Изучение тромболитической активности тромбовазима в эксперименте

При моделировании тромбоза в сонной артерии в контрольной группе крыс исходные значения кровотока составили 3,3±0,4 и 3,2±0,5 мл/мин в ипсилатеральной и контрлатеральной (левой и правой) артериях соответственно (табл. 9). После наложения хлорида железа наблюдалось прогрессивное снижение кровотока в левой сонной артерии, достигавшее к 75-й минуте опыта 64%. К 90-й минуте кровоток снизился до 0,9±0,3 мл/мин, что было в 3,7 раза ниже исходной величины, и у 25% крыс отмечена полная окклюзия сонной артерии. В правой сонной артерии наблюдалось компенсаторное повышение кровотока в период с 45 по 90-ю минуту на 65-72%. Через 24 ч количество животных с полным отсутствием кровотока по левой сонной артерии возрастало до 63%, а наличие тромба в просвете артерии выявлено у 88% крыс. Масса тромба составила 3,0±0,5 мг.

Исходные значения кровотока в сонных артериях у крыс, получавших тромбовазим, достоверно не отличались от значений в контрольной группе и составили 3,8±0,3 и 3,4±0,4 мл/мин соответственно. У крыс опытной группы также выявлено прогрессивное, хотя и менее выраженное снижение кровотока в левой артерии, которое начиналось с 45-й минуты и продолжалось до 90-й минуты наблюдения.

В правой артерии при введении тромбовазима отсутствовали существенные изменения кровотока по сравнению с исходным значением, вследствие чего в период с 45 до 90-й минуты кровоток в опытной группе был достоверно ниже, чем у контрольных животных. К 90-й минуте эксперимента доля животных с полной окклюзией левых сонных артерий в опытной группе составила 22% и существенно не отличалась от контрольной величины. Вместе с тем, через 24 ч доля животных с отсутствием кровотока составила 22%, а наличие тромба выявлено лишь у 33% животных; оба показателя были достоверно ниже, чем соответствующие значения в контрольной группе. Средняя масса тромба составила 1,8 г, что на 40% меньше, чем в контроле (0,05 < р < 0,1).

Таким образом, при введении тромбовазима после начала формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 ч достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба, что свидетельствует о выраженной тромболитической активности препарата при лечебном применении.

Таблица 9

Влияние тромбовазима на кровоток (мл/мин) по сонным артериям после аппликации железа хлорида (0-15 мин) на левую сонную артерию крыс

Группа	Общая сонная артерия	Исходные значения	15 мин	30 мин	45 мин	60 мин	75 мин	90 мин
Контроль, n = 9	левая	3,3±0,4	2,6±0,6	2,8±0,9	2,1±0,7	2,3±0,7	1,2±0,4	0,9±0,3
	правая	3,2±0,5	3,5±0,6	5,1±0,8	5,3±0,8	5,5±0,8	5,5±0,6	5,3±0,5
Тромбовазим n = 10	левая	3,8±0,3	3,3±0,5	2,7±0,5	1,7±0,4	1,6±0,3	1,6±0,4	1,8±0,5
	правая	3,4±0,4	3,9±0,4	3,6±0,7	2,6±0,4*	2,5±0,4*	2,9±0,5*	2,8±0,4*

* - р < 0,05 между группами.

Таблица 10

Показатели гемостаза у крыс после введения физраствора и тромбовазима

Показатель	Группа контроля (физраствор) (n = 8)	Группа тромбовазима (n = 10)	Р
Фибриноген (г/л)	3,98±2,7	2,19±1,4	<0,05
Спонтанный эуглобилиновый фибринолиз (мин)	229±17	162±23	<0,05
Концентрация плазминогена (%)	100±6	141±17	<0,05
Агрегация тромбоцитов (%)	41±3	30±5	нд

После введения тромбовазима содержание фибриногена было в 1,8 раза ниже, чем в контрольной группе (табл. 10). Наблюдалось усиление фибринолитической активности крови: время спонтанного эуглобулинового лизиса уменьшилось на 29%. Наряду с этим отмечено повышение концентрации плазминогена на 40%. Агрегация тромбоцитов после введения тромбовазима была ниже, чем в контрольной группе: 30±5 против 41±3 %, но это различие не достигло статистической значимости.

Клиническое исследование тромбовазима при остром инфаркте миокарда

В рамках исследования сравнительной эффективности тромбовазима и стрептокиназы при остром инфаркте миокарда частота реперфузии коронарной артерии (КА) в группах тромбовазима и стрептокиназы составила 59 и 72% соответственно (табл. 11); среднее время достижения реперфузии - 119±5,1 и 117±5,2 мин соответственно, различия недостоверны.

