Комбіноване лікування хворих на рак передміхурової залози в стадії Т3 – Т4 з використанням малих доз естрогенів
Оцінка клінічної ефективності використання низьких доз естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією в лікуванні хворих на рак простати. Розробка методів імунологічного контролю за перебігом і ефективністю лікування хворих на рак передміхурової залози.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 26.09.2015 |
| Размер файла | 55,1 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Державна установа
“Інститут урології АМН України”
УДК 616.65-006.6 - 089. 856
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Комбіноване лікування хворих на рак передміхурової залози в стадії Т3 - Т4 з використанням малих доз естрогенів
14.01.06 - урологія
Юсюк Максим Юрійович
Київ 2008
Загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Рак передміхурової залози (РПЗ) є найбільш поширеним захворюванням чоловіків похилого та старечого віку. В структурі онкологічної захворюванності в США РПЗ займає 3 місце після раку легенів і шлунка, а в Україні - на 4 місці після раку легенів, шлунка, шкіри. До теперішнього часу в більшості країн світу та в Україні РПЗ обіймає перше місце серед онкоурологічних захворювань. Прогнозується, що впродовж наступних 30 років, у зв'язку з постарінням населення, поширеність РПЗ збільшиться удвічі[Григоренко, І.О.Клименко, В.С.Сакало - 2005].
Загальнопризнаним є факт зниження імунного статусу у хворих на рак різної локалізації в ранньому післяопераційному періоді, що створює сприятливі умови для росту пухлини та можливого її метастазування (Цигану В.И., 1991).
Лікування раку простати повинно бути індивідуальним. Вибір оптимального методу лікування повинен ґрунтуватись на оцінці клінічної стадії (TNM, класифікації 1997) і гістологічного типу пухлини по шкалі Gleason[Vaidya A, Soloway MS. Salvage - 2000.], рівня простатоспицифічного антигена (PSA), наявності або відсутності супутніх захворювань, а також стану паціента - віку, соціального статусу[Возианов С.А.,Резников А.Г., Клименко И.А. - 2003].
Через малосимптомний перебіг цього захворювання пацієнти, як правило, звертаються за допомогою уже при місцево розповсюдженому процесі [Soulie M., et al; 2007].
Радикальне лікування РПЗ можливе при локалізованих формах, які виявляються лише у 30% хворих[Матвеев Б. П., Бухаркін Б В. - 2004].
На сьогодні гормональна терапія (ГТ) базується на концепції максимальної андрогенної блокади (МАБ)[Возіанов С.О., Романенко А.М., Клименко І.О. - 2006]. Досягти цього можна різними шляхами: видаленням яєчок(операція орхіектомія) або за допомогою аналогів ЛГ-РГ, які здатні привести до атрофії тканини яєчок та застосуванням відповідних препаратів з гормональним ефектом. Немає однозначного погляду на результати лікування раку простати з використанням естрогенів, особливо в низьких дозах в режимі монотерапіі та при комбінованому лікуванні із застосуванням хірургічної кастрації[Rosenbaum E, Wygoda M, Gips M et al. - 2000; Farrugia D, Ansell W, Singh M, Philp T, Oliver RT. - 2000].
Експериментальні дослідження, проведені в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. акад. В.Н. Комісаренка АМН України, показали, що фармакологічний ефект нестероїдного антиандрогену ніфтоліду, може посилюватись на фоні застосування мінімальних доз естрогенів [Синицын П.В., Варга С.В., Резников А.П. - 1988].
Недостатньо опрацьований в клінічному аспекті метод комбінованого лікування хворих на прогресуючий РПЗ малими дозами естрогенів з застосуванням оперативного лікування(орхіектомії) у порівнянні з традиційними способами лікування.
Дослідження методу кобінованого лікування малими дозами естрогенів з застосуванням оперативного лікування(орхіектомії) хворих прогресуючим раком передміхурової залози становить значну практичну цінність, оскільки запропонований новий метод лікування може покращити результати лікування цієї когорти хворих.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації пов'язана з виконанням кафедрою урології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького планової наукової роботи на тему «Оптимізація лікування хворих з пухлинами сечостатевої системи», № державної реєстрації 0103U002368. Дисертаційна робота пройшла біоетичну експертизу(протокол №9 від 26 листопада 2007р.).
Мета дослідження - Покращення результатів лікування хворих на прогресуючий рак передміхурової залози шляхом розробки та впровадження у клінічну практику патогенетично обгрунтованого методу поєднання хірургічної кастрації з використанням низькодозової естрогенної терапії, що базується на принципі максимальної андрогенної блокади(МАБ).
Задачі дослідження:
1. Визначити клінічну ефективність використання низьких доз естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією в лікуванні хворих на рак простати;
2. Дати оцінку гормонального статусу у хворих на рак простати при комбінованому лікуванні із застосуванням кастрації та низьких доз естрогенів, кастрації і андрокуру та синестролу в звичайних дозах;
3. Дослідити клітинну ланку імунітету шляхом визначення кількості імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, рецепторів HLA-Dr та рецепторів апоптозу у хворих на рак простати в стадії Т2-Т4 в передопераційному періоді та в післяопераційному періоді після орхіектомії в стадії Т3-Т4, як складової антипухлинної резистентності;
4. Оцінити стан протипухлинних цитокінів - г-інтерферону, IL-2, б-ФНП(фактор некрозу пухлини)та пропухлинного IL-10 в передопераційному періоді у хворих на рак простати в стадії Т3-Т4 та встановити їх зв'язок з клітинною ланкою імунітету та кількістю імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, рецепторів HLA-Dr та рецепторів апоптозу як складової антипухлинної резистентності організму.
5. Встановити вплив на стан протипухлинних цитокінів - г-інтерферону, IL-2, б-ФНП та пропухлинного IL-10 в післяопераційному періоді після орхіектомії з метою оцінки протипухлинної резистентності організму.
6. Встановити взаємозв'язок між віддаленими клінічними результатами лікування в трьох групах хворих та станом гормонального балансу.
Об'єкт дослідження: хворі на рак передміхурової залози Т3-4N0Mх, здорові донори.
Предмет дослідження: наявність пухлини передміхурової залози, імунний та цитокіновий статус, результати комбінованого лікування раку передміхурової залози.
Методи дослідження: клінічні; ультрасонографія верхніх та нижніх сечових шляхів; променеві (оглядова та екскреторна урографія, рентгенографія поперекового відділу хребта та кісток тазу, сцинтографія скелету, комп'ютерна томографія); імунологічний (оцінка клітинного імунітету - загальної популяції (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-кілерів-супресорів (CD8+), NK-клітин (CD16+), В-лімфоцитів (CD20+), імуноцитів з рецепторами до ІЛ-2 (CD25+), рецепторами до апоптозу (CD95+), та рецепторами HLA-Dr; оцінка цитокінового статусу - - інтерферону, ІЛ-2, ІЛ-10, та -ФНП); статистична обробка даних за Ст'юдентом - Фішером.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблена і впроваджена нова схема лікування хворих на РПЗ, в стадії Т3 - Т4 з застосуванням хірургічної кастрації у поєднанні з малими дозами естрогенів, що забезпечує досягнення максимальної андрогенної блокади та уникнення тяжких кардіоваскулярних та гепатотоксичних ускладнень.
