным в настоящем исследовании мы сочли необходимым экспериментально - in vitro - обосновать оптимальную для применения в терапии плацентарной недостаточности инфекционного генеза дозу перфторана на основании изучения его влияния на состояние ПОЛ и ОАОА сыворотки крови. Подобный выбор определялся объективностью данных показателей, а также их определенным прогностическим значением при ПН ( Бурлев В.А., 2000).

Изучение влияния исследуемых доз перфторана на показатели ПОЛ и АОСЗ выявило его отчетливый антиоксидантный эффект вне зависимости от используемой дозы, причем выраженный в большей степени (р <0,01) в отношении активизации антиокислительных факторов, нежели подавления прооксидантных (р<0,05), что полностью согласуется с данными литературы (Усенко Л.В.. 2000; Fujita T., 1991). Поскольку описанный эффект оказался дозонезависимым, мы посчитали целесообразным для применения в акушерской практике остановиться на наименьшей из исследованных дозировок - 0,05 мл (размер флакона 50,0 мл), что в пересчете на средний вес женщины (70,0 кг) составило 0,75 мл/кг.

Согласно имеющимся данным (Tsuda Y.,1998; Голованов И.Б.,2000; Крылов Н.Л.,2001), время циркуляции ПФОС в крови не превышает 120 часов, в связи с чем в клинической части работы мы планировали проводить инфузии перфторана дважды с интервалом 5 дней на фоне 10-дневного курса цитофлавина. Таким образом, общая курсовая доза препарата оказывалась в пределах 100 мл, то есть 1-1,5 мл/кг веса. Следует отметить, что Лебедзевич Ю.С. (1996) и Плужников Н.Н (1998) выявили наличие у перфторана эмбриотоксического действия в случае однократного его введения в дозе 25 мл/кг, и тератогенного - в дозе 125-150 мл/кг. В связи с этим мы сочли также необходимым экспериментально -in vivo- обосновать безопасность максимальной курсовой дозировки препарата -1,5 мл/кг- в период фетогенеза, а также оценить эффективность избранной минимальной дозы-0,75 мл/кг- в терапии индуцированной вторичной хронической ПН. Эксперимент проводился на беременных самках белых крыс линии Vistar. После проведенного перерасчета искомая разовая доза перепарата для применения у лабораторных животных составила 4 мл/кг веса, что соответствовало исследуемой минимальной клинической дозировке 0,75 мл/кг.

В 1 части эксперимента на основании изучения данных соматометрии плодов, органометрии плацент, а также показателей пред- и постимплантационной эмбриональной смертности, общей эмбриональной гибели и выживаемости плодов по общепринятым морфологическим тестам нами не выявлено фетотоксического действия исследуемой дозы перфторана.

Во II части эксперимента in vivo - оценке эффективности минимальной дозировки перфторана в условиях индуцированной ПН - мы анализировали соматометрические параметры плодов, органометрические и морфологические исследования последов (n=430). У всех животных, перенесших гипоксию, отмечалась гипотрофия плодов, причем в случае инфекционного генеза экспериментальной ПН имело место максимальное (р<0,001) отставание по всем соматометрическим параметрам, с высокой положительной корреляцией (r=0,999) между массой и длиной плодов, что указывало на формирование крайне неблагоприятной симметричной формы ЗВРП.

Применение малых доз перфторана оказало положительное влияние на основные патогенетические звенья ПНИГ, что выразилось в активизации компенсаторно-приспособительных процессов и уменьшении воспалительных изменений (р<0,05). Так, после использования перфторана достоверно реже (р<0,001) встретились фибриноидные некрозы и воспалительная инфильтрация в плодных оболочках и материнских отделах плацент. Кроме того, под влиянием препарата отмечалось более равномерное кровенаполнение лакун (р<0,05) и возрастание числа функционально активных элементов плаценты (р<0,001). Таким образом, в ходе эксперимента in vivo, нам удалось обосновать безопасность максимальной дозы перфторана, планируемой для клинических исследований -1,5 мл/кг, в период фетогенеза, и эффективность минимальной дозы- 0,75 мл/кг- в терапии вторичной индуцированной ПН, в том числе и инфекционного генеза.