Таблица 11

Частота реперфузии КА и летальность

Показатель	Тромбовазим	Стрептокиназа	Р
Частота реперфузии КА (%)	59%	72%	нд
Время от начала введения тромболитика до реперфузии при эффективном тромболизисе (мин)	119±5,1	117±5,2	нд
Рецидивы ИМ (кол-во б-х)	11 (13%)	7 (8%)	нд
Летальность (кол-во б-х)	4 (4,7%)	9 (11%)	нд

При отсутствии признаков реперфузии КА после введения тромбовазима 7 пациентов дополнительно получили тромболизис другим тромболитиком (стрептокиназа или пуролаза). Еще 8 пациентам после неэффективного тромболизиса (7 после тромбовазима и 1 после стрептокиназы) было проведено экстренное стентирование инфаркт-связанной КА.

Частота рецидивов ИМ между группами достоверно не различалась и составила 11% (13 больных) и 7% (8 больных) в 1 и 2-й группах соответственно.

Летальность составила в 1-й группе 4,7% (4 больных) против 11,0% (9 больных) во 2-й группе. Все погибшие в группе тромбовазима умерли в результате развития истинного кардиогенного шока.

В группе стрептокиназы причины летальных исходов: 5 - кардиогенный шок, 1 - фибрилляция желудочков, 2 - разрыв миокарда, 1 - геморрагический инсульт. При введении тромбовазима у 4 больных появились пирогенные реакции: температура тела повышалась до 38 єС, сопровождалась ознобом, купировалась введением димедрола и реланиума (табл. 12). При введении СК таких реакций не отмечено, но была 1 аллергическая реакция в виде кожных высыпаний.

Таблица 12

Осложнения ТЛТ

Побочный эффект	тромбовазим	стрептокиназа
Пирогенные реакции	4	0
Аллергические реакции	0	1
Реперфузионные аритмии	2	1
Малые кровотечения	0	5
Гематурия	1	1
Тяжелые кровотечения	0	1 (геморрагический инсульт)
Тромбофлебит	3	0
Остановка введения из-за снижения АД	2	6

В группе тромбовазима из геморрагических осложнений наблюдался только 1 случай микрогематурии, а в группе СК отмечены 5 «малых» геморрагических осложнений в виде подкожных гематом в местах инъекций гепарина, 1 микрогематурия и одно серьезное кровотечение в виде внутримозгового кровоизлияния, которое привело к смерти пациента.

Введение тромбовазима не приводило к существенному снижению АД, и всего у 2 пациентов потребовалось временное прекращение инфузии тромболитика из-за гипотонии против 6 таких больных в группе СК.

Показатели концентрации плазминогена и фибриногена крови в течение первых суток лечения в группе тромбовазима не изменились, тогда как в группе СК наблюдались закономерные снижения этих показателей (табл. 13).

Таблица 13

Динамика показателей гемостаза

Показатели	Тромбовазим	Стрептокиназа	р
Плазминоген (%)
- до ТЛТ	98,0±22,2	103,0	нд
- через 12 часов	106±24	50±19	р < 0,01
- через 24 часа	109±29	51±7	р < 0,01
Фибриноген (г/л)
- до ТЛТ	3,38±1,43	3,48±1,22	нд
- через 12 часов	3,20±1,17	1,69±1,05	р < 0,01
- через 24 часа	3,26±1,27	1,27±1,09	р < 0,01

Наиболее важным результатом проведенного клинического исследования следует считать тот факт, что в клинике подтвердился тромболитический эффект тромбовазима, который был обнаружен на доклинической стадии работы в эксперименте.

Обнаружено, что в использованных дозах эффект тромбовазима носит дозозависимый характер: если в I-II фазах исследования при введении ударной дозы 800-1600 ЕД препарата частота реперфузии КА составила всего 32%, что надо рассматривать как эффект плацебо, то при введении 2000 ЕД эта частота возрастает до 59%. Хотя статистически значимого различия по частоте реперфузии КА между группами тромбовазима и стрептокиназы не получено, складывается впечатление, что тромболитическая активность тромбовазима уступает активности стрептокиназы, и это различие должно достигнуть достоверности при увеличении количества больных.

В отличие от стрептокиназы, тромбовазим не снижает уровень плазминогена, т.е. не является его активатором. Также подтверждены данные доклинических исследований, что тромбовазим не снижает значительно уровень общего фибриногена, т.е. он не обладает системным литическим действием. Поэтому его можно классифицировать как фибринспецифичный тромболитик. Эти особенности тромбовазима обусловливают то, что тромболизис тромбовазимом требует обязательного сочетания с гепаринотерапией для профилактики ретромбозов.

В экспериментальной части работы после введения тромбовазима у крыс обнаружено статистически значимое снижение концентрации фибриногена, а у больных инфарктом миокарда такого не обнаружено. Такое различие в результатах обусловлено, вероятно, разными дозами тромбовазима: если у крыс водилось 300 ЕД/кг, то у больных - только 60 ЕД/кг.

Т.к. тромбовазим не является активатором плазминогена, он не активирует и брадикинин-кининовую систему и в результате не снижает АД в отличие от других тромболитиков, особенно стрептокиназы.