Вперше з використанням панелі моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів, імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу, г-інтерферону, IL-2, IL-10 та б-ФНП у хворих на РПЗ оцінено статус клітинного імунітету та цитокінового профілю в передопераційному та післяопераційному періоді після хірургічної кастрації.
Втановлено, що протипухлинний потенціал організму в передопераційному періоді в хворих з РПЗ формується Т-кіллерами/супресорами, Т-хелперами та NK-клітинами - зростання цих субпопуляцій лімфоцитів посилює протипухлинний захист. Вперше визначено, що протипухлинний потенціал до операції формується за рахунок підвищення концентрації протипухлинного цитокіну г-інтерферону та зменшення кількості пропухлинного цитокіну IL-10; знижує протипухлинний потенціал зменшення концентрації протипухлинного цитокіну IL - 2 та б - ФНП.
Вперше визначено, що після хірургічної кастрації в ранньому післяопераційному періоді протипухлинний захист ініціюється по клітинному типу та антипухлинним цитокіном г-інтерфероном із зниженням концентрації пропухлинного цитокіну IL-10 та протипухлинного цитокіну IL-2; наявний дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів із зменшенням протипухлинного захисту організму, що проявляється зниженням співвідношення CD4+/CD8+, кількості NK-клітин, імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2.
Практична значимість одержаних результатів. Визначена клінічна ефективність повної андрогенної блокади малими дозами синестролу в поєднанні з орхіектомією. Розроблено та впроваджено в клінічну практику новий метод лікування хворих на РПЗ, заснований на поєднанні низьких доз естрогенів та хірургічної кастрації. Завдяки застосуванню низьких доз естрогенів вдалося практично уникнути негативного побічного впливу останніх на серцево-судинну систему та печінку. Вивчення гормонального статусу до і під чаc проведення гормонотерапії дозволило виділити його показники, які можуть бути використані як критерії оцінки ефективності лікування. Розроблено методи імунологічного контролю за перебігом і ефективністю лікування хворих на РПЗ, що дозволяє об'єктивно діагностувати імунодефіцитні стани, які виражені при неопластичних процесах ПЗ, та контролювати ефективність їх лікування.
Впровадження результатів дослідження у практику. Результати проведених досліджень впроваджені в практичну діяльність урологічного відділу Львівської обласної клінічної лікарні (ЛОКЛ) та кафедри урології ФПО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Особистий внесок здобувача. Ідея дисертаційної роботи та її методологічні основи запропоновані науковим керівником. Особистий внесок здобувача полягав у аналізі актуальності даної проблеми, аналізі та відборі наукової літератури з проблеми, що вивчається, виконанні патентного пошуку, виборі методів дослідження, проведенні клінічних, інструментальних досліджень, проведенні оперативних втручань, обробці матеріалу та написанні дисертації. Автором особисто були проаналізовані безпосередні та віддалені результати застосування різних гормональних препаратів в поєднанні з орхіектомією у хворих на РПЗ, виконаний статистичний аналіз та узагальнення одержаних даних. Здобувач не використовував результатів та ідей співавторів публікацій у дисертаційній роботі.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на засіданні наукового товариства урологів м. Суми та області (2006), науково-практичній конференції “Актуальні питання урології“ ( Чернівці, 2006р.). Дисертаційна робота обговорена на засіданні кафедри урології ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького(протокол від 17.12.2007 №14). Публікації. Основні положення дисертації опубліковано у 8 наукових працях, із них - 5 статей опубліковано в наукових фахових виданнях, які входять до затвердженого ВАК України “Переліку наукових спеціалізованих видань”, 3 тези доповідей. Структура та обсяг дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи викладений на 150 cторінках друкованого тексту. Складається із вступу, огляду літератури, 7 розділів з описом результатів власних досліджень, заключного аналізу та висновків.Робота ілюстрована 73 таблицями, 8 діаграмами. Список використаної літератури містить 269 джерел, серед них 73 вітчизняних та 196 іноземних.
Основний зміст роботи
Матеріал та методи дослідження. Залежно від методів лікування 142 хворих на РПЗ T3-T4N0Mx-0 розділили на три основні клінічні групи і групу порівняння. Розподіл хворих за стадіями відповідно до Міжнародної клінічної класифікації TNM (6 видання 2002р.) і ступенем диференціації по шкалі Глісона, віку, загальному терапевтичному статусу був подібним. 20 здорових донорів відповідного віку увійшли в контрольну групу.
І основну групу (комбіноване лікування - орхіектомія + 2% олійний розчин синестролу, який вводився по 0,25мл(5мг/д) внутрішньом'язево щоденно) складали 33 хворих з пухлинами передміхурової залози. Вік хворих становив 50-84 роки, середній вік - 67 років, клінічна стадія: Т3N0M0 - у 25(76,2%) хворих, T4N0Mх-0 - у 8(23,8%) хворих.
ІІ основну групу (лікування - стероїдний антиандроген андрокур 100мг/д в поєднанні з орхіектомією) складали 36 хворих віком 50-83 роки, середній вік - 66 років, клінічна стадія: T3N0M0 - у 26(72,2%) хворих, T4N0 Mх-0 - у10(27,8%) хворих.
ІІІ основну групу (лікування 2% олійним розчином синестролу у дозах (60мг/добу) складали 35 хворих на рак передміхурової залози віком 50-86 років, середній вік - 68 років, клінічна стадія: T3N0M0 - у 22(61,9%) хворих, T4N0 Mх-0 - у13(38,1%) хворих.
Групу порівняння (складали 38 хворих на рак передміхурової залози - 24(63,1%) пацієнта з T3N0M0 та 14(36,9%) хворих з T4N0Mх-0 віком 50-81 рік, середній вік - 65 років, яким проводилась хірургічна кастрація.
Розподіл хворих за патоморфологічною градацією по шкалі Глісона був наступний: у І основній групі було 5(15,1%) хворих меньше 5 балів, 9(27,3%) хворих 5-7 балів, 19(57,6%) більше 7 балів; у ІІ основній групі - 9(25%) хворих меньше 5 балів, 11(30,6%) хворих 5-7 балів, 16(44,4%) більше 7 балів; в ІІІ основній групі - 5(20%) хворих меньше 5 балів, 23(65,7%) хворих 5-7 балів, 5(14,3%) більше 7 балів; в групі порівняння - 9(23,7%) хворих меньше 5 балів, 21(55,3%) хворих 5-7 балів, 8(21,0%) більше 7 балів;
Усім хворим на рак передміхурової залози проводилося повне урологічне обстеження, що включало лабораторні методи обстеження (загальний аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз крові, коагулограма, визначення групи та резус-фактора крові). Діагноз встановлювали на основі скарг, анамнезу, фізикального обстеження та підтверджували, використовуючи наступні методи: ультрасонографію верхніх та нижніх сечових шляхів, рентгенографію поперекового відділу хребта та кісток тазу, сцинтографію скелету, комп'ютерну томографію, пальцеве; УЗД нирок, сечового міхура, ПЗ; рентгенологічне дослідження (оглядову та екскреторну урографію).
З метою вивчення гормонального статусу хворих на РПЗ визначали вміст у плазмі крові ЛГ, Т за методом Van Damm із використанням суспензії інтерстиціальних клітин сім'яників мишей та стандарту ЛГ людини, каліброваного по 1 Міжнародному стандарту у 69/48 (“Sigma”, США).
