Аутоиммунные заболевания: характеристика и способы лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Аутоиммунные заболевания

В начале XX столетия Пауль Эрлих впервые обнаружил, что организм способен развивать иммунные реакции не только против чужеродных патогенов, но и против собственных тканей. Эту способность к аутоиммунным реакциям П.Эрлих обозначил термином "ужасный аутотоксикоз" (“horror autotoxicus”).

В 60-е годы XX столетия было принято, что все аутореактивные лимфоциты в процессе своего развития в тимусе и костном мозге подвергаются элиминации, а нарушение этого механизма и является причиной аутоиммунных реакций.

В конце 70-х годов XX столетия были получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что не все аутореактивные лимфоциты подвергаются отрицательной селекции в процессе своего развития. Сохранившиеся клетки, в условиях нормального функционирования организма, сдерживаются от аутоатаки механизмами иммунорегуляции. Поломка этих механизмов, полагают, и приводит к активации молчащих клонов Т- и В- лимфоцитов, и, как следствие, - к развитию аутоиммунных реакций и заболеваний.

В основе развития и поддержания естественной иммунологической толерантности лежат механизмы:

1) клональной делеции,

2) клональной анергии,

3) активной Т-клеточной супрессии иммунного ответа.

Под клональной делецией понимают процесс элиминации клонов аутореактивных клеток, под клональной анергией - состояние функциональной ареактивности отдельных клонов лимфоцитов на специфические антигены (при этом лимфоциты либо вовсе теряют свои специфические антигенраспознающие рецепторы, либо становятся неактивными).

Клональная делеция и клональная анергия развиваются в ряду Т-клеток (Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток) и В-клеток, в процессе их созревания в тимусе и костном мозге, в результате взаимодействия незрелых клеточных форм с собственными антигенами.

В основе этих феноменов (клональной делеции и клональной анергии) лежит механизм отрицательной селекции клеток, согласно которому односигнальная активация лимфоцитов через антигенспецифический рецептор индуцирует в клетках апоптоз или потерю их иммуноглобулиновых молекул. В соответствии с гипотезой Bretscher, Cohn, формирование функционально активных Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов, способных к развитию и реализации иммунных реакций, требует двусигнальной стимуляции - одного активирующего сигнала от антигена через антигенраспознающий рецептор, другого - от антигенпрезентирующих клеток (для Т-хелперов) или от Т-хелперов (для В-лимфоцитов и наивных Т-цитотоксических лимфоцитов).

Таким образом, в результате реализации этих двух механизмов (клональной делеции и клональной анергии) организм избавляется от аутореактивных клонов лимфоцитов, способных развивать иммунные реакции против собственных тканей. Вместе с тем ряду аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с низкоаффинными рецепторами в процессе своего развития удается избежать отрицательной селекции. Функциональная активность таких категорий клеток сдерживается механизмами активной клеточной супрессии.

Кроме того, на периферии дополнительным фактором, контролирующим развитие аутоиммунных реакций, выступают костимулирующие сигналы со стороны антиген-презентирующих клеток Т-хелперов, без которых невозможна трансформация наивных Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов в эффекторные единицы (Т-киллеры и плазматические клетки). Известно, что специфическое взаимодействие Т-клеток с клетками, экспрессирующими аутоантигены в отсутствие костимулирующего лиганда, который экспрессируется на АПК, главным образом, под воздействием инфекционных антигенов (углеводов, липополисахаридов), не приводит к их активации и формированию эффекторных Т-клеток.

Состояние естественной иммунологической толерантности сохраняется в течение всей жизни. Срыв толерантности к тому или иному собственному антигену приводит к развитию аутоиммунных процессов или аутоиммунному заболеванию.

Известно, что аутоиммунные реакции могут развиваться под влиянием самых разнообразных факторов. Они могут быть основой развития аутоиммунных заболеваний, а также выступать как сопутствующий процесс при многих неаутоиммунных заболеваниях. В последнем случае аутоиммунные реакции могут быть как полезными, так и вредными для организма. Во-первых, они способны выступать как защитный фактор и быть направлены на элиминацию из организма измененных, функционально неактивных или токсичных макромолекул, способных нарушать нормальное течение обменных и физиологических процессов в тканях и органах. В этом случае они выступают как важный механизм поддержания тканевого гомеостаза. Известно, что в норме у здоровых лиц выявляются в незначительных количествах аутоантитела к различным тканям, которые, как установлено, участвуют в физиологических процессах организма. Их наличие не связано и не приводит к развитию иммунопатологических реакций.

Во-вторых, аутоиммунные реакции при неаутоиммунных заболеваниях способны выступать как фактор агрессии против собственных тканей и вызывать их деструкцию. В этом случае они придают заболеванию более тяжелый характер течения и торпидность к традиционному лечению. Например, такие процессы наблюдаются при калькулезном холецистите, хроническом панкреатите, хронических отитах, увеитах, эндометриозе, инфаркте миокарда, артрозах и многих других заболеваниях.

Главными индуктивными факторами развития аутоиммунных процессов при неаутоиммунных заболеваниях выступают факторы воспаления, которые способны модифицировать макромолекулы и изменять их антигенный спектр, повышать экспресию молекул HLA I и II классов на клетках, вовлеченных в воспалительный процесс, и деструктивно-дистрофические процессы, сопровождающиеся гибелью клеток и нарушением метаболизма тканей. Развивающиеся в этих условиях аутоиммунные реакции, как правило, нормальные по своей сути, т.к. являются закономерным ответом организма на изменение антигенного тканевого гомеостаза. При ряде заболеваний, в силу особенностей их течения, эти реакции приобретают патологические черты из-за чрезмерной их активации и способности вырабатываемых защитных антител и клеток вступать в перекрестные реакции с нормальными тканями. Такая потенциальная возможность всегда существует, так как антигенный спектр нормальных тканей часто близок патологически изменным тканям, а иммунные взаимодействия (антител и клеток с антигеном) не обладают абсолютной специфичностью.

