Фармакотерапевтична ефективність бронхолітичних засобів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

14.01.28 - Клінічна фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Фармакотерапевтична ефективність бронхолітичних засобів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень

Олійник Олександр Валентинович

Київ-2006

Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я.Горбачевського. Науковий консультант:

Заслужений працівник Вищої школи України, доктор медичних наук,

професор Скакун Микола Петрович, Тернопільський державний

медичний університет ім. І.Я.Горбачевського, професор кафедри фармакології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Войтенко Георгій Миколайович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, завідувач секції клінічної фармації кафедри технології ліків та клінічної фармації;

доктор медичних наук, професор Яшина Людмила Олександрівна, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.І.Яновського АМН України, завідувач відділенням діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень;

доктор медичних наук, професор Процюк Раду Георгійович, Національний медичний університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри фтізіатрії з курсом пульмонології.

Провідна установа: Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пірогова МОЗ України.

Захист відбудеться “18” січня 2006 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського інституту фармакології і токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14)

Автореферат розісланий “_14____” _грудня_______ 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук І.В.Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. На сьогодні хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) стали однією з найбільш численних патологій в Україні та у світі [Ю.И. Фещенко, 2004]. За даними ВООЗ на ХОЗЛ страждає біля 600 млн жителів земної кулі, а щорічно помирає від гострої дихальної недостатності, обумовленої ХОЗЛ, біля 3 млн [GOLD, 2001, update 2004]. Кількість хворих на ХОЗЛ у світі за останні 10 років зросла на 41,5 %, а смертність - на 32,9 %. Ці захворювання займають 3-4 місце серед причин смертності і складають близько 50 % від загальної захворюваності, а також обумовлюють 30 % втрат працездатності [Ю.И.Фещенко, 2003; А.Г.Чучалин, 1998; А.В. Безленко, 2001; M. Tanaka, 2000].

Близько 6,5 мільйонів українців страждають цим видом патології [В.Ф.Москаленко, 2000]. Для України проблема ХОЗЛ є надзвичайно актуальною ще і в зв”язку з Чорнобильською трагедією, оскільки ХОЗЛ є найчисленнішою патологією серед осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС [Л.Г.Селихова, 1999; А.Г.Чучалин, 1998]. В Україні розповсюдженість ХОЗЛ становить 2859,9 на 10000 населення. Серед працюючих в тваринництві на ХОЗЛ хворіють близько 30 % осіб, а на хлорних виробництвах - 50 % [А.В. Басанець, 2000]. Найбільша захворюваність на ХОЗЛ в 2002 році відмічалась в Львівській області - 31387,1; у місті Києві - 27393,2, Вінницькій області - 24231,3 на 100 тисяч населення [П.М.Дорошенко, 2003]. В 2003 році захворюваність на хронічний бронхіт в Україні в 10 разів перевищувала захворюваність на бронхіальну астму [Ю.И.Фещенко, 2004].

Смертність від ХОЗЛ за останні 20 років зросла на 71 % [GOLD, 2001, update 2004]. Європейське респіраторне товариство стверджує, що ХОЗЛ належить третє місце серед причин смертності в Європі. Це спостерігається в той час, коли загальна смертність зменшилась на 22 % [А.Г. Чучалин, 1998]. З 1982 по 1997 рік смертність від ХОЗЛ на Україні зросла на 42 % [Ю.И. Фещенко, 2003] і становить 41,2 на 100 000 населення, що у 3,2 рази перевищує смертність від пневмонії (12,8 на 100 000 населення), і у 34 рази - смертність при БА (1,2 на 100 000 населення). Лікарняна летальність при ХОЗЛ співставима із такою при пневмонії (1,1 % і 1,18 % відповідно), що у 9 разів вище, ніж при БА (0,12 %).

Базисними препаратами для лікування хронічних обструктивних захворювань легень є бронхолітичні засоби, з яких найчастіше використовуються фенотерол, іпратропіуму бромід та еуфілін [А.Г. Чучалин, 1998]. Не зважаючи на тривалий досвід їх застосування, питання дослідження їх властивостей залишаються актуальними, оскільки постійно зростають об'єми їх використання, що супроводжується збільшенням загальної кількості негативних побічних ефектів. Крім того, бронхолітичні засоби малоефективні або неефективні взагалі у 40 - 60 % хворих на ХОЗЛ [M. Tanaka, 2000]. Існуючі нормативні документи рекомендують в випадку низької ефективності збільшувати дози та частоту приймання бронхолітиків [Ю.І.Фещенко, 2004]. При цьому збільшення доз основного класу бронхолітиків, а саме інгаляційних в2-адреноміметиків призводить до розвитку виражених негативних кардіотропних ефектів [GOLD, 2004]. Потребує подальшого дослідження вплив інгаляційних М-холінолітиків на функціональний стан міокарду, про що наголошено в провідній міжнародній програмі з ХОЗЛ - GOLD. Існуючі систематизовані огляди дають зовсім різні оцінки ефективності комбінованого застосування бронхолітичних засобів. Так, в деяких з них бронхолітичні властивості пероральних теофілінів оцінюють як сумнівні, деякі, навпаки, надають перевагу теофілінам перед інгаляційними М-холінолітиками [А.Г.Чучалин, 2004]. Існуючі схеми терапії розроблені в першу чергу для лікування ХОЗЛ в стадії ремісії. Питання терапії загострення ХОЗЛ досліджені недостатньо. Невивченою є порівняльна ефективність бронхолітичних засобів при використанні різних засобів їх доставки в бронхи, а саме небулайзерів та спейсерів.

Таким чином, проблема лікування ХОЗЛ в теперішній час є далекою від вирішення, оскільки існуючі бронхолітичні засоби мають ряд негативних властивостей, які обумовлюють їх побічні дії, насамперед кардіотоксичність. Крім того, у 40 - 60 % хворих бронхолітичні засоби малоефективні або неефективні взагалі. Разом з тим, лікування ХОЗЛ неможливе без використання цього класу препаратів, оскільки на теперішній час відсутні лікарські засоби, які б в достатній мірі зменшували бронхообструктивний синдром, що потребує подальшого вивчення фенотеролу, іпратропіума броміду та теофіліну в якості базисних лікарських засобів.

