Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П. Л. ШУПИКА

УДК 616.8:616.5-002.525.2-031.81-06

УРАЖЕННЯ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ ПРИ СИСТЕМНОМУ ЧЕРВОНОМУ ВОВЧАКУ (ДІАГНОСТИКА, ПАТОГЕНЕЗ, ЛІКУВАННЯ)

14.01.15 - нервові хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Кривошей Анжела Анатоліївна

Київ 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Назаренко Вадим Григорович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра нервових хвороб і медичної генетики, професор кафедри.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Боброва Валентина Іванівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра медицини невідкладних станів, професор кафедри;

доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра нервових хвороб, професор кафедри.

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків.

Захист відбудеться 26.10.2006 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 у Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий 18.09. 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Т. М. Каліщук-Слободін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Частота виникнення системного червоного вовчака в популяції становить від 4 до 250 випадків на 100000 населення в рік [Иванова М.М., 1998; Свинцицкий А.С., 2002], а поширеність захворювання в другій половині ХХ сторіччя збільшилася більш ніж утричі [Uramоto K.М. et al., 1999]. За останні роки в Україні також спостерігається ріст чисельності хворих на СЧВ [Дядык А.И., 2002]. Соціально-економічний збиток, у зв'язку з втратою працездатності при СЧВ дедалі збільшується, при цьому ефективність лікування хвороби найчастіше залишається незадовільною, а прогноз несприятливим [Зборовский А.Б., Гонтарь И.П., 2001]. Кожне загострення СЧВ загрожує розвитком важких ускладнень, до яких належить ураження центральної нервової системи [Дядык А.И., 2002; Свинцицкий А.С., 2002].

Практично у всіх хворих на СЧВ на різних стадіях захворювання тією чи іншою мірою виражені симптоми ураження центральної і периферичної нервової системи. Причому неврологічна симптоматика нерідко є дебютом захворювання задовго до полісиндромної його клінічної картини, що істотно ускладнює діагностику [Дядык А.И., Багрий А.Э., 2003; Иванова М.М., 2001, Насонова В.А., 2004]. Однак за останні роки діагностичні можливості значно зросли за рахунок впровадження в клінічну практику сучасної діагностичної апаратури (комп'ютерної та магнітно-резонансної томографії, ультразвукової доплерографії та інше), що відповідно дозволяє частіше виявляти дану патологію і раніш починати лікування [Зозуля И.С., Алексеева Т.С., 2004; Зозуля І.С., Боброва В.І., Зозуля А.І., 2004; Зозуля І.С., Слинько Г.О., 2004]. У свою чергу, питання терапії нейролюпусу викликає визначені складності [Дядык А.И., Багрий А.Э., 2003], тому що неврологічні розлади при СЧВ (нейролюпус, ЦНС-люпус, церебріт) мають широкий спектр клінічних проявів, що за своєю тяжкістю варіюють аж до епілептичних приступів та мозкових інсультів [Дядык А.И., Багрий А.Э., 2003; Шуба Н.М., 2000], а патогенетичні механізми формування неврологічних ускладнень при СЧВ дотепер цілком нерозкриті [Григорова І.А., Дубівська С.С., Шевченко Є.Т., 2004; Серебровська Г.В., Колєснікова Є.Е., Карабань І.М., 2003; E.Trysberg et al. 2004; S. Shapiro еt al., 2002]. Разом з тим сучасні можливості фармакологічної корекції не дозволяють у достатній мері підвищити ефективність лікування уражень нервової системи при даному захворюванні, незважаючи на наявність великої кількості препаратів, діючих на різні ланки патогенезу [Головченко Ю.И., Адаменко Р.Я., Косянчук В.Г., 2003; Мачерет Є.Л., 2002; И.А. Парпалей, Ю.И. Головченко, Т.Н. Калищук-Слободин и др., 2003].

Подальше поширення СЧВ з ураженням нервової системи, висока інвалідизація таких хворих і не досить задовільні результати лікування обумовлюють необхідність поліпшення якості ранньої діагностики нейролюпусу й підвищення ефективності лікувальних заходів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького державного медичного університету ім. М. Горького і є фрагментом конкурсної комплексної теми МОЗ України “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу системних запальних ревматичних захворювань” (номер держреєстрації 0101U009002). Дисертант є співвиконавцем цієї НДР.

Мета дослідження. Удосконалити діагностику нейролюпусу на основі з'ясування нових ланок його патогенезу та оптимізувати методи патогенетичної терапії уражень центральної і периферичної нервової системи при СЧВ. нейролюпус головний мозок електроенцефалографія

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту ураження центральної, периферичної і вегетативної нервової системи при різних клініко-лабораторних варіантах перебігу СЧВ, визначити взаємозв'язок неврологічної патології з вісцеральними й невісцеральними ознаками захворювання.

2. Установити характер змін при електроенцефалографії, реоенцефалографії, ультразвукової доплерографії екстракраніального й інтракраніального відділів брахіоцефальних артерій, комп'ютерної та магнітно-резонансної томографії головного мозку у хворих з нейролюпусом.

3. Проаналізувати патоморфологічні зміни з боку головного мозку в померлих хворих на СЧВ, з'ясувати зв'язок з клінічним прижиттєвим перебігом нейролюпусу.

4. Визначити патогенетичне значення в ураженні центральної й периферичної нервової системи при СЧВ імунних порушень (дисбаланс окремих імуноцитів, аДНК, ЦІК, імуноглобулінів) і змін цитокінової мережі (про- і протизапальних IL1в, IL4, IL6, TNFб, gCSF).

5. Дослідити стан метаболізму оксиду азоту (рівень у крові попередника NO аргініну, стійких кінцевих продуктів NO₂, вторинного месенджера NO цГМФ), а також ступінь нітритурії у хворих з нейролюпусом, з'ясувати його роль у розвитку уражень центральної і периферичної нервової системи у хворих на СЧВ.

6. Оцінити характер змін фізико-хімічних властивостей крові у хворих з нейролюпусом, зв'язок перебігу уражень центральної і периферичної нервової системи при СЧВ з поверхнево-активними, в'язкоеластичними й релаксуючими властивостями даної біологічної рідини.

7. Вивчити вплив ураження центральної і периферичної нервової системи на загальну ефективність лікування хворих на СЧВ, розробити технологію терапії нейролюпусу з використанням стимуляторів синтезу оксиду азоту, а також критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг захворювання й контролювати хід лікувальних заходів.

Об'єкт дослідження: ураження нервової системи у хворих на системний червоний вовчак.