Аутоиммунные реакции могут быть вызваны несколькими причинами:

Какое-то вещество, которое содержится только в изолированной части организма попадает в общий кровоток. Например, жидкость в глазном яблоке в норме содержится только внутри глаза. Если в результате травмы глаза она выделяется в кровь, иммунная система может среагировать на нее.

Изменяется состав вещества, содержащегося в организме. Например, вирусы, лекарства, солнечный свет или радиация могут изменить структуру определенного белка, и он начнет казаться иммунной системе чужеродным.

Иммунная система реагирует на чужеродное вещество, которое похоже по строению на какое-либо вещество организма, а после этого начинает воспринимать свое вещество как чужое.

Один из механизмов, контролирующих выработку антител, функционирует неправильно. Например, злокачественные B-лимфоциты могут вырабатывать патологические антитела, которые атакуют собственные эритроциты человека.

Проявления аутоиммунной реакции бывают разными. Обычно при этом повышается температура тела, повреждаются различные ткани, например, кровеносные сосуды, хрящ, кожа. Иммунная система способна атаковать практически любой орган, в том числе почки, легкие, сердце и мозг. Развивающееся воспаление и повреждение тканей может вызывать почечную недостаточность, нарушения дыхания и сердечной функции, боль, деформацию суставов, бред и даже быть причиной смерти.

Многие заболевания почти наверняка имеют аутоиммунную природу, в том числе системная красная волчанка, миастения, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, Базедова болезнь), тиреоидит Хашимото, пузырчатка, ревматоидный артрит, склеродермия, синдром Шегрена и пернициозная анемия.

Аутоантигены -- биомолекулы организма, против которых развивается аутоиммунная реакция; различают первичные (к ним иммунологическая толерантность отсутствует изначально) и вторичные (формируются под влиянием химических, физических и биологических факторов) аутоантигены.

Аутоантитела - антитела, направленные против ауто-антигенов, например, к соединительной ткани при коллагенозах.

2. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

Как установлено, аутоиммунизация организма может быть результатом:

1) Выхода в кровеносное русло секвестрированных антигенов. Известно, что эти антигены не участвуют в механизме отрицательной селекции Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге, и к ним в ряду этих клеток не развивается толерантность. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток с такими антигенами всегда приводит к индукции иммунного ответа с последующей иммунной реакцией на эти антигены. Примером секвестрированных антигенов являются: основной белок миелина, в норме отделенный от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером, антигены спермиев и хрусталика глаза. Установлено, что при травмах, воспалительных заболеваниях, вирусных и бактериальных инфекциях эти антигены попадают в кровоток;

2) Появления на клетках и тканях новых антигенных детерминант. Это может быть результатом нарушения метаболизма в тканях и клетках (дефекта синтеза макромолекул, нарушения их гидролиза в лизосомах, аномалии гликозилирования белков и др.), модификации мембран клеток под влиянием лекарственных и токсических веществ, вирусной инфекции или формирования единой антигенной детерминанты аутоантигеном с вирусным пептидом или лекарственным препаратом. Появляющиеся в процессе иммунизации антитела в силу способности к перекрестным реакциям способны атаковать нормальную ткань и индуцировать в ней воспалительно-деструктивные процессы;

3) Молекулярной мимикрии. Установлено, что ряд вирусов и бактерий содержат антигенные детерминанты, идентичные или схожие с человеческими. Исследование около 600 вирус-специфических сывороток, способных реагировать с 11 видами вирусов, показало, что они в 3% случаев с высокой активностью вступают в реакцию с нормальными тканями человека. Эти данные подтверждают мнение о том, что молекулярная мимикрия является довольно распространенным и обычным явлением.

Данные, приведенные в таблице 11-2, указывают на то, что молекулярная мимикрия существует между самыми различными инфекционными агентами и структурами организма человека. В этой связи следует помнить, что антигенные детерминанты белков (т.е. те образования, которые индуцируют иммунные реакции, и с которыми взаимодействуют продукты иммунного ответа) часто представлены несколькими (7-10) аминокислотными остатками.

Роль молекулярной мимикрии в развитии аутоиммунной патологии хорошо демонстрируют следующие данные: развитие аутоиммунного энцефалита после иммунизации кроликов пептидом полимеразы вируса гепатита В, который на 60 % гомологичен пептиду основного белка миелина человека; развитие миокардита при стрептококковой инфекции, когда антистрептококковые антитела выявляют высокую реактивность к антигенам сердечной мышцы и др. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что вырабатываемые на инфекцию защитные антитела (клетки), в силу способности к перекрестному взаимодействию со сходными структурами, могут индуцировать аутоиммунные повреждения тканей.

4) Повышенной и атипичной экспрессии молекул HLA на клетках. Иммунологическое исследование инсулинзависимого САХАРНОГО ДИАБЕТА показало, что у индивидуумов с данной патологией бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют с высокой плотностью, значительно большей, чем у здоровых лиц, HLA-антигены I класса, а также в большом количестве HLA-антигены II класса, которые этими клетками в норме вовсе не экспрессируются. Подобные данные были получены при изучении болезни Грейвса. У больных на железистых клетках щитовидной железы наблюдается атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса.