Кров на імунологічне дослідження забирали до оперативного лікування і в ранньому післяопераційному періоді (до 10 днів після операції). Дослідження клітинного імунітету проводилось з використанням панелі моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів -- загальної популяції (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-кіллерів-супресорів (CD8+), NK-клітин (CD16+), В-лімфоцитів (CD20+), імуноцитів з експресією рецепторів до ІЛ-2 (CD25+), факторів апоптозу (CD95+) та рецепторів HLA-Dr. Мазки для імунологічного дослідження готувались по методиці Кадагидзе З. Г. (1986) і досліджувались за допомогою люмінесцентного мікроскопу ЛЮМАМ-Р1 при об'єктиві х 90 та окулярі х 9.
Усі числові показники, отримані в результаті досліджень, обробляли методом варіаційної статистики за Ст'юдентом- Фішером. Вірогідність різниці між показниками, які порівнювались, визначали за допомогою критеріїв Ст'юдента. За мінімальну величину вірогідності брали значення р<0,05. Статистичну обробку даних проводили за допомогою програми Statistika for Windows.
Результати дослідження та їх обговорення. Результати комбінованої терапії з застосуванням кастрації і малих доз естрогену(33 хворих. Через 3 місяці у 18(54,5%) хворих була досягнута часткова ремісія: помітне покращення самопочуття, полегшення відтоку сечі, у 15(45,5%) - стабілізація процесу. З врахуванням результатів 6 -місячного комбінованого лікування, часткова ремісія була досягнута у 19(57,6%) хворих, стабілізація стану - у 13(39,4%), прогресування було відмічено в одному випадку(3.0%)(табл. 1).
Таблиця 1. Оцінка ефективності 6-ти місячного лікування хворих на РПЗ основних груп і групи порівняння за критеріями ВООЗ
|
Метод лікування |
Результати лікування, n(%) |
||||||
|
Часткова ремісія |
Стабілізація |
Прогресування |
|||||
|
Через 3 міс. |
Через 6 міс. |
Через 3 міс. |
Через 6 міс. |
Через 3 міс. |
Через 6 міс. |
||
|
Орхектомія + синестрол 5 мг/д |
18 (54,5) |
19 (57,6) |
15 (45,5) |
13 (39,4) |
- |
1 (3,0) |
|
|
Орхіектомія + андрокур 100мг/д |
21 (58,3) |
17 (47,3) |
14 (38,9) |
16 (44,4) |
1 (2,8) |
3 (8,3) |
|
|
Синестрол 60мг/д |
20 (57,1) |
18 (51,4) |
15 (42,9) |
12 (34,2) |
- |
5 (14,4) |
|
|
Двостороння орхіектомія |
22 (57,4) |
13 (34,2) |
13 (34,2) |
21 (55,3) |
3 (7,9) |
4 (10,5) |
Дослідження рівня ПСА показало зниження показників у 2,5 раза після 3-місячного лікування та зниження показників у 3,3 рази протягом 6 місяців лікування.
Об'єм ПЗ після 6-місячного лікування за даними УЗД зменшувався на 40,1 %, розміри ПЗ складали в середньому (4,18 ± 0,18) х (4,11 ± 0,19) х (4,00 ± 0,19) см., об”єм - (34,26 ± 0,54) см3.
Якість життя пацієнтів цієї групи за критеріями ВООЗ після 6 - ти місячного лікування була оцінена таким чином: 1 балу відповідав стан 17(51,5%), 2 балам - 12(36,4%), 3 балам - 3(9,1%, 4 балам - 1(3,0%)(табл. 2).
Аналіз ускладнень, пов”язаних із застосуванням комбінованого лікування (орхіектомія + синестрол), довів, що тяжких побічних реакцій не спостерігали. У 3(9,5%) хворих мало місце загострення хронічної коронарної недостатності, у 3(9,0%) підвищення артеріального тиску.
Таблиця 2. Оцінка стану хворих після різних методів лікування
|
Метод лікування |
Оцінка стану хворих в балах |
|||||
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
||
|
К + С(м/д) |
- |
17(51,5%) |
12(36,4%) |
3(9,1%) |
1(3,0%) |
|
|
К + А |
- |
14(38,9%) |
18(50%) |
3(8,3%) |
1(2,8%) |
|
|
С(тр/д) |
- |
5(14,3%) |
8(22,8%) |
15(42,9%) |
7(20,0%) |
|
|
К |
- |
12(31,5%) |
18(47,4%) |
5(13,2%) |
3(7,9%) |
Примітки: 1. А - андрокур, С - синестрол, К - кастрація
Згідно з результатами гормональних досліджень, вміст ЛГ(лютеїнізуючий гормон), Т(тестостерон) зменшувався у(1,3 і 3,2 рази - відповідно) через 3 місяці та залишався низьким(9,5 МЕ/л і 1,4 нмоль/л - відповідно), порівняно з базальним після 6 місяців комбінованого лікування (табл. 3).
Комбіноване лікування РПЗ з застосуванням кастрації у поєднанні з синестролом в малих дозах забезпечувало досягнення стійкого клінічного ефекту у хворих на РПЗ з III - IV стадією та трирічне виживання в 88% та 63% пацієнтів відповідно.
Результати максимальної андрогенної блокади стероїдним антиандрогеном андрокуром в поєднанні з орхіектомією(36 хворих). Через 3 місяці часткова ремісія була констатована у 21(58,3%)хворих, стабілізація процесу у 14(38,9%), через 6 місяців - у 17(43,7%) та 16(44,4%), відповідно. Прогресування процесу через 3 місяці спостерігали у 1(2,8%) хворого, через 6 місяців у 3(8,3%) хворих.
Аналізуючи результати 6 місячного комбінованого лікування андрокуром в поєднанні з орхіектомією, ми отримали наступні дані: стабілізація стану констатована у 23(63,9%) пацієнтів, погіршення - у 12(33,3%), помер через 10 місяців після початку лікування 1(2,8%) хворий від генералізації процесу(табл. 1).
Дослідження ПСA крові показало зниження показників майже у 2,5 рази протягом 3 місяців, та у 3,2 рази протягом 6 місяців лікування.
Об'єм ПЗ після 6-місячного лікування за даними УЗД зменшувався на 38,5%, розміри ПЗ складали в середньому (4,12 ± 0,06) х (4,11 ± 0,06) х (4,13 ± 0,18)см., об”єм - (34,34 ± 0,56)см3.
Важких ускладнень з боку серцево - судинної системи після 6-місячного лікування не було в жодному випадку. У 3(5,5%) хворих мало місце загострення хронічної коронарної недостатності, у 3(8,3%) хворих відмічено помірне підвищення артеріального тиску.
Таблиця 3. Динаміка вмісту гормонів при різних методах лікування (М±м)
|
Метод лікування |
Показники |
Базальний рівень |
Через 3 місяці |
Через 6 місяців |
|
|
Орхектомія + синестрол 5мг/д |
ЛГ МЕ/л |
12,5 0,4 |
9,3 0,1 |
9,5 0,08* |
|
|
Т н/моль/л |
7,8 0,09 |
1,2 0,09 |
1,4 0,04* |
||
|
Орхектомія + андрокур 100мг/д |
ЛГ МЕ/л |
14,5 0,3 |
10,4 0,1 |
10,7 0,4* |
|
|
Т н/моль/л |
8,3 0,1 |
1,3 0,1 |
1,5 0,1* |
||
|
Синестрол 60мг/д |
ЛГ МЕ/л |
8,9 0,1 |
6,4 0,05 |
7,9 0,1* |
|
|
Т н/моль/л |
7,2 0,08 |
3,6 0,07 |
4,3 0,1* |
||
|
Двостороння орхіектомія |
ЛГ МЕ/л |
10,4 1,0 |
11,4 1,6 |
12,0 1,2* |
|
|
Т н/моль/л |
6,3 1,0 |
1,5 0,1 |
1,7 0,1* |
Примітки * - вірогідність відмінностей показників до та після лікування (Р < 0,05)
Якість життя пацієнтів цієї групи була оцінена таким чином: 1 балу відповідав стан 14(38,9%), 2 балам - 18(50,0%), 3 балам - 4(11,1%) (табл. 2).