Предмет дослідження: клінічні прояви, патоморфологічні зміни, патофізіологічні механізми (в тому числі з боку системи імунітету, цитокінової мережі, метаболізму NO і фізико-хімічних властивостей крові) уражень нервової системи при системному червоному вовчаку.

Методи дослідження. Клініко-неврологічне обстеження в динаміці, біохімічні (рівень нітритів у крові й сечі, аргініну в крові), фізико-хімічні (параметри динамічного поверхневого натягу, в'язкоеластичності й релаксації крові), імунологічні (кількість у крові LE-клітин, аДНК, окремих класів імуноцитів, лімфоцитів, сенсибілізованих до тканин імунокомпетентних органів, ЦІК та імуноглобулінів), імуноферментні (вміст у крові цГМФ, IL1в, IL4, IL6, TNFб, gCSF), інструментальні (УЗДГ екстракраніального й інтракраніального відділів брахіоцефальних артерій, електроенцефалографія, реоенцефалографія, комп'ютерна й магнітно-резонансна томографія головного мозку), патоморфологічні (секційне дослідження головного мозку), статистична обробка результатів дослідження і їх порівняльний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено особливості уражень нервової системи при системному червоному вовчаку. Визначено топіко-нозологічні варіанти неврологічних розладів, характер змін при електроенцефалографії, реоенцефалографії, УЗДГ екстракраніального й інтракраніального відділів брахіоцефальних артерій, комп'ютерної і магнітно-резонансної томографії головного мозку у хворих на СЧВ. Установлено патоморфологічні зміни головного мозку та їх зв'язок з вісцеральними і невісцеральними проявами СЧВ. Уточнено окремі ланки патогенезу уражень нервової системи при СЧВ: визначено роль імунних порушень, змін цитокінової мережі, системи метаболізму оксиду азоту й фізико-хімічних властивостей крові. Вперше доведена ефективність використання у комплексі терапії хворих на СЧВ з ураженням нервової системи стимуляторів синтезу NO. Установлено фактори, що впливають на ефективність лікування неврологічної патології при СЧВ.

Практичне значення отриманих результатів. Установлено критерії, що дозволяють прогнозувати тяжкість нейролюпусу та ефективність лікувальних заходів у хворих на СЧВ. Визначено алгорітм обстежень, що дозволяє поліпшити діагностику ранніх уражень нервової системи при СЧВ. Розроблено, патогенетично обгрунтовано, апробовано та впроваджено у практику використання у комплексі лікувальних заходів стимуляторів синтезу NO, які дозволяють підвищіти ефективність лікування.

Матеріали дисертації впроваджено в практичну роботу неврологічних, ревматологічного й нефрологічного відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (ДОКТМО). Також у терапевтичному й неврологічному відділеннях Донецького інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В. К. Гусака АМН України. Використовуються в навчальному процесі кафедри нервових хвороб і медичної генетики Донецького державного медичного університету ім. М. Горького, що підтверджено відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням здобувача. Автором сформульовані мета й завдання дослідження. Самостійно проведено аналіз сучасних літературних джерел стосовно досліджуваної теми, патентно-інформаційний пошук, здійснено добір і клініко-інструментальне обстеження хворих на всіх етапах обстеження, особисто виконано статистичну обробку отриманих даних досліджень. Автором самостійно оформлені всі розділи дисертаційної роботи та статті по досліджуваній темі, сформульовані висновки і практичні рекомендації. Не використані ідеї й результати досліджень співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено на засіданнях Донецьких обласних товариств неврологів (2004, 2005 рр.), терапевтів, кардіологів і ревматологів (2004, 2005 рр.), на VII пленумі науково-практичного товариства неврологів, психіатрів і наркологів України “Якість життя хворих з неврологічними, психічними й наркологічними порушеннями і якість життя родин цих хворих” (Донецьк, 2005 р.). Дисертаційна робота апробована й рекомендована до офіційного захисту на розширеному спільному засіданні кафедр нервових хвороб і медичної генетики, пропедевтики внутрішніх хвороб Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (2006 р.).

Публікації. Матеріали дисертації знайшли відображення в 15 наукових працях, у тому числі в 2 розділах в книзі “Нейролюпус”, опубліковано 3 статті у збірниках, 10 - у журналах (всі видання рекомендовані ВАК України). 3 роботи виконані здобувачем самостійно.

Структура й обсяг дисертації. Текст дисертації викладений на 134 сторінках, що містять вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації, список використаних літературних джерел, що нараховує 281 джерело, серед яких 131 написано кирилицею і 150 латиницею. Робота проілюстрована 7 таблицями й 15 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням перебувало 105 жінок у віці від 15 до 55 років (у середньому 34,8±1,22 років), котрі страждають на СЧВ. Тривалість захворювання склала 7,0±0,61 років. Гострий перебіг СЧВ констатовано у 4,8% випадків, підгострий - в 33,3%, хронічний - в 61,9%. I, II і III ступені активності хвороби мали місце відповідно в 32,4%, 34,3% і 33,3% хворих. Діагностика СЧВ грунтувалася на критеріях Американської ревматологічної асоціації (1987р.). Проаналізовано результати патоморфологічного вивчення головного мозку, проведеного в 26 померлих хворих на СЧВ.

Для виявлення неврологічних розладів у хворих на СЧВ виконувалося детальне дослідження неврологічного статусу [Б.С. Агте, 1981]. Для оцінки стану вегетативної нервової системи вдавалися до визначення вегетативного тонусу, вегетативної реактивності й забезпеченості діяльності за загальноприйнятими схемами [А.М. Вейн, 1991].

З метою вивчення вегетативної регуляції всім хворим проводили кількісний аналіз електрокардіограм (апарат “Fukuda Denshi Cardimax-FX326”, Японія). Ехокардіографію (апарат “Hewlеtt Packard”, США) виконували за методикою M.H. Asmi, M.J. Walsh, визначали загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) і скорочувальну здатність міокарда (СЗМ). Для нейровізуалізації уражень головного мозку проводили аксіальну КТ на апараті “Somatom-Siemens” (Німеччина) і МРТ - за допомогою апарата “Giroscan-Interra-1.0-Philips”. УЗДГ екстракраніального й інтракраніального відділів брахіоцефальних артерій виконували на апараті “Sonoline-SI-450-Siemens” (Німеччина). Реєстрували лінійну й об'ємну швидкості кровотоку по зазначених судинах, розраховували індекс мозкової ауторегуляції. ЕЕГ здійснювали за допомогою приладу “EEG-8S-Medicor” (Угорщина), реоенцефалографію - на апараті “Риста-131” (Росія). Після візуальної оцінки кривих реоенцефалограм підраховували індекс РЕГ.

