Створення та дослідження гомеопатичного комплексного засобу протиалергійної дії у формі гранул

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань застосовувались загальноприйняті органолептичні, фізико-хімічні, фармако-технологічні, мікробіологічні та фармакологічні методи досліджень, що дозволяють об'єктивно оцінювати якісні та кількісні характеристики препарату на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

При вивченні стану українського ринку монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів, гомеопатичних номенклатур різних країн та нормативних документів, які стосуються асортименту гомеопатичних препаратів, використовувались методи історичного, системного і статистичного аналізу та безпосереднього спостереження.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблено алгоритм створення рецептури ефективних та безпечних КГомП. На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних та біологічних досліджень вперше науково і експериментально обґрунтовано оптимальний склад і технологію КГомП протиалергійної дії «Алергін». З використанням фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних та біологічних методів вивчені властивості препарату. Розроблено методики якісного та кількісного аналізу, що ввійшли до АНД, яка регламентує якість, умови зберігання та термін придатності КГомП «Алергін». Фармакологічними дослідженнями доведена специфічна протиалергійна активність та практична нетоксичність препарату «Алергін» у формі гранул. Новизна досліджень захищена патентом України на винахід № 14863 від 16.10.2000 р. та патентом Російської Федерації № 2125457 від 27.01.99 р.

На підставі проведеного порівняльного аналізу номенклатур гомеопатичних препаратів різних країн Європи, США та України розроблено проект «Української номенклатури монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів», який надає змогу поширити асортимент гомеопатичних монопрепаратів у 2,85 рази та є важливим кроком у створенні нормативно-правової бази вітчизняної гомеопатичної медицини та фармації.

Практичне значення одержаних результатів. Створено та виробляється промисловістю новий вітчизняний препарат протиалергійної дії у формі гомеопатичних гранул «Алергін». Розроблено та апробовано технологію виробництва КГомП «Алергін» в умовах аптеки (Гомеопатична аптека № 12, м. Київ, акт апробації від 12.09.03 р.) та в умовах промислового виробництва (ТОВ «Арніка», акти апробації від 20.01.03 р. та 27.01.03 р.). Розроблено технологічний регламент ТР 64-14063961-2-98 і АНД на КГомП «Алергін», які затверджені наказом МОЗ України № 574 від 11.12.03 р. Отримано Реєстраційне свідоцтво на препарат «Алергін» № UA02510101. Технологія запропонованого препарату впроваджена у фармацевтичне виробництво ТОВ «Арніка» (акт впровадження від 12.03.04 р.).

На основі аналізу даних літератури, проведених досліджень асортименту гомеопатичних аптек та анкетування фахівців розроблено проект «Української номенклатури монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів».

Результати роботи використані при написанні навчально-методичного довідникового посібника «Комплексные гомеопатические препараты» (Х.: Изд-во НФаУ; Оригинал, 2006. - 320 с.)

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри управління та економіки фармації Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації НФаУ (акт впровадження від 10.02.08 р.), кафедри промислової фармації НФаУ (акт впровадження від 18.02.08 р.), на курсі технології лікарських засобів Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 12.03.08 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (акт впровадження від 12.02.09 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (акт впровадження від 25.04.09 р.).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. Особисто автором проведено аналіз даних літератури щодо етіології та патофізіології алергійних захворювань, а також перспектив використання КГомП у їх терапії. Проведено дослідження по розробці оптимального складу та раціональної технології КГомП протиалергійної дії. Проведені фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження зразків препарату, виготовлених різними способами. Результати випробувань статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом. Узагальнено результати експериментальних досліджень по вивченню специфічної протиалергійної активності та нешкідливості препарату, які проведені на базі ЦНДЛ НФаУ (м. Харків). Розроблено технологічний регламент і АНД на препарат «Алергін». Здійснено впровадження розробленого КГомП «Алергін» у промислове виробництво та медичну практику.

Проаналізовано асортимент монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів на фармацевтичному ринку України та за кордоном, що дозволило розробити принципи побудови та створити проект «Української номенклатури монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів».

Персональний внесок в усіх опублікованих наукових працях зі співавторами (Тихонова С.О., Тихонов О.І., Пімінов О.Ф., Немченко А.С., Ярних Т.Г., Бондарєва Л.В., Пасічник М.Ф., Хименко С.В., Квітчатая А.І., Яковлева Л.В. та ін.) вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на першій Українській науково-практичній конференції «Актуальні питання гомеопатичної медицини» (Одеса, 1998); V національному з'їзді фармацевтів України «Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті» (Харків, 1999); науково-практичному семінарі «Сучасний стан розвитку гомеопатії в Україні» (Харків, 2002); науково-практичній конференції «Современные вопросы гомеопатии. Миазматическая доктрина Ганемана и ее практическое применение» (Харків, 2003); ІІ з'їзді гомеопатів України (Київ, 2005); VI Національному з'їзді фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (Харків, 2005); Міжнародній науково-практичній конференції «Фундаментальні наукові дисципліни як основа гомеопатичної медицини» (Харків, 2005); International Congress EUROMEDICA (Hannover, 2005); 4-й Міжнародній конференції «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы» (Республіка Білорусь, Мінськ, 2006); Міжнародному конгресі «Internationaler Medizinischer Kongress» (Hannover, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2007); науково-практичній конференції «Фармацевтическое право и доказательная фармация в системе правоотношений: государство - закон - производитель - оптовик - менеджер - врач - пациент - провизор - лекарство - контролирующие и правоохранительные органы» (Харків, 2007); Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти, опубліковано 24 наукові роботи, у тому числі 6 статей у фахових виданнях, 8 тез доповідей, 1 довідник.