Зв”язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах комплексної науково-дослідної теми Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського "Профілактика вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування" (№ держреєстрації 0101V001318 ), в якій автор досліджував зв”язок остеопорозу з хронічними обструктивними захворюваннями легень.

Мета роботи: підвищення ефективності фенотеролу, атровенту та теофіліну у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень шляхом створення оптимальних алгоритмів їх застосування в залежності від ускладнень.

Завдання дослідження: у відповідності з метою роботи були поставлені завдання дослідити ефективность різних схем призначення фенотеролу, іпратропіума броміду та еуфіліну у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, зокрема:

Вивчити в динаміці вплив бронхолітичних засобів на функціональний стан дихальної системи (ЖЄЛ, ФЖЄЛ, ОФВ1 , ПОШвид).

Дослідити в динаміці вплив бронхолітичних засобів на показники центральної та легеневої гемодинаміки (показники реографії легеневої артерії, сегментарної реографії легень, тетраполярної реографії, доплерометрії легеневої артерії, фазового аналізу серцевого циклу).

Визначити кисневий бюджет хворих на ХОЗЛ в умовах використання бронхолітиків (величини доставки та споживання кисню, оксиметрії, парціального тиску кисню в крові).

Визначити механізми виникнення резистентності хворих до бронхолітичних засобів.

Розробити алгоритм терапії ускладнених форм ХОЗЛ.

Об”єкт дослідження: 418 хворих на хронічні обструктивні захворювання легень. бронхолітичний обструктивний захворювання дихальний

Предмет дослідження: кисневий бюджет, гемодинаміка малого та великого кіл кровообігу, функціональний стан дихальної системи, мінеральна щільність кісткової тканини, обмін кальцію, прояви синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень на фоні лікування бронхолітичними засобами.

Наукова новизна одержаних результатів. Поглиблено уявлення про дозування, комбінування, ефективність різних шляхів введення фенотеролу, атровенту та теофіліну. Зокрема вперше встановлено недоцільність перевищення разової дози фенотеролу понад 0,5 мг, оскільки в такому випадку його бронхолітична ефективність не посилюється, а кардіотоксична дія зростає. При цьому кардіотоксичність фенотеролу зростає. Вперше показано, що бронхолітична ефективність фенотеролу та іпратропіума броміду при інгаляційному введенні через спейсер великого об'єму не поступається такій при використанні небулайзеру. Вперше доведено, що бронхолітичні властивості іпратропіума броміду в дозі 0,5 мг при введенні через небулайзер не поступаються таким у фенотеролу в такій же дозі при аналогічному шляху введення. При цьому кардіотоксичні властивості іпратропіума броміду менші ніж у фенотеролу. Встановлено, що пероральне застосування теофіліну в добовій дозі 9,5 мг/кг не має достовірного бронхолітичного ефекту.

Вперше дано характеристику ускладнень ХОЗЛ, обумовлених порушеннями кальцієвого обміну, доставки та споживання кисню, обміну вуглекислого газу, зміною біофізичних властивостей харкотиння, які спричиняють зниження ефективності фенотеролу, атровенту та теофіліну. Доведено, що для підвищення ефективності бронхолітичні засоби необхідно поєднувати з верапамілом, перфтораном, баралгіном в залежності від виду ускладнень основного захворювання. Вперше показано, що фенотерол та іпратропіуму бромід неефективні у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень з супутнім остеопорозом, на відміну від теофіліну, введеного внутрішньовенно. Встановлено, що проведення “керованого дихання” при ускладненні ХОЗЛ гіпервентиляційним синдромом підсилює ефективність бронхолітичних засобів.

Практичне значення. Розроблено алглритм, який дозволяє підвищити ефективність бронхолітичних засобів у хворих на ускладнені форми ХОЗЛ, шляхом їх поєднаного застосування з верапамілом, перфтораном, баралгіном. Розроблено та запатентовано спосіб лікування хронічної дихальної недостатності у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, методика корекції гемодинаміки в малому колі кровообігу, спосіб оцінки дегенеративного патологічного процесу (для діагностики супутнього остеопорозу).

Отримані результати відображені в методичних рекомендаціях “Фармакотерапія хронічних обструктивних захворювань легень” (Київ, 2005), в Реєстрі галузевих нововведень по Україні за 2004 рік (№ 20-21), в Інформаційному листі “Лікування терапієрезистентних форм ХОЗЛ” (№ 775/1 від 12.04.2005).

Матеріали дисертації щодо лікування хворих на ХОЗЛ використані у навчальному процесі на кафедрах фармакології, пропедевтики внутрішніх хвороб, шпитальної терапії № 1 Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, терапії № 2 медичного факультету Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Результати досліджень впроваджені в роботу пульмонологічного відділення Тернопільської обласної лікарні, денного стаціонару та терапевтичного відділення Тернопільської міської лікарні № 2, відділення невідкладних терапевтичних станів Тернопільської міської лікарні швидкої допомоги, консультативно-лікувального центру Тернопільського державного медичного університету ім.. І.Я.Горбачевського, Центрального військового клінічного госпіталя № 1120 (м. Львів).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізована вітчизняна і зарубіжна література за проблемою, визначена мета і поставлені задачі, обрані методичні підходи щодо клінічних досліджень та проведені відповідні дослідження. Патентно-інформаційний пошук проведеноі з використанням серверів “MEDLINE” та “PUBMED”. Автором самостійно здійснена статистична обробка

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень оприлюднено на ІІ Всеукраїнському з”їзді пульмонологів (Київ, 1998), І з”їзді алергологів України (Київ, 2000), ХІ Всесвітньому Конгресі Українських лікарських товариств (Тернопіль, 2003), ІХ Всесвітньому конгресі з питань імунології та імунореабілітації (Канни, 2000), на конференції з питань вивчення остеопорозу (Івано-Франківськ, 1998), Всеукраїнській конференції з клінічної фармакології (Вінниця 2004), науково-практичних конференціях Тернопільського державного медичного університету (1998-2005 ).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи висвітлені у 33 наукових роботах: в монографії “Проблеми остеопорозу” (Тернопіль: "Укрмедкнига", 2003), 22 статтях у фахових журналах (17 одноосібних), 3 деклараційних патентах (2 у співавторстві), 5 тезах доповідей на наукових і науково-практичних конференціях, 1 методичних рекомендаціях, 1 інформаційному листі.