В клинической части работы (V этап) обследовано 358 женщин в возрасте от 18 до 40 лет с ПНИГ в сроки беременности от 28 до 36 недель. Исходные нарушения в системе липопероксидации у пациенток с субкомпенсированной и декомпенсированной формами ПНИГ полностью соответствовали данным, полученным нами в ходе эксперимента in vitro. Введение в состав комплексной терапии субкомпенсированной ПНИГ диосмина и цитофлавина, либо их сочетания с перфтораном заметно улучшало показатели ПОЛ (Imax), снижая их в среднем в 1,8 раза (р<0,05). В то же время уровень ОАОА сыворотки крови (Imax/S) достоверно (р<0,05) возрастал и достиг нормативных значений. Традиционная терапия способствовала лишь некоторому снижению уровня Imax, тогда как АОСЗ оставалась, по-прежнему, существенно (р<0,001) подавленной. При декомпенсированной ПНИГ позитивное влияние на состояние системы липопероксидации оказывало лишь совместное использование в составе комплексной терапии диосмина, цитофлавина и перфторана, причем положительный эффект был выражен в большей степени в отношении исходно подавленных реакций СРО, что является подтверждением глубоких изменений в системе ПОЛ и ОАОА сыворотки крови при декомпенсированной ПНИГ. В контрольной и 1-й основной подгруппах позитивных изменений рассматриваемых показателей не происходило (р>0,05).

Изучение исходных данных клеточного и гуморального звена иммунитета обнаружило отчетливую тенденцию к снижению численности CD3+, CD4+, CD16+ и CD20+ в обеих группах пациенток (р<0,05). Количество CD8+, напротив, возрастало, - соответственно на 35,8 % и 42,3 % (р<0,001), усиливая иммунорегуляторный дисбаланс. Число CD25+ превышало физиологический уровень в 1 группе женщин в 3,6 раза (р<0,001), а во 2-почти в 5 раз (р<0,001), в результате чего выявлялась дисглобулинемия: снижение концентрации сывороточных Ig G (р<0,05; р<0,01) при одновременном значительном (р<0,001) повышении Ig M.

Проводимая терапия субкомпенсированной ПНИГ оказала выраженный иммуномодулирующий эффект в обеих основных подгруппах, однако наиболее сбалансированные изменения имели место в случае совместного использования диосмина 600, цитофлавина и перфторана, что, видимо, обусловлено синергичным действием препаратов на иммунитет и активность системы мононуклеарных фагоцитов (Плужников Н.Н, 1998). Так, в 1-й основной подгруппе достоверные (р<0,05) изменения выявлены лишь в отношении уменьшения числа активированных Т-лимфоцитов (CD25+) и концентрации Ig M. Во 2-й основной подгруппе после завершения лечения численность CD3+, CD4+, NK -клеток (CD16+) и В-клеток (CD20+) не отличалась от нормативных показателей, а содержание цитотоксических клеток (CD8+) достоверно снижалось (р<0,05). Число активированных CD25+ уменьшилось в 1,7 раза (р<0,01), несколько приблизившись к физиологическим значениям (р<0,01). Дисглобулинемия не выявлялась в связи с достоверным возрастанием IgG (р<0,05) и одновременным уменьшением уровня Ig M (р<0,05). Традиционное лечение существенного влияния на параметры клеточного и гуморального иммунитета не оказало.

При декомпенсированном течении ПНИГ адекватное иммунокорригирующее действие комплексной терапии выявлено только в случае совместного использования в ее составе диосмина 600, цитофлавина и перфторана. Так, у пациенток 2-й основной подгруппы нормализовалось содержание CD3+, CD4+, NK -клеток (CD16+) и В-клеток (CD20+). Количество CD8+ и содержание CD25+ достоверно (р<0,05) снизилось, не достигая, однако, физиологических значений (р<0,01). Несколько уменьшились проявления дисглобулинемии за счет нормализации содержания Ig G (р<0,05) и снижения концентрации Ig M (р<0,05), который, однако, продолжал существенно (р<0,05) превышать уровень при неосложненной беременности. Терапия, проводимая в контрольной и 1-й основной подгруппах существенного влияния на показатели клеточного и гуморального иммунитета не оказала.

При изучении параметров гемостаза у пациенток с различными формами ПНИГ были выявлены однонаправленные сдвиги, больше выраженные у пациенток с декомпенсированной ПНИГ (р<0,05). Так, число тромбоцитов имело отчетливую тенденцию к снижению при одновременном повышении их агрегационной активности в обеих группах (р<0,05). Уровень фибриногена был повышен на 11,1% в первой группе (р<0,05) и 21,5% во второй группе (р<0,05); РКФМ - на 37,5% и 60% соответственно (р<0,05). Активация прокоагулянтных факторов проявилась в укорочении АЧТВ при субкомпенсированном течении ПНИГ на 8,9 % (р<0,05), а при декомпенсированном - на 19,9 %, сопровождаясь также возрастанием уровня АТ III на 24,8 % (р<0,05). Кроме того, во 2 группе отмечена стойкая тенденция к повышению фибринолитической активности плазмы.

