Размещено на http://allbest.ru

Томского научного центра СО РАМН

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология;

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

ВЫШЛОВ ЕВГЕНИЙ ВИКТОРОВИЧ

Томск - 2009

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор Марков В.А.

Доктор биологических наук профессор Плотников М.Б.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гарганеева А.А.

Доктор медицинских наук, профессор Удут В.В.

Доктор медицинских наук, профессор Тарасов Н.И.

Ведущая организация: ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ.

Защита диссертации состоится 17 марта 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан «27» декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОИМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии в ХХ столетии (Mehta N.J., Khan I.A., 2002). Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey, в 2006 году из всех больных ОИМ у 64% проводились реперфузионные мероприятия; из них 59% получали коронарную ангиопластику, а 41% - тромболизис (Scholte R. et al., 2006). И это в странах Западной Европы, где доступность интракоронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.

С целью усиления эффекта ТЛТ и профилактики реокклюзий коронарных артерий (КА) в настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреганта. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования (Метаанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002). Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% (Баркаган З.С., 1997; Patrono С., 2003; Snoep J.D. et al., 2007). Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопиридиновые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результатами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 (Sabatine M.S. et al., 2005; Chen Z.M. et al., 2005), и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.

Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противотромботической терапии.

1. Известно, что у части больных после острой окклюзии коронарной артерии происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных мероприятий, т.е. ТЛТ или ангиопластики, т.н. спонтанная реперфузия коронарной артерии. Заболевание в таких случаях протекает более благоприятно, зона некроза коронарной артерии значительно уменьшается (Christian T.F. et al., 1998; Rimar D. et al., 2002; Steg P.G. et al., 2003; Terkelsen С.J. et al., 2006). Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно влияние клинико-анамнестических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.

2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого инфаркта миокарда является ТЛТ стрептокиназой. Существует стандартная схема ее проведения, предложенная Shreder в 1981 г., которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин (Schroder R., 1981). В 1987 г. была предложена ускоренная схема введения средних доз стрептокиназы: 750 тыс ЕД в/в болюсом в течение 5-10 мин (Марков В.А., 1987). Соответственно, встала задача по сравнению эффективности и безопасности этих двух схем тромболитической терапии.

3. С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском академгородке было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствами «Тромбовазим». Это высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде протеиназ, продуцируемых Bacillus subtilis. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.

4. Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрел. Возможно ли заменить этими препаратами аспирин? Насколько эффективны и безопасны будут различные дозы этих препаратов в сочетании с аспирином? Полных ответов на эти вопросы результаты многоцентровых испытаний не дают.

Цель исследования. Разработать способы, позволяющие оптимизировать реперфузионную терапию на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами; провести экспериментальную и клиническую апробацию нового отечественного тромболитика тромбовазима.

Задачи исследования:

Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подьемом сегмента ST на момент поступления больных в стационар.

Оценить влияние клинико-анамнестических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подьемом сегмента ST.

Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных ОКС с подъемом сегмента ST при в/в инфузии стрептокиназы в дозе 1,5 млн в течение одного часа и 750 тыс. ЕД в/в болюсом.

Изучить влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокиназой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.

Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.

Изучить влияние в/в введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии ИСКА у больных инфарктом миокарда.

Изучить влияние тромболизиса тромбовазимом на показатели коагулограммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30 дней по сравнению с в/в инфузией стрептокиназы 1,5 млн ЕД.

Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегационной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем, тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.

Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым инфарктом миокарда.

Научная новизна. Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.

Впервые доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю - на 36 мин - реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн ЕД.

Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспецифичный тромболитик «неактиваторного» типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.

Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопидогрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.

Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.

Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда.

Практическая значимость. Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемический период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тромбовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагрегантной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела и тиклопидина. аспирин тромболитический инфаркт стенокардия

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-анамнестических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что приводит к более благоприятному течению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST.

2. Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 30 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшение частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.

3. Новый препарат тромбовазим является тромболитиком «неактиваторного» типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе.

4. Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг у больных ОИМ реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем обеспечивает уменьшение частоты рецидивов у больных острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии.

5. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и постдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г. Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998); 2-й Всероссийской конференции «Атеротромбоз» (Москва, 2000); заседании школы-семинара молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000); конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвящённой 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001); Региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии» (Томск, 2001); научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня» (Зеленогорск, 2002); ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004); 1-м Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); II Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, 2005); Региональном симпозиуме «Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006); Всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии» (С.-Петербург, 2007); II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007); 5-й Всероссийской конференции молодых ученых в ВМА им. Сеченова (Москва, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 9 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати, участие в 2 коллективных монографиях, 1 заявка на изобретение.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 рисунком и 31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования спонтанной реперфузии коронарной артерии: дизайн исследования, клиническая характеристика групп

Первая часть нашей работы является ретроспективной и представляет собой историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Были проанализированы истории болезней всех больных, поступивших в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска в 1997-99 гг. Для статистической обработки отобраны 216 историй болезней пациентов, у которых на ДГЭ был выставлен диагноз острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда согласно критериям с подъемом сегмента ST и которые поступили в отделение в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. Все эти больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. Анализировались клинико-анамнестические характеристики больных, особенности лечения на ДГЭ и основные исходы заболевания в течение госпитального периода.

Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой

В исследование включались больные с первичным острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступившие в первые 6 часов от начала затяжного ангинозного приступа и имеющие показания к проведению тромболитической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно критериям ВОЗ (ангинозный приступ продолжительностью не менее 30 мин, сопровождающийся типичными изменениями сегмента ST на ЭКГ не менее чем в двух стандартных отведениях, с последующим повышением активности сывороточной КФК более чем в два раза выше верхней границы нормы). В исследование не включались больные с признаками истинного кардиогенного шока на момент рандомизации, больные старше 80 лет и имеющие противопоказания к проведению антикоагулянтной и тромболитической терапии. Проведено открытое, рандомизированное, контролируемое, параллельное, проспективное исследование. В исследование включено 159 пациентов, которые методом случайной выборки («закрытых конвертов») были распределены на 2 группы.

Первая группа (81 человек) - основная. Этим больным тромболитическая терапия проводилась стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД в/в в течение 5-10 мин. Во вторую группу (контрольную) вошли 78 пациентов, которым тромболизис стрептокиназой проводился в/в капельной инфузией 1,5 млн ЕД в течение 60 мин.

Все больные при поступлении получали аспирин внутрь однократно 500 мг, затем по 250 мг ежедневно, всем больным перед ТЛТ вводился гепарин по 5-10 тыс. ЕД в/в болюсом, затем продолжалось введение гепарина под контролем АЧТВ. Кроме того, по показаниям всем больным проводилась общепринятая антиангинальная терапия пролонгированными нитратами, анальгетиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция. Основные клинико-демо- графические характеристики больных на момент рандомизации представлены в таблицах 1 и 2. Как видно из таблиц, по всем основным клиническим показателям до начала лечения статистического различия не выявлено.

Для диагностики коронарной реперфузии в течение первых двух часов после проведения тромболизиса каждые 15 мин регистрировали ЭКГ в информативных отведениях. Косвенными признаками коронарной реперфузии считались:

уменьшение или полное исчезновение боли в грудной клетке;

динамика ЭКГ в виде снижения суммарного подъема сегмента ST более чем на 26% и/или суммарной амплитуды зубца Т на 22% от исходной величины в информативных отведениях в течение 1-1,5 часов после введения стрептокиназы;

появление реперфузионных аритмий (появление или внезапное учащение желудочковых аритмий, синусовая брадикардия менее 50 в мин, появление или исчезновение атриовентрикулярной блокады, блокады ножек пучка Гиса).

Реперфузию считали наступившей при наличии не менее 2 признаков, один из которых - снижение сегмента ST - был обязательным.

В случаях отсутствия или сомнительности косвенных признаков коронарной реперфузии у части больных проводилась коронарная ангиография (КАГ). В ряде случаев (при неэффективности системного тромболизиса и подходящей коронарной анатомии) выполняли механическую реканализацию и баллонную ангиопластику инфаркт-связанной коронарной артерии (равное количество в обеих группах; табл. 3). Для оценки реакции АД на введение стрептокиназы проводилась регистрация артериального давления по методу Н.С. Короткова до введения тромболитического препарата, а затем каждые 5 мин во время проведения ТЛТ. Для оценки размера и динамики формирования очага некроза проводилась запись 12 стандартных отведений ЭКГ через 1, 2, 3 часа после начала тромболитической терапии, затем на 2, 3, 6, 12 и 21-е сутки после перенесенного ИМ с последующим подсчетом QRS-индекса по Silvester et al. Для оценки объема поражения миокарда проводилось серийное определение активности КФК. Серийный забор проб крови производили по схеме: в течение первых суток после начала ангинозного приступа - через каждые 3 часа, на вторые сутки - через каждые 4 часа, на третьи сутки - через каждые 6 часов. Определялись величина пика активности КФК и ее кумулятивная активность (по площади под кривой).

Пробы крови для исследования гемостаза (общий фибриноген, фибриноген «В», ортофенатролиновый тест, Хагеман-зависимый лизис) брали до проведения ТЛТ, через 6, 12, 24, 48 часов после начала тромболизиса, а также на 10, 21-е сутки от начала заболевания. Также для оценки геморрагических осложнений проводили исследование мочи на наличие эритроцитов на вторые сутки после ТЛТ и оценивали размер и количество постинъекционных гематом.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения двух режимов тромболизиса