Об”єм і структура роботи. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень та їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій, які займають 234 сторінки машинодруку. Вона ілюстрована 63 таблицями та 50 рисунками. Список використаної літератури включає 427 джерел, з яких 198 вітчизняних та 229 іноземних авторів. Крім цього дисертація містить 11 сторінок додатків, які представлені 11 актами впроваджень. Загальний об”єм роботи 284 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Було обстежено 418 хворих на ХОЗЛ: 209 на ХОЗЛ ІІ стадії, 209 хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії з рентгенологічно підтвердженою емфіземою легень. Серед обстежених було 285 чоловіків (68 %) і 133 жінки (32 %). Середній вік хворих становив 43,7 роки, середня тривалість хвороби у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії становила 7,3 роки, у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії - 13,8 роки.

Під час розподілу хворих в групи використовували методику рандомізованого стратифікованого обстеження, яка передбачає рівномірний розподіл досліджуваних по групам лікування з урахуванням факторів, які суттєво впливають на результати лікування. Для хворих на ХОЗЛ це стать, вік, тривалість захворювання, наявність надлишкової ваги, рівень фізичної активності. Завдяки методу стратифікації в кожну групу набирали рівну кількість досліджуваних з однаковими характеристиками [Клинические испытания лекарств, 2002]. Для проведення рандомізованого стратифікованого обстеження пацієнтів на ХОЗЛ було поділено на 22 групи, які відрізнялись в залежності від стадії захворювання та лікування, яке отримували (табл.1). Під час розподілу в групи вибирали по 19 хворих подібних за стадією захворювання, віком, статтю, масою тіла, рівнем фізичної активності, переліком лікарських засобів, які вони попередньо приймали, наявністю супутніх захворювань. Потім використовували випадковий розподіл хворих в групи (в алфавітному порядку перших букв призвіщ) за виключенням груп, де використовували монотерапію бронхолітичними засобами. Оскільки з етичної точки зору застосування плацебо у хворих з ХОЗЛ ІІ-ІІІ стадії проводити часто некоректно із-за важкості перебігу захворювання, тому ефект плацебо не використовували. В якості контролю орієнтувались на вихідні дані хворих [А.Г.Чучалин, 2004].

Крім призначених бронхолітичних засобів хворі на ХОЗЛ ІІІ стадії отримували преднізолон по 30 мг на добу, амброксол в таблетках по 30 мг тричі на добу, лужні інгаляції.

Обстеження проводили до початку лікування, через один та два тижні після початку терапії. Їх починали з проведення тесту на зворотність бронхообструкції з фенотеролом (інгаляційно, 0,2 мг), який оцінювали через 20 хвилин після введення. Результати тесту враховували під час підбору хворих в групи дослідження. При цьому діагноз ХОЗЛ виставляли, якщо приріст ОФВ1 був не вищим ніж 14 %. У випадку, якщо хворі приймали теофілін, дослідження виконували через 2 години після останнього приймання ліків. В якості контролю було обстежено 20 здорових осіб віком від 40 до 60 років.

Хворих обстежували за допомогою спірометрії на спірометрі з комп'ютерним аналізатором “Spirosoft” [Проблемы мониторинга в практике експериментальной медицины, 2002], оксиметрії оксиметром “Unistat” [П. Марино, 1999], тетраполярної реографії, реографії легеневої артерії, сегментарної реографії легень реографом РГ·04·01 [Методические рекомендации по определению основных параметров гемодинамики и тонуса сосудов методом тетраполярной трансполярной импендасной реоплетизмографии, 1980], доплерометрії легеневої артерії [Н. Шиллер, 1993].

Таблиця 1

Розподіл по групах та лікування бронхолітичними засобами обстежуваних хворих на ХОЗЛ

Парціальний тиск кисню в артеріальній крові визначали за допомогою полярографа LР7е [В.А.Березовский, 1968]. На основі даних оксиметрії та хвилинного об'єму крові, визначеного реографічно, вираховували величини доставки (DО2), споживання (VO2) кисню організмом [П. Марино, 1999], величину внутрішньолегеневого шунтування крові [Г.А. Утверидзе, 1988]. Також вираховували показники фазового аналізу серцевого циклу [Ю.Т.Пушкарь, 1980], зокрема: загальний та питомий периферичний опори судин, об"ємну швидкість викиду крові, лінійну швидкість руху крові, початкову швидкість підвищення внутрішлуночкового тиску, потужність лівого шлуночка, витрати енергії, що витрачаються на переміщення крові.

В основу досліджень кисневого бюджету було взято алгоритм “Способу діагностики гіпоксій” В.В.Гнатіва (1988). При цьому визначали ступені гемічної, інактиваційної гемічної, легеневої, циркуляторної гіпоксії та інтегральний показник кисневої недостатності. Параметри КОС: дефіцит основ ВЕ та парціальний тиск вуглекислого газу в артеріальній крові раСО2 досліджували апаратом Biological Microanalyzer type OP-210/3 [Е.С. Золотокрылина, 1996].

