4.1 Понятие чистого помещения

В соответствии со стандартом ISO, который разработан Международной Организацией по стандартизации, чистое помещение - это помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц, и которое построено и используется так, чтобы свети к минимуму поступление, генерацию и накопление частиц внутри помещения, и в котором, при необходимости, контролируются другие параметры, например, температура, влажность и давление [15].

4.2 История создания чистых помещений

Еще более ста лет назад было известно, что причиной большинства инфекций являются бактерии, удаление бактерий из больниц способствовало предотвращению развитию инфекций. Поэтому самые первые чистые помещения организовывались именно в больничных организациях. Однако основным отличием от нынешних чистых помещений было отсутствие вентиляции с фильтрацией воздуха. В 1855 году в госпитале англичан были установлены вентиляционные установки механического типа. Тогда такие установки обеспечивали больше комфорт, чем защиту от загрязнений.

В 1864 году Джон Саймон впервые рекомендовал применять однонаправленный поток воздуха для эффективного удаления загрязнения из больничных палат. Только в 1945 стала внедряться принудительная вентиляция в больницах для борьбы с загрязнением. Создание чистых помещений на производстве началось в период Второй мировой войны, однако это не было связано с фармацевтической промышленностью, а с созданием передового вооружения, танков и самолетов. Такие помещения создавались по принципу операционных. Но быстро пришло понимание того, что отсутствие частиц и микроорганизмов - это разные вещи. Основные усилия вкладывались в то, чтобы уменьшить выделение частиц оборудованием и персоналом, однако нужно было влиять на воздух в помещениях, путем подачи его в больших объемах.

С 1939 по 1945 года проводились активные разработки в области биологического и химического оружия, в результате чего были внедрены высокоэффективные воздушные фильтры НЕРА (High Efficiency Particulate Air). Такие фильтры необходимы для удаления из воздуха микроорганизмов и радиоактивных частиц. В 1961 году была разработана концепция вентиляции с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха. Разработка этой концепции велась группой ученых, но основной вклад внес Уиллис Уитфилд. Данный метод вентиляции сразу же был применен на практике. Однонаправленный поток стал активно внедряться на фармацевтических предприятиях, а также в больницах для изоляции пациентов и операционных [16].

4.3 Классификация чистых помещений

Чистые помещения в производстве ЛС имеют собственную классификацию, в целом гармонизированную с международной классификацией ISO. В ТКП 030-2013 установлено четыре типа чистых зон (нормируется только концентрация частиц). Кроме того, в силу специфики производимой продукции, при производстве ЛС в чистых помещениях (зонах) необходимо контролировать частицы, являющиеся носителями жизнеспособных микроорганизмов. Должны быть установлены границы микробиологического загрязнения воздуха, поверхностей помещений, оборудования и рук персонала, соответствующие определенному типу чистых зон [4].

В соответствии с правилами GMP степень загрязнения в одной и той же зоне может различаться в зависимости от ситуации, то есть имеется разделение требований к типу помещения (зона) в оснащенном и функционирующем состоянии. В соответствии с ГОСТ ISO 14644-1 им будут соответствовать разные классы чистоты [11].

Рассмотрим две классификации чистых зон, принятая в руководстве по надлежащей производственной практике для ЛС (Приложение 1. Производство стерильных ЛС. Классификация чистых помещений и устройств подачи чистого воздуха - the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (далее PIC/S), сентябрь 2009) , в наибольшей степени соответствующая требованиям ГОСТ ISO 14644-1 (таблица 1) и ISO 14644-1:2010 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды (таблица 2) [11].

Таблица 1. Классификация чистых зон по максимально допустимому количеству частиц в воздухе согласно руководства по надлежащей производственной практике для ЛС

Таблица 2. Классификация чистых зон по максимально допустимому количеству частиц в воздухе согласно ГОСТ ISO 14644-1

Зона А соответствует классу чистоты ISO 4.8 для частиц размером ?5 мкм и ISO5 для частиц размером ?0,5 мкм. Зона В в оснащенном состоянии соответствует ISO 5 для обоих учитываемых размеров аэрозольных частиц. Зона С (в оснащенном и эксплуатируемом состоянии) соответствует по классификации ISO классу чистоты ISO 7 и ISO 8 соответственно. Зона D в оснащенном состоянии соответствует классу чистоты ISO 8 [4].