Дослідження рівня гормонів показало, що під час комбінованого лікування (орохіектомія + андрокур) вміст Т суттєво зменшується протягом всього періоду спостереження - через 3 місяці рівень Т знижувався у 6,3 рази у порівнянні з базальним рівнем і залишався на такому рівні після 6-ти місячного лікування. Рівень ЛГ знижувався у 1,4 рази після 3 місяців лікування та залишався на такому значені після 6 місяців комбінованого лікування (табл.3).
Застосування андрокуру в поєднанні з кастрацією справляло меньш постійну та тривалу дію, трирічне виживання з III - IV стадією становило 84,6% та 60% відповідно.
Результати лікування естрогенами(35 хворих). Через 3 місяці часткова ремісія захворювання була досягнута у 19(54,3%) хворих, стабілізація стану у - 13(37,1%), прогресування процесу - у 3(8,6%).Через 6 місяців часткова ремісія захворювання була досягнута у 18(51,4%) хворих, стабілізація стану у 12(34,2%). Прогресування процесу було відмічено у 5(14,4%) (табл.1).
Об'єм ПЗ після 6-місячного лікування за даними УЗД зменшувався на 36,9%, розміри ПЗ складали в середньому (4,13 ± 0,07) х (3,97 ± 0,20) х (4,28 ± 0,05) см., об”єм - (34,81 ± 0,70)см3.
Дослідження рівня ПСА показало зниження показників у 1,6 рази протягом 3 місяців та у 2,7 рази протягом 6 місяців.
Ускладнення з боку серцево-судинної системи після 6-місячного лікування спостерігались у 23(65,7%) хворих. В структурі серцево - судинних ускладнень відмічені: інфаркт міокарду 1(2,8%), загострення ХКН у 9(25,7%), артеріальна гіпертензія 11(31,4%), загострення хронічного тромбофлебіту нижніх кінцівок у 2(5,7%) хворих.
Оцінюючи якість життя хворих, ми отримали наступні дані: 1 бал у 5(14,3%), 2 бали - у 8(22,8%), 3 бали - у 15(42,9%, 4 бали - у 7(20,0%) (табл.2).
Вміст Т в плазмі крові хворих лікуванні синестролм був значно нижчий (в 2 рази) ніж фонові значення на протязі 3 місяців і залишався зменшеним в 1,7 рази від фонового після 6 місяців. Рівень ЛГ знижувався в 1,4 рази після 3 місяців лікування, підвищувався в 1,2 рази від показників 3-х місячного лікування та залишався нижчим в 1,1 рази від початкових значень після 6 місяців лікування(табл.3).
Призначення синестролу в традиційних дозах приводило до швидкого позитивного ефекту, однак показники оцінки стану хворих виявилися невисокими через виникнення значної кількості (65,7%) ускладнень з боку серцево-судинної системи, трирічне виживання з III - IV стадією становило 86,4% та 53,8% відповідно.
Ефективність хірургічної кастрації в лікуванні РПЗ(38 хворих). Через 3 місяці часткова ремісія захворювання була досягнута у 22(57,4%) хворих, стабілізація стану у - 13(34,2%), прогресування процесу - у 3(7,9%).Через 6 місяців часткова ремісія захворювання була досягнута у 13(34,2%) хворих, стабілізація стану у 21(55,3%). Прогресування процесу було відмічено у 4(10,5%)(табл.1).
Об'єм ПЗ після 6-місячного спостереження за даними УЗД зменшувався на 39,6%, розміри ПЗ складали в середньому (4,31 ± 0,07) х (3,97 ± 0,18) х (4,42 ± 0,22) см., об”єм - (37,81 ± 0,49)см3.
Дослідження рівня ПСА показало зниження показників у 2 рази протягом 3 місяців та у 3,1 рази протягом 6 місяців спостереження.
Через 6 місяців після хірургічної кастрації в 94,2% випадків спостерігали приливи, часткову або повну імпотенцію, послаблення або відсутність лібідо відмічали 100% хворих, втомлюваність - 45,7% хворих, анемію - 22,8% хворих, депресію - 9(25,7%) хворих, зниження фізичної активності - 11(31,4%) хворих.
Оцінюючи якість життя хворих, ми отримали наступні дані: 1 бал у 12(31,5%), 2 бали - у 18(47,4%), 3 бали - у 5(13,2%), 4 бали - у 3(7,9%)(табл.2). рак передміхуровий залоза естроген
Кастраційний рівень Т в плазмі крові хворих після білатеральної орхіектомії досягав 1,5нмоль/л на протязі 3 місяців і залишався на рівні 1,7нмоль/л після 6 місяців. Рівень ЛГ підвищувався до 11,4МЕ/л після 3 місяців лікування кастрацією, та до рівня 12,0МЕ/л після 6 місяців спостереження (табл.3).
При застосуванні білатеральної орхіектомії трирічне виживання з III - IV стадією становило 79,2% та 50% відповідно.
Імуний статус хворих на рак передміхурової залози до операції білатеральної орхіектомії і в ранньому післяопераційному періоді. При дослідженні клітинної ланки імунітету(табл. 4) у хворих з Т2 кількість Т-хелперів (38,5 1,1) була підвищеною порівняно із контролем (33,2 2,9); вміст Т- кіллерів/супресорів вищий, ніж в контрольній групі - 16,6 0,5 проти 13,6 ± 1,7. Відмічається зростання кількості NK-клітин: 17,5 ± 1,9 проти 11,8 ± 1,04 в контрольній групі. Кількість загальної популяції лімфоцитів (CD3+) та В-лімфоцитів теж підвищена порівняно із контролем: CD3+ 58,2 ± 2,8 (контроль 48,9 ± 3,9) CD20+ (В-лімфоцити) 13,9 ± 1,3 - у контрольній групі 12,6 ± 0,6. Про наявність дисбалансу Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, у даній групі хворих вказує зниження пропорції (CD4+/C8+) - 1,4 ± 0,2, в контрольній групі 2,2 ± 0,2. У хворих із пухлинами ТЗ - Т4 відмічається зниження кількості хелперів та кіллерів/супресорів. Вміст NK-кіллерних клітин у хворих із ТЗ - Т4 не знижується нижче рівня контрольної групи. Кількість загальної популяції лімфоцитів (CD3+) та В-лімфоцитів у хворих із ТЗ -Т4 залишається підвищеною порівняно із контролем: CD3+ 59,2 ± 3,1 (контроль 48,9 ± 3,9), CD20+ (В-лімфоцити) 14,9 ± 1,3 - у контрольній групі 12,6 ± 0,6.