Для вивчення ускладнень, які призводили до неефективності бронхолітичних засобів та їх корекції хворим через тиждень після початку лікування після 12-годинної (нічної) перерви в прийманні ліків тест на визначення зворотності бролнхообструкції після інгаляції 0,2 мг фенотеролу. У хворих з ускладненими формами ХОЗЛ об”єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) після проведення тесту не перевищував 5 %. Пацієнтам, які мали ускладнення, призначали фенотерол по 0,4 мг, атровент по 0,04 мг чотири рази на добу, теопек по 300 мг двічі на добу всередину, будезонід по 1,6 мг на добу в інгаляціях, амброксол в таблетках по 30 мг тричі на добу, лужні інгаляції. Якщо, згідно до запропонованого нижче алгоритму, хворим призначали внутрішньовенно еуфілін в дозі 9,5 мг/кг/д, теопек відміняли. Зазначену дозу еуфіліну вибрали, орієнтуючись на рекомендації А.М. Цоя (1993). Добову дозу ділили порівну і вводили з інтервалом у 12 годин.

Визначали можливі причини ускладнень, а саме: підвищення в"язкості харкотиння, анатомічні порушення бронхо-легеневого дерева внаслідок остеопорозу грудного відділу хребта, наявність легеневої гіпертензії, гіпервентиляційний синдром, значне підвищення основного обміну, важку для корекції гіпоксемію, інактиваційну гемічну гіпоксію. Крім спірометрії та вищеописаних методик дослідження кисневого гомеостазу хворих на ХОЗЛ з ускладненнями обстежували за допомогою денситометрії поперекового відділу хребта рентгенівським двофотонним денситометром “Lunаr“, вимірювання індексу кісткової дистрофії запропонованим нами способом, визначення в'язкості харкотиння віскозиметром ВПЖ-2, доплеролметричного вимірювання тиску в легеневій артерії ехокардіографом фірми "Toshiba". Для кількісної характеристики об"єктивного та суб"єктивного стану хворих, яке певною мірою відображає важкість перебігу та якість життя хворих, використовували бальну систему оцінки [Ю.А. Куницина, 2003]. Найінформативнішим показником останньої був кумулятивний індекс вираженості респіраторної симптоматики (КІРС).

По величині індексу дистрофії кісткової тканини судили про стан мінеральної щільності кісткової тканини, як і по масштабу денситограми Т. Вважали, що у хворого є остеопороз, якщо індекс дистрофії був менший 5. Підвищення в”язкості харкотиння діагностували, якщо показник в”язкості перевищував 141 Пуаз. Гіпервентиляцію діагностували при збільшенні частоти дихання більше 27 за хвилину. Критеріями важкої гіпоксемії були зниження насичення гемоглобіну артеріальної крові нище 90 % та парціального тиску кисню в ній менше 70 мм рт. ст. Надмірним вважали підвищення основного обміну, коли показник споживання кисню організмом перевищував 240 мл/хв/м2, а коефіцієнт екстракції кисню - 51 %. За критерій підвищення тиску в легеневій артерії рахували перевищення ним рівня в 36,0 мм рт. ст. Наявність гемічної інактиваційної гіпоксії констатували у разі перевищення ступеню гемічної інактиваційної гіпоксії рівня в 3 %. У хворих із супутнім остеопорозом визначали концентрацію кальцію в сироватці крові, харкотинні та сечі.

Хворих в групі з однаковим ускладненням ділили на дві групи. В одній, контрольній, призначали традиційну терапію комбінацією фенотеролу, атровенту та теофіліну в вищенаведених дозах. В другій групі, крім вищеописаної традиційної терапії, призначали додаткову в залежності від виду ускладнення згідно до запропонованого алгоритму (рис. 1).

Рисунок 1. Алгоритм лікування хворих на ускладнені форми ХОЗЛ

Під час терапії хворих з гіпервентиляційним синдромом використовували методику "керованого дихання", рекомендовану російською Формулярною системою [Федеральное руководство для врачей, 2003]. Хворих повторно обстежували через тиждень лікування традиційною та запропонованою терапією.

Таким чином, у роботі аналізувалася вибірка обсягом 418 спостережень. Кожне спостереження містило 52 змінних, із котрих 6 ознак були дискретними, якісними, і 46 ознак - кількісними. Частка пропущених значень склала менше 1 %. Використовувалися такі методи статистичного аналізу: перевірка нормальності кількісних ознак із використанням критерію Шапіто-Уілка; аналіз таблиць спряженості; ранговий кореляційний аналіз. Вибіркові параметри, що наводяться в таблицях, мають такі позначення: М - середнє, m - похибка середнього, р - досягнутий рівень значимості, який вираховували з урахуванням критерію Стьюдента t. Критичне значення рівня значимості приймалося рівним 1 %. При порівнянні отриманих результатів, крім середнього значення та його похибки, порівнювали 95 % довірчий інтервал та частоту спостерігаємості ознаки. Значення останнього висвітлювали як за допомогою таблиць, так і графічно при побудові гістограм. Аналіз данних проводився за допомогою пакетів програм STATISTIKA 6,0 та Excel XP [О.В. Гойко, 2004].

Результати досліджень та їх обговорення. Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ спостерігаються значні зміни досліджуваних показників функції зовнішнього дихання та обміну кисню, які залежать від стадії захворювання. Істотні зміни ОФВ1, доставки кисню в організм (DО2), коефіцієнту екстракції кисню, величини внутрішньолегеневого шунтування крові спостерігаються у хворих на ХОЗЛ як в ІІ так і ІІІ стадіях захворювання. ОФВ1 у хворих на ХОЗЛ з ІІ стадією становить 52% від належного, а у осіб з ІІІ стадією захворювання - 36 %. Величина доставки кисню у хворих в ІІ стадії менша ніж у здорових в 1,24 рази, а в ІІІ стадії - в 1,37 рази. Коефіцієнт екстракції кисню у осіб з ІІ стадією ХОЗЛ вищий від відповідного у здорових осіб в 2 рази, у хворих з ІІІ стадією - в 2,23 рази, а величина внутрішньолегеневого шунтування відповідно в 1,82 та 1,86 рази.