Полагают, что атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на бета-клетках поджелудочной железы и железистых клетках щитовидной железы и аномальное представление ими антигена являются пусковым механизмом в аутоиммунизации организма. Это мнение имеет и убедительные экспериментальные подтверждения. На трансгенных мышах показано, что индукция экспрессии молекул 2 класса ГКГ на бета-клетках поджелудочной железы приводит к развитию диабета, который сопровождается картиной лимфоцитарной инфильтрации островков Лангерганса. Повышенная, атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на клетках, которые в норме его не экспрессируют, может быть индуцирована веществами как микробной природы, так и эндогенного происхождения.

В экспериментах инвитро показано, что под влиянием ИНФ-гамма происходит экспрессия HLA-антигенов II класса на различного рода клетках: эпителиоцитах кишечника, бета-клетках поджелудоч-ной железы, железистых клетках щитовидной железы, гепатоцитах, клетках почки. Примечателен факт, что у больных системной красной волчанкой в период активного течения болезни в сыворотке наблюдается повышенный уровень ИНФ-гамма. Известно, что индукторами этого цитокина способны выступать инфекции, воспалительный процесс, травмы. Важным свойством ИНФ-гамма является его способность индуцировать продукцию ряда цитокинов, включая ИЛ-1. В развитии аутоиммунных реакций, как следует из ряда работ, этот интерлейкин способен выступать в качестве костимулятора активации клонов аутореактивных Т-лимфоцитов.

5) Поликлональной активации В-лимфоцитов.

Известно, что поликлональная В-клеточная активация способна приводить к выработке антител разной специфичности. В случае активации клонов аутореактивных В-лимфоцитов с помощью этого механизма появляющиеся аутоантитела, как полагают, способны выступать пусковым фактором заболевания. Свойствами поликлональных активаторов обладают многие вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус кори), бактерии (грамоотрицательные) и их компоненты (токсины, ДНК, протеолитические ферменты). В связи с этим следует заметить, что системные аутоиммунные заболевания всегда сопровождаются продукцией аутоантител самой разной специфичности: антинуклеарных, анти-ДНК, антител к коллагену, эластину, к Т- и В-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам и др.

Важно подчеркнуть, что накопленный к настоящему времени клинический и экспериментальный материал свидетельствует о многофакторности этиологии аутоиммунных заболеваний. Также следует добавить, что согласно современным данным, существует генетическая детерминированность их развития. Как установлено, предрасположенность к аутоиммунопатологии контролируется несколькими генами, часть из которых расположена в главном комплексе гистосовместимости. Доказано, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируется с наличием в HLA-фенотипе следующих антигенов: DR2, DR3, DR4, DR5. Ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото - c HLA-DR5, рассеянный множественный склероз - c HLA-DR2, системная красная волчанка - с HLA-DR3. Аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин.

Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в основе развития аутоиммунных заболеваний лежат те же механизмы, которые иммунная система использует в защите организма от экзогенной интервенции - антитела, цитотоксические Т-лимфоциты. В эксперименте установлено, что ведущую роль в формировании аутоиммунных процессов играют Т-лимфоциты хелперы (CD4+-клетки). На модели экспериментального аутоиммунного энцефалита, тиреоидита и артрита установлено, что эти заболевания могут быть перенесены от больных здоровым животным с помощью сенсибилизированных Т-хелперов, а также подавлены путем введения животным анти-CD4+-антител, которые элиминируют или подавляют активность Т-лимфоцитов хелперов. Результаты, полученные при изучении экспериментального энцефалита, указывают на то, что в развитии аутоиммунных заболеваний существенная роль принадлежит количественному соотношению Тн1- и Тн2-клеток: Тн1-клетки способствуют развитию процесса, а Тн2-клетки, напротив, блокируют его.

Основные пути развития аутоиммунных реакций приведены на рисунке 11-4. В случае развития клеточной иммунной реакции из наивных Т-цитотоксических клеток при помощи Тн-клеток формируются эффекторные аутореактивные Т-киллеры. Сенсибилизация наивных Т-цитотоксических лимфоцитов происходит при взаимодействии их с аутоантигеном, презентированным либо самими клетками-мишенями, либо антигенпредстав-ляющими клетками в комплексе с молекулами ГКГ I класса. Сформированные Т-киллеры при встрече с клетками, несущими этот аутоантиген (клетками-мишенями), с помощью специфического рецептора вступают во взаимодействие с ними и через продукцию перфоринов вызывают их лизис. Гибель клеток-мишеней может также быть индуцирована при помощи фрагментинов и Fas-лиганд. В этом случае гибель клеток развивается через апоптоз. Такой механизм развития аутоиммунной патологии характерен для инсулинзависимого САХАРНОГО ДИАБЕТА, множественного рассеянного склероза.