Признак	Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД стрептазы (n = 81)	Группа 2 ТЛТ 1,5 млн. ЕД стрептазы (n = 78)	р
	Абс.	%	Абс.	%
Ср. возраст больных (лет)	60,01 1,26 = 11,29	-	58,3 1,2 = 10,6	-	> 0,05
Мужчины	60 чел.	75%	60 чел.	76,9%	> 0,05
Женщины	21 чел.	25%	18 чел.	23,1%	> 0,05
Передний ОИМ	30 чел.	37%	39 чел.	50%	>0,05
Нижний ОИМ	51 чел.	63%	39 чел.	50%
Фибрилляция желудочков	10 чел.	12,3%	5 чел.	6,4%	> 0,05
Коронарный стаж (лет)	3,14 0,56 = 4,94	-	2,49 0,69 = 6,06	-	> 0,05
Степень сердечной недостаточности при поступлении
Легочно-вен. застой	60 чел.	74%	57 чел.	73%	> 0,05
Отек легких	14 чел.	17,3%	9 чел.	11,5%	> 0,05
Кардиогенный шок	6 чел.	7,4%	6 чел.	7,6%	> 0,05
Факторы риска ИБС в анамнезе
Гипертонич. болезнь	50 чел.	61,7%	46 чел.	58,9%	> 0,05
Сахарный диабет	12 чел.	14,8%	10 чел.	12,9%	> 0,05
Курение	47 чел.	58%	49 чел.	62,8%	> 0,05
Ожирение	32 чел.	41,25%	25 чел.	32,8%	> 0,05

Таблица 2

Клиническая характеристика больных по протоколу сравнения двух режимов тромболизиса (продолжение)

Признак	Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД СК (n = 81)	Группа 2 ТЛТ 1,5 млн ЕД СК (n = 78)	р
	Абс.	%	Абс.	%
Экстренная КВГ	38 чел.	48,1%	39 чел.	50%	> 0,05
Время от ТЛТ до экстренной КВГ (мин)	99,810,94	-	10213,84	-	> 0,05
Время от начала боли до ТЛТ (час)	3,250,13	-	3,120,12	-	> 0,05
Поражение коронарного русла
1-сосудистое	14 чел.	37,8%	9 чел.	23%	> 0,05
2-сосудистое	10 чел.	26,3%	11 чел.	28%	> 0,05
3-сосудистое	13 чел.	34,2%	19 чел.	48,7%	> 0,05
Проведена спасительная механическая реканализация (БАП)	10 чел.	12%	7 чел.	8,9%	> 0,05

Историческое когортное исследование ТЛТ

В рамках исследования эффективности и безопасности болюсного введения СК проведено историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу.

Проанализированы истории болезней отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска за 2000-2006 гг. Для дополнительного анализа отобраны 729 историй с проведением тромболитической терапии СК.

Проведено сравнение клинических характеристик пациентов с болюсным и капельным введением СК и частоты развития геморрагических инсультов.

Протокол исследования тромболитической активности тромбовазима на модели тромбоза и его влияния на показатели гемостаза в эксперименте

Первая часть исследования проведена на 19 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г под этаминал-натриевым наркозом. Кровоток в правой и левой общих сонных артериях измеряли с помощью электромагнитных расходомеров крови MFV-1100 и MFV-2100 (Nihon Kohden, Япония). У крыс опытной группы (n = 10) и контрольной группы (n = 9) моделирование тромбоза проводили аппликацией на левую сонную артерию 10% раствора железа хлорида на 15 мин.

Через 5 мин после удаления хлорида железа крысам опытной группы вводили тромбовазим в дозе 70 ЕД внутрибрюшинно и 10 ЕД внутривенно инфузией в течение 10 мин. Контрольным крысам также проводили моделирование тромбоза, но вместо тромбовазима вводили эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровоток регистрировали в течение 90 мин от момента аппликации хлорида железа. Через 24 ч у крыс под эфирным наркозом вновь измеряли кровоток по сонным артериям и после эвтаназии (передозировка эфирного наркоза) вырезали сегменты правой и левой общих сонных артерий для определения массы тромба.

Вторая часть исследования была проведена на 18 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г. Крысам опытной группы (n = 10) тромбовазим вводили в дозе 70 ЕД внутрибрюшинно и 10 ЕД внутривенно.

Животные контрольной группы (n = 8) получали эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровь для исследования забирали через 1 час после введения тромбовазима или физраствора методом катетеризирования общей сонной артерии. Животные находились под эфирным наркозом. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9.

Содержание фибриногена в плазме крови определяли на гемокоагулометре «Cormay KG-4» с использованием набора реактивов «Тех-фибриноген тест» фирмы «Технология-стандарт». Фибринолитическую активность оценивали методом определения спонтанного эуглобулинового фибринолиза с использованием набора «Фибринолиз-тест», определения плазминогена - с использованием набора «ХромоТех-Плазминоген» производства «Технология-Стандарт». Агрегацию тромбоцитов, вызванную индуктором АДФ в концентрации 1·10-⁶ М, измеряли на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02, агрегатограммы регистрировали на самописце «Recоrder 2210».

Протокол изучения безопасности и эффективности терапии тромбовазимом у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда в сравнении с терапией стрептокиназой: дизайн исследования, клиническая характеристика групп.