Применение диосмина, цитофлавина и их сочетания с перфтораном у пациенток с субкомпенсированной ПНИГ показало их однонаправленное коррегирующее действие, однако более выраженное улучшение гемореологических свойств крови наблюдалось в случае комбинированного применения препаратов. Так, в 1-й основной подгруппе агрегационная активность тромбоцитов снизилась в тестах с ристомицином и АДФ (р<0,05), а во 2-й основной подгруппе- в тестах со всеми индукторами (р<0,01). Содержание фибриногена и РКФМ достоверно (р<0,05) уменьшилось в обеих подгруппах, однако под влиянием дополнительного использования перфторана РКФМ снижались более значимо (р<0,001). Достаточное (р<0,05) удлинение АЧТВ также имело место лишь во 2-й основной подгруппе. Следует отметить, что достоверного улучшения показателей свертывающей системы крови под влиянием традиционной терапии в нашем исследовании выявить не удалось.

При декомпенсированной ПНИГ эффективную стабилизацию системы гемостаза обеспечивало лишь совместное использование диосмина, цитофлавина и перфторана, достоверно (р<0,05) уменьшая уровень фибриногена и РКФМ (р<0,001), а также агрегационную активность тромбоцитов в тестах со всеми индукторами (р<0,01). Также нами отмечено удлинение АЧТВ (р<0,05) и нормализация содержания АТ III (р<0,001). К моменту завершения лечения в 1-й основной подгруппе имело место лишь снижение (р<0,05) фибиринолитической активности плазмы, без заметных изменений остальных показателей. В контроле агрегационная активность тромбоцитов продолжала нарастать, сохранялись проявления гиперкоагуляции и некоторой активации фибринолиза.

При патоморфологическом исследовании плацент оказалось, что у женщин с декомпенсированной ПНИГ, органометрические параметры плацент были достоверно (р<0,001) ниже, равномерное кровенаполнение плацентарной ткани встречалось заметно (р<0,01) реже, тогда как площадь патологических макроочагов была существенно (р<0,05) выше. Кроме того, отмечалось гораздо более редкое выявление компенсаторно-приспособительных процессов в плацентах пациенток с декомпенсированной ПНИГ, которые носили, в основном, циркуляторный характер, тогда как тяжелые варианты патологической незрелости ворсин встречались значительно (р<0,001) чаще.

При обследовании ткани плаценты и оболочек культуральным методом и методом ПЦР у пациенток с субкомпенсированной ПНИГ в 40,3% случаев выявились возбудители неспецифических УГИ, с достоверным (р<0,01) преобладанием условно-патогенной флоры, а в 31 % плацент регистрировалось смешанное микробное поражение. При декомпенсированной ПНИГ различные инфекционные агенты были выделены из ткани плаценты, оболочек и пуповины в 50% наблюдений, причем в 21,9 % случаев подтверждалось вирусное поражение, а в 40,6 % плацент определялась смешанная флора.

После комплексной терапии субкомпенсированной ПНИГ с использованием диосмина, цитофлавина и перфторана оказалось, что площадь патологических макроочагов в основных подгруппах была в 2 раза меньше (р<0,001), чем в контроле, что, видимо, обусловлено способностью цитофлавина ограничивать зоны ишемических и некротических повреждений, стимулировать репаративные процессы в тканях, уже переживших гипоксию, а также восстановлением полноценной оксигенации околоплодных структур под влиянием перфторана (Средняков В.А., 1999). Видимо, именно синергичным действием используемых препаратов следует объяснить более равномерное кровенаполнение плацентарной ткани (р<0,05) и уменьшение частоты гипоксического поражения плодных оболочек (р<0,01) во 2-й основной подгруппе в сравнении с контролем, тогда как введение диосмина и цитофлавина в состав комплексной терапии подобного эффекта не оказало. В то же время, инволютивно-дистрофические изменения оболочек при макроскопическом исследовании регистрировались в обеих основных подгруппах достоверно реже, чем в случае применения традиционного лечения (р<0,001), что способствовало восстановлению их адекватного функционального состояния, отражаясь, прежде всего, на нормализации процессов продукции околоплодных вод. В основных подгруппах строение ворсинчатого дерева значительно чаще соответствовало гестационному сроку (р<0,05), а вариант патологической незрелости в виде дефицита терминальных специализированных ворсин встречался в 2,5 раза реже (р<0,05), чем в контрольной подгруппе, что, по мнению K.Benirscnke (1990) является свидетельством достаточной оксигенации межворсинчатого пространства.

Макроскопическое исследование последов при декомпенсированной ПН существенного изменения площади патологических очагов под влиянием диосмина 600, цитофлавина и их сочетания с перфтораном не выявило, что, видимо, связано, с исходно тяжелыми деструктивными процессами и выраженными сосудистыми расстройствами, ставшими морфологической основой для повреждения основных компенсаторных механизмов ФПК. Однако, совместное применение диосмина, цитофлавина и перфторана способствовало более равномерному кровенаполнению плацентарной ткани в сравнении с контрольной (р<0,001) и 1-й основной (р<0,01) подгруппами, достоверному снижению частоты гипоксических (р<0,05) и инволютивно-дистрофических (р<0,001) изменений плодных оболочек, что полностью согласуется с данными, полученными нами в ходе эксперимента in vivo, и является отчетливым подтверждением восстановления полноценного морфофункционального состояния оболочек, и, следовательно, нормализации процессов продукции околоплодных вод. Таким образом, полученные нами результаты открывают возможность с помощью комбинации диосмина, цитофлавина и перфторана эффективно корригировать состояние быстродействующей системы «амнионцитотрофобласт-децидуальная» ткань, осуществляющей, по мнению А.П.Милованова (2002) параплацентарный обмен в нейроиммуноэндокринную регуляцию в системе мать-плацента-плод.