Об'єм та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 150 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів експериментальної частини, висновків, списку використаних джерел, додатків. Робота проілюстрована 33 таблицями та 18 рисунками. Бібліографія включає 202 джерела літератури, з них 42 іноземні.

У комплексному лікуванні алергійних станів можливо використання як монокомпонентних, так і комплексних гомеопатичних препаратів. КГомП зареєстровано в Україні біля 120, засоби протиалергійної спрямованості серед них відсутні. Кількість гомеопатичних монопрепаратів, дозволених до використання на вітчизняному фармацевтичному ринку у 1,5 - 2,0 рази менше, ніж у Росії, Білорусі та США.

Тому першим етапом нашої роботи стала розробка проекту «Української номенклатури монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів». Нами проаналізовано гомеопатичні номенклатури Російської Федерації, Республіки Білорусь, ряду європейських країн і США. На підставі проведених досліджень був розроблений сучасний варіант національної номенклатури, який містить 2275 назв гомеопатичних монопрепаратів і дає змогу збільшити їх асортимент у 2,85 рази відносно «Тимчасового переліку гомеопатичних лікарських засобів» (наказ МОЗ УРСР № 165 від 1989 р.), який включає 536 найменувань. Поширення асортименту легітимних гомеопатичних монопрепаратів надає можливість більш ефективного застосування гомеопатичного методу лікування, в тому числі при алергійних захворюваннях. До змісту проекту номенклатури нами включено традиційні назви гомеопатичних препаратів латиною, сучасні назви вихідної сировини латинською, українською і російською мовами, а також узагальнену довідкову інформацію з питань зберігання та реалізації гомеопатичних монопрепаратів (табл. 1).

Таким чином, розроблений нами проект «Української номенклатури монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів» є важливим кроком у створенні нормативно-правової бази вітчизняної гомеопатичної медицини та фармації.

Подальші дослідження були спрямовані на створення КГомП протиалергійної дії. Розробка складу КГомП відрізняється від аналогічного процесу в алопатії. Традиційно до складу КГомП включались компоненти із заданою клінічною спрямованістю, які посилювали дію один одного або діяли на різні ланки патологічного процесу. Для кожного компоненту визначалась відповідна потенція в залежності від рівня ураження (тканинний або функціональний). Але розвиток науки та накопичений експериментальний досвід вимагає удосконалення методики розробки рецептур КГомП

препарат алергін гранула розробка

Таблиця 1. Українська номенклатура монокомпонентних гомеопатичних лікарських засобів

Нами розроблено алгоритм, який дозволяє створити ефективний та безпечний КГомП і складається з 6-ти етапів (табл. 2):

Таблиця 2. Алгоритм розробки складу КГомП

Згідно даному алгоритму, симптоми респіраторної, харчової та інших форм алергії були використані для відбору гомеопатичних монопрепаратів, які потенційно придатні для включення до складу комплексу. Для оптимізації і прискорення реалізації цього етапу ми користувалися комп'ютерною програмою «Беннінгхаузен 1.3». Таким чином, на І етапі ми відібрали 9 гомеопатичних монопрепаратів - Allium cepa, Apis, Сaladium, Cyclamen, Ipecacuanha, Oleander, Sulphur, Urtica urens, Vipera redii (V. aspis). Усі відібрані компоненти дозволені до застосування в Україні наказом МОЗ УРСР №165 від 03.08.89 р. (ІІ етап). Крім того, вони є достатньо вивченими і описаними у фаховій літературі - керівництві В.Швабе «Гомеопатичні лікарські засоби», гомеопатичних фармакопеях Німеччини (2000) та Франції (1989).

З метою зменшення витрат на виробництво препарату з наданого переліку нами були виключені інгредієнти, сировина для виготовлення яких є важкодоступною (ІІІ етап). У нашому випадку це два монопрепарати: Vipera redii (Vipera aspis) - що готується зі свіжої отрути аспідової гадюки, яка мешкає у країнах Південної Європи та Сaladium (Сaladium seguinum) - препарат з кореневища, стебла та листя Діффенбахії сегвіна (Dieffenbachia seguina (L.) Schott.), яка росте у тропічних лісах Південної та Центральної Америки.