Зростання кількості CD8+ та CD4+ хворих з Т2, в популяції яких є ефекторні клітини має і компенсаторний характер Ї це відповідь організму на неоплазматичний процес. На наявність імунодефіциту вказує зниження імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+. Зниження експресії пізніх активаційних маркерів HLA-Dr - корелює із зниженням рівня експресії рецепторів до IL-2 (CD25+) у хворих із пухлинами Т2, що негативно впливає на імунну відповідь на неоплазматичний процес в організмі. У хворих на рак простати в стадії Т2 відмічається знижена здатність до апоптозу імунокомпетентних клітин порівняно з контрольною групою, що є добрим прогностичним критерієм. У пізніх стадіях захворювання Т3 - Т4 наростає декомпенсація імунних механізмів, що супроводжується як зниженням активаційних маркерів CD25+, HLA-Dr, так підвищеною здатністю до апоптозу (збільшення експресії CD95+) імунокомпетентних клітин.
В ранньому післяопераційному періоді у хворих на рак простати спостерігається підвищення кількості кіллерів-супресорів (CD8+) в порівнянні з доопераційним періодом та з контрольною групою відповідно: до операції 11,5 ± 0,5, в ранньому післяопераційному періоді 17,3 ± 1,6, в контрольній групі 13,6 ± 1,7 .
Досить цікава динаміка змін природних кіллерних клітин NK(CD16+) , які відіграють основну роль в елімінації неопластичних клітин: до операції в наших хворих їх вміст майже не переважає рівень контрольної групи - відповідно 11,7 ± 2,1, в контролі 11,8 ± 1,0, в ранньому післяопераційному періоді їх кількість в два рази зменшується порівняно з контрольною групою, що є негативним явищем, оскільки це сприяє дисемінації неоплазматичних клітин.
Загальна популяція Т-лімфоцитів (CD3+) зазнає невеликих змін - перед операцією їхня кількість підвищена відносно контрольної групи - 59,2 ± 3,1 до операції, в контрольній групі 48,9 ± 3,9; в ранньому післяопераційному періоді їх кількість зростає - 61,4 ± 6,1. Можна думати, що це реакція імунної системи на оперативне втручання.
Закономірною є реакція гуморальної ланки імунітету на операцію: до операції кількість В-лімфоцитів є незначно збільшеною - 13,9 ± 1,3 відносно контрольної групи - 12,6 ± 0,6, в ранньому післяопераційному періоді їх концентрація збільшується - 14,4 ± 1,5 відносно показників до операції, так і контрольної групи. Про наявність дисбалансу Т- клітинних субпопуляцій свідчать показники пропорції CD4+/CD8+ - як до операці - 1,4 ± 0,2, так і в ранньому післяопераційному період - 1,9 ± 0,2 цей показник нижчий, ніж в контрольній групі - 2,2 ± 0,2.
Цікавою є динаміка змін CD4+ - хелперів, оскільки на даному етапі знань встановлено, що серед цієї популяції є і ефекторні клітини, які володіють цитотоксичною властивістю, тому зрозумілою є їх зростання в ранньому післяопераційному періоді - відповідно 31,4 ± 1,1(до операції), 49,1 ± 5,0 (після операції), 33,2 ± 2,9 (в контролі).
Кількість імуноцитів з експресією рецепторів до ІЛ-2 (CD25+) є зниженою у хворих як до операції, та залишається на низькому рівні в ранньому післяопераційному періоді - 9,7 ± 1,0 і 9,2 ± 1,0 відповідно, в контрольній групі 14,2 ± 1,4.
Здатність до апоптозу імунокомпетентних клітин є підвищеною до операції у хворих на рак простати і зниженою в ранньому післяопераційному періоді - відповідно 23,7 ± 2,3 та 14,8 ± 1,5, в контрольній групі 19,5 ± 2,1. Це явище носить позитивний характер - зниження здатності до апоптозу імунокомпетентних клітин в ранньому післяопераційному періоді сприяє ефективній елімінації імунною системою неопластично змінених клітин.
Динаміка змін популяції лімфоцитів з експресією HLA-Dr неоднозначна. Якщо до операції їх кількість була нижчою, ніж в контрольній групі - відповідно 9,95 ± 1,0 і 15,1 ± 1,5, що корелювало з експресією рецепторів до ІЛ-2 - відповідно 9,2 ± 1,2 і в контролі 19,9 ± 0,4. Після операції відносна кількість лімфоцитів з експресією HLA-Dr достовірно зросла до 20,9 ± 2,1.
Цитокіновий статус у хворих на рак простати до оперативного втручання - білатеральної орхіектомії та в ранньому післяопераційному періоді. Як видно з таблиці 5 у хворих спостерігається достовірне зростання до операції в крові г - інтерферону (14,4 ± 1,3 в контролі 7,8 ± 0,8). Цей показник корелює з показниками клітинного імунітету, які засвідчують зростання в передопераційному періоді кількісного складу Т-хелперів та NK-клітин, які є основними продуцентами г - інтерферону. У субпопуляцію Т-хелперів входять Т-хелпери 1 типу, які продукують - інтерферон, та Т-хелпери 2 типу, які продукують IL-10. Активація Т-хелперів 1 типу ініціює імунну відповідь по клітинному типу, що відіграє ключову роль в антипухлинному захисті організму. Другим важливим продуцентом -інтерферону є NK-клітини, кількість яких до операції є також підвищеною.
До операції достовірно знижується в крові концентрація IL-10 порівняно з контрольною групою - 9,2 ± 1,2 і в контролі 19,9 ± 0,4. Цей цитокін продукується Т-хелперами II типу, В-лімфоцитами, пригнічуючи функцію Т-хелперів І типу, ініціюючи відповідь імунної системи по гуморальному типу. IL-10 знижує синтез -інтерферону та ряду важливих антипухлинних цитокінів, таких як -ФНП, IL-2. Зниження концентрації IL- 10 в крові хворих з пухлинами передміхурової залози до операції - білатеральної орхіектомії супроводжується тенденцією до підвищення в крові рівня В-лімфоцитів. Дуже важливим цитокіном з вираженою антизапальною дією є IL-2. IL-2 ініціює утворення з NK-клітин лімфокінактивованих клітин (ЛАК), які здатні спонтанно знищувати злоякісні та інші види клітин - мішеней. У стимульованих IL-2 NK-клітин з'являється властивість лізувати клітини новоутворів нирково-клітинного раку, раку сечового міхура та раку простати.
Зниження концентрації IL-2 в передопераційному періоді у хворих супроводжується зниженням рівня експресії рецепторів до ІL-2. Зниження в крові у хворих до операції такого важливого цитокіну як IL-2 суттєво зменшує протипухлинний захист. Ще одним важливим цитокіном з протипухлинною та прозапальною дією є - ФНП. Його рівень в крові хворих з неопластичним процесом передміхурової залози до операції - білатеральної орхіектомії є зниженим.