Благоприятное воздействие диосмина, цитофлавина и перфторана на основные звенья патогенеза ПНИГ привело к клиническому улучшению течения беременности, родов и состояния новорожденных.

Так, под действием терапии субкомпенсированной ПНИГ с применением диосмина 600 и цитофлавина и их сочетания с перфтораном. рецидивы инфекционно-воспалительных заболеваний в обеих основных подгруппах отмечались в 2 раза реже (р<0,05), а купировать обострение удавалось в среднем на 2-3 дня быстрее, чем в контроле. Подобный эффект следует, видимо, объяснить способностью цитофлавина повышать иммунобиологическую резистентность организма (Терешина Е.В.,1999) и дозонезависимым иммунотропным действием перфторана (Кузнецова И.Н., 2001). Кроме того, в основных подгруппах мы отметили достоверно (р<0,01) больший, по сравнению с контролем, прирост фетометрических показателей (в 3,5 раза), а частота выявления маловодия была в 2 и 2,5 раза реже (р<0,05). Следует отметить, что у пациенток основных подгрупп удалось более длительно пролонгировать беременность - до 20-22 дней, тогда как в контроле эти сроки ограничивались 12 днями ( р<0,05).

Терапия с использованием диосмина, цитофлавина и их сочетания с перфтораном оказала позитивное влияние и на течение родового процесса, в 2 раза уменьшив частоту несвоевременного излития околоплодных вод (р<0,05), что объясняется, по-видимому, активацией антиокислительных ферментов и стабилизацией клеточных мембран, в том числе и в плодных оболочках (Лыкова О.Ф.,2004).

Показатели физического развития новорожденных в основных подгруппах достоверно (р<0,05) превышали аналогичные параметры в контроле, а оценка по шкале Апгар была существенно выше как на 1-й (р<0,05), так и на 5-й (р<0,01) минутах наблюдения. Однако, наиболее благоприятные перинатальные исходы отмечались у пациенток с субкомпенсированным течением ПНИГ лишь в случае включения в комплексную терапию сочетания диосмина 600, цитофлавина и перфторана, что проявлялось в уменьшении числа случаев ЗВРП в 1,8 раз (р<0,05), в сравнении с контролем, тогда как в 1-й основной подгруппе различия оказались статистически не значимыми (р>0,05). Клинические проявления СДР, требующие проведения пролонгированной ИВЛ, отсутствовали в обеих основных подгруппах, а частота регистрации стойкой кислородной зависимости в сравнении с контролем достоверно (р<0,05) снижалась, однако только совместное использование препаратов существенно уменьшало риск возникновения у детей стойких церебральных поражений в виде постаноксической энцефалопатии 2 и 3 стадий- в 2 раза в сравнении с 1-й основной (р<0,05), и в 4 раза ( р<0,05) - с контрольной подгруппами.

При декомпенсированной форме ПНИГ лишь совместное использование диосмина 600, цитофлавина и перфторана в составе комплексной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, способствовало более длительному пролонгированию беременности - в среднем до 17 дней, тогда как в контрольной и 1-й основной подгруппах эти сроки ограничивались 8-12 днями (р<0,01). В результате этого сроки родоразрешения были выше во 2-й основной подгруппе, составляя 34,4±0,6 нед, тогда как в контроле и 1-й основной подгруппах соответствовали 32,6±0,4 нед. и 33,2±0,6 нед. (р<0,05). Таким образом, на фоне совместного применения диосмина 600, цитофлавина и перфторана удавалось пролонгировать беременность, до срока созревания сурфактантной системы легких, что, по мнению И.С.Сидоровой (2003), является чрезвычайно важным фактором. Кроме того, достаточный прирост фетометрических показателей у пациенток 2-й основной подгруппы отмечался почти в 2 раза чаще (р<0,05), чем среди беременных 1-й основной подгруппы, и в 3 раза больше (р<0,05), по сравнению с контролем, а. частота выявления маловодия снижалась в 2,2 раза, что достоверно (р<0,05) отличалось от контрольной и 1-й основной подгрупп, где нарушения процессов продукции околоплодных вод прогрессировали.