В случае развития гуморальной иммунной реакции на аутоантиген из В-лимфоцитов, при помощи Т-лимфоцитов или без их участия, формируются плазматические клетки. Продуцируемые ими аутоантитела способны оказывать следующие эффекты:

1) лизировать клетки, несущие специфический аутоантиген (с привлечением в процесс системы комплемента). (Такой механизм лежит в основе развития аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гудпасчера и других заболеваний);

2) оказывать стимулирующий эффект при взаимодействии с соответствующей антигенной структурой. (Такой результат наблюдается при болезни Грейвса. Вырабатываемые аутоантитела к тиреотропному рецептору тиреоидных клеток, взаимодействуя с ним, вызывают нерегулируемую гиперактивацию щитовидной железы, что и приводит к развитию тиреотоксикоза);

3) оказывать блокирующее действие. (Такой эффект лежит в основе тяжелой миастении. Вырабатываемые при этом заболевании аутоантитела подавляют работу ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечных синапсов, а также вызывают их деградацию, что и служит причиной развития заболевания);

4) формировать иммунные комплексы, взаимодействуя с растворимыми антигенами. (Токсическое действие иммунных комплексов лежит в основе развития таких заболеваний, как постстрептококковый гломерулонефрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Тканеповреждающее действие иммунных комплексов заключается в их способности активировать систему комплемента, концентрировать в месте их отложения гранулоциты и моноциты, а также активировать эти клетки. Активация гранулоцитов и моноцитов приводит к продукции в окружающие ткани протеолитических ферментов и поликатионных белков, которые вместе с активированными компонентами комплемента (МАК, С3а, С5а) и вызывают воспалительно-дистрофические процессы в тканях.

3. Аутоиммунный тиреоидит

Заболевание впервые было описано в 1912 г. Х.Хашимото. Изучая гистологию щитовидной железы, удаленной у больных диффузным зобом, им были замечены и описаны основные признаки заболевания: диффузная инфильтрация железы лимфоцитами; образование в ткани лимфоидных фолликулов; деструкция железистой ткани и замещение ее фиброзной тканью.

Аутоиммунный тиреоидит является наиболее частым из всех заболеваний щитовидной железы. Чаще болеют женщины в возрасте 40-50 лет. По данным литературы, его частота составляет 1,0 - 1,4 %.

Патогенетическим фактором заболевания выступают аутоантитела к тиреоглобулину, коллоиду и пероксидазе (микросомам) щитовидной железы, а также сенсибилизированные Т-клетки (Тгзт). При развитии заболевания сенсибилизированные лимфоциты инфильтрируют ткань железы, индуцируют в ней воспалительный процесс через продукцию провоспалительных цитокинов, ряд из которых способен вызывать цитолиз железистых клеток, что в итоге вызывает образование зоба, увеличение щитовидной железы. Аутоантитела , связываясь с тиреоглобулином, пероксидазой, препятствуют поглощению йода этими белками, нарушают обмен йода в железе, что влечет за собой нарушение продукции гормонов щитовидной железы. Кроме того, аутоантитела, взаимодействуя с фолликулярными клетками, вызывают их цитолиз. В результате всех вышеприведенных процессов происходит разрушение фолликулов щитовидной железы, нарушение обмена йода и снижение выделения в кровь Т4 и Тз и, как следствие, развитие гипотиреоза.

Наряду с образованием перечисленных аутоантител у больных аутоиммунным тиреоидитом часто наблюдается образование антител к рецептору тиреотропного гормона. Образуются как тиростимулирующие антитела, так и тироблокирующие антитела (J. Konishi, 1985; N.Amino, 1987). Наличие таких антител также способствует развитию атрофического аутоиммунного тиреоидита и гипотиреоза. При аутоиммунном тиреоидите часто также выявляются антитела к тироксину и трийодтиронину.

У больных, кроме вышеперечисленных тканеспецифических антител, часто выявляются аутоантитела к различным компонентам цитозоля клетки: ДНК, тубулину, кальмодулину. Широкий спектр вырабатываемых аутоантител у больных аутоиммунным тиреоидитом, их различные вариации, а также превалирование одного вида антител над другими и формирует разные клинические варианты течения заболевания.

В настоящее время принята следующая классификация аутоиммунного тиреодита:

1) Гипертрофический вариант (с зобом):

&nbsp - лимфоцитарный тиреоидит;

&nbsp - хронический фиброзный тереоидит (зоб Хашимото);

&nbsp - лимфоцитарный тиреоидит детей и подростков;

&nbsp - послеродовой тиреоидит.

2)Атрофический вариант (без зоба):

&nbsp - идиотипическая микседема;

&nbsp - атрофический бессимптомный тиреоидит.

Генетические исследования показали, что аутоиммунный тиреоидит (АТ) сочетается с генами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DR5. Гипертрофическая форма АТ сочетается с генами HLA-DR5, атрофическая форма - с генами HLA-DR3 и HLA-B8. У больных китайской популяции преобладают гены HLA-DR9 и HLA-Bw46 (F.W. Wang, 1988), японской популяции - HLA-DRw53 и HLA-B51 (K. Honda, 1988; M. Ito, 1988).

Клиническая картина заболевания зависит от характера и степени поражения щитовидной железы и стадии аутоиммунного процесса. В течение первых лет заболевания жалобы и симптомы, как правило, отсутствуют. Тиреоидит с клинической картиной тиреотоксикоза, как правило, встречается в первые несколько лет развития заболевания и обусловлен наличием тиреостимулирующих антител при достаточном количестве нормальной структуры щитовидной железы, способной отвечать повышенной функцией на воздействие аутоантител. Иногда повышенный уровень тиреоидных гормонов обусловлен пассивным их выходом из деструктивно пораженных аутоиммунным процессом фолликулов щитовидной железы. В том и другом случае тиреотоксикоз носит временный характер. В дальнейшем по мере деструкции и уменьшения функционирующей ткани щитовидной железы он сменяется на некоторое время эутиреозом, а затем - гипотиреозом. В последнем случае у больных развиваются симптомы гипотиреоза.