Таблиця 5. Показники цитокінового статусу в хворих на рак простати після операції - білатеральна орхіектомія
|
Групи хворих |
-інтерферон (пг/мл) |
IL-10 (пг/мл) |
IL-2 (пг/мл) |
-ФНП (пг/мл) |
|
|
1. Контроль(n=20) |
7,8 ± 0,8 |
19,9 ± 0,4 |
41,1 ± 2,1 |
139,8 ± 5,5 |
|
|
2. До операції (n=40) |
14,4 ± 1,3 |
9,2 ± 1,2 |
7,1 ± 1,9 |
42,4 ± 7,1 |
|
|
3. Після операції(n=40) |
15,8 ± 1,9 |
2,0± 0,3 |
15,0 ± 2,3 |
121.8 ± 10,9 |
|
|
t1.2 |
4,31 |
8,46 |
12,01 |
10,65 |
|
|
p1.2 |
0,001 |
0,001 |
0,001 |
0.001 |
|
|
t2.3 |
0,6 |
5,82 |
2,65 |
6.1 |
|
|
p2.3 |
0,02 |
0.001 |
0.01 |
0.001 |
|
|
t1.3 |
3.88 |
35.8 |
8.38 |
1.47 |
|
|
p1.3 |
0.001 |
0.001 |
0.001 |
0.02 |
Після операції концентрація -інтерферону в крові незначно підвищується порівняно з передопераційним періодом (відповідно 15,8 ± 1,9 і 14,4 ± 1,3 в контролі 7,8 ± 0,8), що корелює з рівнем Т-хелперів, відносна кількість яких порівняно з передопераційним періодом зростає. На відміну від передопераційного періоду, ще один продуцент г -інтерферону - NK-клітини - відчутно зменшуються в післяопераційному періоді і набирають значення вдвічі нижчого, ніж в контрольній групі. Концентрація IL-10 - протизапального і пропухлинного цитокіну в післяопераційному періоді різко знижується більше ніж в 4 рази (відповідно 2,0 ± 0,3, до операції 9,2 ± 1,2, в контролі 19,9 ± 0,4), що може сприятливо впливати на антибластомний захист організму. Концентрація IL-2 після операції має тенденцію до підвищення порівняно з передопераційним показником, але залишається в 3 рази менше як в контролі.
Зниження в післяопераційному періоді концентрації IL-2 в крові, порівняно з контролем суттєво може знижувати протипухлинний захист організму, сприяючи дисемінації неоплазматичних клітин. Зростання альфа - ФНП - після операції порівняно з передопераційним періодом, також сприяє антипухлинному потенціалу організму.
Висновки
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення актуальної наукової задачі- основана на застосуванні хірургічної кастрації у поєднанні з малими дозами естрогенів. З використанням панелі моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів та цитокінів г-інтерферону, IL-2, IL-10 та б-ФНП у хворих на РПЗ оцінено статус клітинного імунітету та цитокінового профілю в передопераційному та в ранньому післяопераційному періоді після хірургічної кастрації, результати дослідження - можливий моніторинг дисемінації неоплазматичного процесу в передміхуровій залозі, що має суттєве значення для урології.
1. Використання низьких доз естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією в лікуванні хворих на рак простати є клінічно найбільш виправданим - після 6 місячного лікування цієї групи хворих прогресування процесу виявлено в 3,0%, в той час як в II основній групі(орхіектомія+андрокур) прогресування через 6 місяців лікування виявлено в 8,3% хворих, в III основній групі(синестрол в традиційних дозах) - 14,3%, в групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) - 10,5%.
2. У хворих I основної групи(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) рівень ЛГ та Т в крові через 3 місяці від початку лікування знижувався в 1,3 і 6,5 рази, і через 6 місяців залишався на такомуж рівні в порівнянні з базальним; у хворих II основної групи(орхіектомія+андрокур) рівень Т через 3 і 6 місяців від початку лікування знижувався в 6,4 і 5,5 рази відповідно, рівень ЛГ знижувався в 1,4 рази через 3 місяці від початку лікування і залишався на тому ж рівні і через 6 місяців від початку лікування в порівнянні з базальним. В III основній групі(синестрол в традиційних дозах) рівень Т через 3 місяці знижувався в 2 рази і залишався зниженим в 1,7 раз через 6 місяців спостереження. Вміст ЛГ в крові через 3 місяці від початку лікування знижувався в 1,4 рази порівнянно з фоновим і залишався зменшеним в 1,1 рази від фонового через 6 місяців. В групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) рівень Т через 3 місяці знижувався в 4,8 рази і залишався зниженим в 4,3 рази через 6 місяців спостереження. Рівень ЛГ від початку лікування підвищувався, перевищуючи показники фонового значення через 3 і 6 місяців в 1,1 і 1,2 рази відповідно.
3. У хворих на РПЗ до операції спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, який проявляється зростанням кіллерів/супресорів та зниженням пропорції CD4+/CD8+. У хворих з пухлинами Т3-Т4 більш виражені ознаки дисбалансу Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: у них поряд із зниженням пропорції CD4+/CD8+ знижується вміст Т-хелперів та кіллерів-супресорів, встановлено зниження експресії рецепторів до інтерлейкіну-2, підвищена здатність імунокомпетентних клітин до апоптозу та зниження кількості імуноцитів з експресією рецепторів HLA-DR.
4. У хворих на РПЗ з пухлинами Т3-Т4 в ранньому післяопераційному періоді після орхектомії спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, який проявляються зниженням пропорції CD4+/CD8+, зростанням кількості кіллерів-супресорів CD8+, зниженням в 2 рази порівняно з контрольною групою відносної кількості NK-клітин, що сприяє дисемінації неоплазматично змінених клітин, виявлено зростання кількості імунокомпетентних клітин з експресією рецепторів HLA-Dr.
5. До операції орхіектомії у хворих на РПЗ спостерігається збільшення в 2 рази - інтерферону, зниження IL-10 в 2 рази порівняно з контролем, зниження IL-2 та -ФНП. Після операції у цій групі хворих концентрація - інтерферону незначно підвищується, але залишається більш ніж в 2 рази вищою контролю; IL-10 знижується більше ніж в 4 рази порівняно з доопераційним показником; концентрація IL-2 підвищується, але залишається в 3 рази нижчою від базового рівня, --ФНП зростає в 3 рази порівняно з контролем, недосягаючи фонових показників.
6. У хворих I основної групи(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) протягом 6 місяців спостеження в 3,0% з них виявлено прогресування основного процесу, а показники гормонального статусу найбільш оптимальні - концентрація в крові ЛГ та Т достовірно залишається зниженою в 1,3 і 6,5 рази протягом 6 місяців спостереження; у хворих II основної групи(орхіектомія+андрокур) в 8,3% випадках виявлено прогресування процесу, що відповідає гіршим показникам гормонального статусу в порівнянні з I групою - рівень Т знижується в 2 рази, рівень ЛГ знижується але не так різко як в I основній групі, але все ж залишається нижчим контролю ; в III основній групі(синестрол в традиційних дозах), де досягнуто найгірші результати - прогресування процесу в 14,7% - рівень Т через 6 місяців знижується в 1,7 рази, а рівень ЛГ через 6 місяців залишався зменшеним в 1,1 рази від початкових значень. В групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії), де прогресування процесу спостерігалось в 10,5% - рівень Т через 6 місяців знижується в 4,3 рази, а рівень ЛГ через 6 місяців перевищував показники контролю в 1,2 рази.
7. Застосування комбінованого лікування РПЗ з застосуванням кастрації у поєднанні з внутрішньом'язевим введенням синестролу в малих дозах забезпечує досягнення стійкого клінічного ефекту у хворих на РПЗ з III - IV стадією та трирічне виживання в 88% та 63% пацієнтів відповідно. Після застосування андрокуру в поєднанні з кастрацією трирічне виживання з III - IV стадією становило 84,6% та 60% відповідно. Призначення синестролу в традиційних дозах приводило до швидкого позитивного ефекту, однак показники оцінки стану хворих виявилися невисокими через виникнення значної кількості(65,7%) ускладнень з боку серцево-судинної системи, трирічне виживання з III - IV стадією становило 86,4% та 53,8% відповідно. При використанні білатеральної орхіектомії спостерігали лише короткочасний позитивний ефект у хворих з наявністю віддалених метастазів, трирічне виживання з III - IV стадією становило 79,2% та 50% відповідно.