Относительно невысокая летальность особенно в группе тромбовазима обусловлена тем, что в исследование не включались исходно наиболее тяжелые больные с кардиогенным шоком и старческого возраста. Проведенное стентирование КА у нескольких больных также, вероятно, способствовало снижению летальности. Нельзя исключить, что в какой-то степени на конечные точки могли повлиять другие эффекты тромбовазима: в экспериментальной части работы было обнаружено, что тромбовазим снижает агрегабельность эритроцитов, уменьшает вязкость плазмы и обладает выраженным противовоспалительным действием. Но это остается только предположением, т.к. протокол исследования не предполагал изучения этих эффектов.

Таким образом, проведенное исследование пока не позволяет рекомендовать использование тромбовазима в широкой клинической практике. Но подтвержденная тромболитическая активность тромбовазима у больных инфарктом миокарда и некоторые преимущества его перед стрептокиназой - прежде всего уменьшение опасности геморрагических осложнений и отсутствие аллергенности, что позволяет вводить его повторно - дают основание для продолжения исследований. Необходимо улучшать качество препарата для исключения пирогенных реакций, увеличивать его тромболитическую активность и на этом основании продолжать поиск наиболее эффективных доз и режима введения. Вероятно, потребуется дальнейшее увеличение ударной дозы. Согласно отчету «Изучение острой токсичности тромбовазима» максимально переносимой дозой при струйном введении является 330 ЕД/кг, что при массе пациента в 70 кг составляет 23100 ЕД. Т.е. использованные дозы в проведенном клиническом исследовании находятся только на нижней границе «терапевтического окна», и имеются большие возможности для повышения этой дозы.

Возможности тиенопиридинов при остром инфаркте миокарда

Оценка эффективности тиклопидина при ОИМ. Как видно из таблиц 14 и 15, в конце первых суток ОИМ показатели агрегатограммы между группами не различались. По-видимому, у больных острым артериальным тромбозом, которым является острый инфаркт миокарда, различие в эффективности применяемых препаратов в первые сутки заболевания проявиться не успевает. На 7-е сутки заболевания во 2-й группе по сравнению с l-й происходит достоверное уменьшение амплитуды агрегации при максимальной и оптимальной концентрациях индуктора и есть тенденция к увеличению индекса дезагрегации при максимальной концентрации индуктора: 44,25±14,92 против 13,74±6,64 (р = 0,006).

Таблица 14

Динамика амплитуды агрегации тромбоцитов (в %)

Группа	Аmax1	Amax7	Amax21	Aopt1	Aopt7	Aopt21	Amin1	Amin7	Amin21
1-я (n = 8)	18,59± 3,04	26,88± 2,4	24,94± 7,95	3,25± 0,92	7,37± 1,16	4,00± 1,07	1,05± 0,32	1,71± 0,53	1,39± 0,51
2-я (n = 8)	21,12± 4,56	9,28± 1,96	4,21± 1,54	2,94± 0,96	1,79± 0,85	0,33± 0,01	1,17± 0,52	0,79± 0,36	0,06± 0,3
3-я (n = 10)	19,4± 2,12	6,5± 1,43	6,7± 1,44	2,67± 0,27	1,5± 1,5	0,94 ±0,44	0,3± 0,0	0,0	0,0
Р 1-2		<0,001	<0,05		<0,05	<0,01			<0,05
Р 1-3		<0,01	<0,05		<0,01	<0,05		<0,01	<0,01

А - амплитуда агрегации: max - максимальная концентрация индуктора;

оpt - оптимальная концентрация индуктора;

мin - минимальная концентрация индуктора;

1.- 1-е сутки ОИМ;

7 - 7-е сутки ОИМ;

21 - 21-е сутки ОИМ.

Таблица 15

Динамика индекса дезагрегации тромбоцитов (%)

Группа	1	7	21
1-я (n = 8)	29,76±13,2	13,74±6,6	35,28±10,9
2-я (n = 8)	12,9±8,99	44,2±14,9	56,4±13,3
3-я (n = 10)	45,2±12,25	84,5±5,6	78,3±5,58
Р 1-2		<0,01	<0,01
Р 1-3		<0,01	<0,05

Примечание:1 - 1-е сутки ОИМ;

7 - 7-е сутки ОИМ;

21 - 21-е сутки ОИМ.

На 21-е сутки ОИМ во 2-й группе обнаружено достоверное уменьшение амплитуды агрегации при всех концентрациях индуктора. При этом у большинства больных, получавших тиклопидин, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов отсутствовала полностью: при максимальной концентрации индуктора - у 2 из 8 (25%), при оптимальной - у 4 из 8 (50%), при минимальной - у 6 из 8 (75%). Оценить индекс дезагрегации в этот период во 2-й группе не представляется возможным. В 3-й группе также обнаружено достоверное снижение амплитуды агрегации по сравнению с 1-й группой при всех концентрациях индуктора на 7 и 21-е сутки ОИМ. При этом достоверного различия по этому показателю между 2 и 3-й группами не выявлено. Необходимо отметить, что при минимальной концентрации индуктора АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 3-й группе на 21-е сутки ОИМ не удалось получить ни у одного больного. Учитывая, что у многих больных, получавших тиклопидин, агрегации тромбоцитов не удалось достичь при оптимальной и минимальной концентрациях индуктора, начиная уже с 6-х суток заболевания, данные по дезагрегации при этих концентрациях АДФ не представляются. При максимальной концентрации индуктора обнаружено достоверное увеличение индекса дезагрегации тромбоцитов в 3-й группе по сравнению и с 1-й, и со 2-й группами на 7 и 21-е сутки заболевания.