При гипертрофическом варианте тиреоидита основные жалобы больных связаны с увеличением щитовидной железы: чувством затруднения при глотании, затруднением дыхания, а также с небольшой болезненностью в области щитовидной железы. Увеличение железы, как правило, симметричное, при пальпации она плотной консистенции, "узловатая". Щитовидная железа подвижна, не спаяна с окружающими тканями. При этом могут быть увеличены регионарные лимфатические узлы. Течение заболевания медленное, клиническая симптоматика скудна, проявляется в основном симптомами легкого тиреотоксикоза.

При атрофической форме тиреоидита размеры щитовидной железы в норме или даже уменьшены. Основные жалобы больных связаны с гипотиреозом. Следует заметить, что снижение функции щитовидной железы характерно для обеих форм аутоиммунного тироидита.

Лабораторными подтверждениями аутоиммунного тиреоидита являются повышенное содержание в сыворотке крови аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе.

Тиреоглобулин - уникальный йодированный белок, продуцируемый клетками щитовидной железы в просвет фолликулов. На его поверхности происходит синтез тиреоидных гормонов. У 75 % здоровых людей примерно десятая часть тиреоглобулина, нарабатываемого щитовидной железой, поступает в циркуляцию. Содержание его в крови составляет 0-50 мкг/л.

Тиреоидная пероксидаза - фермент, до недавнего времени именовавшийся микросомальным антигеном. При гипертрофической и атрофической формах аутоиммунного тиреоидита аутоантитела к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе выявляются в 94 % -100 % случаев заболевания (N.Amino and A. Tada, 1995). Одновременное выявление антител с 94 % точностью указывает на аутоиммунный характер заболевания. Титр антител в сыворотке крови больных, как правило, коррелирует с активностью аутоиммунного ответа. Следует заметить, что аутоантитела к тиреопероксидазе выявляются в норме у 10% практически здоровых женщин и у 5% практически здоровых мужчин (N.Аmino,1986). Сенсибилизация лимфоцитов тканью щитовидной железы исследуется в тесте ингибиции миграции лейкоцитов. Кроме этих исследований, целесообразным считается изучение содержания в сыворотке крови белоксвязанного йода, общих и свободных Т3 и Т4, уровня ТТГ. Повышение уровня ТТГ в крови является наиболее ранним диагностическим признаком гипотиреоза, когда еще отсутствуют его клиническая манифестация. У больных, как правило, концентрация ТТГ в сыворотке крови свыше 5 мкЕД/мл, при норме 0,4 -4,5 мкЕД/мл. Повышение уровня ТТГ в крови при нормальном содержании свободного Т4 указывает на субклинический гипотиреоз.

При аутоиммунном тиреоидите выявляются также тиреостимулирующие антитела. В этих случаях гистологическое исследование щитовидной железы показывает, что наряду с картиной лимфоцитарного тиреоидита имеются участки гиперплазии щитовидной железы. При сканировании щитовидной железы в таких случаях в ее ткани, наряду с участками с низким поглощением йода, выявляются участки с высокой его аккумуляцией (характерна "пестрая" сканограмма). Проба с подавлением Т3 и с тиреолиберином могут быть отрицательными. Это свидетельствует о том, что стимуляция щитовидной железы находится под контролем не ТТГ, а тиреостимулирующих антител. Отсутствие в таких случаях тиреотоксикоза объясняется деструкцией большей части функционирующей ткани железы. Повышение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, которое встречается на ранних стадиях болезни, снижается при прогрессировании аутоиммунного тиреоидита в связи с разрушением и уменьшением функциональной активности щитовидной железы.

Специфической терапии аутоиммунного тиреоидита не существует. При тиреотоксической фазе аутоиммунного тиреоидита целесообразно ограничиться симптоматическими средствами (?-блокаторы, фенобарбитал и др.) Некоторые авторы считают целесообразным применение в таких случаях тиреостатиков. По нашему мнению, показаний к их использованию нет. Как отмечалось выше, тиреотоксикоз легкой степени тяжести обычно носит кратковременный характер. В этих случаях, блокируя антитиреоидными препаратами синтез тиреоидных гормонов, мы ускоряем естественную эволюцию аутоиммунного тиреоидита в сторону более раннего появления симптомов гипотиреоза.

При явлениях гипотиреоза назначают препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидин, трийодтиронин, L-тироксин). Препаратом выбора является тироксин, особенно у лиц пожилого возраста. Доза у взрослых составляет 1,4-1,7 мкг на 1 кг массы тела, а у детей - до 4 мкг на 1 кг массы тела в сутки. В некоторых случаях, особенно при атрофической форме аутоиммунного тиреоидита, доза тироксина может быть увеличена до 200-225 мкг/сут. Назначение тиреоидных препаратов, особенно лицам пожилого возраста, которые, как правило, страдают ИБС, следует начинать с небольших доз (25 мкг), увеличивая через каждые 2-3 недели на 25 мкг под контролем клинической симптоматики и содержания ТТГ в сыворотке крови, добиваясь нормализации его уровня. Контроль уровня ТТГ в сыворотке крови проводят не чаще, чем через 1,5-2 мес.

Что касается применения препаратов тиреоидных гормонов у больных на фоне эутиреоидного состояния, то, по нашему мнению, целесообразно применение тироксина в суточной дозе 50-75 мкг, следя за тем, чтобы у больных, получающих такое лечение, отсутствовали симптомы даже умеренного тиреотоксикоза. Тиреоидные гормоны обладают иммуномодулирующим действием и на фоне их применения снижается титр антител к различным антигенам щитовидной железы. Кроме того, нормализуя секрецию ТТГ, они также благотворно влияют на щитовидную железу, уменьшая высвобождение ("утечку") из нее различных антигенов. Блокирование даже умеренной избыточной секреции ТТГ приводит к обратному развитию зоба или предупреждает его развитие.