Рассмотрим четыре класса чистых помещений согласно руководства по надлежащей производственной практике для ЛС (Приложение 1. Производство стерильных ЛС. Классификация чистых помещений и устройств подачи чистого воздуха - PIC/S, сентябрь 2009):

Класс D - чистая зона для осуществления операций по подготовке первичной упаковки, материалов. Изолирование от неклассифицируемых помещений достигается за счет использования воздушных шлюзов-комнат для переодевания персонала и передаточных шлюзов для материалов. В помещениях более высокого класса создается избыточное давление воздуха (на 10-15 Па), таким образом, твердые частицы и микроорганизмы «выдуваются» из помещений более высокого класса в помещения низкого класса, при этом в шлюзах невозможно одновременно открыть обе двери. Персоналу в чистых зонах запрещено носить ювелирные украшения, наручные часы, использовать косметику. Волосы, борода и усы (при их наличии) необходимо полностью закрывать. Для таких зон предназначен костюм общего назначения, специальная обувь.

Класс С - чистая зона для приготовления растворов, подлежащих дальнейшей фильтрующей стерилизации. Мази, крема, суспензии, эмульсии изготавливаются и наполняются в зоне класса С перед стерилизацией, помимо растворов инъекционных ЛС. Волосы, борода и усы (при их наличии) необходимо полностью закрывать. Костюм должен плотно облегать запястья, иметь воротник-стойку. Обувь должна быть соответствующей, поверх которой надеваются бахилы.

Класс B - зона создается как окружающая среда для класса А в случаях приготовления растворов в асептических условиях

Класс А - локальная зона (например, ламинарный шкаф в зоне В) для операций с высоким риском контаминации (наполнение и запайка ампул или флаконов). В рабочую зону подается ламинарный поток воздуха, проходящего через HEPA-фильтры с диаметром пор не больше 0,45 мкм (бактерии и споры задерживаются на фильтре) [10].

При асептическом производстве ЛС проводят микробиологический контроль с применением метода седиментации на чашки, отбор проб в объеме воздуха, с поверхностей (смывы и контактные пластины). Запрещено использовать методы отбора проб, которые вносят помехи в защиту зоны, в эксплуатируемом состоянии. Помимо этого проводят дополнительный микробиологический контроль за пределами технологического процесса, например, после валидации оборудования, проведения очистки и дезинфекции. Данные результаты учитывают при оценке документации на всю серию продукции. В таблице 3 приводятся пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии [4].

Таблица 3. Рекомендуемые пределы допустимого микробиологического загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии

5. Фармацевтический инжиниринг

5.1 Особенности понятия фармацевтический инжиниринг

Фармацевтический инжиниринг производства это комплексный процесс по проектированию, строительству, наладке, пуску оборудования и обеспечению производства ЛС согласно правилам надлежащей производственной практики.

Исходя из определения, фармацевтический инжиниринг может быть связан:

1) с подготовкой производственного процесса;

2) с обеспечением процесса производства и реализацией продукции.

При подготовке производственного процесса фармацевтический инжиниринг включает в себя:

1) исследования по целесообразности реализации проекта;

2) выбор необходимого оборудования для производства;

3) разработка чертежей;

4) возможность реализации проекта с технической точки зрения;

5) строительство производственных и вспомогательных зданий предприятия;

6) надзор за изготовлением и установкой оборудования;

7) обучение персонала;

8) пуск объектов в эксплуатацию.

Фармацевтический инжиниринг включает в себя решение задач архитектурно-строительных и планировочных решений для фармацевтического производства [14].

В Республике Беларусь порядок составления и выдачи исходных данных на проектирование и собственно проектирование фармацевтических предприятий осуществляется в соответствии с ТКП 445-2012 (02041) и ТКП 446-2012 (02041).