Дослідження складу популяцій і субпопуляцій мононуклеарів проводили методом непрямої імунофлюоресценції. Були використані панелі моноклональних антитіл CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD38 і CD95 виробництва Інституту експериментальної патології, онкології й радіобіології ім. Р. Е. Кавецького НАН України. За допомогою світлової мікроскопії оцінювали у відсотках кількість таких лімфоцитів: бобоповидних (БЛ), веретеноподібних (ВЛ), молодих (МЛ), ридерівських (РЛ), аберантних (АЛ), великих гранульованих (ГЛ). Для оцінки ступеня сенсибілізації організму до власних тканинних антигенів імунокомпетентних органів (тимус і селезінка) використовували цитотоксичний тест. Рівень ЦІК та імуноглобулінів у сироватці крові вивчали на аналізаторі “Cone-Process-Plus” (Фінляндія). Визначення концентрацій цитокінів у плазмі крові виконували імуноферментним методом (ридер “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur”, Франція) з використанням комерційних наборів реагентів “ProCon” (Росія). Вивчали показники IL1в, IL4, IL6, TNFб, gCSF. Імуноферментним методом з використанням наборів “R&D-Systems” (США) визначали в крові вміст аДНК і цГМФ, що є вторинним месенджером NO (набір “Amercham”, Великобританія). Рівень метаболітів NO у сироватці крові й сечі (нітритів) визначали за допомогою реактиву Гріса. На автоматичному амінокислотному аналізаторі “ААА339М-Microtechna” (Чехія) вивчали в крові вміст попередника NO - вільної амінокислоти аргініну. Дослідження динамічного у крові проведено за допомогою методу максимального тиску в бульбашці, реалізованого в комп'ютерному адсорбційному тензіометрі “МРТ2-Lauda” (Німеччина). Крім того, вивчали л. За допомогою аналізу форми осесиметричних краплин (комп'ютерний тензіореометр “ADSA-Toronto”, Канада) досліджували рівноважний або статичний у крові, е, ф, фазовий кут між амплітудними значеннями деформації (м). В міру необхідності хворі були консультовані психоневрологом. Як контроль біохімічні, імунологічні, імуноферментні й фізико-хімічні показники визначено в 25 жінок без СЧВ (умовно здорових) у віці від 15 до 69 років - контрольна група.

Статистичну обробку отриманих результатів досліджень проведено на комп'ютері за допомогою варіаційного, кореляційного, одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (програми “Microsoft Excel”, “Stadia.6.1/prof” і “Statistica”). Оцінювали середні значення, їх похибки, коефіцієнти кореляції, критерії Стьюдента, Уілкоксона-Рао, Крускела-Уолліса, Хі-квадрат і достовірність статистичних показників (р).

Результати дослідження і їхнє обговорення. Ознаки органічних змін з боку нервової системи діагностовано в 86 (81,9%) хворих на СЧВ. При цьому симптоми ураження ЦНС (головного й спинного мозку) відзначено в 47 (44,8%) хворих. Залучення до процесу лише периферичної нервової системи було виявлено в 5 (4,8%) обстежених. В 32,4% (34 випадки) спостережень установлено симптоми поєднаного ураження як центральної, так і периферичної нервової системи. Не виявлено кореляційних зв'язків між тяжкістю неврологічних синдромів, віком хворих, тривалістю захворювання й активністю патологічного процесу. Не відзначено впливу змін з боку центральної і периферичної нервової системи на активність СЧВ. Найбільш часто у хворих на СЧВ виявлялися ознаки дифузійного енцефаломієліту - 32 (32,4%) хворих. Неврологічний статус хворих характеризувався асиметричним підвищенням сухожильних рефлексів, появою патологічних кистьових і стопних рефлексів, асиметрією лицьової іннервації, ослабленням конвергенції очних яблук, настановним ністагмом, координаторними порушеннями, симптомами спінального автоматизму, тазовими порушеннями у вигляді імперативних позивів до сечовипускання (3 п.) та затримки сечі (4 п.). Не дивлячись на те, що зміни в рефлекторній сфері були у всіх цих хворих, рухові порушення було виявлено тільки у 11 (23,4%) з них: у вигляді помірного нижнього парапарезу - у 7 (14,9%) пацієнтів, помірного тетрапарезу - у 4 (8,5%) хворих. Ступінь зниження м'язової сили у хворих з нижнім парапарезом складала: у 4-х хворих 3 бали, в інших 3-х - 3-4 бали за загальноприйнятою градацією. У хворих з тетрапарезом зниження м'язової сили було більш виражене в ногах чим в руках і складало, відповідно, 3-4 бали в ногах і 2-3 бали в руках. При наявності симптомів центрального парезу підвищення м'язового тонусу відзначалося тільки в Ѕ хворих з руховими порушеннями, що було пов'язано з багаторівневим ураженням центральної нервової системи. До досить частих проявів церебрального нейролюпусу належать епілептичні напади, які спостерігалися в 7 (6,7%) пацієнтів на першому-другому році захворювання. У 4 випадках були генералізовані тоніко-клонічні приступи, у 2 хворих - моторно-сенсорні прості парціальні і в 1 випадку - міоклонічні приступи. В анамнезі у цих хворих, починаючи з дитячого віку, не було вказівок на наявність епілептичних нападів та інших пароксизмальних станів, що підтверджувало безпосередній зв'язок з СЧВ. В 3 хворих (2,9%) у клінічній картині домінували екстрапірамідні розлади, які характеризувалися значною виразністю симптоматики. Найбільш важкий варіант нейролюпусу з розвитком інсульту виник в 4 (3,8%) хворих з гострим церебральним вовчаковим васкулітом з явищами геміпарезу, гемігіпестезії, часткової моторної афазії, атактичного й бульбарного синдромів, і в одному випадку у коркових гілках лівої середньої мозкової артерії з оборотним неврологічним дефіцитом, який регресував протягом 3-х тижнів (малий інсульт). Зазначена симптоматика у хворих на СЧВ виникала на тлі високої активності захворювання. З 5 випадків (4,8%) ізольованого ураження периферичної нервової системи в 3-х хворих мали місце прояви хронічної моторно-сенсорної поліневропатії. В клінічній картині у цих хворих відзначалися біль у дистальних відділах і, в меншому ступені, в проксимальних відділах верхніх та нижніх кінцівок, зниження усіх видів чутливості по поліневрітичному типу. Зазначені симптоми мали більшу виразність у ногах і сполучалися з руховими порушеннями, які виявлялися зниженням сухожильних рефлексів в 1 хворого та їхнім випадінням у 2 хворих. Ці рухові порушення сполучалися в різному ступені з порушенням функції ходьби. В однієї хворої виявлено симптоми переважно сенсорної поліневропатії. Множинний мононеврит було діагностовано в однієї хворої та на момент обстеження виявлявся здебільшого ураженням правого малогомілкового нерва з парезом м'язів стопи.