Все пациентки с декомпенсированным течением ПНИГ в случае наличия живого плода были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Следует подчеркнуть, что во 2-й основной подгруппе преобладало плановое родоразрешение, выполненное в 76,2 % случаев, в то время как в контроле достоверно (р<0,01) чаще встречались экстренные показания.

Оценка новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте наблюдения была достоверно выше в обеих основных подгруппах (р<0,05), однако на 5-й минуте существенных различий с контролем не наблюдалось (р>0,05), что, безусловно, связано с тяжелым внутриутробным страданием плода при декомпенсированном течении ПНИГ. Совместное применение антигипоксантов способствовало достоверному снижению частоты регистрации гипотрофии у новорожденных 2-й основной подгруппы в сравнении с контролем и 1-й основной подгруппы, где признаки ЗРВП имели 100% детей (р<0,05). Кроме того, использование диосмина 600, цитофлавина и перфторана приводило к уменьшению числа случаев стойкой кислородной зависимости и клинических проявлений СДР, а проведение пролонгированной ИВЛ требовалось в 5 раз (р<0,05) реже, чем в контроле. По-видимому, это связано с сурфактант-протезирующим и сурфактант- сберегающим, а также противовоспалительным и антиоксидантным действиями ПФОС, входящих в состав перфторана (Усенко Л.В., 2005).

Итак, несмотря на то, что при субкомпенсированной ПНИГ диосмин 600, цитофлавин и их совместное использование с перфтораном на многие клинические параметры и показатели гомеостаза действуют однонаправленно, методом выбора целесообразно считать комбинированное применение указанных препаратов. Подобное заключение основано на том, что только их комплексное использование обеспечивает благоприятные перинатальные исходы, достоверно снижая число случаев ЗВРП и существенно уменьшая риск формирования тяжелых церебральных нарушений, отставания физического и психомоторного развития у новорожденных. При декомпенсированной ПНИГ возможность пролонгирования беременности и улучшение перинатальных исходов за счет отчетливой стабилизации функционального состояния ФПК обеспечивает лишь совместное применение диосмина, цитофлавина и перфторана.

Таким образом, соблюдение алгоритма ведения беременных высокого инфекционного риска, включающего в себя предгравидарную подготовку, определение ранних прогностических критериев развития ПНИГ, а также дифференцированный подход к лечению различных форм ПН, позволил нам минимизировать проявления ЗВРП и инфицирования плодов, уменьшить явления перинатальной энцефалопатии у этих новорожденных и, тем самым, улучшить перинатальные исходы.

ВЫВОДЫ

1. У беременных высокого инфекционного риска отторжение плодного яйца в I триместре обусловлено активацией ПОЛ с накоплением токсичных продуктов и истощением ОАОА сыворотки крови, изменением системы гемостаза по типу гиперкоагуляции, не соответствующей сроку гестации, а также специфической перестройкой иммунного ответа. На системном уровне он сопровождается снижением CD3+, CD4+,CD8+, CD16+, CD20+ и увеличением CD56+, HLA-DR+, CD71+, CD95+ с массивным выбросом провоспалительных (IL 1б, IL 1в, IL 2, TNF б, IL 6, IFN б, IFN г, неоптерин) и угнетением регуляторных (IL 4, IL 10) цитокинов; на локальном - повышением CD56+16+ и CD95+ в эндометрии и IL 6, TNF б, IFN г, неоптерина в слизи цервикального канала. Иммунологические расстройства приводят к изменению локального кровотока в децидуальной ткани с формированием микротромбозов, абсцессов и некрозов, уменьшению концентрации ТБГ с одновременным подъемом уровня АФП.

2. Применение иммунокорректора полудана и флеботоника диосмина 600 в комплексном лечении разных форм хронического эндометрита на этапе предгравидарной подготовки патогенетически обосновано, так как способствует нормализации взаимоотношений в антиоксидантной системе защиты, улучшает реологические свойства крови, восстанавливает иммунный баланс на системном и локальном уровнях, что приводит в дальнейшем к адекватной плацентации, неосложненному течению беременности и родов и оптимизирует перинатальные исходы.

3. У беременных с риском развития ПНИГ в сроке 16-18 недель гестации имеется выраженный дисбаланс между начальными и конечными продуктами ПОЛ, который сопровождается истощением ОАОА сыворотки крови, гиперагрегацией тромбоцитов, гиперкоагуляцией с активацией фибринолииза, а также снижением концентрации ТБГ в 3 раза с одновременным увеличением выработки АФП и ХГЧ. Изменения в системе иммунитета характеризуются достоверным снижением общих Т-клеток (СD3+), T-хелперов (CD4+), B-клеток (CD20+), NK-киллеров (CD16+), повышением общего количества CD25+, HLA-DR+, CD71+ клеток как в общей популяции лимфоцитов, так и в популяции Т-хелперов и Т-клеток общих, дисбалансом цитокинового профиля с преобладанием провоспалительных цитокинов TNF б, IL 1б, IL 1в, IL 6, IL 8, неоптерина над регуляторными IL 4, IL 10, RAIL 1. Неоптерин как маркер активации патологического процесса с иммуновоспалительной реализацией может быть использован в качестве прогностического критерия развития ПНИГ. При содержании его в сыворотке крови более 9,0 нмоль/л, а в слизи цервикального канала более 2,0 нмоль/л возможно развитие ПН с вероятностью 97,2±2,6%.