Технический кодекс ТКП 446-2012 (02041) установившейся практики определяет правила проектирования предприятий и производственных объектов фармацевтической промышленности согласно требованиям надлежащей производственной практики (GMP).

Здания, сооружения, помещения, предназначенные для производства ЛС необходимо проектировать в соответствии с требованиям заказчика, действующими техническими нормативными правовыми актами, запросам охраны окружающей среды, охраны труда по ТКП 232 и промышленной безопасности по ТКП 031, правил и норм пожарной безопасности, санитарных правил и норм, с учетом требований ТКП 030, других нормативных документов.

При разработке проекта фармацевтического предприятия необходимо учитывать требования к каждому чистому помещению и к комплексу чистых помещений: объемно-планировочные решения с размещением необходимого оборудования и обеспечением нужной производителю последовательности выполнения технологических операций, требования технологического процесса производства к классу чистоты помещений и их взаимному расположению.

Проект чистых помещений необходимо выполнять так, чтобы была исключена вероятность перекрестного загрязнения [12].

Основными принципами, которыми необходимо руководствоваться при разработке проекта чистых помещений, являются:

1) необходимо разделять помещения и зоны по классам чистоты согласно их назначению;

2) создание защитных барьеров для технологического процесса (возможность защитить продукт от персонала и окружающей среды);

3) образование физической преграды между чистыми помещениями и строительными конструкциями здания;

4) обеспечение необходимого расчетного баланса воздухообмена;

5) подготовка приточного воздуха с необходимыми параметрами влажности, температуры и (при необходимости) микробиологической чистоте;

6) правильная организация перетоков воздуха между помещениями разного класса чистоты;

7) правильная организация направления движения и распределения воздушных потоков в помещениях по заданным характеристикам (вид, форма, скорость потока) с учетом особенности помещения и специфики технологического процесса;

8) регулирования и контроля уровня загрязнения воздуха в помещениях [4].

5.2 Требования к системам отопления, вентиляции и кондиционирования

В помещениях класса чистоты D, примыкающих к наружным стенам, возможно использование местных нагревательных приборов. В качестве таких приборов используют приборы с гладкой поверхностью, возможность очистки и дезинфекции которой имеет место. Такие приборы необходимо устанавливать под окнами на расстоянии 100 мм от поверхности стен и 100 мм от пола. Воздушное отопление, которое совмещено с приточной вентиляцией, необходимо устанавливать в помещениях, отнесенных к классам чистоты А, В, С. Температура отопительных приборов должна соответствовать Строительным нормы Республики Беларусь СНБ 4.02.01-03 Отопление, вентиляция и кондиционирование воздуха.

Системы вентиляции и кондиционирования должны отвечать запросам ТКП 232, санитарным нормам и правилам СанПиН 9-80 Республики Беларусь 98 Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений. Данные системы должны обеспечивать:

1) требуемые классы чистоты чистых помещений;

2) допустимые пределы микробиологического загрязнения;

3) перепады давления между чистыми помещениями, вспомогательными зонами и помещениями разных классов чистоты;

4) требуемые скорости воздушного потока в пространстве с однонаправленным потоком воздуха;

5) параметров микроклимата чистых помещений (температуры и влажности воздуха, скорости движения воздуха);

6) регламентированного времени восстановления класса чистоты после внесения загрязнений в чистое помещение;

7) требований по очистке вытяжного воздуха от пыли и вредных веществ (частиц и газов), образующихся в ходе технологического процесса;

8) приемлемые уровни шума и вибрации в соответствии с санитарно-гигиеническими и технологическими требованиями.

Температура, влажность и воздушный баланс приточно-вытяжной вентиляции обязаны соответствовать назначению помещения и не влиять никак на качество производственного процесса, а также хранение ЛС. Влажность рекомендовано поддерживать в интервале от 30% до 65%, если это не никак не сказывается на производственном процессе. Относительное давление в здании, его частях и система вентиляции обеспечивает предотвращение распространения загрязнений. Оптимальным между чистыми помещениями (зонами) перепад давления должен составлять от 5 до 20 Па. Перепад давления необходимо четко контролировать [12].