Согласно разрешению Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 июля 2005 г. №256 в 2005-2006 гг. в четырех клинических центрах Новосибирска и Томска проводились клинические исследования по протоколу №0502 «Открытое рандомизированное клиническое исследование нового лекарственного средства тромбовазим для лечения острого инфаркта миокарда». В исследование было включено 168 пациентов в возрасте до 75 лет, которые соответствовали следующим критериям:

1) в течение 6 часов развились следующие признаки инфаркта миокарда - непрерывный ангинозный приступ длительностью более 30 мин в сочетании со следующими изменениями на ЭКГ: подъем сегмента ST на 1 мВ и более в двух и более отведениях от конечностей или в грудных отведениях V₄-V₆, или элевация сегмента ST как минимум на 2 мВ в двух и более грудных отведениях V₁-V₃;

2) стабильность показателей гемодинамики (при систолическом артериальном давлении не менее 90 мм рт.ст.).

Критериями исключения были общепринятые противопоказания для тромболитической терапии и полная блокада левой ножки пучка Гиса.

Включение пациента в исследование осуществлялось после подписания информированного согласия пациента.

Больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы. В группе с тромбовазимом случайным образом оказалось больше больных с повторным инфарктом миокарда (табл. 3). Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) в группе тромбовазима при поступлении был отмечен у 30% больных, тогда как в группе стрептокиназы - у 17% (р<0,05).

Таблица 3

Клиническая характеристика групп по протоколу клинического испытания тромбовазима

Показатель	Тромбовазим n = 86	Стрептокиназа n = 82	p
Мужчины, %	75%	80%	нд
Средний возраст, лет	57,6±9,2	58,5±8,8	нд
ПИКС (кол-во б-х)	26 (30%)	14 (17%)	р<0,05
Локализация ИМ (кол-во б-х):
- передний	40	31	нд
- задний	44	49	нд
- циркулярный	2	2	нд
Класс Killip (кол-во б-х)
- 1	70	64	нд
- 2	14	15	нд
- 3	2	3	нд
АГ в анамнезе (кол-во б-х)	62	56	нд
СД в анамнезе (кол-во б-х)	10	11	нд
Индекс Кетле (у.е.)	27,9±4,0	27,3±4,0	нд
Время от начала ИМ до рандомизации (мин)	194±82	201±106	нд
Время от начала ИМ до ТЛТ (мин)	208±9,3	117±5,2	нд

По всем остальным клинико-демографическим показателям группы не различались. У всех больных отмечено закономерное повышение КФК/КФК-МВ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, т.е. у всех больных верифицирован диагноз острого инфаркта миокарда.

Все больным 1-й группы (n = 86) при поступлении в/в в течение 1 часа вводился тромбовазим в ударной дозе 2000 ЕД. После ударной дозы вводилась поддерживающая доза тромбовазима 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час в течение суток. С целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда на 2 и 3-и сутки заболевания проводились повторные инфузии тромбовазима по 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Больные 2-й группы (n = 82) при поступлении получали тромболитическую терапию стрептокиназой 1,5 млн ЕД в/в в течение 1 часа.

Все больные получали аспирин (250-500 мг при поступлении, затем 75-150 мг в день) и гепарин (болюс 5 тыс. ЕД при поступлении (если это не было сделано на догоспитальном этапе) и инфузия гепарина с начальной скоростью 1 тыс. ЕД в час с последующей коррекцией дозы по АЧТВ). В 1-й группе инфузия гепарина начиналась параллельно с началом введения тромбовазима, во 2-й группе инфузия гепарина начиналась при уменьшении АЧТВ после тромболизиса до 60-90 секунд, т.е. когда оно достигало 1,5-2,5 раза от нормы.

Также все больные получали стандартную терапию в-блокаторами, нитратами, антагонистами Са²⁺, ингибиторами АПФ и т.д. с соответствующими показаниями и противопоказаниями.

Используемые методы обследования:

a) Электрокардиограммы регистрировались перед началом исследования, через 60, 120, 180 мин после начала введения тромбовазима или стрептокиназы. Косвенным признаком реперфузии служило уменьшение подъема сегмента ST на 50% и более от исходного уровня в 2 и более в информативных отведениях в течение 3 часов от начала введения тромболитика (Смирнов А.А., 1988).

b) Кровь на КФК/КФК-МВ забиралась до введения стрептокиназы или тромбовазима и через 6 (2), 16 (2) и 24 (2) часа после тромболизиса.

c) Концентрация общего фибриногена плазмы определялась перед началом лечения, через 24, 48, 72 часа после начала тромболизиса.

d) Уровень плазминогена определялся перед началом тромболизиса, через 12 и 24 часа от его начала.

Наблюдение за больными проводили в течение 30 дней.

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, тиклопидина и их комбинации

Обследовано 28 больных крупноочаговым ОИМ, поступивших в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. При поступлении они методом случайной выборки были рандомизированы на 3 группы. В исследование не включали больных с геморрагическим синдромом в анамнезе, с заболеваниями, которые могут осложняться кровотечениями, с осложненным течением инфаркта миокарда (кардиогенный шок, альвеолярный отек легких, тяжелые нарушения сердечного ритма) и больных старше 70 лет.