В 34 (32,4%) пацієнтів були відзначені симптоми сукупного ураження як ЦНС, так і ПНС, що в топіко-нозологічній формі відповідало клінічній картині енцефалополіневропатії або енцефаломієлополіневропатії. У цих хворих часто (в 10,5%) траплялися симптоми ураження черепних нервів у різних поєднаннях: анізокорія, легкий однобічний птоз верхньої повіки, невропатія зорового нерва, косоокість і парез погляду убік, центральний парез лицьового й під'язичного нерва, минуще порушення зору, системне запаморочення, ністагм. В 2-х пацієнток мав місце бульбарний синдром і в 1 - псевдобульбарний. На симптоми залучення до процесу спинного мозку вказували провідникові розлади чутливості (7 ос.), наявність імперативних позивів до сечовипускання (3 ос.) і затримка сечі (4 ос.). Симптоми долучення вегетативної нервової системи відзначалися в переважної більшості хворих. В 82 (78,1%) спостережень значилися болі голови. В 61% випадків зустрічався мігренозний біль голови, в 13,3% - біль голови м'язового напруження, в 17,1% хворих - змішаний. В 3,8% хворих спостерігали невралгію трійчастого нерва, ще в 4,8% хворих - симптоматику лікворногіпертензійного болю голови. Вегетативні кризи - “панічні атаки” спостерігалися в 20 (19,1%) хворих. В 9 (8,6%) обстежених реєстрували симптоми ангіодистонії периферичних судин. Парасимпатикотонія відзначалася в 38,1% пацієнток, нормотонія - в 25,7%. Ураження ЦНС і ПНС не впливало на тяжкість вегетативних розладів. Не помічено і кореляційної залежності тяжкості змін ВНС від вираженості церебрального й периферичного нейролюпусу. Не виявлений вплив віку хворих, тривалості захворювання, характеру перебігу СЧВ і ступеня активності патологічного процесу на вегетативну дисфункцію. Разом з тим, вегетативні порушення впливали (p<0,001) на інтегральну тяжкість вісцеритів і невісцеральних ознак СЧВ.

Електроенцефалографію виконано 43 (50%) хворим з клінічними ознаками нейролюпусу та зміни ЕЕГ в 38 (88,4%) з них мали дифузійний характер. Спонтанна епілептична активність виявлялася тільки у 4 (9,3%) хворих з епілептичними нападами. В 1 випадку були вогнищеві зміни на тлі дифузійних змін біоелектричної активності мозку.

Показники індексу РЕГ обернено корелювали з тяжкістю змін ЦНС (p<0,001). У хворих на СЧВ з ураженням ЦНС вони були в 1,9 рази нижче в порівнянні з іншими пацієнтами (p<0,001). Були відсутні кореляційні зв'язки значень індексу РЕГ з віком хворих, тривалістю захворювання, ступенем активності патологічного процесу, показниками ЗПСО, МОК і ²ВІК, але відзначалося негативне співвідношення з рівнем середнього артеріального тиску (p<0,001).

При наявності порушень з боку ЦНС змінювалися параметри УЗДГ екстра- та інтракраніального відділів брахіоцефальних артерій (KW=56,3, p<0,001), зокрема індекс мозкової ауторегуляції. Якщо у хворих на СЧВ без ураження ЦНС індекс мозкової ауторегуляції становив 4,8±0,39%, то при церебральному нейролюпусі - 23,2±0,99% (p<0,001). Не виявлено його кореляційної залежності від віку хворих, тривалості і ступеня активності захворювання, рівнів артеріального тиску, ЗПСО, МОК, ²ВІК, але існував зворотний зв'язок з індексом РЕГ (p<0,001). У здорових людей ЛШК дорівнювала 23,3±0,66 см/с, а ОШК - 383±10,8 л/хв. При СЧВ мав місце вплив церебральної патології на ці показники гемодинаміки (відповідно p<0,001 і p=0,027) і позитивний кореляційний зв'язок (p<0,001) ЛШК і ОШК з тяжкістю нейролюпусу (відповідно p<0,001). У групі хворих на СЧВ без залучення до процесу ЦНС ці значення церебрального кровообігу відповідно становили 17,0±0,71 см/с і 279±10,9 л/хв (у порівнянні з контролем p<0,001), а при Цнс-люпусі - 20,2±0,38 см/с і 324±9,2 л/хв (p<0,001). Існували достовірні відмінності ЛШК і ОШК у пацієнтів з ураженням ЦНС і без такого (відповідно p<0,001 і p=0,002). Показники ЛШК у хворих на СЧВ прямо корелювали з тривалістю захворювання (p=0,004) і з індексом мозкової ауторегуляції (p=0,001), а ОШК зворотно співвідносилася з індексом РЕГ (p=0,005).

В 76,2% спостережень при комп'ютерній томографії головного мозку виявлялося розширення субарахноїдальних просторів, в 47,6% - кісти й осередкове збільшення субарахноїдального простору, в 23,8% - розширення шлуночків. Локальні зміни томограм мали місце у хворих з неврологічною симптоматикою, а різних розмірів вогнища ураження (від 1 до 10 мм) здебільшого локалізувалися перивентрикулярно, у проекції білої речовини семіовальних центрів, базальних ядер, внутрішньої капсули, у таламусі, мозочку, мосту, середньому мозку, гіпокампі. Осередкові зміни при магнітно-резонансній томографії виявлено у 8 з 10 хворих. Спостерігалися вогнища демієлінізації переважно в білій речовині головного мозку, гіперінтенсивні в Т2 режимі й гіпоінтенсивні в Т1 режимі зі змінами контрастності в режимі пригнічення рідини (FLAIR), що підтверджувало дифузійний характер ураження речовини головного мозку й побічно доводило наявність васкуліту дрібних і середніх судин.

Ураження ЦНС і ПНС чинили вплив (p<0,001) на інтегральну тяжкість інших клінічних ознак СЧВ, у тому числі на вісцеральні й невісцеральні. У хворих із церебральним нейролюпусом в 13,9 разів частіше виявляли алопецію (p<0,001), в 1,3 рази - міокардит (p=0,007) і в 3,4 рази - перикардит (p=0,007), а вдвічі рідше діагностувалися пневмоніт (p=0,007). При периферичному нейролюпусі в 1,2 рази частіше мали місце артрит або артралгії (p=0,007), в 1,5 рази - міозит або міалгії (p=0,024). Зміни з боку шкіри й серця належали до негативних ознак хвороби відносно частоти ураження ЦНС, а суглобово-м'язовий синдром - відносно ПНС.