С целью воздействия на аутоиммунные процессы (особенно на гуморальный иммунитет) в щитовидной железе длительное время рекомендовалось назначение при этой патологии глюкокортикоидов в достаточно высоких дозах. В настоящее время четко показана неэффективность использования кортикостероидов при аутоиммунном тиреоидите. Глюкокортикоиды (преднизолон, начиная с суточной дозы 40 мг с последующим снижением) назначают только при сочетании аутоиммунного тиреоидита с подострым тиреоидитом, что нередко встречается в осенне-зимний период.

При гипертрофической форме аутоиммунного тиреоидита, сопровождающейся явлениями сдавления органов средостения увеличенной щитовидной железой, рекомендуется оперативное лечение. Хирургическая операция также показана в случаях, когда длительно существовавшее умеренное увеличение щитовидной железы начинает быстро прогрессировать.

Аутоиммунный тиреоидит, как правило, имеет тенденцию к медленному прогрессированию. Часто удовлетворительное самочувствие и работоспособность больных сохраняются в течение 15-18 лет, несмотря на кратковременные обострения. В период обострения тиреоидита могут наблюдаться явления незначительного тиреотоксикоза или гипотиреоза.

4. Диффузный токсический зоб (Болезнь Грейвса-Базедова)

Аутоиммунное заболевание, характеризующееся диффузным увеличением и гиперфункцией щитовидной железы, а также токсическими изменениями в различных системах и органах вследствие гиперпродукции тиреоидных гормонов. Впервые тиреотоксикоз описал Morgagni в 1761 г. Выделение диффузного токсического зоба (ДТЗ) в отдельную нозологическую единицу принадлежит Graves, Parry, Flajani и Basedow. Иммунная природа заболевания впервые была замечена P.P.Adams и H.B.Purves в 1956 г. Ими в сыворотке больных было обнаружено вещество, обладающее способностью стимулировать клетки щитовидной железы. Оно было названо Long acting thyroid stimulator (LATS). По своей активности это вещество в несколько раз превышало подобную способность тиреотропного гормона (ТТГ). Сейчас установлено, что диффузный токсический зоб развивается в результате продукции аутоантител (IgG, иногда IgM) (LATS- антител) к рецепторам ТТГ на железистых клетках. Связывание аутоантител с этими рецепторами (ТТГ-рецепторами) вызывает те же биологические эффекты, что и тиреотропный гормон, активацию аденилатциклазы с последующим синтезом тироксина и трийодтиронина. В отличие от ТТГ, продукция которого регулируется механизмами обратной связи, вырабатываемые антитела не контролируются этим механизмом, а вызывают гиперстимуляцию щитовидной железы. Развивающаяся гиперфункция щитовидной железы (повышенный уровень тиреоидных гормонов в крови) обусловливает клинические симптомы заболевания: увеличение железы (зоб), тахикардию, экзофтальм. В развитии многих проявлений ДТЗ существенную роль играет увеличение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам под влиянием Т3 и Т4. Повышение активности щитовидной железы приводит к расстройствам обменных процессов в различных тканях, усилению катаболизма белков, сопровождающегося увеличением выделения азота с мочой. Нарушается энергетический обмен в тканях, процессы окислительного фосфорилирования, что приводит к повышенному теплообразованию. Больные также часто жалуются на нервозность, повышенную возбудимость, потливость, тремор, плохую переносимость высокой температуры, похудание, мышечную слабость. Функциональное изучение щитовидной железы выявляет ускоренное поглощение I131. В крови определяются повышенные значения белоксвязанного йода, тироксина и трийодтиронина. Содержание ТТГ низкое. Диагностическое значение имеет отсутствие повышения уровня ТТГ в ответ на введение тиреолиберина. У 95 % больных в сыворотке крови определяется высокий уровень LATS-антител. У больных также положительные РБТЛ и РТМЛ с экстрактами ткани щитовидной железы. Кроме того, у больных часто (в 60-80 % случаев) выявляются антитела к тиреоидному микросомальному антигену, тиреоглобулину, ядерному антигену, коллоиду-2, а также антитела других специфичностей.

В лечении диффузного токсического зоба применяются следующие средства:

1) Тиреостатические препараты (перхлорат калия, производные тиоурацила и меркантоимидазола, карбонат лития). Тиреостатики тормозят синтез тиреоидных гормонов на уровне моно- и дийодтирозина; тормозят йодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина, а также оказывают иммуномодулирующее действие, снижают титр антитиреоидных антител. Лечение тиреостатиками проводят при заболевании легкой и средней тяжести.

2) Глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон), которые назначают при отсутствии лечебного эффекта от применения тиреостатиков, тяжелом течении заболевания, тиреотоксическом кризе. Глюкокортикоиды оказывают иммунодепрессирующее действие, подавляют продукцию аутоантител, снижают продукцию тироксина и трийодтиронина, уменьшают лимфоцитарную инфильтрацию ткани. Для предупреждения угнетения функции коры надпочечников глюкокортикоидными препаратами рекомендуется применять альтернирующую или интермит-тирующую методику лечения.

3) Иммуномодулирующие препараты (натрия нуклеинат, тималин, тактивин, декарис). Целью иммуномодулирующей терапии является нормализация иммунных реакций организма. Используются при тяжелом течении заболевания. Проведение гемосорбции и плазмофереза позволяет быстро избавиться от высоких концентраций антитиреоидных аутоантител и высоких значений тиреоидных гормонов.