Об'єднання антидотів або антагоністів у складі одного комплексу може привести до розвитку функціональних розладів у організмі пацієнта. Наступні етапи відображають новизну нашого підходу і передбачають виключення зі складу комплексу тих компонентів, що можуть опинитися в антидотних (IV етап) або антагоністичних (V етап) взаємовідношеннях (за Дж.Г. Кларком). Було визначено, що Сaladium є антидотом по відношенню до Allium сера, Sulphur - до Oleander, а препарати Apis та Ipecacuanha є взаємними антидотами один одного. Проведений попарний аналіз патогенезів препаратів виявив необхідність виключити з переліку потенційних компонентів комплексу Сaladium, Ipecacuanha та Sulphur.

Препарати Allium сера, Apis, Cyclamen, Oleander та Urtica urens не вступають у антагоністичні відношення. Тобто перелічені вище компоненти з фармакологічної точки зору сумісні між собою і можуть бути включені до складу КГомП. Результати вивчення джерел літератури підтверджують доцільність об'єднання цих компонентів і з клінічної точки зору.

Дія КГомП «Алергін» спрямована на пригнічення патологічних симптомів. У гомеопатії максимальну дію саме на патологічні симптоми мають середні потенції. Склад нашого препарату містить інгредієнти рослинного та тваринного походження, для яких низькою потенцією є потенція х3, середньою - 6СН, високою - 30СН. Таким чином, вказані вище компоненти доцільно включити до складу КГомП «Алергін» у розведенні 6СН (VІ етап).

Згідно гомеопатичної технології для виготовлення препарату у формі гранул на останньому етапі потенціювання необхідно до 100,0 г допоміжної речовини (цукрова крупка) додати 1,0 г суміші діючих речовин (гомеопатичних розведень). Згідно правилам гомеопатичної фармації всі інгредієнти входять до складу суміші у рівній кількості. Таким чином, в результаті проведених досліджень обґрунтовано наступний склад КГомП у формі гранул «Алергін» для лікування алергійних захворювань (г): - Urtica urens 6СН - 0,2 г

- Nerium oleander 6СН - 0,2 г

- Cyclamen 6СН - 0,2 г

- Allium cepa 6СН - 0,2 г

- Apis mellifica 6СН - 0,2 г

- Цукрова крупка - 100,0 г

З метою підтвердження передбачуваної протиалергійної дії КГомП «Алергін» були проведені фармакологічні дослідження на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлевої. Вивчення протиалергійних властивостей тест-зразку «Алергін» проводили in vivo (тест «Кон'юнктивальна проба» на мурчаках - табл. 3) та in vitro (реакція непрямої дегрануляції мастоцитів - табл. 4).

Таблиця 3. Вплив тест-зразка «Алергін» на вираженість офтальмореакції

Встановлено, що на зазначених моделях тест-зразок «Алергін» проявляє виражені антигістамінні та протиалергійні властивості на рівні референтного препарату сиропу «Кларитин» (с. 6ANNA66007 виробництва фірми «Шеринг-Плау», Бельгія). Отримані результати експериментально підтверджують раціональність теоретичних висновків відносно складу нового КГомП «Алергін».

Таблиця 4. Вплив тест-зразка «Алергін» на дегрануляцію мастоцитів

Також було проведено дослідження по вивченню гострої токсичності препарату «Алергін» та встановлено, що відповідно до загальноприйнятої токсикологічної класифікації речовин препарат «Алергін» є практично нетоксичним (V клас токсичності, LD50 > 5000 мг/кг).

Розробка технології комплексного гомеопатичного препарату «Алергін»

У процесі виробництва комплексного препарату кожний з компонентів до певного етапу готують окремо відповідно до приватних статей гомеопатичної фармакопеї, а потім об'єднують у комплекс. Технологічний процес виробництва КГомП складається з наступних стадій:

1. отримання гомеопатичних матричних настойок;

2. отримання гомеопатичних розведень (потенцій);

3. отримання комплексу;

4. введення комплексу до складу лікарської форми;

5. фасування та пакування.

Аналіз літературних джерел показав, що виготовлення комплексного препарату можна проводити двома способами, які мають відмінності лише на стадії 3. Перший спосіб передбачає поєднання компонентів на кінцевому етапі потенціювання перед введенням в лікарську форму. Другий - поступове поєднання компонентів у проміжні виробничі комплекси з подальшим їх сумісним потенціюванням і введенням в лікарську форму.

При розробці технології комплексного гомеопатичного препарату «Алергін» ми провели фізичні, фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження одержаного препарату, виготовленого двома способами з метою вибору та оптимізації технології виготовлення КГомП у вигляді гранул (табл. 5).

Таблиця 5. Результати порівняння фізичних, фізико-хімічних та технологічних властивостей зразків гранул, отриманих різними способами