З боку нервової системи при патоморфологічному дослідженні мозку й мозкових оболонок виявляли розширення шлуночків, мікрокісти, фіброз з дифузійною інфільтрацією м'яких мозкових оболонок та периваскулярних просторів плазмоцитами, лімфоцитами й гладкими клітинами, ендартеріїт з фібриноїдним некрозом судин малого діаметра, ураження й загибель нейронів, дегенеративні зміни нервових волокон, що пролягають у корі й глибоких відділах білої речовини, зміни глії. Дистрофію нейронів установлено в 23 спостереженнях, периваскулярний набряк - в 22, набряк м'яких мозкових оболонок - в 21, периваскулярну клітинну інфільтрацію - в 15, перицелюлярний набряк - в 14, крововиливи в мозок - в 13, некроз нейронів - в 4, крововиливи в м'які мозкові оболонки - в 2, субдуральну гематому - в 1. У неврологічному статусі за життя в 19 хворих мали місце вказівки на підвищення сухожильних рефлексів, в 4 - на їх зниження, в 5 випадках відзначалася шкірна гіперестезія, в 6 - тремор рук, в 3 - епілептичні напади, в 2 - болісність нервових стовбурів. Установлено залежність патоморфологічних змін головного мозку від тяжкості вісцеритів.

Щоб з'ясувати окремі ланки патогенезу нейролюпусу проводили лабораторне дослідження хворих. Не виявлено достовірних кореляційних зв'язків між тяжкістю ураження ЦНС, ПНС і ВНС і числом LE-клітин та показниками аднк. У хворих з церебральним нейролюпусом був на 63% більший рівень CD22 (p=0,027), а при периферичному нейролюпусі на 53% вище показники CD3 (p=0,019), на 84% - CD4 (p<0,001), в 2,4 рази - CD22 (p<0,001), в 2,1 рази - CD38 (p=0,001), в 2,1 рази - CD95 (p<0,001). Тяжкість ураження ЦНС зворотно корелювала із числом CD22 (p=0,020) і CD25 (p=0,022), а ПНС прямо співвідносилася з CD3 (p=0,014), CD4 (p<0,001), CD22 (p<0,001), CD38 (p<0,001), CD95 (p<0,001). Група хворих з центральним нейролюпусом характеризувалася збільшенням в 1,4 рази кількості в крові БЛ (p=0,026) на тлі зменшення в 11,3 разів ВЛ (p<0,001), в 5,9 разів - МЛ (p=0,035), в 2,0 рази - РЛ (p=0,008), в 4,4 рази - АЛ (p=0,017), в 4,0 рази - ГЛ (p=0,049). При ураженні ПНС зміни цих показників мали протилежну спрямованість. Тяжкість ураження головного мозку негативно корелювала з абсолютними параметрами ВЛ (p<0,001), МЛ (p=0,023), РЛ (p=0,003), АЛ (p=0,006) і ГЛ (p=0,033), а ПНС - зворотно співвідносилася з БЛ (p<0,001) і прямо з ВЛ (p<0,001), РЛ (p=0,003) і АЛ (p<0,001). Якщо у хворих на СЧВ без ураження ЦНС число лімфоцитів у крові, сенсибілізованих до тканин селезінки й тимуса, відповідно становило 0,12±0,050 г/л і 0,11±0,054 г/л, то при церебральному нейролюпусі - 0,24±0,066 г/л і 0,29±0,089 г/л (p>0,05). Не зафіксовано особливостей щодо кількості таких клітин при периферичному нейролюпусі (0,20±0,098 Г/л і 0,16±0,072 Г/л) і без такого (0,17±0,042 г/л і 0,19±0,051 г/л).

У хворих з ураженням ЦНС зростав на 31% вміст у крові IgА (p<0,001) і на 12% IgG (p=0,010), а з залученням до патологічного процесу ПНС - на 19% IgA (p=0,026) і на 30% IgM (p=0,026). При периферичному нейролюпусі реєструвалося в 4,9 рази підвищення концентрації в крові ЦІК (p<0,001). Тяжкість ураження ЦНС прямо корелювала з рівнями в крові IgА і IgG (відповідно p<0,001 і p=0,001), а ПНС - і вмістом ЦІК (p<0,001). У хворих з ураженням ЦНС була у 8,6 разів вище концентрація IL1 (p=0,004), в 1,2 рази - IL6 (p= 0,035), в 2,0 рази - TNFб (p=0,001), в 1,3 рази - gCSF (p=0,015). Гіперпродукція цитокінів у випадках ураження ПНС стосувалася IL4 (в 1,2 рази; p=0,011), IL6 (в 1,4 рази; p<0,001) і TNFб (в 1,5 рази; p=0,048). Тяжкість ураження ЦНС і ПНС прямо корелювала з рівнем IL1 (відповідно p=0,001 і p=0,008) і TNFб (p=0,001 і p<0,001). Концентрація gCSF мала зв'язок з виразністю церебрального нейролюпусу (p=0,021), а вміст IL6 - периферичного (p=0,001).?

У здорових людей концентрації NOк і NOс відповідно становили 5,06±0,064 мкмоль/л і 5,14±0,049 мкмоль/л, а при СЧВ відзначалося збільшення (на 6%) Nок (p=0,004). На показники NOк впливала наявність ураження ПНС (p=0,016), а NOс мав залежність від залучення до процесу шкіри ЦНС і ПНС (відповідно p=0,028 і p=0,034). У здорових людей вміст аргініну й цгмф становив відповідно 6,52±0,141 мг/л і 11,1±0,194 пмоль/мл, тоді як при СЧВ спостерігалося зменшення цих параметрів, відповідно на 30% (p<0,001) і 46% (p<0,001). У випадках ураження ЦНС спостерігалося підвищення на 66% концентрації NOс (p<0,001), а при залученні до патологічного процесу ПНС - зниження вмісту NOс на 52% (p=0,002) на тлі збільшення NOк (p<0,001) і зменшення рівня аргінінемії (p<0,001). Тяжкість змін з боку ЦНС прямо корелювала з показниками NOс (p<0,001) і зворотно - зі значеннями в крові аргініну (p=0,029), а виразність змін з боку ПНС позитивно співвідносилася з NOк (p<0,001) і негативно - з аргініном (p=0,001).