4) Радиоактивный йод. Назначают при средней и тяжелой степени течения заболевания лицам старше 40 лет при отсутствии эффекта от медикаментозного лечения, невозможности оперативного лечения, рецидивах заболевания после операции.

5) Хирургическое лечение. Позволяет добиться быстрого и надежного терапевтического эффекта при различном типе течения заболевания.

6) Симптоматическое лечение. Используют адреноблокаторы, седативные средства, транквилизаторы, анаболические препараты, гепатопротекторы, поливитамины.

5. Миастения

аутоиммунный заболевание молекулярный мимикрия

Миастения - тяжелое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим течением, в основе которого лежит нарушение передачи импульса с нейрона на мышечное волокно, клинически проявляющееся развитием патологической утомляемости мышц, приводящей к парезам и параличам. Первое описание болезни встречается в 1644 г. В 1895 г. F.Golly предложил термин “myasthenia gravis pseudoparalytica”. В 1900 году было описано около 60 случаев заболевания. M.Walker в 1934 г. предложил для лечения миастении физостигмин, а A.Blalock в 1941 г. - тимэктомию. Впервые предположение об аутоиммунной природе заболевания было высказано D.Simpson в 1960 г. В настоящее время это одно из наиболее хорошо изученных аутоиммунных заболеваний.

Физиология передачи активационного импульса в нервно-мышечном синапсе представляется следующей. Выделение ацетилхолина (АХ) осуществляется специализированными активными зонами пресинаптического нервного волокна, причем выброс медиатора происходит в виде определенных порций - "квантов", содержащих от 6 до 10000 молекул ацетилхолина. Количество выделяющегося АХ зависит от интенсивности его синтеза, концентрации ионов кальция, а также от длительности и амплитуды потенциала деполяризации пресинаптической мембраны. Согласно современным представлениям, холинорецептор (ХР) представляет собой гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц, формирующий ионный канал.

Синтез субъединиц контролируется разными генами. После связывания АХ с определенными участками рецептора происходит поступление ионов натрия в клетку и генерация локального потенциала действия концевой пластинки, который при достижении порогового уровня вызывает деполяризацию всего мышечного волокна и мышечное сокращение. В норме нервно-мышечная передача импульса характеризуется фактором безопасности: число холинорецепторов и количество медиатора значительно больше, чем необходимо для мышечного сокращения. Холинорецепторы концевой пластинки нервно-мышечного синапса представлены двумя видами: стабильными, имеющими период полужизни 12 дней, и быстроразвивающимися, время полужизни которых составляет 24 часа. Последние обладают высокой обновляющейся способностью.

Установлено, что для поддержания нормальной нервно-мышечной проводимости достаточно функционировнаия 25-30% рецепторов от их общего числа.

В основе развития миастении лежит блокада и повреждение аутоантителами нервно-мышечных синапсов, что приводит к нарушению нормальной мышечной активности. Аутоантитела, связываясь с холиновыми рецепторами терминальной постсинаптической пластинки нервно-мышечных синапсов, блокируют присоединение к ним ацетилхолина, и тем самым нарушают проведение активационного импульса к мышечному волокну, а также индуцируют комплемент-зависимую цитотоксическую реакцию, приводящую к деградации рецепторов. Разрушение более 75 рецепторов концевой пластинки синапса является той гранью, которая приводит к нарушению полноценного функционирования нервно-мышечных синапсов и клиническому проявлению аутоиммунного процесса. Обнаружена прямая корреляционная связь между уменьшением числа рецепторов к ацетилхолину и тяжестью заболевания. Более чем у 90% больных миастенией в сыворотке обнаруживаются антитела (IgG) к холинорецепторам. У тех, у кого не обнаруживаются аутоантитела, имеет место легкая форма заболевания. Миастения характеризуется бимодальностью: у женщин заболевание развивается до 30 лет, у мужчин - после 50 лет.

Соотношение женщин и мужчин с этой патологией составляет 2:1. Часто миастения развивается на фоне других аутоиммунных заболеваний, преимущественно на фоне ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса. У больных миастенией наблюдаются четкие ассоциации с антигенами HLA-В8 и HLA-DR3. У женщин связь заболевания с этими антигенами прослеживается в равной степени, у мужчин превалирует связь с антигеном HLA-В8. Гомозиготное постоянство по названным антигенам повышает риск развития миастении в 7 раз.

Часто миастении сопутствует тимома или гиперплазия тимуса, которые выявляются у 75% больных. Для миастении также характерно наличие в периферической циркуляции Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к холинорецепторам.

Основными симптомами миастении являются генерализованная мышечная слабость (у 85% больных) или слабость только глазодвигательных мышц (у 15% больных). При генерализованной форме заболевания поражаются мышцы, осуществляющие мимику, жевание, глотание, движения в шейном отделе, дыхание и движение конечностей. Это проявляется дисфонией, дисфагией, затруднением жевания, диспноэ, проксимальной мышечной слабостью. Возможно развитие угрожающего жизни миастенического криза. У больных с глазной формой миастении обычно наблюдаются диплопия и птоз.

Основными направлениями лечения больных миастенией являются:

1) Увеличение нейромышечной проводимости при помощи антихолинэстеразных средств;

2) Подавление аутоиммунных реакций и снижение концентрации в крови аутоантител;

3) Максимально быстрое достижение полной и длительной ремиссии.

По имеющимся данным, у 22% больных наблюдаются спонтанные ремиссии.