Геморрагические осложнения наблюдались только в 3-й группе: у 3 больных были обширные подкожные гематомы и длительная кровоточивость в месте инъекций гепарина на передней брюшной стенке. Других геморрагических осложнений не наблюдалось, что объясняется, вероятно, строгим отбором больных в это исследование, исключением из их числа пациентов с повышенным риском развития кровотечений.

Рецидивов инфаркта миокарда, летальных исходов не было ни в одной группе. Эпизоды стенокардии на 21-е сутки заболевания сохранялись у 2 (22%) больных 1-й группы, у 3 (33%) больных 2-й группы и у 1 (10%) больного 3-й группы. Различие по этому показателю между группами недостоверно в связи с небольшим количеством обследованных больных. Аллергических реакций на прием тиклопидина не отмечено.

Таким образом, даже на небольшой выборке больных проявляется явное преимущество антиагpeгационного эффекта тиклопидина по сравнению с аспирином на 7 и 21-е сутки ОИМ по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Но такой вывод основан на исследовании только АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, что не является корректным. Известно, что антиагрегационный эффект аспирина наиболее заметно проявляется при исследовании адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. При использовании этой методики результаты могут быть противоположными. Поэтому целесообразнее будет констатировать, что тиклопидин может быть альтернативой аспирину при непереносимости последнего.

Комбинация тиклопидина и аспирина в наибольшей степени подавляет агрегацию тромбоцитов и усиливает дезагрегацию по сравнению с монотерапией этими препаратами, но ассоциируется с повышенным риском геморрагических осложнений. Учитывая большую роль агрегации тромбоцитов в патогенезе этого заболевания и уменьшение частоты постинфарктной стенокардии в 3-й группе, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии комбинации тиклопидина и аспирина на коронарный кровоток, вполне возможно выделить ряд пациентов, которым такая комбинация будет показана.

Оценка эффективности клопидогрела при ОИМ. В первые сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была в контрольной группе 26,3±3,5%, во 2-й группе - 24,3±5,3%, в 3-й группе - 16,2±4,3%, в 4-й группе - 7,6±1,6%, в 5-й группе - 7,8±1,6% (табл. 16). То есть уже в 1-е сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была достоверно меньшей в группах с применением комбинированной антиагрегантой терапии (в 3, 4, 5-й) по сравнению с контрольной (р < 0,001). А также она была значимо ниже в 4 и 5-й группах по сравнению со 2-й группой (р < 0,001).

На 2-е сутки ОИМ также сохранялись достоверно меньшие показатели АДФ-индуцированной агрегации в 3 и 4-й группах по сравнению с контрольной (р = 0,003) и появились достоверные различия значений АДФ-индуцированной агрегации и во 2-й группе по сравнению с контрольной (р = 0,003). На 10-е сутки наблюдения по-прежнему сохранялись более низкие значения АДФ-индуцированной агрегации в группах комбинированной антитромботической терапии (в 3, 4, 5-й) по сравнению с контрольной, а также вновь появились достоверные отличия в этих же группах по сравнению со 2-й группой (р < 0,001). К 20-м суткам заболевания степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была достоверно ниже во всех группах по сравнению с контрольной (р = 0,002). Таким образом, на протяжении 20 суток наблюдения АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была достоверно ниже в группах, где применялась комбинированная антиагрегантная терапия.

Таблица 16

АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов

	Группа	1-е сутки	2-е сутки	10-е сутки	20-е сутки
АДФ	1-я	26,3±3,5	30,0±5,5	22,3±2,8	24,7±3,7
	2-я	24,3±5,3	16,6±3,3	17,8±5,2	14,4±5,5
	3-я	16,2±4,3	12,9±2,4	6,3±1,7	6,3±1,8
	4-я	7,6±1,6	6,8±2,0	9,8±2,4	9,8±2,7
	5-я	7,8±2,0	14,7±7,2	3,1±0,7	4,2±1,2
Досто-верность		1-3* 1-4* 1-5* 2-4* 2-5*	1-2* 1-3* 1-4*	1-3* 1-4* 1-5* 2-3* 2-4* 2-5*	1-2* 1-3* 1-4* 1-5*

Следует отметить, что в 5-й группе на 2-е сутки (после пропуска приема одной таблетки клопидогрела) наблюдалось достоверное повышение показателей АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (р = 0,03) по сравнению с 1-ми сутками. Но уже к 10-м суткам показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов вновь снижались, достигая достоверно меньших значений по сравнению с 1 и 2-й группами, где применялась монотерапия антиагрегантами (как было показано выше). В 4-й группе, в которой также использовалась комбинация антиагрегантов, не выявлено достоверного изменения динамики АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, вероятно потому, что применение нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг уже в первые сутки значительно подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, и дальнейший прием препаратов позволяет поддерживать достигнутый эффект.