4. Оптимальной для терапии беременных с ПНИГ является доза перфторана 0,75 мл/кг веса, обоснованная в эксперименте in vitro. В эксперименте in vivo курсовая доза препарата - 1,5 мл/кг - является безопасной в период фетогенеза, а избранная минимальная дозировка - 0,75 мл/кг - эффективной в целях терапии вторичной индуцированной ПНИГ.

5. Использование диосмина, цитофлавина и их комбинации с перфтораном при субкомпенсированной ПНИГ целесообразно, так как нормализуется система липопероксидации и иммунный статус, происходит коррекция гемостаза, улучшается функциональное состояние ФПК, продукция основных гормонов и пептидов плодово-плацентарного происхождения, что, в конечном счете, ведет к благоприятным перинатальным исходам. При декомпенсированной ПНИГ терапией выбора оказывается только сочетанное использование диосмина, цитофлавина и перфторана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение хронического эндометрита проводится в стационаре. Пациенткам назначается венотоник диосмин 600 (флебодиа) по 600 мг 2 раза в день в течение 14 дней. Одновременно с этим полудан разводится 5 мл воды для инъекций и вводится в полость матки специальным шприцом с насадкой через день 5 раз. После введения препарата женщина должна находиться в горизонтальном положении 15-20 минут.

2. При прогнозировании ПНИГ у беременных групп высокого инфекционного риска в 16-18 недель гестации целесообразно проводить исследование концентрации неоптерина в сыворотке крови и слизи цервикального канала. При значении данного показателя более 9 нмоль/л в сыворотке крови и более 2 нмоль/л в слизи цервикального канала вероятность развития ПНИГ составляет 97,2±2,6%.

3. У беременных групп высокого инфекционного риска с целью прогноза развития ПНИГ в 16 -18 недель гестации необходимо определять уровни ТБГ, АФП и сывороточного лактоферрина. Снижение концентрации ТБГ и лактоферрина с одновременным подъемом АФП свидетельствует о неблагополучии в ФПК и указывает на вероятность развития ПНИГ.

4. Лечение беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной ПНИГ должно проводиться только в условиях акушерского стационара под четким динамическим эхо- допплерометрическим и КТГ-контролем в целях выбора оптимального срока и метода родоразрешения.

5. В состав комплексной инфузионной терапии беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной ПНИГ, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, рекомендуется включать внутривенные капельные инфузии цитофлавина по 10 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы ежедневно. Дважды в течение 5- 10 дней этот курс дополняется введением перфторана в курсовой дозе 1 - 1,5 мл/кг веса: по 50 мл с интервалом в 3-5 дней - до начала и в середине курса цитофлавина. Перед употреблением перфторан следует разморозить в соответствии с прилагающейся инструкцией. За 15 минут до начала инфузии провести предварительную премедикацию путем внутримышечного введения 10 мг реланиума и 20 мг супрастина, выполнить стандартную биологическую пробу с обязательной отметкой в истории родов и при отсутствии реакции проводить инфузию со скоростью 15 кап/мин на фоне вдыхания увлажненной 40%-й кислородо-воздушной смеси через носовой катетер.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Гречканев Г.О. Дифференцированные подходы к лечению беременных из групп риска по внутриутробному инфицированию плода//Акушерство и гинекология.-2001.- №5, стр.19-24.

2. Качалина Т.С , Каткова Н.Ю. «Выбор препарата для антибактериальной терапии беременных с хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекцией».//Вестник Российской ассоциации акушеров, гинекологов и перинатологов.- 2001.- №2, с.76-81.

3. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Гречканев Г.О. «Место озона в терапии внутриутробной инфекции»//15 World Congress of Ozontherapy.- London, 2001.-, pp. 236-241.

4. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Малышев В.В., Малышева А.В «Влияние УФО крови и плазмафереза на иммунную систему и систему свободнорадикального окисления у женщин с тяжелой степенью интоксикации при воспалительных заболеваниях органов малого таза»// Сборник трудов кафедры акушерства и гинекологии, посвященный 100-летию С.С.Добротина, 2003 г., с. 66-73

5. Качалина Т.С., Пак С.В., Каткова Н.Ю., Овсянникова О.Б. «Эффективность применения препаратов гидроксиэтилированного крахмала в комплексной терапии хронической плацентарной недостаточности»// Сборник трудов кафедры акушерства и гинекологии, посвященный 100-летию С.С.Добротина, г. Н.Новгород, 2003, с.73- 80

6. Прахов А.В., Каткова Н.Ю., Марьямова Н.А., Коптилова Е.Н. «Влияние реамберина на иммунологический статус у беременных с фетоплацентарной недостаточностью на фоне хронических очагов генитальной инфекции»//Сборник трудов кафедры акушерства и гинекологии, посвященный 100-летию С.С.Добротина - г. Н.Новгород, 2003 - с. 89-91

7. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Гречканев Г.О., Пак С.В., Сошников А.В. «Новые подходы к лечению беременных из групп риска по внутриутробной инфекции//Сборник трудов кафедры акушерства и гинекологии, посвященный 100-летию С.С.Добротина-г. Н.Новгород, 2003- с. 91-96

8. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. «Целесообразно ли использование медицинского озона у беременных из групп риска по внутриутробному инфицированию плода?».// Материалы V Всероссийского форума «Мать и дитя».- Москва, 2003 г. - с.100-102

9. Прахов А.В., Каткова Н.Ю., Марьямова Н.А., Коптилова Е.Н «Реамберин в лечении беременных с ФПН на фоне хронических очагов генитальной инфекции».//Ремедиум Приволжье.-2003-, с.142-143: Материалы научно-практической конференции «Медицина- детям».

10. Каткова Н.Ю., Малышев В.В., Малышева А.В. «Использование плазмафереза и УФО крови в лечении пациенток с ВЗОМТ» // «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии»: материалы научно-практич. rонференции.- Санкт-Петербург, 2003 г.- с.49-52.

11. Каткова Н.Ю., Малышев В.В., Варшавер И.М. «Применение циклоферона в лечении ран промежности послеродового периода» // «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии»: материалы научно-практич. rонференции.- Санкт-Петербург, 2003 г.- с.47-48.

12. Каткова Н.Ю., Черемушкина И.А. «Течение и исход беременности после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции (анализ данных по г. Нижнему Новгороду за 1999 - 2003 гг.)» //«Нижегородский медицинский журнал».-2004.- № 1 - с.57-60.

13. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Николаева О.А. «Клинические аспекты дифференцированного подхода к лечению и профилактике пиелонефрита у беременных» //«Гинекология»- 2004- том 6, № 6, с.326-328.

14. Качалина Т.С., Панова Т.В., Каткова Н.Ю., Николаева О.А. «Коррекция иммунитета у беременных с трубно-перитонеальным бесплодием» / //Иммунология репродукции :Материалы 4-й Всероссийской конференции .- г. Иваново, 2004, с. 114.

15. Морозова Ю.В., Каткова Н.Ю., Третьякова Е.В., Пак С.В., «Эффективность применения пепарата «Хофитол» в комплексной терапии гестоза и хронической плацентарной недостаточности» Морозова Ю.В.// Материалы научно-практич.конференции «Актуальные проблемы патологии беременности»: научно-практич.конфер.- Москва.- 2004 г.- с. 1 - 4.

16. Панова Т.В., Каткова Н.Ю., Ильина Л.Н «Новый подход к лечению фето-плацентарной недостаточности».//Ремедиум Приволжье.-2006-. Материалы 7 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2006». Нижний Новгород, стр.28-30.

17. Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н., Каткова Н.Ю. «Прогностическая значимость оценки иммунного статуса в диагностике фетоплацентарной недостаточности при инфекционной патологии у беременных» // Ремедиум Приволжье»- 2006:. Материалы 7 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2006». Нижний Новгород., стр. 27.

18. Каткова Н.Ю., Панова Т.В., Ильина Л.Н. «Опыт использования препарата «Флебодиа» в лечении фетоплацентарной недостаточности у пациенток группы риска по внутриутробному инфицированию плода» // «Гинекология» .-2006, .-Том 8, №2, стр. 51-54.

19. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Ильина Л.Н. «Новые подходы к терапии декомпенсированной плацентарной недостаточности»//Ремедиум Приволжье, 2006:. Материалы 7 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2006». Нижний Новгород, стр.26.

20. Конторщикова К.Н., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю., Михалева О.В «Прогностическая значимость оценки иммунного статуса в диагностике фетоплацентарной недостаточности»//. «Нижегородский медицинский журнал». - 2006. - № 3 - С. 51-55.

21. Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н., Каткова Н.Ю. «Диагностическая и прогностическая значимость уровня цитокинов у беременных женщин с ТОRCH- инфекцией»//»Ремедиум Приволжье», 2006:. Материалы 7 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2006». Нижний Новгород, с. 32-33.

