Атеросклероз. Современная диагностика и терапия атеросклероза

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. С.М. КИРОВА

РЕФЕРАТ

Тема: Атеросклероз. Современная диагностика и терапия атеросклероза

Выполнил

капитан медицинской службы

Волков Константин Юрьевич

Санкт-Петербург 2016 г



Введение

Атеросклероз (Ас) - общее заболевание организма, патоморфологическим субстратом которого является накопление липидов во внутренней и средней оболочках артерий крупного и среднего калибра с последующим отложением солей кальция, развитием рубцовой соединительной ткани.

Распространенность. Атеросклероз наиболее широко распространен среди населения экономически развитых стран Европы и Северной Америки, в которых связанная с ним патология сердечно-сосудистой системы занимает первое место среди причин смертности. Во второй половине XX века Ас стал быстро распространяться в географические зоны, в которых раньше не встречался (Япония, Китай, некоторые африканские страны).

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от заболеваний органов кровообращения ежегодно умирает более 16 млн человек. Россия занимает одно из первых мест среди развитых стран по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Начиная с 1960-х гг. этот показатель неуклонно растет. В России на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится 57% смертей, большинство летальных случаев связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом.

Классификация: по МКБ-10 атеросклероз относится к 8-й группе - «Болезни артерий, артериол и капилляров» IX класса «Болезней системы кровообращения», разделяется по ведущим анатомическим проявлениям. К форме «Атеросклероз» относятся:

- атеросклероз аорты;

- атеросклероз почечных артерии;

- атеросклероз артерий конечностей;

- атеросклероз других артерий;

- генерализованный и неуточненный атеросклероз.

Историческая справка.

Первые упоминания об атеросклерозе появились еще в XVIII веке, когда французские ученые - в 1761 году Морганьи, а несколько позже, Cruveilher - описали характерные уплотнения артерий при аутопсии. Так же в 1769 году Пулетье де ла Саль выделил из желчных камней плотное белое вещество («жировоск»), наделенный свойствами жиров. В 1755 году Геллер предложил термин «атерома» для описания поражения сосудов. В дальнейшем уплотнения стенок кровеносных сосудов человека были объединены по внешним морфологическим признакам под названием “артериосклероз” (Lobstein J., 1829). Сам термин «атеросклероз» (от греч. “athere” -- кашица и “skleros” -- твердый) был впервые использован F. Marchand в 1904 г. для обозначения специального типа артериосклероза.

В 1825 г. Rayer отметил связь атеросклероза и воспаления, несколько десятилетий позже Вирхов положил этот принцип в основу теории атеросклероза. Стадию жировой дегенерации с последующим разрастанием соединительной ткани в стенке сосуда он рассматривал как паренхиматозное воспаление и обозначил термином «хронический деформирующий эндартериит».

С середины XIX века при описании механизмов развития изменений в артериях при артериосклерозе стали говорить о таких процессах, как имбибиция, инфильтрация, перфузия. Так Вирхов писал об “имбибиции” стенки сосудов, несколько позднее на ту же позицию встали L.Aschoff и J.Adams. Трактовалось, что липиды являются элементами воспалительной инфильтрации и связаны со структурными элементами сосудистой стенки (эндотелием, коллагеновыми, эластическими, мышечными волокнами).

W.Doerr вместо имбибиции и инфильтрации говорил о “перфузии”, подчеркивая, что перфузионная теория адекватно объясняет наличие липидов в артериальной стенке.[3]

В 1911-1915гг. российскими учеными Н.Н. Аничковым и С.С. Халатовым была предложена модель "холестеринового атеросклероза", что послужило отправной точкой для разработки инфильтративной холестериновой теории атерогенеза, основными постулатами которой являются следующие положения:

- без холестерина не может быть атеросклероза;

- уровень холестерина в плазме (сыворотке) крови коррелирует с опасностью развития атеросклероза;

- уровень липопротеинов низкой плотности в крови коррелирует с опасностью развития атеросклероза.

Исследования на молекулярно-клеточном уровне, проведенные 1974 - 1979 годах, позволили J.Goldstein и M.Brown открыть механизм транспорта холестерина в составе ЛПНП с помощью рецептор-опосредуемого эндоцитоза, за что авторы были удостоены в 1985 г. Нобелевской премии. Согласно этой концепции есть два пути транспортировки холестерина:

1 путь: рецептор-опосредованный. С его помощью удаляется около 75% ХС. Рецепторы находятся на поверхности клеток печени, надпочечников, эндотелии и других органов. ХС сам регулирует плотность рецепторов - при избытке эндогенного ХС количество рецепторов уменьшается и наоборот.

2 путь: окисление. ЛПНП, которые подверглись свободнорадикальному окислению слабо распознаются рецепторами, но активно распознаются макрофагами.

В 1978 - 1985 годах А.Н. Климовым и В.А. Нагорневым было показано, что перевод генетически детерминированного процесса рецепторного захвата липопротеинов клетками в патологический процесс опосредован аутоиммунными механизмами. Предложена аутоиммунная теория атерогенеза, согласно которой модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, иммунные комплексы ЛП-антитело ответственны за развитие атеросклероза, а липопротеины высокой плотности (ЛПВП) являются антиатерогенными, предупреждая модификацию атерогенных липопротеинов.

атеросклероз неинвазивный сосудистый риск



1. Патогенез атеросклероза

1.1 Современные теории атерогенеза

На сегодняшний день можно выделить следующие основные теории атерогенеза:

- теория липопротеидной инфильтрации - первично накопление липопротеидов в сосудистой стенке;

- перекисная - первично нарушение антиоксидантной системы;

- теория дисфункции эндотелия - первично нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов, в середине 70-х годов ХХ века американские исследователи Ross R. и Glomset J.A. предложили гипотезу развития атеросклероза как ответ на повреждение эндотелия в артериальном русле. Впервые о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было объявлено в статье Furchgott R.F. и Zawadzki J.V., опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г.