По полу, возрасту больных и клиническим признакам заболевания группы были сопоставимы (табл. 4). Всем больным проводили общепринятую терапию анальгетиками, нитратами и гепарином. В l-й группе назначали аспирин: 500 мг при поступлении, затем 250 мг ежедневно. Во 2-й группе вместо аспирина назначали тиклопидин по 250 мг 2 раза раза в день. В 3-й группе пациенты получали аспирин и тиклопидин параллельно в течение 3 недель в указанных дозах.

Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводили фотометрическим методом по Born. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в максимальной (5·10-⁶ М), оптимальной (1·10-⁶ М) и минимальной (5·10-⁷ М) конечных концентрациях. Получали максимальную амплитуду агрегации (в %) и индекс дезагрегации ИД (в отн. ед.), которое определяли как соотношение А_max - A_min (на 5-й минуте) к А_max, выраженное в %. Кровь на исследование брали утром, натощак, в 1-e сутки ОИM, затем на 7 и 21-е сутки заболевания.

Таблица 4

Клиническая характеристика больных по протоколу исследования тиклопидина

Показатель	1-я группа (n = 9)	2-я группа (n = 9)	3-я группа (n=10)
Возраст, годы	56,8±3,5	55,9±3,2	50,5±2,1
Муж./Жен.	7/2	8/1	9/1
Сопутствующие заболевания
Гипертоническая болезнь	5 (55)	5 (55)	3 (33)
Сахарный диабет	2 (22)	0 (0)	1 (10)
Сопутствующая терапия
В/в ТЛТ стрептокиназой	5 (55)	7 (77)	6 (60)
Антагонисты Са2+	4 (45)	3 (33)	4 (40)
в-блокаторы	2 (33)	5 (55)	4 (40)

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, клопидогрела и их комбинации

В исследование включали больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступивших в первые 12 часов от начала затяжного ангинозного приступа. Критерии исключения из исследования были следующие: повышенный риск кровоточивости, истинный кардиогенный шок и тяжелые сопутствующие заболевания. Распределение больных при поступлении на тот или иной способы лечения проводили методом случайной выборки («закрытых конвертов»).

Всего обследовано 160 пациентов. По показаниям больным проводилась ТЛТ стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД или альтеплазой. Все больные получали стандартную терапию гепарином под контролем АЧТВ. Больные были рандомизированы на 5 групп.

Первую группу (контрольную) составили 47 больных. Больные этой группы при поступлении получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день).

Вторую группу составили 27 человек. Она отличалась от контрольной тем, что вместо аспирина в качестве антиагреганта больные получали клопидогрел в суточной дозе 75 мг в течение 20 дней заболевания с последующим переходом на прием аспирина в дозе 125 мг/сутки.

Третью группу составили 29 человек, которые получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день) и клопидогрел (75 мг в день до 20-х суток ИМ) с последующим переходом на монотерапию аспирином.

Четвертую группу составили 29 человек, которые при поступлении получали 250 мг аспирина и 300 мг клопидогрела, а затем 125 мг аспирина и 75 мг клопидогрела в день также в течение 3 недель. Затем больные переводились на традиционный прием аспирина по 125 мг в сутки.

Пятую группу составили 28 человек в возрасте 42-82 лет (средний возраст 61,5±2,3 лет). Все больные получали аспирин (250 мг при поступлении, затем 125 мг в день) и клопидогрел (в дозе 75 мг через день) также в течение 20 дней. В последующем пациенты этой группы также переводились на прием только аспирина в дозе 125 мг/сутки.

Таким образом, пациенты первых двух групп получали монотерапию антиагрегантами (аспирин или клопидогрел), а других трех групп - комбинированную антиагрегантную терапию (аспирин + клопидогрел), отличавшуюся по режимам дозирования клопидогрела. Клиническая характеристика больных в исследованных группах на момент рандомизации представлена в таблице 5.

По всем клиническим показателям на момент включения в исследование (полу, возрасту, локализации ИМ, гипертонической болезни, сахарного диабета, площади некроза миокарда, антиангинальной терапии и др.) статистического различия не выявлено, т.е. группы были сопоставимы.