Из антихолинэстеразных препаратов наиболее широко используются пиридостигмин (местинон) и неостигмин (простигмин). Обычно препараты назначают в дозе 30-120 мг каждые 4-6 часов. К этой группе препаратов также относятся прозерин, калимин, убретид.

Больным миастенией показано также назначение глиатилина (холина альфосцерат), который является предшественником фосфатилхолина и в качестве носителя холина играет важнейшую роль в пополнении запасов ацетилхолина в мионевральном синапсе. Применение этого препарата позволяет значительно снизить дозы анихолинэстеразных препаратов.

Из иммунодепрессантов при миастении наиболее часто используют глюкокортикостероиды, в частности, преднизолон. Одной из возможных схем назначения препарата является: 15-20 мг/сут с постепенным увеличением на 5 мг каждые 2-3 дня до 50-60 мг/сут. Возможен прием двойной суточной дозы через день. При достижении максимального положительного эффекта дозу постепенно снижают до нуля. В ряде случаев необходим прием поддерживающей дозы препарата. Азатиоприн применяют при неэффективности лечения глюкокортикоидными препаратами или их непереносимости. Азатиоприн вначале назначают по 50 мг/сут, затем медленно увеличивают дозу до 2-3 мг/кг/сут. Положительный эффект наступает медленно, через 2 и более месяцев. Лечение проводят под контролем функции печени, лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов. Другим высокоэффективным иммунодепрессантом является циклоспорин. Препарат подавляет антителообразование путем угнетения пролиферации активированных Т-лимфоцитов. Обычно доза препарата составляет 3-6 мг/кг/сут.

При резистентных формах миастении также эффективен циклофосфамид. Его назначают в дозе 3-5 мг/кг/сут перорально.

Следует заметить, что негативной чертой всех иммунодепрессантов является высокий риск возникновения инфекционных осложнений и злокачественных новообразований.

Выраженный терапевтический эффект оказывает плазмоферез. Его применяют для купирования обострения заболевания и при подготовке к тимэктомии. Эффект плазмофереза связан с быстрым снижением концентрации антител в крови к холинорецепторам. Проводят замещение 2-3 л плазмы 3 раза в неделю до стойкого уменьшения основных симптомов. Как правило, эффект отмечается после 3-го сеанса, а максимально он выражен после 5-6 сеансов и сохраняется в течение 6-8 недель.

Положительный эффект у 78% больных отмечается при внутривенном введении препаратов иммуноглобулинов. Препарат вводят в течение 2-5 дней в суммарной дозе 2 г/кг. Полагают, что лечебный эффект препаратов иммуноглобулинов связан с подавлением продукции аутоантител, блокированием связывания аутоантител с холинорецепторами и ингибированием комплементзависимого лизиса рецепторов.

Важным методом лечения миастении является тимэктомия. Показаниями к операции служат генерализованная форма миастении у больных моложе 60 лет, а также тимома. Значительное улучшение после операции наблюдается более чем у 50% больных. Недостатками тимэктомии являются послеоперационные осложнения, непрогнозируемость возникновения и продолжительности ремиссии, низкая частота полной длительной ремиссии, низкая эффективность операции у больных пожилого возраста.

В 15-30% случаев миастения сочетается с опухолями вилочковой железы. Наиболее часто встречается высокодифференцированная карцинома и кортикальная тимома. Тимомы чаще всего протекают бессимптомно. Изредка могут возникать кашель, дисфония, вызванные поражением возвратного гортанного нерва, либо поражение диафрагмального нерва, проявляющееся параличом половины диафрагмы. Диагноз подтверждается выявлением антител против ткани тимуса, главным образом АППМ, и результатами компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, проводимой с контрастированием. Достоверность диагноза тимомы при сочетании позитивных данных КТ с наличием АППМ превышает 95%. Методом выбора в лечении тимомы является трансстернальная, трансцервикальная "максимальная" тимэктомия. Следует заметить, что, кроме миастении, при тимоме возникают и другие аутоиммунные заболевания - лимбический энцефалит, нейромиотония, полиневропатия, полимиозит, апластическая анемия, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Аддисона.

Тяжелым осложнением миастении является миастенический криз, развивающийся примерно у 15-28% больных, чаще в первые 2 года от начала заболевания. Наличие тимомы вдвое повышает риск миастенического криза. Смертность от миастенического криза составляет до 60%. К провоцирующим факторам относятся инфекции (главным образом, бактериальная пневмония и вирусные заболевания верхних дыхательных путей в 40% случаев), аспирационная пневмония (10%), и некоторые лекарственные препараты. У 30% больных провоцирующие факторы выявить не удается. Первыми симптомами криза обычно являются прогрессирующая слабость, бульбарные нарушения, отсутствие эффекта от антихолинэстеразных препаратов. Тяжесть состояния больных определяется бульбарными и дыхательными расстройствами. Ориентировочно оценить их выраженность можно, попросив пациента посчитать на одном дыхании до 25, а также выпить несколько глотков воды.

Лечение больных с миастеническим кризом проводят в отделении интенсивной терапии. Рекомендуется раннее начало ИВЛ, проведение плазмофереза (ежедневно или через день проводят около 5 сеансов с замещением 2-4 л плазмы в сеанс), назначение препаратов, купирующих основные патофизиологические звенья криза. В лечение больных с кризом следует включать не только препараты, улучшающие мышечную проводимость, но и иммуномодуляторы, а также средства, улучшающие метаболизм тканей и их устойчивость к гипоксии.

Размещено на Allbest.ru