- вирусная гипотеза происхождения атеросклероза (герпес, цитомегаловирус и др.).

- аутоиммунная - первично нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки. Согласно данной теории запуск атеросклеротического процесса вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена.

- генетическая - первичен наследственный дефект сосудистой стенки.

- моноклональная - первично возникновение патологического клона гладкомышечных клеток, большой интерес вызвала так называемая мутагенная моноклональная теория, выдвинутая E.P. Benditt и J.M. Benditt (1976). Ученые исходили из того, что гладкомышечные клетки фиброзных бляшек всегда гомозиготны и гомогенны по своему составу и, происходят из одного клона клеток, а возможно, из одной единственной гладкомышечные клетки и являются моноклональными. По-иному объясняют причину пролиферации гладких мышечных клеток R.Jackson и A.Gotto (1976) в своей гипотезе, получившей название “мембранной”. В основу данной гипотезы был положен тот факт, что неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании физического состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий.[6]

1.2 Патогенез

Для полноценного понимания патогенеза необходимо ознакомиться с основными классами липопротеинов и разновидностями нарушений липидного обмена.

1.2.1 Классы липопротеинов

К трем основным классам липопротеинов относятся липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Липопротеины очень низкой плотности образуются в печени и содержат как триглицериды (ТГ), так и холестерин (ХС). При гипертриглицеридемии концентрации липопротеинов низкой плотности повышаются. Расчет уровня холестерина липопротеинов низкой плотности проводится по следующей формуле: Л=Х-В-kТ, где Л - холестерин липопротеинов низкой плотности, Х - общий холестерин, В - холестерин липопротеинов высокой плотности, Т - триглицериды, а k - коэффициент, равный 0,20 если концентрации показаны в мг/дл, и 0,45, если в ммоль/л.

Липопротеины низкой плотности образуются в результате катаболизма липопротеинов очень низкой плотности и выводятся из циркуляции в основном через рецепторы липопротеинов низкой плотности, расположенные на поверхности клеток печени.

К другим липопротеинам, содержащим большие количества триглицеридов, относятся хиломикроны; этот тип липопротеинов содержит триглицериды, являющиеся производными пищевого жира. Хотя хиломикроны явно не относятся к атерогенным липопротеинам, их производные могут являться таковыми.

Холестерин липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности называется холестерином, не связанным с липопротеинами высокой плотности (холестерин не-ЛПВП, рассчитывается как общий холестерин минус холестерин липопротеинов высокой плотности). Холестерин не-ЛПВП в более значительной мере связан с риском развития атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы, чем холестерин липопротеинов низкой плотности.

Липопротеины высокой плотности частично образуются как продукты, высвобождающиеся в результате катаболизма триглицеридов; другие компоненты липопротеинов высокой плотности образуются в печени и кишечнике. Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что липопротеины высокой плотности могут защищать от развития сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза.[1,2]

1.2.2 Основные типы дислипопротеидемий (по Фредриксону)

- тип 1: повышена фракция хиломикронов - риск атеросклероза отсутствует, встречается очень редко - 1:1000000 человек;

- тип 2а: повышена фракция ЛПНП, риск атеросклероза высокий; гиперхолестеринемия может быть семейного характера (гетерозиготная или гомозиготная холестеринемия с высоким содержанием холестерина) и несемейного характера (с умеренным содержанием холестерина); встречается очень часто;

- тип 2б: повышены фракции ЛПНП, ЛПОНП (очень низкой плотности), риск развития атеросклероза очень высокий; встречается очень часто;

- тип 3: повышены фракции ЛППП (промежуточной плотности), риск развития атеросклероза высокий, распространенность 1:1000 - 5000 человек;

- тип 4: повышена фракция ЛПОНП, риск развития атеросклероза умеренный, встречается очень часто; сочетается с гипертонической болезнью;

- тип 5: повышены фракции ЛПОНП и хиломикронов, риск развития атеросклероза умеренный, встречается очень редко.[3]

1.2.3 Механизм атерогенеза

Для развития атеросклероза необходимо повышение концентраций липопротеинов низкой плотности. Содержание липопротеинов низкой плотности составляет более чем 75% от общего уровня атерогенных липопротеинов, а оставшаяся часть представлена содержащими большое количество холестерина остатками от липопротеинов, богатых триглицеридами. Роль липопротеинов низкой плотности лучше всего видна на примере семейной гиперхолестеринемии. У лиц, страдающих семейной гиперхолестеринемией, развивается ранний атеросклероз и клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза даже при отсутствии других факторов риска. В популяциях с низкими концентрациями липопротеинов низкой плотности присутствие других факторов риска (курение, артериальная гипертензия, низкие концентрации липопротеинов высокой плотности или диабет) не приводит к раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Эти и другие факторы риска, по всей видимости, ускоряют течение атеросклероза в тех случаях, когда уровни липопротеинов низкой плотности достаточно высоки для того чтобы атеросклероз начал развиваться. В связи с этим основные усилия в профилактике сердечнососудистых заболеваний атеросклеротического генеза должны быть направлены на снижение концентраций липопротеинов низкой плотности и дальнейшее поддержание их на низком уровне в течение всей жизни. Липопротеины низкой плотности вызывают развитие атеросклероза по нескольким механизмам. После проникновения в стенку артерии липопротеины низкой плотности задерживаются в ней и модифицируются, что приводит к их захвату макрофагами. Макрофаги, насыщенные липидами, называются пенистыми макрофагами. Расширение областей с пенистыми макрофагами приводит к образованию так называемых жировых прожилок. Жировые прожилки вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток, в результате чего образуются фиброзные утолщения (фиброзные бляшки). Продолжение инфильтрации липопротеинами низкой плотности приводит к обогащению липидами поверхностных частей фиброзных бляшек. Эти области могут проникать вглубь фиброзных бляшек, что называется разрывом бляшки. Когда происходит такой разрыв, содержимое бляшки выходит наружу и вызывает тромбоз. Разрыв бляшки и тромбоз коронарных артерий являются причиной острого коронарного синдрома. При разрывах бляшек в системе сонной артерии возникают острые нарушения мозгового кровообращения. Все эти этапы наблюдаются у лиц с семейной гиперхолестеринемией и показывают, каким образом повышенные уровни липопротеинов низкой плотности уже сами по себе могут приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза.