22. Заславская М.И., Каткова Н.Ю. «Адгезивные реакции эпителиоцитов у беременных женщин с вагинальным кандидозом»/. //»Успехи медицинской микологии: материалы IV всероссийского конгресса по медицинской микологии.- «Проблемы медицинской микологии», С-Пб., 2006.- Т.7.- С.46-47

23. Конторщикова К.Н., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю., Демина В.А.. «Уровни цитокинов как фактор прогнозирования течения беременности» //Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 6 - С. 114-116.

24. Каткова Н.Ю., Ильина Л.Н., Бидерина Е.Л., Черемушкина И.А., Мухина И.В., Корнийчук Ю.В. , Бурмистрова С.В., Торунова С.Н. «Экспериментальное обоснование эффективности малых доз перфторана в терапии хронической плацентарной недостаточности»//Академический журнал Западной Сибири.- 2006.- №3 - с.42-47

25. Качалина Т.С., Ильина Л.Н., Бидерина Е.Л., Каткова Н.Ю., Андосова Л.Д. «Морфофункциональное обоснование целесообразности использования новых препаратов в комплексной терапии хронической плацентарной недостаточности»//Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 7 - С. 81-87.

26. Андосова Л.Д,, Каткова Н.Ю., Ильина Л.Н., Мануйленко О.В. Неоптерин в диагностике внутриутробных инфекций плода//Материалы Всерос.конфер. «Актуальные вопросы инфекционной патологии», СПб., 2006.- с.41.

27. Панова Т.В., Николаева О.А., Лебедева Н.В., Каткова Н.Ю., Качалина Т.С. «Препараты янтарной кислоты в комплексной терапии плацентарной недостаточности»// Ремедиум Приволжье, 2007. Материалы 8 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2007», с. 55-56.

28. Николаева О.А., Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Панова Т.В.«Клинический опыт использования канефрона в составе комплексного лечения гестационного пиелонефрита»//Ремедиум Приволжье, 2007. Материалы 8 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2007». Нижний Новгород, с. 54

29. Панова Т.В., Каткова Н.Ю., Николаева О.А «Рациональное ведение железодефицитной анемии у беременных с хроническими очагами инфекции»// «Ремедиум Приволжье», 2007. Материалы 8 медицинского форума «Неделя женского здоровья 2007». Нижний Новгород, с.55-56.

30. Качалина Т.С., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю. «Прогностические критерии возникновения плацентарной недостаточности у беременных групп риска по внутриутробному инфицированию плода»//Материалы 111 Международной конференции «Иммунология репродукции», Краснодар, 2007. - С. 71-72

31. Каткова Н.Ю. «Обоснование целесообразности использования новых препаратов в комплексной дифференцированной терапии плацентарной недостаточности инфекционного генеза»//Материалы IX Всероссийского форума «Мать и дитя», Москва, 2007 г., с.121-122

32. Конторщикова К.Н., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю., Михалева О.В., Демина В.А. «Роль иммунологических факторов в диагностике и прогнозировании внутриутробного инфицирования плода»// Клиническая лабораторная диагностика. - 2008.- №6.- с.44-46

33. Каткова Н.Ю., Марьямова Н.А., Малышев В.В., Романцов М.Г. «Исследование антиоксидантного статуса у беременных с фетоплацентарной недостаточностью из групп риска по внутриутробному инфицированию плода»//Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. Мечникова. - 2008.- №4.- с.70-72

34. Лебедева Н.В., Каткова Н.Ю.«Опыт применения перфторана и цитофлавина в терапии гестозов».//Материалы II регионального форума «Мать и дитя», г. Сочи, 2008 г., с.39.

35. Качалина Т.С., Лапина В.Г., Каткова Н.Ю. «Прогностическое значение определения неоптерина и провоспалительных цитокинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза»// Медицинский альманах.- 2010.- №4.- с.17-20.

36. Панова Т.В., Каткова Н.Ю. «Лечение фетоплацентарной недостаточности у пациенток с высоким риском инфекции»//Медицинский альманах.-2009.-№4.-с.59-60.

37. Качалина Т.С., Мануйленко О.В., Каткова Н.Ю., Андосова Л.Д. «/Влияние вращающегося магнитного поля на показатели системного иммунитета у женщин с внутренним эндометриозом»// Нижегородский медицинский журнал.-2006.-№6., с.64-67.

38. Качалина Т.С., Ильина Л.Н., Каткова Н.Ю. « Способ лечения хронической плацентарной недостаточности»//Бюллетень ФГУ «Федеральный институт промышленной собственности ФС по интеллектуальной собственности, патентам и знакам».-№7 от 10.03.2009г.

39. Конторщикова К.Н., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю. «Способ прогнозирования плацентарной недостаточности инфекционного генеза»//Бюллетень ФГУ «Федеральный институт промышленной собственности ФС по интеллектуальной собственности, патентам и знакам».- №23 от 20.08.2009 г.

Размещено на Allbest.ru