СЧВ характеризувався підвищенням у_0,01 і л тензіограм сироватки крові. Такі зміни адсорбційних шарів мали місце відповідно в 2/3 і 2/5 від числа обстежених хворих. Виявлялося збільшення у_? (p=0,001) і л (p<0,001) при зменшенні на 25% е (p=0,035) і на 41% ф (p<0,001). Спостерігався прямий кореляційний зв'язок NOк з у_? (p=0,037), м (p<0,001) і е (p=0,014), а зворотний - з у (p<0,001) і ф (p=0,001). У хворих з ЦНС-люпусом у порівнянні з іншими пацієнтами констатувалося збільшення на 5% у₁₀₀ крові (p=0,003), удвічі - л (p=0,002), на 35% - е (p=0,041) і зменшенням на 10% у (p=0,023). При ураженні ПНС спостерігалося зниження у_0,01 (p<0,001), у₁ (p<0,001) і у₁₀₀ (p=0,037) на тлі підвищення на 23% л (p=0,004) і на 51% м (p<0,001). Тяжкість церебрального нейролюпусу прямо корелювала з у₁₀₀ і м ?(відповідно p=0,030 і p=0,002), але негативно була пов'язана з у (p=0,024). У свою чергу, виразність ураження ПНС мала зворотну взаємозалежність з у_0,01 і у₁ (відповідно p<0,001 і p=0,007), проте, позитивно співвідносилася з л і м (p=0,040 і p=0,037). Таким чином, зміни показників системи імунітету, цитокінової мережі, метаболізму NO і фізико-хімічних властивостей крові мають діагностичну значущість в оцінці уражень нервової системи при системному червоному вовчаку.

Наявність неврологічних симптомів була ознакою загострення й тяжкісті патологічного процесу і була абсолютним показанням для призначення хворим кортікостероїдних препаратів і цитостатиків. Пацієнти в різних комбінаціях одержували кортікостероїдні гормони, імунодепресанти цитотоксичної дії або амінохінолінові похідні, а також антиагреганти. В 11 хворих з гострим розвитком ураження ЦНС проводили пульс-терапію метилпреднізолоном (метипредом) до 1000 мг/добу і циклофосфамідом (до 400 мг/добу). У хворих з цереброваскулярними розладами й при порушеннях периферичної мікроциркуляції застосовували препарати для поліпшення мікроциркуляції та реологічних властивостей крові, в поєднанні з вазоактивними препаратами, що забезпечують покращення мозкового і периферичного кровообігу. Використовували ноотропи й нейрометаболіти. Після консультації психоневролога у випадках переваги в структурі особистості хворих на СЧВ тривожних явищ застосовували антидепресанти з м'якою седативною дією й гіпнотичним ефектом. Симптоматичне лікування проводилося за загальними правилами і відповідало наявністі симптомів і синдромів. Були розроблені підходи до патогенетичної терапії з призначенням препаратів, що стимулюють синтез NO. Використовували кардіоселективний -адреноблокатор небіволол, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину-II. Серед методів немедикаментозного лікування нейролюпусу в періоді відновлення використовували гіпербаричну оксигенацію.

У хворих з ураженням ЦНС і ПНС загальна ефективність лікування СЧВ була значно гірша (відповідно р<0,001 і р=0,008). На тлі підключення стимуляторів синтезу NO результати лікування поліпшувалися (p<0,001), причому подібна залежність стосувалася хворих і з ураженням ЦНС, і без такого (p<0,001), зі змінами ПНС і без периферичного нейролюпусу (p<0,001). Позитивна динаміка була відзначена як у загальній групі хворих з нейролюпусом, так і в окремих підгрупах. При цьому, під впливом проведеной терапії у хворих з синдромом дифузійного енцефаломієліту відбувалося зниження висоти сухожильних рефлексів, але їхня нормалізація наступила лише у 8 (23,5%) пацієнтів. У інших зберігалося підвищення рефлексів. Також тривалий час зберігалися патологічні кистьові і стопні рефлекси. Зменшилась вираженість рухових порушень у всіх 11 (100%) хворих: до ступеню рефлекторної пірамідної недостатності у 3 (27,3%) хворих і легкого пара- и тетрапарезу у 8 (72,7%) пацієнток з СЧВ. Під впливом терапії епілептичні напади зупинилися в 4 (57,1%) хворих, а в 3 (42,9%) осіб з фокальними і міоклонічними нападами зменшилася їхня частота. Після проведення пульс-терапії кортикостероїдами у сполученні з стимуляторами синтезу оксиду азоту у хворих з гострим церебральним васкулітом відзначено значну позитивну динаміку, яка характеризувалася відновленням свідомості, функції дихання й поступовим регресом неврологічних симптомів протягом 3 тижнів. Ці хворі переведені на тривалу підтримуючу терапію кортикостероїдами і цитостатиками. У хворих з інсультами відзначено зменшення неврологічного дефіциту у терміні до 3 тижнів. Відзначено зменшення вираженості екстрапірамідних розладів після проведення терапії протягом 3 місяців. Однак в 2 пацієнтів гіперкінези відновлювалися при психоемоційному навантаженні. У хворих з ізольованим ураженням периферичної нервової системи відзначено: повне відновлення рухових порушень у хворої з множинною мононевропатією, зниження рівня і виразності чуттєвих розладів при сенсорної поліневропатії. Однак при моторно-сенсорної поліневропатії тривалий час зберігалися залишкові явища у вигляді легких рухових порушень та зниження чутливості. У хворих з болем голови відзначено їхне припинення в 32 (39%) хворих, зменшення частоти та вираженості в 50 (61%) паціентів. Панічні атаки припинилися в 7 (35%) паціентів, знизилася їхня частота у 10 (50%) хворих. Зменшення прояв периферичної ангіодістонії (синдрома Рейно) відбулося у всіх 9 (100%) пацієнтів.

Якщо на тлі інгібіторів і стимуляторів синтезу NO позитивних результатів терапії з боку ЦНС і ПНС було досягнуто у всіх хворих, то в процесі використання лише інгібіторів NO - відповідно в 75% і 63% випадків. Значне поліпшення ознак ураження ЦНС і ПНС констатовано відповідно в 56% і 39% хворих, які одержували стимулятори NO, і жодного разу - серед інших пацієнтів.

Відмінності в ефективності лікування нейролюпусу з використанням стимуляторів синтезу NO і без такого стосувалися як хворих з ураженням ЦНС, так і ПНС (відповідно p<0,001). На загальну ефективність лікування впливали вік хворих на СЧВ (p=0,046), а в осіб з ураженням ЦНС - тривалість захворювання (p=0,036). Ефект лікування зворотно корелював з тяжкістю змін з боку ПНС (p=0,010), але не ЦНС. За даними дисперсійного аналізу, мав місце позитивний вплив (p<0,001) на ефект лікування стимуляторів синтезу NO, причому як у хворих з церебральним, так і периферичним нейролюпусом. В останній групі відзначався вплив на результати терапії й інгібіторів NO. Від застосування кортікостероїдних гормонів і цитостатиків залежала ефективність лікування хворих на СЧВ з ураженням ПНС, а від додаткового призначення стимуляторів продукції NO - пацієнтів із церебральним, і з периферичним нейролюпусом.