Поскольку липопротеины низкой плотности являются основными переносчиками холестерина, им уделяется наибольшее внимание в контексте развития атеросклероза. Наиболее атерогенная форма липопротеинов очень низкой плотности содержит частично деградировавшие липопротеины очень низкой плотности, которые называются липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП). Атерогенным компонентом липопротеинов очень низкой плотности является входящий в их состав холестерин, а не триглицериды. Липопротеины промежуточной плотности содержат особенно много холестерина.

1.2.4 Факторы риска

Процессы, описанные выше, ускоряются под действием факторов риска сердечнососудистых заболеваний атеросклеротического генеза.

К важнейшим факторам риска относятся курение сигарет, артериальная гипертензия, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и сахарный диабет. Эти факторы риска действуют в процессе одного или нескольких этапов развития атеросклероза и усиливают образование бляшек или вызывают их разрыв. Провоцирующие факторы риска, также участвуют в развитии атеросклероза или его осложнений, хотя их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза понятна менее хорошо. К этим факторам относятся состояния, усиливающие предрасположенность к воспалительным реакциям и к тромбозам, а также некоторые из форм дислипидемии. К фоновым факторам риска относятся атерогенные диеты, ожирение, сниженная физическая активность и генетическая предрасположенность. Они обусловливают развитие важнейших и провоцирующих факторов риска. Увеличение возраста обычно рассматривается в числе важнейших факторов риска, однако сам по себе возраст не является причиной развития атеросклероза. Поскольку атеросклероз развивается в течение всей жизни, то возраст обычно отражает его выраженность. Тем не менее, важно, что у разных лиц внутри одной и той же возрастной группы степень развития атеросклероза различается очень широко.

Таким образом, помимо снижения концентрации холестерина, снижение выраженности как важнейших, так и провоцирующих факторов риска является первостепенной задачей первичной профилактики атеросклероза и ССЗ. Массовая профилактика направлена на выявление и лечение отдельных лиц с факторами риска, особенно курильщиков и лиц с артериальной гипертензией. В качестве фактора профилактики развития факторов риска первичная профилактика включает изменение образа жизни. В тех случаях, когда выявляется любой из важнейших факторов риска, они также становятся мишенью для клинического воздействия.



2. Клиническая картина

Проявления дислипопротеидемий:

- при типе 1: эруптивные ксантомы, липидная инфильтрация сетчатки, рецидивирующий панкреатит, гепатоспленомегалия;

- при типе 2а: липоидная дуга роговицы, бугорчатые и сухожильные ксантомы, ксантелазмы;

- при типе 2б: липоидная дуга роговицы, ксантелазмы, гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе;

- при типе 3: ладонные ксантомы, бугорчатые ксантомы;

- при типе 4: рецидивирующий панкреатит;

- при типе 5: ксантомы, одышка, гепатоспленомегалия.

Основные периоды атеросклероза (по А.Л. Мясникову).

- начальный (доклинический);

- период клинических проявлений со стадиями течения;

- ишемический (недостаточное кровоснабжение органов и тканей с обратимыми дистрофическими изменениями и незначительными функциональными изменениями);

- тромбонекротический (формирование очагов дегенерации и некроза, образование нефиксированных бляшек);

- склеротический (развитие рубцовой соединительной ткани).

Доклинический период:

- жалобы на неясные болевые ощущения со стороны сердца, головные боли, понижение работоспособности;

Клинический период:

- атеросклероз аорты: систолический шум по ходу ее; при поражении восходящей части или дуги аорты появление симптоматической гипертонии с повышением систолического давления при нормальном или пониженном диастолическом давлении;

- атеросклероз коронарных сосудов: клинические проявления ишемической болезни сердца;

- атеросклероз сосудов головного мозга: нарушение памяти, головокружение, головная боль, в тяжелых случаях картина инсульта, кровоизлияния в мозг, психозы;

- атеросклероз почечных артерий: стабильная артериальная гипертензия с высокими цифрами;

- атеросклероз артерий брюшной полости: боли, нарушение функции желудочно-кишечного тракта;

- атеросклероз артерий нижних конечностей: признаки перемежающейся хромоты.[4,5]



3. Обследование пациентов и оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Современный алгоритм обследования состоит из следующих основных этапов:

- выявление клинических проявлений атеросклероза;

- определение липидного профиля и других биохимических маркеров атеросклероза;

- оценка уровня ССР;

- проведение неинвазивных, инструментальных методов обследования для уточнения степени ССР.

Скрининг с целью выявления ССЗ рекомендуется проводить у всех мужчин старше 40 лет, у всех женщин старше 50 лет. Уже на этапе скрининга нужно выявить основные факторы риска развития атеросклероза и его осложнений.

На первом этапе обследования собирается анамнез, во время которого выясняется наличие у пациента ИБС, АГ, СД, атеросклероза периферических артерий, СГХС, МС, ожирения, хронических заболеваний почек. При сборе семейного анамнеза, особое внимание должно уделяться раннему проявлению ССЗ у родственников пациента 1-ой линии родства (мужчины моложе 55 лет, женщины 65 лет).

Физикальное обследование включает в себя: - осмотр (липоидная дуга роговицы у лиц моложе 60 лет, ксантелазмы, ксантомы);

- пальпация основных магистральных артерий верхних и нижних конечностей, сонных артерий;

- определение характера пульса;

- аускультация сердца и магистральных сосудов;

- измерение АД;

- измерение окружности талии;

- регистрация ЭКГ в покое.