Оскільки кровопостачання певної ділянки легені є прямопропорційним її вентиляції (рефлекс Ейлера), про величину бронходилятуючого ефекту можна судити не тільки по відповідним показникам спірограм, але і за даними реографії легень. Найбільш вагомим показником реограми легень, який свідчить про їх кровонаповнення і опосередковано про вентиляцію і, відповідно, зміни бронхообструкції, є максимальна амплітуда реограми. У всіх хворих на ХОЗЛ отримано істотне зниження максимальної амплітуди сегментарної реографії легень в обох легенях та в усіх долях. При цьому найбільші зміни спостерігаються в нижніх долях обох легень. Отримане зниження МАr у хворих на ХОЗЛ є свідченням значного зменшення вентиляції в цих ділянках, яке особливо характерне для хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії.

Призначене лікування бронхолітичними засобами покращує більшість досліджуваних показників. Насамперед це стосується ОФВ1 (табл. 2). Слід зазначити, що величини приросту ОФВ1 відрізняються у хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадії. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії приріст цього показника коливається від 20 мл ( атровент, 0,04 мг) до 185 мл (фенотерол, 0,5 мг, спейсер). Зміни ОФВ1 у хворих, які приймали фенотерол в дозах 0,4, 0,5, та 0,6 мг та атровент в дозі 0,5 мг, практично однакові. Це свідчить про рівнозначність бронхолітичного ефекту у бронхолітичних засобів в зазначених дозах. Спостерігається тенденція до зростання бронхолітичного ефекту від комбінованого інгаляційного призначення фенотеролу в дозі 0,2 мг, атровенту в дозі 0,02 мг та еуфіліну в дозі 9,5 мг/кг/д, введеного внутрішньовенно, в порівнянні з таким при монотерапії цими засобами.

В групі хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії приріст ОФВ1 теж однаковий на фоні лікування фенотеролом в дозах 0,4, 0,5 та 0,6 мг та атровентом в дозі 0,5 мг - 150 мл. Найбільший приріст зафіксовано в групі, де на фоні комбінованого лікування інгаляційними бронхолітичними засобами вживали еуфілін, введений внутрішньовенно. Звертає на себе увагу рівнозначність змін ОФВ1 в групах, де використовували комбінації фенотеролу, атровенту і еуфіліну та беродуалу з еуфіліном.

Зміни насичення гемоглобіну киснем та парціального тиску кисню корелюють зі змінами ОФВ1. Насичення гемоглобіну киснем у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії було нижчим ніж при ІІ стадії на 2 %, а парціальний тиск кисню в артеріальній крові на 4,1 мм рт. ст. Лікування призводить до зростання насичення гемоглобіну киснем (SaO2) та парціального тиску кисню в артеріальній крові (рaO2 ). Найменші зміни SaO2 та рaO2 у всіх хворих спостерігаються після застосування атровенту в дозі 0,04 мг. Найвищі - на фоні фенотеролу в дозах 0,4; 0,5 та 0,6 мг ( друга, третя, четверта групи), атровенту в дозі 0,5 мг (пята група), фенотеролу, атровенту та еуфіліну (десята група).

Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ значно страждає достака кисню до тканин (DO2). Лікування бронхолітиками викликає стійку тенденцію до збільшення цього показника. Найвищі показники DO2 відмічено у хворих на фоні застосування фенотеролу в дозах 0,4, 0,5, 0,6 мг, атровенту в дозі 0,5 мг, комбінацій фенотеролу, атровенту та беродуалу з еуфіліном, введеного внутрішньовенно (в другій, третій, четвертій, сьомій, десятій та одинадцятій групах). Не отримано приросту доставки кисню на фоні одноразового прийому теопеку. На фоні еуфіліну в групі хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії показник DO2 найвищий. Встановлено, що призначення бронхолітичних засобів викликає зміни коефіцієнту екстракції кисню тканинами. Отримано приріст цього показника під впливом бронхолітичних засобів на 27 - 36 %. Це свідчить про зростання його споживання, тобто про підвищення енергетичного обміну. Слід зауважити на тенденцію до пониження енергетичного обміну після одноразового приймання теопеку у всіх хворих, що є свідченням антигіпоксантних властивостей теопеку в разовій дозі 5 мг/кг.

Таблиця 2

Показники функціонального стану системи дихання та кисневого гомеостазу у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії на фоні лікування бронхолітичними засобами протягом тижня

Примітки: 1. *- (Р<0,001) по відношенню до відповідного показника у здорових осіб;

2. **-(Р<0,001) по відношенню до відповідного показника до лікування;

Величини внутрішньолегеневого шунтування у хворих з ІІ та ІІІ стадіями ХОЗЛ перевищують норму відповідно на 86 та 88 %. Цей показник зменшується під впливом лікування у хворих на ХОЗЛ як ІІ, так і ІІІ стадії від 1,31 рази (атровент 0,04 мг) до 1,73 рази (фенотерол, атровент, еуфілін). Застосування фенотеролу в дозах 0,4, 0,5, 0,6 мг, атровенту в дозі 0,5 мг, комбінацій фенотеролу, атровенту та беродуалу з еуфіліном, введеного внутрішньовенно (в другій, третій, четвертій, сьомій, десятій та одинадцятій групах) у хворих в ІІ та в ІІІ стадіях захворювання викликає однакове зменшення величини шунта (табл.3). Лікування бронхолітичними засобами викликає зменшення кумулятивного індексу вираженості респіраторної симптоматики КІРС, особливо на фоні фенотеролу, атровенту та еуфіліну у хворих ІІ та ІІІ стадії відповідно на 33 та 27 %.