В первые сутки заболевания адреналин-индуцированная агрегация была в контрольной группе 18,9±2,5%, во 2-й группе - 24,8±5,6%, в 3-й группе - 21,4±3,7%, в 4-й группе - 21,3±3,8%, в 5-й группе - 11,8±1,8% (табл. 17).

Начиная со вторых суток заболевания, адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов была значимо выше во 2-й группе по сравнению с 3, 4 и 5-й группами: 43,2±10,4% против 21,2±3,3, 20,8±3,8 и 14,1±0,5 соответственно (р < 0,05). А уже с 10-х суток ОИМ показатели адреналин-индуцированной агрегации 2-й группы были достоверно больше, чем в остальных группах, и эти отличия сохранялись до 20-х суток наблюдения.

Полученные результаты логичны и обусловлены механизмом действия аспирина и клопидогрела. Учитывая то, что больные 2-й группы получали монотерапию клопидогрелем, закономерны более высокие показатели адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов именно в этой группе, в отличие от остальных.

Таблица 17

Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов

	Группа	1-е сутки	2-е сутки	10-е сутки	20-е сутки
Адреналин	1-я	18,9±2,5	27,8±5,6	17,4±2,4	16,7±2,1
	2-я	24,8±5,6	43,2±10,4	51,8±6,5	43,7±8,6
	3-я	21,4±3,7	21,2±3,3	14,6±1,7	13,3±2,2
	4-я	21,3±3,8	20,8±3,8	18,3±2,4	15,2±2,3
	5-я	11,8±1,8	14,1±0,5	9,9±1,5	10,4±1,8
Достоверность		НД	2-3* 2-4* 2-5*	1-2* 2-3* 2-4* 2-5*	2-1* 2-3* 2-4* 2-5*

Таблица 18

Дезагрегация тромбоцитов

	Группа	1-е сутки	2-е сутки	10-е сутки	20-е сутки
Дезагрегация	1-я	28,2±5,9	7,9±3,6	23,2±4,8	28,2±5,5
	2-я	32,3±6,9	24,7±9,8	36,2±9,1	44,4±13,9
	3-я	33,6±7,4	35,4±6,2	41,6±6,6	41,9±7,5
	4-я	57,5±8,3	23,2±8,5	45,9±8,5	47,7±9,5
	5-я	25,2±13,2	19,3±15,8	31,6±9,2	40,4±12,8
Достоверность		* - р<0,05 1-4* 2-4* 3-4* 4-5*	нд	нд	нд

Достоверное уменьшение показателей адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечалось в 1-й группе на 10 и 20-е сутки заболевания по сравнению со 2-ми. А во 2-й группе, в отличие от остальных групп, на 10-е сутки ОИМ по сравнению с 1-ми сутками отмечалось достоверное повышение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. В дальнейшем достоверных различий выявлено не было. Между группами, где применялась комбинированная антиагрегантная терапия, значимых различий по этому показателю выявлено не было.

В первые сутки заболевания наибольшие показатели дезагрегации тромбоцитов были зарегистрированы у пациентов 4-й группы, т.е. у больных после ударной дозы клопидогрела (табл. 18). К 20-м суткам наблюдения различий в степени дезагрегации тромбоцитов не выявлено.

Достоверных различий по частоте рецидивов ИМ и летальности между группами не обнаружено.

Для анализа были выделены подгруппы больных, которым при поступлении была проведена ТЛТ. Количество больных составило: 1-я группа - 32 чел; 2-я группа - 18 чел; 3-я, 4 и 5-я группы - по 20 человек. По всем клинико-демографическим показателям подгруппы были сопоставимы

При анализе полученных данных агрегации тромбоцитов больных выделенных подгрупп были выявлены аналогичные статистически достоверные различия, как и в основных группах исследования. Показатели значимо не отличались от таковых в основных группах.

Рецидивирование ИМ за период госпитального наблюдения было у 3 пациентов 1-й подгруппы (9,4%), во 2 и 5-й подгруппах было по 1 случаю (5,6 и 5% соответственно), а в 3 и 4-й подгруппах рецидивов ИМ у больных, подвергшихся ТЛТ и принимавших комбинированную антиагрегантную терапию, не было. Причем по этому показателю выявлено статистически значимое различие: в контрольной подгруппе частота рецидивов ИМ была достоверно выше, чем в 3 и 4-й исследованных подгруппах (р < 0,05).