Лабораторное обследование включает в себя: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования (ОХС, глюкоза, креатинин). На этом этапе врач проводит предварительную оценку уровня ССР по шкале SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) и определяет, к какой категории риска относится пациент. Настоящая шкала применяется в странах с высоким уровнем смертности от ССЗ (куда относится и Россия) и включает в себя оценку следующих факторов: возраст, пол, курение, уровни систолического АД и ОХС.

Для оценки риска смерти пациента от сердечно-сосудистой патологии в ближайшие 10 лет Шкала SCORE позволяет определить не только вероятность смертельного события, но и оценить общий риск развития ИБС, исходя из того, что для мужчин риск развития ИБС примерно в три раза выше, чем риск развития смертельного исхода от ССЗ. Например, риск, оцениваемый в 5% смертельного исхода по шкале SCORE, трансформируется в риск развития ИБС путем умножения на 3, то есть составит 15%; этот коэффициент у женщин равен 4.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений выше у больных с СД. Причем у женщин он выше в 5 раз, у мужчин в 3 раза по сравнению с лицами не имеющими СД. Шкала SCORE предназначена для стратификации ССР у лиц без клинических проявлений атеросклероза. У больных ИБС и другими ССЗ шкалу SCORE для оценки ССР применять не нужно, поскольку эти больные априорно относятся к категории очень высокого риска.

Отдельная проблема возникает при оценке риска у молодых людей; у них низкий абсолютный риск может маскироваться высоким относительным риском развития ССЗ. Поэтому, в соответствии с рекомендациями Европейских обществ, таблица абсолютного риска дополнена таблицей относительного риска. Шкала может быть убедительным аргументом для лиц молодого возраста с высоким относительным риском следовать рекомендациям врача по изменению образа и мероприятиям, направленным на снижение ССР.

Для более точной оценки риска в сомнительных случаях рекомендуется провести дополнительные биохимические методы обследования. У пациентов, у которых при первичном обследовании выявлены повышенные цифры ОХС необходимо определить развернутый липидный профиль, который включает в себя помимо общего холестерина триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности и Лп(а). Определение липидного профиля позволит получить представление о типе гиперлипидемии у конкретного пациента, что позволяет врачу определить риск развития атеросклероза в зависимости от типа гиперлипидемии. Так IIа, IIb и III типы являются «атерогенными», в то время как I, IV и V типы, чаще встречаются у лиц с СД 2 типа, МС и поэтому считаются относительно атерогенными. Выраженная ГТГ (> 10ммоль/л) опасна развитием острого панкреатита. В таких случаях первостепенной задачей является снижение уровня ТГ.

Оптимальные значения липидных параметров у пациентов различных категорий риска представлены в таблице.

Липидные параметры	В популяции (низкий ризк)	Пациенты с умеренным риском	Пациенты с высоким риском	Пациенты с очень высоким риском
ОХС	< 5,5	< 5,0	< 4,5	< 4,0
ХС ЛПНП	< 3,5	< 3,0	< 2,5	< 1,8
ХС ЛПВП	муж.> 1,0 жен.> 1,2	муж.> 1,0 жен.> 1,2	муж.> 1,0 жен.> 1,2	муж.> 1,0 жен.> 1,2
ТГ	< 1,7	< 1,7	< 1,7	< 1,7

3.1 Дополнительные биохимические маркеры и инструментальные методы оценки сердечно-сосудистого риска

В случаях, когда традиционные биохимические показатели находятся в пределах нормы, а у пациента имеются те или иные признаки субклинического или клинического атеросклероза - проведение дополнительных биохимических тестов позволяет врачу более точно оценить риск и назначить адекватную этому риску терапию.

Такими важными биохимическими параметрами, отражающими состояние атерогенности плазмы являются: Лп(а), ароВ-100, соотношение апопротеин В100/апопротеин А-I (аро-В/аро-А), липопротеид ассоциированная фосфолипаза А2 (ЛпА ФЛ - А2).

Лп(а) является липопротеидной частицей, в состав которой входит специфический апопротеин (а)-малое, который по своей химической структуре имеет сродство с плазминогеном и, следовательно, может вмешиваться в процесс физиологического фибринолиза, подавляя его, поэтому высокий уровень Лп(а) ассоциируется не только с риском развития атеросклероза, но так же с риском атеротромбоза (ИМ, МИ). Лп(а) рекомендуется определять у лиц, с отягощенным семейным анамнезом по заболеваниям, связанным с атеротромбозом. В клинической практике при повышенной концентрации Лп(а) необходимо проводить терапию статинами до достижения целевого уровня ХС ЛНП. В случаях особо высокой концентрации Лп(а) прибегают к назначению никотиновой кислоты и специфической иммуносорбции Лп(а). Оптимальный уровень Лп(а), по данным Европейского консенсуса (2010 г.), у лиц высокого и очень высокого риска - <30 мг/дл, у лиц с умеренным риском - < 50 мг/дл.

Уровень апопротеина В-100 отражает количество всех атерогенных частиц в плазме крови, поэтому считается более точным маркером атерогенного потенциала плазмы, нежели уровень ХС ЛНП. В то же время, уровень Апо А отражает содержание антиатерогенных частиц в плазме крови. Соотношение аро-В/аро-А на том же основании, является более точным маркером, предсказывающим сердечно-сосудистые осложнения, нежели другие биохимические параметры.

Липопротеидассоциированннная фосфолипаза А2 (ЛпА ФЛ - А2) - фермент, который катализирует процесс гидролиза фосфолипидов в ЛНП. Высокий уровень активности ЛпА ФЛ - А2 может способствовать началу воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке, что ведет к ее дестабилизации.

СРБ. Из нелипидных биохимических маркеров риска важное значение имеет определение уровня СРБ, с помощью высокочувствительного метода. При повышении его уровня и при наличии одного или нескольких других факторов риска общий риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивается, что дает основание отнести такого пациента к более высокой категории риска.