Ефективність лікування церебральних порушень при СЧВ зворотно корелювала з вихідними показниками поверхневого натягу крові при часі існування поверхні рівному 0,01 з (p<0,001), параметрами в'язкоеластичності й релаксації крові (відповідно p=0,001 і p=0,023), логарифма зворотних титрів аднк (p=0,002), з числом більш гранульованих лімфоцитів (p=0,023), лімфоцитів, сенсибілізованих до тканин тимуса й селезінки (відповідно p<0,001 і p=0,001), з вмістом IL6 (p<0,001), а прямо - з числом CD38 і CD95 (відповідно p=0,030 і p=0,037), рівнями IgА (p=0,024) і метаболітів NO (нітратів) у сечі (p=0,012).

Необхідно зазначити, що результати терапії церебральних розладів при СЧВ мало співвідносилися з вихідними параметрами метаболітів NO у крові, попередника NO аргініну й вторинного месенджера NO цгмф. Результати лікування ураження ПНС більшою мірою співвідносилися зі станом обміну NO, на що вказували тісні кореляційні зв'язки з вмістом у крові метаболітів NO (p=0,020), аргініну (p=0,001) і цгмф (p=0,005). Ефективність лікування Пнс-люпуса визначалася також вихідним вмістом у крові IL4 (відповідно p<0,001 і p=0,032). Як і результати терапії змін ЦНС, ефект лікування розладів ПНС залежав від титрів аднк (p=0,023).

ВИСНОВКИ

1. У дисертації подано теоретичне узагальнення й одержало подальший розвиток рішення наукової задачі по вдосконаленню діагностики уражень центральної, периферичної й вегетативної нервової системи у хворих на СЧВ на підставі клінічного, лабораторного й інструменального дослідження. Установлено патоморфологічні ознаки й окремі ланки патогенезу нейролюпусу, розроблено критерії прогнозування його перебігу й найбільш оптимальні методи лікування.

2. Органічні ураження нервової системи виявлені в 81,9% хворих на СЧВ (в 44,8% спостережень - центральної нервової системи, в 4,8 % - периферичної і в 32,4% - сукупне ураження). Тяжкість проявів ураження центральної та периферичної системи корелює між собою, з іншими вісцеральними й невісцеральними ознаками захворювання, ступенем активності патологічного процесу, параметрами периферичного судинного опору.

3. Вегетативні розлади відзначалися в переважної більшості хворих та проявлялися мігренозним (61% випадків), м'язового напруження (13,3%), ліквородинамічним (4,8 %), невралгічним (3,8%) і змішаним (17,1%) болем голови, “панічними атаками” (19,1%).

4. При УЗДГ судин зменшувались лінійна й об'ємна швидкості кровотоку, індекс мозкової ауторегуляції. Тяжкість ураження ЦНС прямо співвідносилася з показниками індексу РЕГ. Тим самим підтверджується роль судинного фактору у патогенезі уражень нервової системи при СЧВ.

5. Зміни ЕЕГ у хворих з нейролюпусом в 88,4% випадків мали дифузійний характер. Спонтанна епілептична активність виявлялася тільки в 9,3% хворих, що клінічно виявлялося епілептичними нападами. При МРТ і КТ виявлялися вогнища демієлінізації в білій речовині головного мозку, розширення субарахноїдальних просторів (в 76% спостережень), кісти й осередкове збільшення субарахноїдальних просторів (48%), розширення шлуночків (24%). Тим самим підтверджується багатовогнищевість ураження нервової системи при СЧВ.

6. При патоморфологічному дослідженні головного мозку у хворих на СЧВ виявляються розширення шлуночків, мікрокісти, клітинна інфільтрація м'яких мозкових оболонок і периваскулярних просторів, фібриноїдний некроз судин, дистрофія й некроз нейронів, зміни глії, набряк м'яких мозкових оболонок, перицелюлярний набряк, крововиливи в мозок і м'які мозкові оболонки, а також субдуральні гематоми, що перебуває у взаємозалежності з тяжкістю вісцеритів, порушенням функції нирок і гемодинамічними параметрами.

7. У патогенезі ураження нервової системи у хворих на СЧВ бере участь дисбаланс рівня імуноцитів у крові й цитокінової мережі, що характеризується при ЦНС-люпусі підвищенням числа CD22, гіперпродукцією IgG, IL1, IL6, TNFб і gCSF, а при периферичному - CD4, CD22, CD38, CD95, IgМ, ЦІК, IL4, IL6 і TNFб, показники яких корелюють з тяжкістю неврологічної патології.

8. Ураження центральної нервової системи при СЧВ супроводжується посиленням екскреції з сечею нітритів, а периферичної - зрослим синтезом цих сполук, що є стійкими кінцевими продуктами метаболізму NO, на тлі гіпопродукції попередника NO аргініну й незмінених параметрів вторинного месенджера NO цгмф, показники яких корелюють з тяжкістю нейролюпусу і рівнем артеріального тиску, визначають судинні зміни з боку головного мозку й мають прогностичну значущість в оцінці тяжкості нейролюпусу.

9. Зміни метаболізму NO у хворих з нейролюпусом обумовлюють поверхнево-активні, в'язкоеластичні й релаксаційні властивості крові, які при ураженні ЦНС виявляються збільшенням у₁₀₀, л і е на тлі зменшення у, а при ураженні ПНС супроводжуються зменшенням динамічної міжфазної активності в зонах коротких часів існування поверхні, причому параметри тензіореограм корелюють з тяжкістю перебігу церебрального нейролюпусу.

10. У хворих на СЧВ залучення до процесу центральної і периферичної нервової системи негативно впливає на загальну ефективність терапії захворювання. Ефективність підвищується за рахунок додаткового включення в комплекс лікувальних заходів стимуляторів синтезу NO, котрі чинять позитивну дію на неврологічні розлади. При центральному й периферичному нейролюпусі результати лікування залежать від тривалості захворювання, характеру гемодинамічних розладів і наявності ниркової недостатності, вихідних фізико-хімічних параметрів крові, стану метаболізму NO та імунного статусу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Концентрації в крові хворих на СЧВ IL1 > 90 пг/мл, TNFб > 650 пг/мл та аргініну < 4 мг/л відбивають ступінь тяжкості нейролюпусу. На тяжкість ураження ЦНС указують показники IgG > 12 г/л, gCSF > 8 пг/мл, NOс > 10 мкмоль/л і у₁₀₀ > 59 мН/м. Тяжке ураження ПНС характеризується: ЦІК > 22 од, IL6 > 80 пг/мл, NOк > 6 мкмоль/л і у ₁₀₀ < 57 мН/м. Таким чином, зазначені показники доцільно визначати для уточнення ступеня тяжкості уражень нервової системи у хворих на СЧВ.