Обнаруженное уменьшение частоты рецидивов ИМ в подгруппах с комбинированной антиагрегантной терапией после проведения ТЛТ согласуется с аналогичными результатами в исследованиях COMMIT и CLARYTI-TIMI-28. В нашем исследовании среди больных, не получивших ТЛТ, большую часть составили пациенты с противопоказаниями к ТЛТ. Таким образом, у них сохранилась окклюзия коронарной артерии, поэтому и риск реокклюзии соответственно был ниже, чем при восстановлении кровотока в коронарной артерии и сохранении остаточного стеноза. Вероятно, это является причиной того, что более агрессивная антиагрегантная терапия не привела к уменьшению частоты рецидивов среди этих больных. Поэтому комбинация аспирина и клопидогрела наиболее показана больным, которым проводится ТЛТ.

Наибольшая частота геморрагических осложнений в виде микрогематурии чаще всего обнаруживались в 1-е сутки наблюдения во всех группах, что, по-видимому, обусловлено системным фибринолитическим состоянием, которое развивалось в результате ТЛТ, которая была проведена большинству больных во всех исследованных группах. В 1-е сутки ОИМ в 1_{_}й группе микрогематурия отмечалась у 12 больных (25,5%), во 2-й группе - у 5 больных (18,5%), в 3-й группе - у 7 больных (24,1%), в 4-й группе - у 11 больных (37,9%), в 5-й группе - у 12 больных (35,7%).

Обнаружение микрогематурии на 10 и 20-е сутки, вероятно, связано с применением антикоагулянтной и антиагрегантой терапии. Несмотря на применение комбинированной антиагрегантной терапии в 3-5-й группах, статистически значимых различий по сравнению с группами, где применялась монотерапия аспирином или клопидогрелем, не выявлено. Большие кровотечения отмечались у 2 человек 1 и 5-й групп (4,3 и 7,1% соответственно), и по 1 случаю наблюдалось во 2, 3 и 4-й группах (3,7, 3,4, 3,4% соответственно). Достоверно значимых различий между группами по этому показателю не выявлено.

ВЫВОДЫ

Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого первичного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST, составляющая в среднем 32%, не зависит от клинико-анамнестических характеристик больных и увеличивается на 14% при в/в введении 5 мг верапамила на догоспитальном этапе.

У больных острым инфарктом миокарда внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает более раннюю реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии (на 36 мин) при равной частоте её открытия по сравнению с традиционным методом в виде внутривенной капельной инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в течение 60 мин.

Болюсный внутривенный метод проведения тромболитической терапии стрептокиназой в дозе 750 тыс. ЕД обеспечивает уменьшение частоты геморрагических осложнений в остром периоде инфаркта миокарда по сравнению с внутривенной капельной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы.

Болюсная тромболитическая терапия стрептокиназой 750 тыс. ЕД увеличивает частоту развития кратковременной, легко устраняемой артериальной гипотензии по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы.

При введении тромбовазима в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) в период формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 часа достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба.

Введение тромбовазима крысам в дозе 80 ЕД (в/в + внутрибрюшинно) вызывает снижение концентрации фибриногена плазмы, ускорение эуглобулинового фибринолиза, повышение концентрации плазминогена и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов.

Введение тромбовазима в дозе 2 тыс. ЕД в течение 1 часа, а затем 2 тыс. ЕД в течение суток у больных ОИМ при начале терапии в первые 6 часов от начала заболевания обеспечивает реперфузию коронарной артерии в 59% случаев при отутствии статистически значимого различия с частотой реперфузии при введении стрептокиназы и без уменьшения концентрации фибриногена плазмы и плазминогена.

Комбинации тиклопидина с аспирином и клопидогрела с аспирином ингибируют агрегацию тромбоцитов значительно сильнее, чем монотерапия этими препаратами, но ассоциируются с повышенным риском геморрагических осложнений.

Нагрузочная доза клопидогрела в 300 мг осуществляет дополнительный антиагрегационный эффект по сравнению с 75 мг путем значительного усиления дезагрегации тромбоцитов в 1-е сутки заболевания.

Клопидогрел является эффективным антиагрегантом для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и может быть альтернативой традиционной терапии аспирином при наличии противопоказаний к последнему.

Показатели агрегации тромбоцитов при комбинированной терапии аспирином и клопидогрелом в уменьшенной дозе (75 мг через день) на 10 и 20-е сутки острого инфаркта миокарда не отличаются от показателей пациентов с ежедневным приемом клопидогрела.

Комбинированная антиагрегантная терапия, в том числе и с применением нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, у больных после эффективного тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным острым инфактом миокарда с учетом противопоказаний на догоспитальном этапе целесообразно в/в вводить 5 мг верапамила для повышения частоты спонтанной реперфузии коронарной артерии и более благоприятного течения заболевания.

2. При тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется использовать болюсный метод введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы как более безопасный по сравнению с капельным введением 1,5 млн ЕД. Особенно актуально это у больных пожилого возраста, у которых повышен риск развития геморрагического инсульта.

3. Как альтернативу стандартным тромболитикам надо рассматривать новый тромболитик тромбовазим. Схема введения тромбовазима при остром инфаркте миокарда: 2 тыс ЕД в/в в течение 1 часа, затем еще 2 тыс. ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Учитывая, что он не вызывает развития системного литического состояния, т.е. является фибринспецифичным тромболитиком, он требует параллельной терапии гепарином. Наиболее показан тромбовазим у больных с повышенным риском геморрагических осложнений.