3.2 Неинвазивные инструментальные методы

Неинвазивные инструментальные методы выявления атеросклероза, протекающего без клинических проявлений, включают в себя:

- ультразвуковое определение толщины ТИМ сонных артерий;

- выявление АСБ в сонных артериях;

- определение жесткости сосудистой стенки с помощью таких параметров как ЛПИ и скорость пульсовой волны;

- определение коронарного кальция методом МСКТ.



4. Терапия дислипидемий

4.1 Немедикаментозное лечение дислипидемий

На первое место в немедикаментозной терапии выступает коррекция образа жизни, а именно, коррекция избыточной массы тела и борьба с гиподинамией. Таким пациентам следует уменьшить калорийность питания и увеличить расход энергии. Избыточный вес определяется при ИМТ > 25, но < 30 кг/м2 и ожирение при ИМТ > 30 кг/м2. Критериями абдоминального ожирения является окружность талии: у мужчин ? 94 см, у женщин ? 80 см. Для поддержания нормальной массы тела пациентам с ДЛП рекомендуются регулярные аэробные физические упражнениями умеренной интенсивности. Регулярная физическая активность ведет к снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС ЛВП, что, в свою очередь, сопровождается снижением АД, уменьшением инсулинорезистентности, улучшением функции эндотелия. Рекомендуемый уровень физической активности 30-45 минут 3-4 раза в неделю на фоне ЧСС = 65-70% от максимальной для данного возраста. Максимальная ЧСС рассчитывается по формуле: 220 - возраст (лет). Больным с ИБС и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы режим тренировочных нагрузок подбирается индивидуально с учетом результатов нагрузочного теста. Физическая нагрузка также эффективна для коррекции метаболических нарушений и предотвращения СД 2 типа.

Алкоголь и курение. Алкоголь имеет выраженное влияние на уровень ТГ, поэтому пациентам с ГТГ следует максимально воздерживаться от употребления алкоголя. Умеренное потребление алкоголя не противопоказано при условии, что уровень ТГ не повышен. Однако больным с АГ, подагрой и ожирением употребление алкоголя следует строго ограничить. Злоупотребление алкоголем может спровоцировать миопатию или рабдомиолиз у пациентов, принимающих статины. Отказ от курения ведет к повышению уровня ХС ЛВП и снижает риск ССЗ.

4.2 Медикаментозная терапия дислипидемий

Основные классы препаратов для коррекции нарушений липидного обмена:

- ингибиторы гидрокси-метилглутарил-КоА редуктазы (статины),

- ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб),

- секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы),

- фибраты,

- никотиновая кислота (ниацин)

- препараты, содержащие омега 3-полиненасыщенные жирные кислоты.

Ингибиторы гидрокси-метилглутарил-КоА редуктазы (статины). Статины являются основным классом лекарственных средств, которые применяются для лечения пациентов с гиперлипидемиями и атеросклерозом. Результаты десятков рандомизированных клинических исследований, проведенных за последние 15 лет показали достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности. В настоящее время в РФ зарегистрировано 6 препаратов этого класса: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин и флувастатин.

Механизм действия и фармакологические эффекты. Все статины ингибируют активность ГМГ-Ко-А редуктазы в разной степени, по принципу конкурентного антагонизма связываясь с частью рецептора коэнзима А, с которой взаимодействует этот фермент. Ингибирование активности ГМГ-Ко-А редуктазы приводит к серии реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности ЛНП-рецепторов и, соответственно, ускорение катаболизма ХС-ЛНП.

Кроме того статины обладают и так называемыми нелипидными (плейотропными) эффектами, к которым относят ативоспалительное, антипролиферативное и антиоксидантное действие. Эффект статинов дозозависим, каждое удвоение дозы приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6%. Влияние статинов на уровни TГ и ХС-ЛВП зависит от их исходных значений. Это связано с тем, что наряду со снижением уровня ХС-ЛНП, статины интенсифицируют процесс катаболизма ЛОНП и ЛПП, в составе которых есть ТГ. Статины снижают уровень ТГ в среднем на 15-20%. Влияние статинов на уровень ХС-ЛВП до конца не изучено. Оно может быть связано как с ингибированием активности белка, переносящего эфиры холестерина, так и с уменьшением пула частиц ЛОНП и ЛНП в плазме крови вследствие их усиленного катаболизма. В целом, статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС-ЛВП на 6--10%. Статины не влияют на уровень Лп (а).

Фармакокинетика статинов. Основное место фармакологического действия всех статинов -- печень. Статины активно связываются с белками плазмы (> 95%), за исключением правастатина (50%). Правастатин и розувастатин являются гидрофильными статинами, остальные липофильными. Липофильность характеризует способность лекарства проникать в клетки с помощью пассивной диффузии. Минимальная экскреция статинов почками отмечается у аторвастатина и флувастатина. Это обстоятельство необходимо учитывать при назначении статинов больным с хроническими заболеваниями почек. Максимальный период полураспада в плазме крови у розувастатина (19 часов) и аторвастатина (14 часов), что объясняет их более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению с другими статинами.