Трубопроводы системы водоснабжения чистых помещений должны изготавливаться из нержавеющей стали либо других материалов с коррозионнойскими свойствами. Должна существовать возможность стерилизации трубопровода паром и обработкой дезинфицирующим раствором. Трубопроводы следует маркировать с указанием содержимого и направления движения потока. Они должны иметь прочные соединения или устройства, обеспечивающие соединение составных частей; иметь, как правило, вертикальную прокладку; не должно находиться участков, в которых может застаиваться вода.

При проектировании систем производственной канализации следует разделять потоки отводимых сточных вод, которые отличаются по температуре, агрессивности, составу, с учетом которых недопустимо или нецелесообразно смешение сточных вод. Система канализации выполняется так, чтобы не происходило её засорения. Трубопроводы необходимо подключать под углом не больше 45^° [10].

Для всех приемников сточных вод, которые присоединяются к сети канализации, предусматривается гидрозатвор. Запрещается устанавливать приборы и приемники сточных вод в помещениях классов чистоты В, а в помещениях чистоты С и D установка допускается, если это необходимо [4].

Умывальники для мытья рук должны предусматриваться только в шлюзах для переодевания.

5.3 Требования к системам электроснабжения и электроосвещения

Для помещений, которые имею классы чистоты, должна быть установлена категория надежности электроснабжения, которая определяется с согласия заказчиком технологической и электротехнической частью проекта.

Кабельные линии прокладываются по территории предприятия под землей (в траншеях, каналах, блоках). Ввод кабелей в производственное здание должно осуществляться в трубах на глубине не меньше 0,5 м от поверхности земли. А также необходимо учитывать то, что в одну трубу допустимо прокладывать только один силовой кабель. Концы труб необходимо тщательно заделывать, чтобы исключить возможность поступления влаги и газа в производственные помещения.

Установленные приборы освещения в помещениях производства и хранения не должны оказывать никакого неблагоприятного влияния на ЛС, на работу производственного оборудования. Освещение производственных помещений всех классов чистоты должно быть выполнено экономичными газоразрядными источниками света. Во вспомогательных помещениях без персонала допустимо использовать лампы накаливания. При выборе видов освещения и способов управления им следует руководствоваться ТКП 45-2.02-22, ТКП 45-2.04-153. Светильники должны быть закреплены с помощью устройств, не выделяющих никаких загрязнений, а также должны быть удобны и просты в эксплуатации, герметичны [12].

Для общего освещения производственных помещений при наличии технических этажей рекомендуется применять светильники, встроенные в потолок и обслуживаемые с технического этажа. При отсутствии технических этажей или невозможности обслуживания светильников сверху, необходимо предусмотреть в производственных помещениях потолочные светильники, перекрытые матированным стеклом, допускающие влажную уборку и дезинфекцию, обслуживаемые из освещаемого помещения. Управление освещением рекомендуется осуществлять вне чистых помещений с помощью выключателей, устанавливаемых у входов в производственные помещения.

В чистых помещениях и контролируемых зонах допускается установка розеток напряжением 220 В с заземляющим и изготовленных из материала, допускающего проведение влажной уборки и обработки дезинфицирующим раствором [10].

6. Требования к технологическому оборудованию

Оборудование, используемое при производстве ЛС, должно иметь определенную конструкцию и размеры и располагаться в удобном для использования, очистки, санитарной обработки и технического обслуживания месте. Поверхность такого оборудования не должна влиять на качество продукции в установленных пределах. Оборудование, в том числе и технологические линии, которые используются при производстве, должны соответствующим образом маркироваться. Вещества, используемые в технологическом оборудовании, например смазки, охлаждающие и нагревающие жидкости, не должны вступать в контакт с продукцией, тем самым исключается возможность изменения качества продукции сверх установленных пределов в спецификациях. Обслуживание оборудования необходимо проводить согласно утвержденного графика и документированными процедурами. Документированные процедуры по очистке оборудования должны быть подробными, чтобы существовала возможность проведения операторами очистки оборудования подходящим воспроизводимым и эффективным способом. Оборудование, которое предназначается для обеспечения непрерывного технологического процесса или производства последовательных серий, должно предусматривать очистку через определенное временя с целью предотвращения накопления загрязнений. Многоцелевое оборудование в промежутках между производством различной продукции следует очищать во избежание перекрестной контаминации [10].