4. Больным острым инфарктом миокарда рекомендуется назначать двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем, при этом использовать первую нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Такая терапия полноценно снижает агрегационную способность тромбоцитов, а у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без повышения частоты серьезных геморрагических осложнений.

5. После назначения больным острым инфарктом миокарда двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелем с 10-х суток заболевания можно уменьшить дозу клопидогрела до 75 мг через день без снижения антиагрегантного эффекта этой терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Столяров В.А., Марков В.А.Сравнение антиагрегационной активности аспирина и тиклида у больных инфарктом миокарда // Сборник лекций и тезисов докладов научно-практической конференции «Профилактика, диагностика и леченние артериальных и венозных тромбозов». - Железногорск, 1998. - С. 17.

2. Марков В.А., Вышлов Е.В., Шиканков В.А., Селиванова Л.А. Эффективность болюсного внутривенного введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы в сравнении с 60-минутной инфузией 1,5 млн ЕД стрептокиназы при остром инфаркте миокарда // Сборник лекций и тезисов докладов научно-практической конференции «Профилактика, диагностика и леченние артериальных и венозных тромбозов». - Железногорск, 1998. - С. 31.

3. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Столяров В.А. Влияние тиклопидина и аспирина на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - №2. - С. 49-50.

4. Марков В.А., Миназутдинов С.М., Максимов И.В., Шиканков В.А., Репин А.Н., Варваренко В.И., Вышлов Е.В. Уменьшение частоты рецидирования инфаркта миокарда при сочетанном лечении верапамилом и коронарным тромболизисом // Сибирский медицинский журнал. - 1998. - №3-4. - С. 41-44.

5. Плотников М.Б., Марков В.А., Невзоров М.С., Вышлов Е.В., Чернышева Г.А., Саратиков А.С. Влияние высокомолекулярного полиэтиленоксида на реологические и гидродинамические свойства крови в различные периоды после тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 1998. - №9. - С. 66-67.

6. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Шиканков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н. Болюсный метод тромболитической терапии острого инфаркта миокарда // Сборник трудов ФУС СГМУ. - Томск, 1999. - С. 82-84.

7. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Шиканков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н. Опыт болюсного внутривенного введения стрептокиназы при инфаркте миокарда // Российский кардиологический журнал. - №4, Приложение «Тезисы докладов 4-го Всероссийского съезда кардиологов». - М., 1999. - С. 100-101.

8. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А. Сравнение эффективности двух режимов тромболитичекой терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда // Лекции и тезисы докладов 4-й Сибирской конференции кардиологов. - Красноярск, 1999. - С. 36-39.

9. Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Марков В.А. Сравнительная эффективность аспирина, тиклида и их комбинации у больных острым инфарктом миокарда // Клиническая медицина. - 2000. - №2. - С. 37-39.

10. Вышлов Е.В., Марков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н., Столяров В.А., Панфилова Е.В., Шиканков Г.А., Буймов Г.А. Противотромботическая терапия инфаркта миокарда в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН // Труды проблемной комиссии при межведомственном научном совете по гематологи и трансфузиологии РАМН. - Барнаул, 2000. - С. 244-250.

11. Markov V.A., Vyshlov E.V., Panfilova E.V., Maximov I.V. The Efficacy of Bolus Administration of 750 000 Units of Streptokinase in AMI Patients // Proceedings of the 3-rd International Congress on Coronary Artery Disease, Lyon (France), October 2-5, 2000. - С. 479-483.

12. Вышлов Е.В., Федоров В.Н., Марков В.А. Клинические аспекты спонтаной реперфузии коронарной артерии при остром инфаркте миокарда // Сборник тезисов Четвертой ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН, Кемерово, 24 ноября 2000 г. - С. 63.

13. Вышлов Е.В., Федоров В.Н., Марков В.А. Верапамил увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда // Сборник тезисов Четвертой ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН, Кемерово, 24 ноября 2000 г. - С. 75-76.

14. Вышлов Е.В., Марков В.А., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А. Сравнение эффективности болюсного и капельного методов тромболитической терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда // Сборник тезисов конференции «Актуальные вопросы кардиологии» . - Новокузнецк, 2001. - С. 28-29.

15. Марков В.А., Вышлов Е.В. Противотромботическая терапия острого инфаркта миокарда на современном этапе // Сборник лекций, статей и тезисов докладов научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня» . - Зеленогорск, 2002. - С. 10-13.

16. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В., Максимов И.В., Репин А.Н., Шиканков В.А., Крылов А.Л., Карпов Р.С. Сравнение эффективности стрептокинзы при болюсом и капельном введении у больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 2002. - №9. - С. 26-29.

17. Вышлов Е.В., Марков В.А. Влияние верапамила на частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда и оптимальная тактика лечения этих больных // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - С.-Пб., 2002. - С. 87.