Переносимость статинов и побочные эффекты. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин и более 30% современных лекарственных средств метаболизируются через изоформу цитохрома Р450 CYP3A4, флувастатин - через изоформу 2С9, розувастатин- через изоформу 2С19. Побочные эффекты при лечении статинами редки и связаны, главным образом, или с повышением активности сывороточных трансаминаз или с развитием миопатии. Статины и печень. Биохимический мониторинг ферментов АСТ/АЛТ остается основным критерием оценки функции печени во время терапии статинами. В настоящее время для оценки дисфункции печени так же рекомендуется определять прямой билирубин. Если активность АСТ/АЛТ > 3 ВПН- статины нужно отменить. Если активность АСТ/АЛТ ? 3 ВПН - лечение можно продолжить с периодическим (один раз в 3 месяца) контролем ферментов. Если установлена четкая причинно-следственная связь повышения ферментов с приемом статина, тогда препарат нужно отменить и перейти на альтернативную терапию (эзетимиб). Пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом или жировым гепатозом с нормальным уровнем печеночных ферментов терапия статинами не противопоказана. Статины и мышечная система. Частота повышения КФК >10 ВПН с или без миопатий на фоне приема статинов встречалась в 0,17-0,27 % случаев. Риск развития миопатий и рабдомиолиза выше у лиц пожилого возраста, женщин, больных с почечной/печеночной недостаточностью, гипотиреозом, а также в случаях сопутствующей терапии циклоспорином, фибратами и антибиотиками - макролидами. С точки зрения особенности фармакокинетики статинов, миопатии чаще наблюдаются у лиц, принимающих статины, которые метаболизируются через изоформу 3A4 цитохрома P-450. Предупреждение миопатии. Если у пациента на терапии статинами повысилась активность КФК и появились мышечные симптомы необходимо исключить другие причины повышения фермента: интенсивные физические нагрузки, травма, ушибы, лихорадка, гипотиреоз, инфекции, отравление СО, полимиозиты, дерматомиозиты, злоупотребление алкоголем, наркотики (кокаин, амфетамин, героин). Перед назначением статинов, необходимо провести анализ на уровень КФК. У лиц пожилого возраста, с гипотиреозом, СД 2 типа, субтильным телосложением, ХПН, получающих комбинированную терапию статинов с фибратами определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии. Мониторинг КФК у больных без симптомов миопатии, получающих терапию статинами, не требуется. Если у пациента появляются симптомы миопатии и исключены ее вторичные причины, независимо от уровня КФК, статин следует отменить. Если при повторном назначении того же статина симптомы возвращаются, необходимо назначить другой статин (например, заменить липофильный статин на гидрофильный) или же другое гиполипидемическое средство. Если у пациента появляется бессимптомное повышение КФК < 5 ВПН, терапия статинами может быть продолжена с последующим мониторингом уровня КФК каждый месяц до его нормализации.

Особую осторожность при назначении статинов необходимо соблюдать у больных, принимающих антибиотики - макролиды, у лиц, перенесших тяжелую травму или большую полостную операцию. На фоне приема статинов возможны побочные явления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, неприятные ощущения в области печени, запоры) и нервной системы (бессонница, головные боли и т.д.). Как правило, эти явления исчезают в течение первых 2-3 недель лечения или после снижения дозы. Итак, перед назначением статинов, необходимо взять анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ, КФК. Через 4-6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ). При титровании дозы в первую очередь надо ориентироваться на переносимость и безопасность лечения, во вторую -- на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3-х ВПН необходимо повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии. Пациентам с очень высоким риском, а также тем, у кого возможны побочные эффекты на фоне приема высоких доз статинов (одновременный приём препаратов, конкурирующих со статинами за систему цитохрома Р450 изоформа 3А4: антагонисты кальция, тиазидные диуретики, антибиотики - макролиды, цитостатики, фибраты, никотиновая кислота) целесообразно начать терапию с комбинации гиполипидемических средств, действующих на разные метаболические пути повышения уровня холестерина.

Противопоказания. Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АСТ и АЛТ > 3-х ВПН, КФК > 5 ВПН). Статины не рекомендуется назначать детям, а также пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы. Статины абсолютно противопоказаны беременным, кормящим женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

Предостережения. С осторожностью нужно назначать статины лицам с заболеваниями печени в анамнезе, жировым гепатозом с умеренной гиперферментемией, декомпенсированным СД 2 типа, а также субтильным женщинам старше 65 лет, получающим много препаратов (риск миопатии и развития СД).

Ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (Эзетимиб). Регуляция уровня ХС в крови зависит от трёх механизмов метаболизма: абсорбции пищевого ХС, синтеза эндогенного ХС и экскреции/реабсорбции билиарного ХС. Однако при повышении продукции и/или снижении катаболизма ХС, происходит его избыточное накопление. Механизм действия эзетимиба. Ингибирующий эффект эзетимиба на абсорбцию ХС и растительных стеролов происходит за счёт блокирования переносчика экзогенного ХС, локализованного на щеточной каемке эпителия тонкой кишки. При этом препарат не оказывает влияния на абсорбцию в кишечнике жирорастворимых витаминов. Мишенью для эзетимиба является белок типа Ньюмана - Пика (the Niemann - Pick C1 like 1), который играет важную роль в транспорте ХС в эпителии тонкой кишки. Эзетимиб ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС, в результате чего снижается содержание ХС в печеночной клетке, что в свою очередь, ведет к компенсаторному увеличению числа рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцита и снижению концентрации ХС в плазме крови. Эзетимиб применяют, главным образом, в комбинированной терапии со статинами у больных с ИБС и ГЛП, а также у лиц с высоким риском осложнений атеросклероза, которые нуждаются в значительном снижении уровня ХС-ЛНП. Комбинированная терапия со статинами.

Предостережение и противопоказания. Терапия эзетимибом не рекомендуется у детей, а так же у лиц, принимающих циклоспорин, холестирамин, и имеющих повышенный уровень ферментов АСТ, АЛТ и КФК. Взаимодействие с другими препаратами. Клинически значимых взаимодействий между эзетролом и препаратами, метаболизирующимися через изоформы цитохрома Р450 CYP 1А2, 2C9 и 3A4, нет.