Таблица 5

Сравнительная характеристика больных в исследованных группах по протоколу исследования клопидогрела

Признак	Группы больных
	I	II	III	IV	V	Р
	аспирин	плавикс	комб	4 комб	через день
	Абс.	Отн (%)	Абс.	Отн. (%)	Абс.	Отн. (%)	Абс.	Отн. (%)	Абс.	Отн. (%)
Число больных	47	-	27	-	29	-	29	-	28	-	-
Возраст, лет (средн.)	61,8±1,9	-	60,9±2,2	-	63,8±2,0	-	61,0±2,3	-	61,5±2,3	-	НД
Мужчины	28	59,6	22	80	18	62,1	22	75,9	18	64,3	НД
Женщины	19	40,4	5	20	11	37,9	7	24,1	10	35,7
Передний ИМ	23	48,9	14	51,9	9	31	16	55,2	16	57,1	НД
Нижний ИМ	24	51,1	13	48,1	20	69	13	44,8	12	42,9
ПИКС	11	25,5	4	18,5	6	20,7	6	20,7	6	21,4	НД
ГБ	36	76,6	21	77,8	25	86,2	26	89,7	25	89,3	НД
СД	11	25,5	4	14,8	7	24,1	9	31	9	32,1	НД
Курение	26	55,3	20	70	16	55,2	16	55,2	13	46,4	НД
Ожирение	19	40,4	8	30	12	41,4	12	41,4	14	50	НД
Отягощенная наследственность	16	34	8	30	10	34,5	9	31	9	32,1	НД
Коронарный стаж (лет)	4,3±0,9	-	2,4±0,8	-	4,2±1,6	-	2,9±1,0	-	3,2±0,9	-	НД
Поступили через (ч)	4,0±0,5	-	4,0±0,7	-	4,5±0,6	-	4,4±0,7	-	4,5±0,7	-	НД
ТЛТ	32	68,1	18	70	20	69	20	69	20	71,4	НД

Для оценки малых кровотечений (геморрагических осложнений) измеряли размеры гематом в местах инъекций гепарина на передней брюшной стенке и проводили исследование мочи на наличие эритроцитов. Малые кровотечения определяли как гематомы в местах подкожных инъекций гепарина, превышающие в диаметре 5 см, и наличие эритроцитов в общем анализе мочи.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре «Биола-230LA» в 1-е сутки заболевания (в среднем через 15 часов после поступления), на 2, 10 и 20-е сутки.

Исследовали процесс агрегации в богатой тромбоцитами плазме с добавлением или без добавления индукторов агрегации. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкг/мл и адреналин в конечной концентрации 5 мкг/мл. При индуцированной агрегации оценивали максимальные значения светопропускания плазмы по Born (%). Степень дезагрегации тромбоцитов оценивали при индукции агрегации АДФ как процент снижения светопропускания плазмы в конце 6-й минуты перемешивания к максимуму светопропускания (%).

В качестве интегрального показателя функциональной активности тромбоцитов использовали их спонтанную агрегацию, которую определяли как размер образующихся агрегатов на 6-й минуте перемешивания без добавления индукторов (у.е.).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики в программах EXCEL 5,0 и «StatGraphics Plus» с использованием t-критерия Стьюдента для анализа количественных показателей. Для множественных сравнений использован t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Для анализа качественных признаков использован критерий ². При относительно малом объеме выборки (данные по КФК) для анализа достоверности различий использован критерий Вилкоксона. Для проверки на нормальность использовался критерий Шапиро-Вилка.

Поскольку изучаемые выборки не подчинялись нормальному закону распределения, для определения достоверности различий использовались непараметрические критерии.

Для трех и более независимых выборок применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа: Н-критерий Краскалла-Уоллиса.

Для анализа таблиц сопряженности вычисляли ч² (при объеме выборки n > 30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке более 5. Если эти требования не выполнялись, то применяли точный критерий Фишера (оценки достоверности различий в данных по количеству геморрагических осложнений). Данные представлялись в виде «среднее ± ошибка среднего». Статистически значимым считался уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда

При проведении ретроспективного анализа историй болезней все больные, у которых на ДГЭ был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, при поступлении в стационар были разделены на 2 группы.

В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ).

Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда.

В 1-ю группу вошло 69, а во 2-ю - 147 больных, т.е. больные со спонтанной реперфузией составили 32% от общего количества анализируемых больных. По клинико-демографическим характеристикам больные двух групп между собой достоверно не различались (табл. 6).

При анализе лечения на ДГЭ оказалось, что больным 1-й группы бригады скорой медицинской помощи достоверно более часто в/в вводили 5 мг верапамила: 37 больным (53%) против 55 больных (37%) (р < 0,05).

Этот результат подтвержден и другими расчетами: если всех больных разделить в зависимости от применения верапамила на ДГЭ, то в группе с верапамилом (n = 92) признаки реперфузии КА наблюдались у 37 больных, т.е. в 40,3% случаев, тогда как в группе без верапамила (n = 124) - только у 33 больных, т.е. в 25,8% случаев (p < 0,05).

На основании этих данных можно сделать вывод, что в/в введение верапамила на ДГЭ увеличивает частоту развития спонтанной реперфузии ИСКА на 14%. Это может быть объяснено двумя уже известными особенностями действия верапамила: коронаролитическим и антиагрегационным.