Таблиця 3

Показники функціонального стану системи дихання та кисневого гомеостазу у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії на фоні лікування бронхолітичними засобами протягом тижня

Примітки: 1. *- (Р<0,001) по відношенню до відповідного показника у здорових осіб;

2. **- (Р<0,001) по відношенню до відповідного показника до лікування;

Найменші зміни цього показника відмічені на фоні монотерапії фенотеролом в другій, третій, четвертій групах при всіх стадіях хвороби. Встановлено, що максимальна амплітуда сегментарної реограми нижньої долі правої легені МАr в 2,9 та 4,3 рази нижча ніж в контрольній групі відповідно у хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадії. Лікування бронхолітиками покращує цей показник. Якщо у хворих з ІІ стадією ХОЗЛ істотне зростання його відбувається в групах на фоні застосування фенотеролу (з першої по четверту та з восьмої по одинадцяту), то при ІІІ стадії найбільші позитивні зміни відзначались, якщо лікування включало в себе застосування еуфіліну (десята та одинадцята групи).

Коментуючи отримані результати, слід візначити, що особливістю перебігу ХОЗЛ є невелика ефективність бронхолітичної терапії, яка виступає однією із диференційних ознак цього захворювання. Суть її полягає в тому, що показники, які характеризують швидкість току повітря (ОФВ1 та пікова об”ємна швидкість видиху), під дією бронхолітичної терапії не зростають більше ніж на 14 %. Останнє є свідченням незворотньої обструкції дихальних шляхів. Лікування хворих на ХОЗЛ викликає тенденцію до покращення насичення гемоглобіну киснем та парціального тиску кисню в артеріальній крові. Для порівняння слід зауважити, що зниження насичення гемоглобіну киснем з 96 до 90 % викликає розвиток вираженої дихальної недостатності, яка часто вимагає навіть проведення штучної вентиляції легень. Зростання парціального тиску кисню в артеріальній крові на декілька мм рт. ст. викликає суб”єктивно відчутне хворим зменшення задишки та покращення загального стану. Тобто не зважаючи на те, що отримані зміни досліджуваних показників в багатьох випадках мали тільки характер тенденції, вони супроводжувались позитивними суб"єктивними та об”єктивними змінами загального стану.

При порівнянні фармакотерапевтичної ефективності різних бронхолітичних засобів видно, що вона відрізняється у хворих ІІ та ІІІ стадії. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії найбільший терапевтичний ефект, щодо змін ОФВ1, має фенотерол. Слід відзначити, що збільшення його разової дози понад 0,4 мг не призводить до посилення бронхолітичного ефекту. Можна навіть стверджувати, що введення фенотеролу в дозі більше 0,4 мг має переваги перед дозою 0,6 мг. Це видно при порівнянні парціального тиску кисню в артеріальній крові, коли при вищій дозі фенотеролу раО2 був нижчим. Це можна пояснити тим, що фенотерол викликає зростання енергетичного обміну, прямопропорційне дозі. Внаслідок цього зростає споживання кисню та знижується його парціальний тиск. Слід також відзначити, що 6 із 14 пацієнтів, які приймали фенотерол в дозі 0,6 мг змушені були через 2-3 дні після початку терапії зменшити дозу фенотеролу із-за вираженої тахікардії.

Важливим моментом, на наш погляд, також є те, що використання спейсеру великого об"єму дозволяє зменшити бронхообструкцію майже в такій мірі, як і застосування небулайзеру. Останній є досить дорогим приладом, користування яким має певні обмеження. Застосування атровенту при введенні за допомогою спейсера призводить до менш вираженого бронхолітичного ефекту, ніж у фенотеролу при аналогічному шляху введення. Проте небулайзерне введення атровенту по ефективності можна порівнювати з таким фенотеролу. Це важливо для пацієнтів із супутніми захворюваннями серцево-судинної системи, які часто не в змозі приймати фенотерол внаслідок його кардіотоксичної дії. У таких хворих препаратом вибору може бути атровент. Не зважаючи на менш виражений бронхолітичний ефект атровенту, його загальний терапевтичний ефект, який проявляється в зменшенні кашлю, кількості харкотиння, яке виділяється хворим, задишки (що є свідченням підвищення якості життя) є вищим від такого в групах, де застосовували тільки фенотерол. Це можна констатувати і про комбінації фенотеролу з атровентом.

В групі хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії найефективнішим було застосування схем, де використовували еуфілін, який вводили внутрішньовенно в дозі 9,5 мг/кг/добу. Існують рандомізовані дослідження, в яких доведене відносне зменшення бронхолітичного ефекту фенотеролу по відношенню до інших бронхолітиків у хворих на ХОЗЛ важкого перебігу, яке пояснюють наявністю низьковентильованих внаслідок емфіземи нижніх ділянок легень. На наш погляд, еуфілін має здатність покращувати вентиляцію саме цих ділянок. Це підтверджується отриманими змінами максимальної амплітуди сегментарної реограми нижніх долей легень. Можливо це якимось чином пов"язане із здатністю цього препарату покращувати роботу м"язів діафрагми [А.Г. Чучалин, 1998]. Цим можна пояснити його позитивний вплив на величину внутрішньолегеневого шунта, оскільки покращення вентиляції і перфузії низьковентильованих ділянок знижує величину шунта.

Аналіз даних щодо комбінованого застосування бронхолітиків в фазі загострення ХОЗЛ дає можливість рекомендувати такий вид терапії, оскільки він дає можливість зменшити дози окремих бронхолітичних засобів і, відповідно, уникнути небажаних побічних ефектів. Особливо цінним, на наш погляд, є досвід застосування беротеку в комбінації з еуфіліном в дозі 9,5 мг/кг/добу, адже доза фенотеролу в цьому препараті в чотири рази менша від такої в офіцинальному дозуючому інгаляторі з фенотеролом, а ефект практично не відрізняється від такого при почерговому застосуванні фенотеролу і атровенту.