2. Хворим на СЧВ з ураженням нервової системи доцільно проводити УЗДГ судин екстра- та інтракраніальних відділів брахіоцефальних судин тому, що характерним для них є зменшення лінійної й об'ємної швидкостей кровотоку, індексу мозкової ауторегуляції, які добре реагують на судинну терапію.

3. Усім хворим на нейролюпус у комплексному лікуванні показане призначення стимуляторів синтезу NO, доза яких залежить від рівня артеріального тиску: кардіоселективного -адреноблокатора небівололу по 5-10 мг/добу, або інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл по 10-40 мг/добу, периндоприл по 4-8 мг/добу, лізиноприл по 10-20 мг/добу), або блокаторів рецепторів ангіотензину-II (лозартан по 12,5 мг/добу, вальсартан по 80 мг/добу).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кривошей А.А. Клиника и диагностика нейролюпуса // Нейролюпус / Под ред. О.В. Синяченко - Донецк: Донеччина, 2003. гл. 1. С. 9 - 26. (Особисто здобувачем проаналізовано сучасні дані літератури, стосовно досліджуваної теми, проведено обстеження хворих на СЧВ з ураженням нервової системи, виконано аналіз і статистичну обробку отриманих результатів дослідження та написання глави).

2. Кривошей А.А. Лечение нервных расстройств при системной красной волчанке // Нейролюпус / Под ред. О.В. Синяченко - Донецк: Донеччина, 2003. гл. 8. С. 102-112. (Особисто здобувачем проаналізовано сучасні дані літератури, стосовно досліджуваної теми, проведено лікування хворих на СЧВ з ураженням нервової системи, виконано аналіз і статистичну обробку отриманих результатів лікування та написання глави).

3. Донатори і стимулятори синтезу оксиду азоту у клінічній практиці / Звягіна Т.В., Дьяков І.М., Губанова О.О., Кривошей А.А. // Ліки. 2002. №3-4. С. 55-59. (Особисто здобувачем проаналізовано ефективність використання донаторів і стимуляторів синтезу оксиду азоту при аутоімунних захворюваннях).

4. Ермолаева М.В., Кривошей А.А., Синяченко О.В. Морфологические изменения головного мозга при системной красной волчанке // Вісн. морфології. 2003. №1. С. 26-29. (Особисто здобувачем виконано зіставлення патолого-анатомічних даних з прижиттєвими клініко-лабораторніми ознаками СЧВ, проведена статистична обробка отриманих даних).

5. Ермолаева М.В., Кривошей А.А., Синяченко О.В. Нейролюпус // Врачеб. практика. 2002. №5. С. 64-67. (Особисто здобувачем проаналізовано сучасні дані літератури, що стосуються ураження нервової системи у хворих на СЧВ, виконано написання статті).

6. Ермолаева М.В., Кривошей А.А., Синяченко О.В. Факторы, влияющие на эффективность лечения больных нейролюпусом // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины - 2003. Т.4., №1. С. 107-110. (Особисто здобувачем проведено обстеження пацієнтів з нейролюпусом, проаналізовано ефективність лікувальних заходів у хворих на СЧВ з ураженням нервової системи, виконано статистичну обробку отриманих результатів дослідження).

7. Звягіна Т.В., Бєлік І.Ю., Кривошей А.А. Вивчення нітритів/нітратів як метаболітів оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на системний та шкірний червоний вовчак // Буковин. мед. вісн. 2002. Т.6, №2. С. 33-36. (Особисто здобувачем проаналізовано результати дослідження метаболізму оксиду азоту у хворих на СЧВ з ураженням нервової системи, виконано статистичну обробку отриманих даних).

8. Изменения метаболизма оксида азота при ревматических заболеваниях / Звягина Т.В., Гамаюнов И.В., Губанова Е.А., Кривошей А.А. // Укр. ревматол. журн. 2002. Т.9, №3. С. 10-15. (Особисто здобувачем проаналізовано зв'язок параметрів метаболізму оксиду азоту зі станом імунітету у хворих на СЧВ).

9. Изменения уровня метаболитов оксида азота в крови и моче при кожной и системной красной волчанке / Звягина Т.В., Гринь В.К., Синяченко О.В., Кривошей А.А. // Врачеб. практика. 2002. №5. С. 64-67. (Особисто здобувачем проаналізовано результати дослідження метаболізму оксиду азоту у хворих на СЧВ з ураженням нервової системи, виконано статистичну обробку отриманих даних).

10. Изучение метаболизма оксида азота при системной красной волчанке / Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К., Кривошей А.А. // Врачеб. практика. 2002. №2. С. 42-46. (Особисто здобувачем проаналізовано результати дослідження метаболізму оксиду азоту у хворих на СЧВ з ураженням нервової системи, виконано статистичну обробку отриманих даних).

11. Кривошей А.А. Метаболиты оксида азота в крови при системной красной волчанке // Вопр. эксперим. и клин. медицины. 2002. Вып.6, Т.1. С. 14-16.

12. Кривошей А.А., Прокопенко Е.Б., Никитенко Д.В. Поражение нервной системы при антифосфолипидном синдроме у больных системной красной волчанкой // Междунар. неврол. журн. 2005. №3. С. 84. (Особисто здобувачем проведено неврологічне обстеження хворих на СЧВ з антифосфоліпідним синдромом і статистичну обробку отриманих даних).

13. Небиволол в лечении больных системной красной волчанкой / Звягина Т.В., Гринь В.К., Дьяков И.Н., Кривошей А.А. // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины. 2002. Т.3. №1. С. 94-97. (Особисто здобувачем проаналізовано ефективність лікування хворих на СЧВ з ураженням нервової системи).

14. Оксид азота как активная форма кислорода / Звягина Т.В., Белик И.Е., Кривошей А.А., Гринь В.К. // Укр. мед. Альманах. 2001. Т5, №6. С. 203-206. (Особисто здобувачем проаналізована роль порушень метаболізму системи оксиду азоту в розвитку неврологічної патології, проведено оформлення статті).

15. Синяченко О.В., Ермолаева М.В., Кривошей А.А. Психологический профиль личности и психосоматические расстройства у больных системной красной волчанкой // Журн. психиатрии и мед. психологии - 2003. №1. С. 39-44. (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих на СЧВ, проведено аналіз отриманих результатів дослідження).