Таблица 6

Клиническая характеристика больных на момент поступления в стационар со спонтанной реперфузией КА (1-я группа) и с сохраняющейся окклюзией КА (2-я группа)

Показатель	1-я группа (n = 69)	2-я группа (n = 147)	Р
Возраст (годы)	61,71,7	61,71,0	Нд
Мужчины	45 (65%)	110 (75%)	Нд
Женщины	24 (35%)	37 (25%)	Нд
Передний ИМ	36 (52%)	67 (45%)	Нд
Нижний ИМ	33 (48%)	77 (52%)	Нд
Циркулярный ИМ	0 (0%)	3 (2%)	Нд
Коронарный стаж (годы)	3,10,7	3,30,5	Нд
Гипертоническая болезнь	49 (71%)	98 (66%)	Нд
Сахарный диабет	10 (14%)	18 (12%)	Нд
Ожирение	24 (35%)	48 (33%)	Нд
Курение	40 (58%)	86 (58%)	Нд
Время от начала боли до поступления (час)	2,70,2	2,30,1	Нд

Частота рецидивов инфаркта миокарда в первой группе оказалась больше, чем во второй (табл. 7), с тенденцией к достоверности. Это обусловлено тем, что у всех больных первой группы при поступлении в стационар восстановилась проходимость КА и появился материальный субстрат для ее повторной окклюзии, в отличие от второй группы, в которой у части больных добиться реперфузии КА не удалось даже после проведения лечебных мероприятий в условиях стационара.

Этот результат логичен, ожидаем и согласуется с данными литературы. В частности, такой же результат получил D. Rimar с соавторами в 2002 г. (Rimar D., 2002).

Таким образом, у больных с спонтанной реперфузией более остро встает проблема по профилактике реокклюзии КА. Кстати, точно так же, как и у больных после успешной тромболитической терапии.

Таблица 7

Клинические исходы заболевания

	1 группа	2 группа	Р
Рецидивы ИМ	13 (18,8%)	12 (8,2%)	0,07
М/о ИМ	12 (17%)	0	< 0,001
Нест. стенокардия	2 (3%)	0	нд
Летальный исход	1 (1,4%)	18 (12,2%)	< 0,01

У 14 больных 1-й группы (20%) окончательный диагноз был сформулирован как мелкоочаговый инфаркт миокарда и даже нестабильная стенокардия, т.е. быстрая реперфузия КА предотвратила развитие крупноочагового некроза миокарда. Летальность в 1-й группе была достоверно меньше, чем во 2-й: 1 (1,4%) против 18 (12,2%) (р < 0,01), ), то есть почти в 8 раз, что обусловлено, вероятно, меньшим объемом поражения миокарда. Это подтверждает актуальность задачи по повышению частоты спонтанной реперфузии КА.

Сравнение эффективности стрептокиназы при болюсном и капельном введении у больных острым инфарктом миокарда

В 1-й (основной) группе с болюсным ведением 750 тыс. ЕД СК ферментная реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии была эффективной у 63 человек, что составляет 80,7% от общего числа больных. Во 2-й (контрольной) группе с капельным введением 1,5 млн ЕД стрептокиназы тромболизис был эффективным у 59 человек, что составило 79,7% от общего числа пациентов данной группы.

Разница между этими показателями статистически недостоверна. Таким образом, из полученных данных видно, что реперфузия ИСКА при использовании двух разных методов ТЛТ стрептокиназой происходила с одинаковой частотой.

Для подтверждения этого результата мы подсчитали отдельно частоту коронарной реперфузии у тех пациентов, у которых проводилась экстренная коронаровентрикулография (прямой и самый достоверный метод определения коронарного кровотока). В первой группе экстренная коронаровентрикулография была проведена у 38 человек (45,7% от общего числа больных), во второй группе - у 39 человек (50% от общего числа больных). Различия по эффективности проводимой нами ТЛТ у пациентов данных подгрупп не обнаружено: 73,1 и 81,5% среди пациентов 1 и 2-й групп соответственно.

Время от начала введения стрептокиназы до наступления признаков реперфузии ИСКА оказалось достоверно (p < 0,002) меньше у больных 1-й группы и составило 42,64,04 мин против 78,96,05 мин у больных 2-й группы. Таким образом, у пациентов первой группы восстановление коронарного кровотока происходит в среднем на 36 мин раньше, чем во второй группе.

Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения СК

Показатель	750 тыс. ЕД	1,5 млн ЕД	Р
Частота реперфузии КА (%)	80,7%	79,7%	нд
Время от начала ТЛТ до реперфузии КА (мин)	42,6±4,0	78,9±6,0	< 0,002
Рецидивы ИМ (кол-во б-х)	11 (13%)	7 (8%)	нд
Летальность %	2,5%	3,8%	нд

Снижение систолического АД на фоне ТЛТ было более выражено в 1-й группе: на 43,663,9 мм рт.ст. против 32,73,25 мм рт.ст. во 2-й группе (p = 0,04). Снижение систолического артериального давления до 80 мм рт.ст и ниже произошло у 30 больных 1-й группы (44%) и у 19 больных 2-й группы (33%).

Достоверной разницы между этими показателями нет. Во всех случаях в обеих группах однократного внутривенного введения 0,2 мл 1% р-ра мезатона оказывалось достаточно для нормализации АД. Таким образом, развивающаяся кратковременная гипотония в этой ситуации сама никогда не представляла опасности для жизни пациента.