Слід відзначити, що не отримано достовірних змін досліджуваних показників після одноразового призначення теопеку. Відомо, що цей препарат ефективний, якщо його концентрації в крові не виходять за межі певного терапевтичного вікна. В дослідженнях А.Н.Цоя (1993) було показано, що пероральне призначення пролонгованих теофілінів не забезпечує досягнення необхідної терапевтичної концентрації. Наші дані підтверджують результати рандомізованих досліджень про низьку ефективність пероральних пролонгованих теофілінів в терапії ХОЗЛ [А.Г. Чучалин, 2004]. Слід звернути увагу на збільшення теопеком амплітуди сегментарної реограми нижньої долі легень, яке, ймовірно, пояснюється покращенням функції діафрагми, внаслідок чого зменшується внутрішньолегеневе шунтування крові. Крім цього, теопек зменшує коефіцієнт екстракції кисню з тканин. Це не призводить до посилення бронхолітичного ефекту, проте, завдяки антигіпоксичним властивостям, може посилювати загальний лікувальний ефект. Останнє підтверджується зменшенням інтегрального показника вираженості респіраторної симптоматики в схемах, які включали теопек, та деяким покращенням якості життя, яке відзначали пацієнти.

Традиційна терапія бронхолітичними засобами була малоефективною у 86 хворих. Всі вони мали ХОЗЛ ІІІ стадії, емфізему легень та одне або кілька ускладнень, які представлені в табл. 4. У відсотковому відношенні до всіх обстежених хворих на ХОЗЛ, кількість хворих з ускладненнями становила 21,3 %, по відношенню до хворих з важким перебігом ХОЗЛ - 49,7 % (табл. 4).

Таблиця 4

Кількість хворих з ускладненими формами ХОЗЛ

Примітка: в дужках кількість хворих, які мали тільки одне, зазначене в рядку ускладнення

Найчастіше хворі мали одночасно кілька ускладнень. Так остеопоротичні зміни хребта діагностували у 30 хворих на ХОЗЛ (7,46 %). Із 30 хворих із остеопорозом 20 мали гіперв"язкість харкотиння, 12 - легеневу гіпертензію, 2 - важку гіпоксемію, 20 - гіпервентиляційний синдром, 1 - інактиваційну гемічну гіпоксію. Згущення харкотиння діагностували у 54 хворих. Із них 20 мали остеопороз, 12- легеневу гіпертензію, 18- гіпервентиляцію легень. Легенева гіпертензія була у 25 хворих. У 12 з них був остеопороз, у 12- згущення харкотиння. Значне підвищення основного обміну діагностували у 12 осіб, інактиваційну гемічну гіпоксію у 21 особи, важку гіпоксемію у 12.

Лікування згідно запропонованого алгоритму призводило до позитивних змін показників, які ми обрали в якості критеріїв ефективності лікування ХОЗЛ, та покращення об"єктивного і суб"єктивного стану хворих.

Одним із ускладнень ХОЗЛ є гіперосмолярність бронхіального секрету. Вона найчастіше виникає внаслідок гіпервентиляції, коли значна кількість води випаровується з поверхні бронхів. Втрата води з дихальних шляхів, обумовлена гіпервентиляцією, індукує транзиторне зростання осмолярності в епітеліальних клітинах бронхів та виділення біологічно активних бронхоконстріктивних речовин. Від осмолярності харкотиння залежить його в"язкість. Вона у хворих на ХОБ може досягати 600-700 пуазів, що перевищує в"язкість води в 10000 разів. У хворих на ХОЗЛ спостерігається зміна в”язкоеластичних властивостей харкотиння. Згущення харкотиння діагностували у 54 пацієнтів (див. табл. 4). Проте 49 із них мали також і інші ускладнення. Ці осіби мали різні ступені важкості захворювання, їх загальний стан оцінювався в широкому діапазоні: від відносно задовільного до важкого. Ймовірно, що ця різноманітність була обумовлена комбінацією ускладнень. Загальний стан 5 хворих, які крім підвищення в"язкості харкотиння не мали інших ускладнень, коливався між відносно задовільним та середньої важкості.. Загострення захворювання та погіршення стану в них розвивались і тривали, як правило, протягом кількох діб. Насичення гемоглобіну киснем та парціальний тиск кисню в артеріальній крові у 5 хворих з ізольованим підвищенням в"язкості харкотиння були вищими, ніж у хворих з остеопорозом, легеневою гіпертензією та важкою гіпоксемією (табл.. 5). В терапії дихальної недостатності у хворих з підвищеною в”язкістю харкотиння гіповолемію коригували безсольовими розчинами, зокрема 5 % розчином глюкози, який вводили внутрішньовенно. Внаслідок запропонованої терапії отримували тенденцію до зростання насичення гемоглобіну киснем та парціального тиску кисню в артеріальній крові, які спричиняли покращення загального стану. Останнє супроводжувалось істотним зменшенням кумулятивного індексу респіраторної симптоматики.

Ще одним із негативних побічних ефектів, обумовлених гіпервентиляцією, є зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну вліво і догори. При цьому, за однакового показника насичення гемоглобіну киснем, у хворих на ХОЗЛ спостерігається значно нижчий парціальний тиск кисню в крові, ніж у здорової людини. Гіпервентиляцію спостерігали у 58 хворих. Проте тільки у 7 вона не поєднувалась з іншими ускладненнями, або була ізольованою. Загальний стан цих 7 пацієнтів був відносно задовільним. Всі вони скаржились на диспное. 6 із них мали депресивний настрій. При відносно високому показнику насичення гемоглобіну киснем ( 94,0 %) парціальний тиск кисню у них був на 10,3 мм рт. ст. нижчим, ніж у здорових осіб відповідного віку. Відмічалась тенденція до зниження величини доставки кисню до тканин. Для зсуву кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо і донизу хворим на ХОЗЛ з ознаками гіпервентиляції слід після інгаляції бронхолітичних засобів рекомендувати застосування так званого „керованого дихання” [Федеральное руководство для врачей, 2003]. Особливістю дихання у хворих на ХОЗЛ є включення в акт дихання допоміжних м”язів, які в нормі не приймають участі у ньому. Внаслідок цього дихання значно зростає, збільшується споживання кисню організмом. При проведенні "керованого дихання" пацієнт повинен розслабити м”язи тіла та видихати повітря через дещо зімкнуті губи, приблизно як при свисті.