Практичні рекомендації
1. Досягнення максимальної андрогенної блокади у хворих на РПЗ слід проводити під контролем показників гормонального статусу, що дозволить обрати раціональну схему лікування та здійснити об'єктивну оцінку її клінічної ефективності. Вміст тестостерона і лютеїнізуючого гормона є найбільш інформативними показниками у виборі нових лікарських засобів у лікуванні РПЗ.
2. У хворих на РПЗ із ІІІ-IV стадіями захворювання показана комбінована терапія з застосуванням кастрації у поєднанні з внутрішньом'язевим введенням синестролу по 0,25мл(5мг/д) що дає можливість практично уникнути негативного побічного впливу високих доз естрогенів на серцево - судинну систему та печінку, і досягнути доброго клінічного ефекту.
3. Результати дослідження імунного та цитокінового статусу у хворих на РПЗ до і після білатеральної орхіектомії - зниження здатності до апоптозу імунонокомпетентних клітин в ранньому післяопераційному періоді, як можливий моніторинг дисемінації неоплазматичного процесу в передміхуровій залозі.
Список опублікованих праць за темою дисертації
1. Борис Ю. Б. Зміни імунного статусу в ранньому післяопераційному періоді після орхектомії у хворих на рак простати / Ю. Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Acta Medica Leopoliensia. - 2006. - Т. 12, №2. - С. 104-106. Здобувач проводив лікування хворих, зібрав дані, провів статистичний аналіз, написав, редагував та оформив статтю.
2. Юсюк М. Ю. Стан клітинного імунітету у хворих на рак передміхурової залози до оперативного втручання / М. Ю. Юсюк// Практична медицина. - 2006. - Т. 12, №4. - С. 87-90.
3. Борис Ю. Б. Використання малих доз естрогену в комбінованій терапії раку передміхурової залози з застосуванням хірургічної кастрації / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Урологія. - 2006. - №4. - С. 54-63. Здобувач провів обстеження хворих, статистичний аналіз, редагування та оформлення статті.
4. Борис Ю. Б. Сучасні погляди на методи лікування раку передміхурової залози / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк //Ліки України. - 2005. - №10 - С. 100-103. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.
5. Борис Ю. Б. Сучасні погляди на методи лікування раку передміхурової залози / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк //Ліки України. - 2005. - №11 - С. 122-128. Здобувачу належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.
6. Борис Ю. Б. Імунний та цитокіновий статус хворих на рак простати до та після орхіектомії / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Матеріали наукових праць 5 Українсько - Польського симпозіума урологів, - Львів, 4-6 травня, 2007р. - С. 68-70. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.
7. Борис Ю. Б. Лікування раку передміху-рової залози малими дозами естрогенів / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Матеріали наукових праць 5 Українсько - Польського симпозіума урологів, - Львів, 4-6 травня, 2007р. - С. 87-90. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.
8. М.Ю. Юсюк Порівняльна характеристика комбінованої естроген антиандрогенної терапії раку передміхурової залози з застосуванням хірургічної кастрації / М.Ю. Юсюк, Ю.Б. Борис //Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання урології”: Тези доповіді. - Чернівці, 2006. - С.5. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.
Анотація
Юсюк М.Ю. Комбіноване лікування хворих на рак передміхурової залози в стадії Т3 - Т4 з використанням малих доз естрогенів. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06. - урологія. - ДУ “Інститут урології АМН України”, Київ, 2008.
В дисертації проведена порівняльна оцінка ефективності лікування 142 хворих, які були розподілені на три основні групи та групу порівняння: І основна група(33 хворих) отримували низькі дози естрогенів (2% олійний розчин синестролу по 0,25 мл - 5мг/д) в поєднанні з білатеральною орхіектомією: ІІ основна група(36 хворих) отримували стероїдний антиандроген андрокур(100мг/д) в поєднанні з білатеральною орхіектомією; ІІІ основна група(35 хворих) отримували синестрол (2% олійний розчин 60мг/д); група порівняння(38 хворих) - проводилась білатеральна орхіектомія.
Комбіноване лікування РПЗ з застосуванням кастрації у поєднанні з синестролом в малих дозах забезпечувало досягнення стійкого клінічного ефекту у хворих на РПЗ з III - IV стадією та трирічне виживання в 88% та 63% пацієнтів відповідно.
Застосування андрокуру в поєднанні з кастрацією справляло меньш постійну та тривалу дію, трирічне виживання з III - IV стадією становило 84,6% та 60% відповідно. Призначення синестролу в традиційних дозах приводило до швидкого позитивного ефекту, однак показники оцінки стану хворих виявилися невисокими через виникнення значної кількості (65,7%) ускладнень з боку серцево-судинної системи, трирічне виживання з III - IV стадією становило 86,4% та 53,8% відповідно. При застосуванні білатеральної орхіектомії трирічне виживання з III - IV стадією становило 79,2% та 50% відповідно.
Проаналізовано стан імунного та цитокінового статусу в стадії Т2 - Т4 в передопераційному періоді та в ранньому післяопераційному періоді після орхіектомії в стадії Т3 - Т4, як складової антипухлинної резистентності.
У хворих з пухлинами Т2 до операції спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зростання кіллерів/супресорів та зниженням пропорції CD4+/CD8+. З пухлинами Т3 - Т4 більш виражені ознаки дисбалансу Т - клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зниження пропорції CD4+/CD8+, зниження вмісу Т - хелперів та кіллерів - супресорів; зниження експресії рецепторів до інтерлейкіну - 2, зниження кількості імуноцитів з експресією рецепторів HLA - DR.
В ранньому післяопераційному періоді спостерігаються дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зниження пропорції CD4+/CD8+, зростання кількості кіллерів-супресорів CD8+, зниження відносної кількості NK-клітин, зростання кількості імунокомпетентних клітин з експресією рецепторів HLA-Dr. Цитокіновий статус: до операції: збільшення протипухлинного цитокіну - інтерферону і зниження кількості пропухлинного цитокіну IL-10; зниження концентрації протипухлинного цитокіну IL-2 та -ФНП. В ранньому післяопераційному періоді - імунна відповідь ініціюється по клітинному типу: незначне підвищення концентрації антипухлинного - інтерферона і зниження пропухлинного цитокіна IL-10; підвищення концентрації протипухлинного цитокіна IL-2 і -ФНП.
Ключові слова: РПЗ - рак передміхурової залози, естрогени, білатеральна орхіектомія, імунний статус, цитокіни, клітинний імунітет.
Аннотация
Юсюк М.Ю. Комбинированное лечение больных раком простаты в стадии Т3 - Т4 с использованием низких доз эстрогенов. - Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06. - урология. -ГУ “Институт урологии АМН Украины”, Киев, 2008.
Проведено комплексное обследование и лечение 142 больных, которые были распределены на три основные группы и группу сравнения: І основная группа(33 больных) получали низкие дозы эстрогенов (2% масляный раствор синестрола по 0,25 мл - 5мг/д внутримышечно) в сочетании с билатеральной орхиэктомией; ІІ основная группа(36 больных) получали стероидный антиандроген андрокур(100мг/д) в сочетании с билатеральной орхиэктомией; ІІІ основная группа(35 больных) получали синестрол в высоких дозах(2% масляный раствор 60мг/д); група сравнения (38 больных) - проводилась билатеральная орхиэктомия.