Напротив, существует мнение, что снижение артериального давление является маркером эффективности ТЛТ (Kennedy J.W., 1983, 1985). Известно, что образующийся плазмин активирует калликреин-кининовую систему плазмы, в результате чего наступает освобождение брадикинина и снижение АД (Дзизинский А.А., 1976).

Следовательно, чем больше образуется плазмина, тем сильнее должно снижаться АД. В настоящей работе для проверки этой гипотезы все обследованные больные были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия признаков реканализации коронарной артерии.

Обнаружено, что у больных с эффективным тромболизисом (n = 94) систолическое АД снижалось в среднем на 40,33,0 мм рт.ст., в то время как у больных с неэффективной ТЛТ (n = 29) - на 33,75,15 мм рт.ст. (р = 0,29), и хотя достоверного различия получено не было, складывается впечатление, что при увеличении клинического материала это предположение может подтвердиться.

Во время периода госпитализации (в среднем 30 дней) умерло 5 человек: 2 человека в основной группе, что составило 2,5%, и 3 человека в контрольной группе, что составило 3,8% от общего числа больных, разница между группами недостоверна.

Причем из них 4 человека умерло от основного заболевания: острого инфаркта миокарда и его осложнений. Оба умерших пациента 1-й группы и один пациент из второй группы погибли в первые двое суток заболевания в результате развившегося истинного кардиогенного шока, у одной пациентки из 2-й группы на 21-е сутки заболевания произошло рецидивирование ОИМ с расширением зоны некроза и также с развитием кардиогеного шока. Одна больная из 2-й группы умерла от осложнения тромболитической терапии - геморрагического инсульта.

Различной степени тяжести кровотечения случились у 6 человек из основной группы (7,3%) и у 8 человек из контрольной группы (это составило 10,25%, рис. 16), различие недостоверно.

Однако у пациентов основной группы это были в четырех случаях обширные гематомы после инъекций в местах пункции периферических и центральных вен, также в первой группе случилось одно носовое кровотечение и одно кровотечение из десен. Все эти геморрагии были быстро купированы и не привели к развитию анемии.

Самое серьезное осложнение тромболитической терапии, которое повлекло за собой гибель больного - это случившийся через 4 часа после введения 1,5 млн ЕД стрептокиназы у больной контрольной группы геморрагический инсульт (1,28% от всех больных второй группы).

Кроме того, во второй группе у 3 человек произошли кровотечения из десен, которые были остановлены полосканием -аминокапроновой кислоты, у одного пациента были обширные постинъекционные гематомы, еще один случай - необильное носовое кровотечение. И у трех человек из контрольной группы в первые сутки после проведения ТЛТ случились серьезные желудочные кровотечения, которые были купированы консервативными методами.

Таким образом, из представленных данных видно, что хотя общее количество геморрагических осложнений в двух группах не различается, более тяжелые кровотечения произошли во второй группе больных.

Как известно, после проведения тромболитической терапии развивается системное фибринолитическое состояние, которое характеризуется снижением концентрации общего фибриногена крови.

Динамика концентрации фибриногена отражена в таблице 8.

Таблица 8

Динамика концентрации фибриногена

	Исх.	6 часов	12 часов	24 часа	48 часов	10-е сутки	21-е сутки
1 гр.	2,890,2	1,750,1	1,620,1	2,260,1	3,10,2	3,630,2	3,410,1
2 гр.	3,210,1	1,380,2	1,410,1	1,840,1	2,840,1	3,250,1	3,360,2
	нд	нд	нд	р =0,02	нд	нд	нд

Исходно в обеих группах концентрация общего фибриногена (ФГ) в крови достоверно не различалась и была в пределах физиологической нормы. Через 6 ч после проведения ТЛТ концентрация ФГ снижается до 1,750,1 и 1,380,2 г/л в 1 и 2-й группах соответственно (р > 0,05). Гипофибриногенемия сохраняется у больных обеих групп в течение первых суток после проведения тромболитической терапии, причем отмечается большее снижение концентрации общего ФГ у больных 2-й группы: 1,410,1 г/л через 12 ч и 1,840,1 г/л через 24 ч после ТЛТ против 1,620,1 и 2,260,1 г/л соответственно в 1-й группе, причем это различие достоверно через 24 ч (р = 0,02).

Таким образом, капельное введение 1,5 млн ЕД стрептокиназы обеспечивает более длительное фибринолитическое состояние по сравнению с болюсным введением 750 тыс. ЕД СК. По-видимому, это не имеет позитивного значения, так как не обеспечивает увеличения частоты реперфузии КА в первые 2 ч после проведения ТЛТ. Даже если предположить, что у отдельных больных реперфузия может наступить позже этого времени, маловероятно, что такая поздняя реперфузия уменьшит размер формирующегося очага некроза. Поэтому выигрыш от длительного системного фибринолитического состояния не является очевидным, а увеличение частоты и тяжести геморрагических осложнений ТЛТ не вызывает сомнений.