18. Марков В.А., Вышлов Е.В., Панфилова Е.В. Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения стрептокиназы у больных инфарктом миокарда // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - С.-Пб., 2002. - С. 251.

19. Вышлов Е.В., Черных С.В., Марков В.А. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. - С. 93-95.

20. Вышлов Е.В., Черных С.В., Марков В.А. Влияние верапамила на частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. - С. 146.

21. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная эффективность аспирина и плавикса при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. - С. 159.

22. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Клопидогрел как альтернатива аспирину при остром инфаркте миокарда // «Проблемы и перспективы клинической фармакологии». Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2004. - С. 76-8.

23. Vyshlov E.V., Sergienco T.N., Markov V.A. Clopidogrel instead of aspirin in acute myocardial infarction // International congress on thrombosis, haemostasis, vascular pathology. 14-th meeting of Danubian league against thrombosis and hemorrahagic disorders. - St. Peterburg (Russia), 2004. - Р. 57.

24. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Антиагрегационный эффект клопидогрела при остром инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск, 12-14 октября 2004 г. - С. 97.

25. Джавадов К.Ю., Вышлов Е.В., Даниленко А.М., Максимов И.В., Марков В.А. Применение верапамила на догоспитальном этапе при инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск, 12-14 октября 2004 г. - С. 140.

26. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная антиагрегационная эффективность аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда // Омский научный вестник. - 2005. - №30. - С. 101-103.

27. Марков В.А., Вышлов Е.В., Максимов И.В. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда // «Коронарная и сердечная недостаточность». Коллективная монография под редакцией Р.С. Карпова. - Томск, 2005. - С. 468-476.

28. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н. Оценка эффективности комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином при остром инфаркте миокарда // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск, 2005. - С. 47.

29. Вышлов Е.В., Марков В.А. Первые результаты апробации нового тромболитического препарата Тромбовазима // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск, 2005. - С. 48.

30. Вышлов Е.В., Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Алиев О.И., Маслов М.Ю., Гришин О.В., Верещагин Е.А., Троицкий А.В. Исследование тромболитической активности тромбовазима // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск, 2005. - С. 170-171.

31. Вышлов Е.В., Плотников М.Б.,Чернышова Г.А., Алиев О.И., Маслов М.Ю., Гришин О.В., Верещагин Е.И., Троицкий А.В., Марков В.А. Тромболитическая активность тромбовазима в эксперименте // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - №2. - С. 56-59.

32. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Сравнительная эффективность разных доз клопидогрела в сочетании с аспирином при остром инфаркте миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2006. - С. 78.

33. Вышлов Е.В., Гришин О.В., Верещагин Е.И., Марков В.А. Результаты клинического испытания тромбовазима у больных острым инфарктом миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2006. - С. 78-79.

34. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Клопидогрел как альтернатива аспирину у больных острым инфарктом миокарда // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - №3 (125). - С. 171-174.

35. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Влияние разных режимов назначения клопидогрела в комбинации с аспирином на функцию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - 16 (2). - С. 47-49.

36. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Применение клопидогрела при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // Кардиология СНГ. - 2007. - №1. Тезисы докладов национальной научной конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии». - С. 62-63.

37. Марков В.А., Максимов И.В., Рябов В.В., Репин А.Н., Вышлов Е.В., Попонина Т.М., Суслова Т.Е., Сыркина А.Г., Балахонова М.В., Демьянов С.В., Крылов А.Л., Антипов С.И., Попонина Ю.С., Кистенева И.В., Панфилова Е.В., Зимина Н.Н., Штатолкина М.А. Разработка и внедрение новых методов лечения острого коронарного синдрома // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - №3. - С. 10-15.

38. Вышлов Е.В., Сергиенко Т.Н., Марков В.А. Разные режимы назначения клопидогрела при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007. - С. 29-30.

39. Вышлов Е.В., Марков В.А., Верещагин Е,И., Гришин О.В. Результаты клинического испытания тромбовазима у больных острым инфарктом миокарда // Материалы VIII Сибирской конференции по актуальным вопросам кардиологии. - Красноярск, 2007. - С. 58.

40. Верещагин Е.И., Плотников М.Б., Любарский М.С., Смагин А.А., Марков В.А., Вышлов Е.В., Мадонов П.Г. Тромбовазим в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. - Новосибирск, 2008. - 96 с.

41. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Гришин О.В., Марков В.А., Барбарич В.Б., Рифель А.А., Балахонова М.В. Клиническое исследование нового отечественного тромболитика тромбовазима при остром инфаркте миокарда // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - №5 (16). - С. 43-45.

42. Вышлов Е.В., Верещагин Е.И., Марков В.А., Плотников М.Б. Заявка на изобретение №2008104453 от 12.02.2008 «Способ лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДФ - аденозин-дифофосфат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДГЭ - догоспитальный этап

СК - стрептокиназа

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарная ангиография

ИСКА - инфаркт-связанная коронарная артерия

КФК - креатинфосфокиназа

ТЛТ - тромболитическая терапия

Размещено на Allbest.ru