Секвестранты желчных кислот (ионнообменные смолы) (СЖК). К СЖК относятся: холестирамин, колестипол, колесевелам. Механизм действия СЖК заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника и выведении их с фекальными массами. В результате частично блокируется энтеропеченочный путь рециркуляции ХС в составе желчных кислот. Снижение поступления ХС в печеночную клетку сопровождается увеличением числа ЛНП рецепторов на ее поверхности и снижением уровня ХС-ЛНП в плазме. СЖК могут повышать уровень ТГ. Повышение уровня ТГ обусловлено компенсаторным повышением синтеза в печени эндогенных ЛОНП. СЖК противопоказаны больным с выраженной ГТГ (ТГ>4,0ммоль/л.). Место СЖК в терапии нарушений липидного обмена. СКЖ изучались в исследованиях с ангиографическими конечными точками, в которых была показана возможность замедления прогрессирования атеросклероза по данным коронарографии. СЖК можно назначать детям, а также во время беременности. Побочные эффекты. Холестирамин и колестипол часто вызывают запоры, метеоризм, диспепсию и неприятные вкусовые ощущения. Противопоказания. СЖК абсолютно противопоказаны пациентам с выраженной ГТГ (III, IV, V типы ГЛП). Лекарственные взаимодействия. Холестирамин препятствует всасыванию железа и фолиевой кислоты. Детям, принимающим холестирамин, рекомендовано добавлять препараты железа и фолиевой кислоты при длительной терапии. При приеме СЖК нарушается всасывание дигоксина, L-тироксина, варфарина, гидрохлортиазида, правастатина и флувастатина. Во избежание нарушения всасывания этих препаратов СКЖ рекомендуется применять с интервалом 60-90 мин. после приема основных препаратов.

Дериваты фиброевой кислоты (фибраты). Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) применяют в клинической практике более 60 лет. Фибраты преимущественно снижают уровень ТГ, умеренно повышают уровень ХС-ЛВП и обладают рядом плейотропных эффектов. Фибраты влияют на активацию ядерных рецепторов РPАR ? (альфа-рецепторы, активация которых ведет к пролиферации пероксисом- органелл, вырабатывающих ферменты, усиливающие активность, в частности, липопротеинлипазы). В Российской Федерации зарегистрированы два препарата из класса фибратов: фенофибрат и ципрофибрат.

Механизм действия и фармакологические эффекты:

- снижают концентрацию ТГ, повышают уровень ХС-ЛВП и умеренно снижают ХС-ЛНП;

- влияют на состав частиц ЛНП, переводя их из мелких и плотных в более крупные и менее атерогенные частицы ЛНП;

- снижают активность белка, переносящего эфиры ХС, что сопровождается повышением уровня ХС ЛВП;

- стимулируют обратный транспорт ХС и повышают синтез желчных кислот в печени.

Назначают фибраты, главным образом, при ДЛП IIb, IV, V типов в сочетании с низким уровнем ХС-ЛВП у пациентов с МС, СД 2 типа, семейной комбинированной гиперлипидемией и семейной эндогенной ГТГ. Фибраты третьей генерации (фено- и ципрофибрат) не повышают литогенность желчи. Фенофибрат можно комбинировать с симвастатином, аторва-, флува- и розувастатином. Плейотропные эффекты фибратов. Фибраты, так же как и статины, обладают плейотропными эффектами, которые проявляются снижением медиаторов воспаления. Противопоказания. Фибраты противопоказаны при непереносимости препарата, печёночной недостаточности, циррозе печени, тяжёлой почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <20 мл/мин), у лиц в возрасте < 18 лет, наличии в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности. С осторожностью фибраты назначаются при печёночной и/или почечной недостаточности, желчнокаменной болезни, гипотиреозе; пациентам, злоупотребляющим алкоголем, лицам пожилого возраста, при одновременном приёме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). Во время беременности и в период кормления грудью назначать фибраты не рекомендуется.

Никотиновая кислота (НК) и ее производные. В клинической практике для коррекции нарушений липидного обмена применяют как саму никотиновую кислоту (ниацин), так и формы замедленного высвобождения (ниаспан, эндурацин). Механизм действия и фармакологические эффекты. Основной эффект НК заключается в ингибировании синтеза ЛОНП в печени, что приводит к снижению уровня ХС-ЛНП. По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, НК максимально повышает уровень ХС ЛВП. Снижение уровня ТГ проявляется в первые 4 дня, а уровня общего ХС и ХС-ЛНП гораздо позднее - через 3-5 недель от начала лечения. НК - единственный препарат, снижающий уровень Лп(а). Формы НК замедленного высвобождения лучше переносятся, но обладают меньшей гиполипидемической активностью. Место НК в терапии дислипидемии. Основным показанием для назначения НК является ГТГ. Ее так же назначают при умеренно повышенном уровне ХС-ЛНП, низком уровне ХС ЛВП и при повышенных значениях Лп(а). При выраженной ГХС НК может комбинироваться с небольшими дозами статинов, фибратов или СЖК. НК показана при лечении больных дислипидемией и атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Побочные эффекты НК. При лечении НК основной проблемой является плохая переносимость и выраженные побочные эффекты: покраснение, сухость и зуд кожи, акантоз (acantosis nigrans), гастрит, гепатит, повышение мочевой кислоты. Дилятация сосудов, сопровождающаяся покраснением кожных покровов, приливами, обусловлена выбросом в кровоток простациклина и простагландинов D2 и Е2 сразу после приема НК. Побочные эффекты со стороны печени проявляются в повышении трансаминаз. В редких случаях возможно развитие печеночной недостаточности. Неблагоприятные метаболические эффекты включают ухудшение углеводного обмена (10% пациентов), гиперурикемию (5-10% пациентов). Миопатия может развиться на фоне комбинированной терапии НК со статинами и фибратами. Боли в животе возможны в 20% случаев. Для минимизации побочных эффектов и улучшения приверженности к терапии НК рекомендуется: Начинать терапию с малых доз и постепенно увеличивать дозу с 0,25-0,5 до 2-4 граммов с интервалом в одну неделю. Применять аспирин за 30 мин. до приема НК для подавления высвобождения простагландина D2. Принимать НК только во время еды. Не принимать НК с горячими напитками, алкоголем. Начинать терапию с короткодействующих препаратов.