Использование низких доз эстрогенов с применением кастрации в лечении больных на рак простаты клинически более оправдано- после 6 месячного лечения этой группы больных прогресирование процесса выявлено в 3.0%, в то время когда во II основной группе (орхиэктомия+ андрокур) прогресирование через 6 месяцев лечения выявлено у 8,3% больных, в III основной группе ( синестрол в традиционных дозах)-14,3%, в группе сравнения ( орхиэктомия в режиме монотерапии)-10,5%. Комбинированое лечение РПЖ с применением кастрации в сочетании с низкими дозами синестрола обеспечивает достижение стойкого клинического еффэкта у больных РПЖ с III - IV стадией и трехгодичное выживание 88% и 63% пациентов соответственно. Применение андрокура в сочетании с кастрацией справляло менее постоянное и длительное действие, трехгодичное выживание с III - IV стадией составиляло 84,6% и 60% соответственно. Назначение синестрола в традиционних дозах приводило к быстрому положительному эффекту, однако показатели оценки состояния больных оказались невысокими из-за значительного количества (65,7%) осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, трехгодичное выживание с III - IV стадией составляло 86,4% и 53,8% соответсвенно. При применении билатеральной орхиэктомии трехгодичное выживание с III - IV стадией составляло 79,2% та 50% соответственно.
Проанализировано состояние иммунного и цитокинового статуса у больных раком простаты в стадии Т2 - Т4 в передоперационном периоде и посляоперационном периоде после орхиэктомии в стадии Т3 - Т4, как составляющей антиопухолевой резистентноси.
У больных с опухолями Т2 до операции наблюдается дисбаланс Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов: возростание киллеров/супресоров и снижение пропорции CD4+/CD8+. У больных с опухолями Т3-Т4 больше выражены признаки дисбаланса Т-клеточних субпопуляций лимфоцитов: наряду со снижением пропорции CD4+/CD8+ снижается содержание Т-хелперов и киллеров-супресоров; снижается экспресия рецепторов к интерлейкину-2, повышена способность иммуннокомпетентных клеток к апоптозу и снижение количества иммуноцитов с экспресией рецепторов HLA-DR. В раннем посляоперационном периоде с опухолями Т3-Т4 наблюдается дисбаланс Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов, который проявляется снижением пропорции CD4+/CD8+, возростанием количества киллеров-супресоров CD8+, снижением относительного количества NK-клеток, что содействует дисеминации неоплазматически измененних клеток, выявлено возростание количества иммунокомпетентных клеток с экспрессией рецепторов HLA-Dr. Цитокиновый статус: до операции орхиэктомии наблюдается увеличение противоопухолевого цитокіна - интерферона и снижение количества проопухолевого цитокина IL-10; снижение концентрации противоопухлевого цитокина IL-2 и -ФНО, что уменшает противоопухолевый потенциал. В раннем послеоперационном периоде иммунный ответ иниициируется по клеточному типу с незначительным повышением концентрации противоопухолевого - интерферона снижением проопухолевого цитокина IL-10, повышением концентрации противоопухлевого цитокина IL-2 и -ФНП, что указывает на тенденцию к возростанию противоопухолевого потенциала.
Ключевые слова: РПЖ - рак предстательной железы, эстрогены, билатеральная орхиэктомия, иммунный статус, цитокины, клеточный иммунитет.
Annotation
Yusiuk M. Yu. The combined treatment of patients with prostate gland cancer in Т3 -Т4 stage, with the use of small Estogeneas doses - Manuscript.
The dissertation for obtaining the scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.06 -Urology. - The institute of urology of AMS of Ukraine. Kyiv. 2008.
In the dissertation the researcher carried out the comparative evaluation of the effectiveness of 142 patients treatment,These patients wre distributed on 3 main groups and fct comparison group: I main group /33 patients/ got low estrogene doses /2 % oil solution of Sinestrol / I dose -0,25 ml -5 mg/d /,in combination with bilateral orkhiectomy; II main group /36 patients/ got a steroid antiandrogen iindrocur /100 mg/d/, in combination with bilateral orkhiectomy; III main group /35 patients/ got* sinestrol (2% oil solution, 60 mg/d ); the comparison group ( 38 patients) - bilateral orkhiectomy has been carried out.
Подобные документы
Новоутворення передміхурової залози. Сечовий міхур. Доброякісні епітеліальні пухлини. Аденома передміхурової залози. Цистографія - інформативний метод діагностики. Рентгенівська комп'ютерна томограма. Диференціальна діагностика та методи лікування.
реферат [21,6 K], добавлен 06.12.2008Клінічна картина, етіологія, лікування при гострому та хронічному простатитах. Лікувальна фізкультура як складова фізичної реабілітації в лікуванні захворювань передміхурової залози. Оцінка ефективності засобів фізичної реабілітації на організм хворих.
контрольная работа [261,7 K], добавлен 08.03.2015Ранній післяопераційний період з використанням традиційного лікування хворих після стандартних хірургічних втручань у щелепно-лицевій ділянці. Часткова паротидектомія при аденомі привушної залози. Комплексне лікування хворих стоматологічного профілю.
автореферат [94,7 K], добавлен 21.03.2009Рак молочної залози – найпоширеніше онкологічне захворювання у жінок. Сучасна тактика лікування хворих і використання комплексного впливу: хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія та гормонотерапія. Проведення неоад'ювантної хіміотерапії.
автореферат [34,2 K], добавлен 12.03.2009Важливість проблеми псоріазу. Поглиблене клініко-лабораторне обстеження в динаміці хворих на псоріаз. Порівняльний аналіз найближчих (після лікування) та віддалених результатів клінічної ефективності лікування хворих на псоріаз за алгоритмом клініки.
автореферат [49,0 K], добавлен 04.04.2009Показники захворюваності та результати лікування раку щитоподібної залози. Удосконалення техніки виконання екстрафасціальної тиреоїдектомії у хворих. Морфологічні особливості різних форм раку щитоподібної залози. Удосконалених методів лікування хвороби.
автореферат [58,1 K], добавлен 12.03.2009Характеристика оксифільноклітинного раку щитоподібної залози за матеріалами Київської міської клінічної лікарні. Характеристика хворих та методи їх обстеження. Хірургічне лікування та післяопераційний нагляд. Можливості радіонуклідної діагностики.
автореферат [66,6 K], добавлен 06.04.2009Зростання захворюваності населення України на рак щитоподібної залози у віддалений після Чорнобильської катастрофи час. Характерні особливості клінічного і патогенетичного перебігу хвороби. Методи діагностики та хірургічного лікування хворих на рак.
автореферат [91,9 K], добавлен 11.04.2009Комбіноване лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації шляхом застосування сучасних методів діагностики та диференційованого використання хірургічних та нехірургічних методів лікування на основі даних клініко-статистичного прогнозування.
автореферат [96,3 K], добавлен 21.03.2009Поліпшення результатів лікування хворих-наркоманів на хірургічний сепсис шляхом корекції ступеня тяжкості ендотоксикозу та своєчасної переорієнтації програми лікування. Етіологічні чинники, особливості клінічної картини та симптоматики сепсису у хворих.
автореферат [49,7 K], добавлен 09.04.2009