Весы, в том числе и приборы, предназначенные для регулирования и контроля, испытательное и измерительное оборудование следует калибровать согласно утвержденному графику и документированным процедурам. Калибровку проводят с использованием стандартов (эталонов). Протоколы калибровок сохраняют. Использование приборов, которые не соответствуют требованиям калибровки, не допускается. Компьютерные системы, применяемые при производстве, должны быть валидированы. Масштаб и глубина валидации зависит от сложности и критичности использования компьютеров. Необходимо защищать компьютерные системы от взлома и изменения данных. На предприятии, которое использует компьютерные системы, должен вестись протокол, которые будет содержать информацию о любых изменениях данных. Оформлению документально и расследованию подлежат сбои в работе, которые могу повлиять на качество продукции, надежность записей и результаты испытаний. Помимо этого, для компьютерных систем должны быть предусмотрены системы дублирования информации [13].

7. Требования к исходному сырью

При производстве ЛС все без исключения производители обязаны использовать в качестве исходных материалов фармацевтические субстанции, которые произведены с соблюдение правил GMP для активных фармацевтических ингредиентов [4].

Материалы необходимо приобретать у поставщика в соответствии со спецификациями. Поставщики утверждаются службой качества. Наименование и адрес производителя материала указывается в том случае, если поставщик материала не является его производителем.

7.1 Приемка

Прием материала от поставщика начинается с того, что визуально проверяется правильность маркировки каждой упаковки либо групповой упаковки, целостность упаковки, следов вскрытия, а также целостность пломб. Производят сопоставление наименования, указываемого поставщиком и присваиваемого на месте. До проведения отбора проб, проверки или проведения испытаний (если есть необходимость) и получения разрешения на их использование материалы необходимо содержать в карантине. Смешивание материалов, которые поступили, с уже имеющимися запасами проводят только после установления подлинности, при необходимости проводят испытание и получают разрешение на использование. Если нерасфасованное сырье поставляется в емкостях, которые не предназначены для транспортирования, необходимо доказательство того, что эти емкости не являются источником контаминации. В качестве таких доказательств выступают сертификаты очистки, испытание на наличие примесей, результаты аудита поставщика. Большие емкости для хранения должны быть промаркированы. Идентификацию каждой емкости или объединенной группу емкостей одной серии проводят с помощью кода, номера серии или номера товарной накладной [10].

7.2 Отбор проб

Для определения подлинности каждой серии материала проводят как минимум одно испытание, за исключением токсичного и опасного сырья, технологических добавок, других специальных материалов или материалов, поступивших из другого подразделения, находящегося в пределах сферы контроля предприятия. Допускается не проводить испытания вышеперечисленных материалов при наличии документа, который подтверждает качество, которое удостоверяет, что сырье соответствует требованиям, установленным в спецификациях. Отбирают пробы из разных мест и при условиях, которые исключают контаминацию отобранной пробы. Пробы должны быть репрезентативны для отобранной серии материала. В плане отбора проб указывается число контейнеров, из которых отбирают пробы, а также количество проб. В методике отбора помимо числа емкостей и части контейнера, из которых производят отбор проб, указывают количество отобранных контейнеров. Упаковки, из которых отбирают пробы, аккуратно вскрывают и маркируют. Маркировку наносят для того, чтобы было понятно, что из данной упаковки пробы взяты [10].

7.3 Хранение

Хранение материалов должно осуществляться так, чтобы не происходило разложение, загрязнение и контаминация материала. Материалы, которые хранят в коробках, мешках, запрещено размещать на полу. Необходимо их располагать так, чтобы была возможность уборки и проверки. Условия хранения должны являются важным условием обеспечения качества материалов в течение срока годности. Материалы, которые были забракованы, имеют определенную маркировку и помещаются в карантин, чтобы предотвратить их использование в производстве. Существует возможность проведения повторных испытаний, если есть необходимость определения пригодности материала [10].

8. Упаковывание и маркирование продукции