В настоящее время в РФ зарегистрировано соединение, состоящего из НК 1000 мг и ларопипранта, препарата нивелирующего побочные эффекты НК за счёт конкурентного ингибирования рецепторов к простагландину D. Противопоказания и предостережения. Лечение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность при назначении НК соблюдать, у пациентов с рабдомиолизом в анамнезе, заболеваниями печени, нестабильной стенокардией, геморрагическим диатезом. Относительными противопоказаниями являются гипотония, подагра, СД 2 типа. НК не рекомендуется назначать беременным и кормящим женщинам. В настоящее время нет убедительных данных о хорошей переносимости и безопасности приема НК у детей младше 16 лет. Формы замедленного высвобождения НК (ниаспан, эндурацин) не должны назначаться пациентам моложе 18 лет. У пожилых пациентов эффективность и переносимость НК в форме замедленного высвобождения одинакова по сравнению с больными молодого возраста. НК следует назначать с осторожностью у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у больных с нестабильной стенокардией, острым ИМ, получающих нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы. При необходимости перейти с кристаллической формы НК на форму замедленного высвобождения следует сделать недельный перерыв, чтобы избежать возможного осложнения в виде печеночной недостаточности.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Омега-3 ПНЖК [эйкозапентаеновая(ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты] выделены из рыбьего жира. Гипотриглицеридемическим действием обладает препарат, если содержание в нем Омега 3 ПНЖК (сумма ЭПК и ДГК) составляет не менее 80%. Пищевые добавки, которые обозначаются как омега ПНЖК, такого количества ЭПК/ДГК не содержат и их эффективность гораздо ниже чем у препарата или же вообще отсутствует. Механизм действия. Омега-3 ПНЖК снижают уровень ТГ плазмы. Однако точный механизм действия до конца не ясен. Рекомендуемые дозы Омега 3 ПНЖК для снижения уровня ТГ составляют 2 - 4 г/день.

Безопасность и лекарственное взаимодействие. Омега-3 ПНЖК являются безопасным препаратом и лишены какого-либо значимого взаимодействия с другими препаратами, хотя антитромботическое действие препарата может увеличивать риск кровотечений, особенно у лиц, принимающих варфарин.

4.3 Экстракорпоральные методы в лечении рефрактерных дислипидемий

В настоящее время в мире для лечения тяжелых форм ДЛП применяются экстракорпоральные методы, такие как иммуносорбция ЛНП и Лп(а), каскадная плазмофильтрация (КПФ), плазмосорбция (ПС), гемосорбция (ГС), преципитация ЛНП гепарином, криоплазмосорбция.

Иммуносорбция ЛНП (аферез ЛНП). Во время этой процедуры плазма протекает поочередно через две иммуносорбционные колонки. Метод позволяет селективно удалять из плазмы крови атерогенные ЛНП, Лп(а), сохраняя при этом в плазме белки, ферменты, гормоны, витамины, ЛВП. Процедуры проводят с интервалом 1 раз в неделю у больных с гомозиготной ГХС и 2 раза в месяц у больных с гетерозиготной ГХС. Наряду с улучшением биохимического профиля у больных возможна регрессия кожных ксантом, прекращение или существенное уменьшение числа приступов стенокардии, повышение толерантности к физической нагрузке. По результатам селективной коронарографии отмечена стабилизация, а в ряде случаев, регрессия атеросклеротических бляшек. Больные хорошо переносят процедуры ЛНП афереза, без каких-либо серьезных осложнений. Процедуры иммуносорбции ЛНП, как и все другие экстракорпоральные процедуры, проводятся в сочетании с медикаментозной гиполипидемической терапией.

Каскадная плазмофильтрация (КПФ) выполняется путем отделения плазмы на сепараторе крови, которая затем протекает через плазменный фильтр, разделяясь на концентрат, содержащий крупномолекулярные ЛНП, Лп(а), ТГ, фибриноген и плазмофильтрат, содержащий все остальные компоненты плазмы крови меньшего размера, включая альбумин, ЛВП, IgG, которые вместе с эритроцитами возвращаются пациенту.

Преципитация ЛНП гепарином (HELP-терапия). В основе метода лежит свойство гепарина осаждать липиды и липопротеиды, фибриноген, СРБ. Метод особенно показан больным, страдающим ИБС, рефрактерной к общепринятой терапии и имеющим высокую концентрацию фибриногена. Хороший эффект обусловлен удалением ХС-ЛНП и фибриногена.

Прямая адсорбция ЛНП из крови (DALI). Этот метод, в отличие от предыдущих, не требует разделения крови на плазму и клеточные элементы; кровь непосредственно протекает через сорбент, который связывает ХС-ЛНП, Лп(а), приводя к снижению их концентрации в крови в среднем на 60-70% без изменения уровня ХС-ЛВП. Показания к применению прямой адсорбции ЛНП те же, что у метода иммуносорбции ЛНП.

Плазмаферез (ПА). Метод ПА заключается в разделении крови на клеточные элементы и плазму с помощью специального плазмофильтра, либо центрифужного сепаратора клеток крови. Метод относительно прост и может выполняться в большинстве клиник. Показаниями для его проведения является семейная и вторичная ГТГ, осложнившаяся острым панкреатитом. Однако метод показан и при других нарушениях липидного обмена, например, у больных рефрактерных к медикаментозной терапии. Рабдомиолиз, тяжелое осложнение терапии статинами, является прямым показанием к проведению ПА. Метод ПА требует адекватного замещения удаляемой плазмы электролитным раствором, 5% раствором альбумина или донорской плазмой.

Противопоказания к назначению экстракорпоральных процедур включают в себя:

1. Непереносимость экстракорпорального кровообращения.

2. Пациенты (дети) весом менее 20 кг.

3. Кровоточивость или невозможность использования гепарина.

4. Аллергия на компоненты процедуры.

5. Выраженные нарушения гемодинамики, СН, тяжелая аритмия, аневризма аорты, декомпенсированные пороки сердца.[1,2]

4.4 Моноклональные антитела к пропротеиновой конвертазе субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9)