Таблиця 5

Показники системи зовнішнього дихання та кисневого гомеостазу у

хворих на ускладнені форми ХОЗЛ на фоні запропонованого лікування

Примітки: 1- вихідні дані хворих до лікування; 2- традиційне лікування; 3- лікування згідно запропонованого алгоритму; *- Р<0,001 по відношенню до 1 групи; ** - P<0,001 в 3 групі по відношенню до 2 групи

Це створює в дихальних шляхах позитивний тиск в кінці видиху, що викликає підвищення парціального тиску кисню в альвеолах. Крім цього, пацієнту рекомендується під час дихання дещо нахилятись вперед, що полегшує роботу дихальних м”язів. Під час релаксації хворому необхідно свідомо постаратись зменшити частоту дихання та не дихати поверхнево, включаючи в акт дихання черевне дихання. В результаті проведення вищеописаної методики отримували зменшення гіпервентиляції. Як наслідок розвивалась незначна гіперкапнія та зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо і донизу. Парціальний тиск кисню в крові зростав до рівня контрольної групи ( 80,1 мм рт.ст.), ступінь легеневої гіпоксії зменшувався в порівнянні з вихідними даними в 2,6 рази (P<0,001), в порівнянні з таким на фоні традиційного лікування в 1,75 рази (P<0,001).

В окремих випадках, при наявності вираженого ізольованого гіпервентиляційного синдрому (ми спостерігали його у 3 осіб), пацієнту слід запропонувати протягом кількох десятків секунд подихати в закритий об”єм, наприклад, в целофановий пакет. Це призводить до зсуву кривої дисоціації гемоглобіну у більш вигідний стан, зростання парціального тиску кисню в крові і покращення стану хворого.

Загальний стан хворих з остеопорозом наближався до важкого і був більш тяжким, ніж у хворих з гіпервентиляцією, згущенням харкотиння, інактиваційною гемічною гіпоксією. Сатурація гемоглобіну киснем у них становила в середньому 91,6 %, парціальний тиск кисню - 70,1 мм рт. ст.

Ми спостерігали зменшення висоти хребта (так званий дефіцит хребта) в середньому на 3,9 см від належного (дефіцит хребта дорівнює різниці між відстанню між кінцями середніх пальців при розведених в боки руках і зростом). У цієї групи пацієнтів, внаслідок стиснення легень із-за зменшення висоти грудного відділу хребта, створюються несприятливі умови для життєдіяльності легень. У цієї категорії пацієнтів швидше розвиваються ознаки передозування інгаляційних симпатоміметиків. Препаратом вибору для таких хворих є теофілін, який для купірування загострення дихальної недостатності вводили внутрішньовенно в дозі 9,5 мг/кг/д. Особливістю дії цього препарату є здатність покращувати вентиляцію нижніх, низьковентильованих ділянок легень та зменшувати втому м"язів діафрагми [А.Г. Чучалин, 1998]. Після проведення запропонованої терапії отримали виражену тенденцію до зростання насичення гемоглобіну киснем, парціального тиску кисню в артеріальній крові та величини доставки кисню до тканин. Ступінь легеневої гіпоксії зменшувався в порівнянні з вихідним в 3,3 рази (P<0,001), що менше такого на фоні традиційного лікування в 1,82 рази (P<0,001). Зростання вентиляційної роботи дихального апарату при ХОЗЛ призводить до збільшення основного обміну, виникнення метаболічних розладів та посилює дихальну недостатність. Тому ефективне лікування захворювання є неможливим, якщо не нормалізовано процеси метаболізму.

Слід враховувати, що фенотерол і атровент в разовій дозі більше 500 мкг та парентерально введений еуфілін в дозі більше 5 мг/кг, самі по собі підвищюють основний обмін. Ці препарати, з одного боку, зменшують бронхоспазм, а з іншого - викликають підвищене споживання кисню організмом. Зі збільшенням дози бронхолітичний ефект цих препаратів не зростає, проте значно підвищується основний або енергетичний обмін та збільшується споживання кисню організмом. В кінцевому результаті це тільки погіршує стан хворого. Значне підвищення основного обміну, яке проявлялось зростанням коефіцієнту екстракції кисню з тканин в середньому до 51,2 %, спостерігали у 12 хворих. Хворі контрольної та дослідної груп отримували фенотерол в дозі 0,4 мг та атровент в дозі 0,06 мг 4 рази на добу інгаляційно, еуфілін в дозі 9,5 мг/кг/д внутрішньовенно та гідрокортизон в середній дозі 3,2 мг/кг внутрішньовенно. Для зменшення дихальної недостатності у цієї групи хворих доцільне використання антигіпоксантів, зокрема баралгіну. На відміну від більшості препаратів з антигіпоксичними властивостями, а саме: оксибутирату натрія та сибазону, цей засіб не пригнічує дихальний центр і не зменшує частоту дихання. Ми застосовували у випадку важкого загострення ХОЗЛ, яке супроводжується гострою дихальною недостатністю, внутрішньовенне введення баралгіну в дозі 5-10 мл, розведених у 400 мл 5 % розчину глюкози. Це супроводжувалось зменшенням коефіцієнту екстракції кисню на 7,7 %, зростанням парціального тиску кисню в артеріальній крові на 5,3 мм рт.ст., зменшенням ступеню легеневої гіпоксії в 1,61 рази (P<0,001 по відношенню до вихідних даних), кумулятивного індексу респіраторної симптоматики в 1,34 рази (P<0,001). Останнє супроводжувалось зменшенням задишки та частоти серцевих скорочень. Завдячуючи антигіпоксичним властивостям баралгіну, зменшуються споживання кисню та гіпоксія, що сприяє більш швидкому зникненню дихальної недостатності.