Оптимізація діагностики та хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози

Размещено на http://www.allbest.ru

Міністерство охорони здоровя України

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Нечай Олександр Павлович

УДК: 616.441 - 089 - 06

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ

МЕДУЛЯРНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.03 - хірургія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертація є рукописом

Роботу виконано в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Науковий керівник: кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Ларін Олександр Сергійович - директор Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Процик Володимир Семенович - завідувач відділом голови та шиї ДУ «Інститут онкології АМН України»

доктор медичних наук Рибаков Станіслав Йосипович - заступник завідувача хірургічним відділом Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Киів, вул. Дорогожицька, 9)

Вчений секретар

спеціалізованої вченої

ради Д 26.613.08

кандидат медичних наук, доцент Гвоздяк М.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ) належить до особливих форм раку цього органу та за агресивністю посідає проміжне місце між високодиференційованими папілярними та фолікулярними карциномами і низькодиференційованим та анапластичним раком. У структурі тиреоїдної онкопатології він складає 3-10 % (Gardet P. et al., 1989; Riddell D. et al., 1993; Rinner B. et al., 2004). МРЩЗ характеризується швидкою маніфестацією - ростом первинної пухлини, раннім втягненням до онкологічного процесу реґіонарних лімфатичних вузлів, швидкою генералізацією захворювання (Афанасьева Н.И. и др., 2004; Gagel R.F et al., 1993; Lewinski A. et al., 2000). П'ятирічна виживаність становить 90 % (Gardet P. et al., 1989; Raffaitin P. et al., 1999), десятирічна - від 56 % до 80 % (Heshmati H.M. et al., 1997; Hyer S.L. et al., 2000). Важко переоцінити важливість ранньої діагностики та вірного визначення обсягу операції саме через те, що оперативне лікування є єдиним ефективним методом лікування цього захворювання (Анрі Ж.-Ф. і співавт., 2002; Черенько С.М. і співавт., 2002; Tisell L.E. et al., 1989). Ще однією його відзнакою є наявність спадкових форм захворювання у 25-30 % випадків, що ускладнює діагностику та спонукає до проведення пошуку цієї патології у родичів хворого (Балаболкин М.И. и др., 2002; Пачес А.И., 1997; Припачкина А.П. и др., 2002; Vitale G. et al., 2004; Jimenez C. et al., 2004; Kameyama K. et al., 2004). медулярний рак щитоподібний залоза хірургічний

Сучасні методи - УЗД, СТ, МРТ - здатні визначити мінімальні осередкові утворення у ЩЗ, але не їх морфологічну природу. Останнє можливо здійснити за допомогою ТАПБ. Наразі УЗД у поєднанні з ТАПБ і визначенням тиреоїдних гормонів вважається «золотим стандартом» у діагностиці тиреоїдної патології (Воронецкий И.Б. и др., 1994; Морозов М.А. и др., 1995; Плешков В.Г. и др., 2002; Lee M.J. et al., 1993; Piny Bo et al., 2001). Щодо МРЩЗ існують певні труднощі в інтерпретації клінічних і цитологічних характеристик цього виду пухлин, що буває причиною діагностичних помилок (Пинский С.Б. и др., 1999; Collins B.T. et al., 1995; Kini S.R., 1987). Ситуацію частково полегшує впровадження визначення в крові або у пунктаті залози пухлинного маркера - кальцитоніну - гормону, що продукується С-клітинами ЩЗ. Для діагностики спадкових форм МРЩЗ у зарубіжних клініках використовують методи молекулярно-генетичного дослідження, які в Україні ще недоступні.

Багато суперечностей викликає тактика лікування МРЩЗ. Поряд із прихильниками радикальних операцій у вигляді екстрафасціальної тиреоїдектомії з широкою дисекцією лімфовузлів шиї (Carditello A. et al., 1998; Donerty C.M. et al., 1995; Favia G., Lumachi F., 2001; Fleming J.B. et al., 1999; Franc S. et al., 2001; Henry J.F., et al., 1998) є й фахівці, які висловлюється на користь обмежених органозберігаючих операцій (Втюрин Б.М. и др., 2002; Ольшанский В.О. и др., 1987; Пандев Р. и др., 2001; Пачес А.И. и др., 1997; Adams S. et al., 2001; Shaha A.R., 2000; Tisell L.E. et al., 1989).

Наразі відсутні також єдині узгоджені погляди на принципи післяопераційного моніторингу хворих із метою забезпечення їх повноцінної медично-соціальної реабілітації, раннього виявлення метастазів і рецидивів захворювання.

З огляду на вищенаведені дані доцільно оптимізувати та впровадити у клінічну практику методи ранньої, вчасної діагностики медулярного раку щитоподібної залози, диференціацію його форми (спадкова або спорадична) для забезпечення адекватності хірургічного лікування, визначити можливості ефективного післяопераційного моніторингу хворих.

Звязок теми дисертації з державними та науковими програмами. Тема дисертаційної роботи є фрагментом НДР: “Оптимізувати хірургічне лікування та післяопераційний моніторинг у хворих на пухлини щитоподібної залози в залежності від їх морфологічних і патогенетичних форм, у тому числі впливу радіоактивного опромінення” (2003-2007 роки), № держреєстрації - 0103U00589.

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування хворих на медулярний рак щитоподібної залози шляхом оптимізації скринінгу, діагностики, хірургічного лікування та післяопераційного моніторингу даної патології.

Задачі дослідження. 1) Проаналізувати результати хірургічного лікування та визначити його недоліки у 73 хворих на МРЩЗ, які спостерігалися в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (УНПЦЕХ,ТЕОіТ). 2) Розробити алгоритм обстеження хворого на медулярний рак щитоподібної залози та його родичів з метою визначення форми захворювання (спадкової або спорадичної) та добору тактики лікування. 3) Дослідити рівень кальцитоніну крові у хворих із МРЩЗ залежно від стадії захворювання на перед- і післяопераційному етапах, визначити можливість діагностики МРЩЗ за допомогою використання даного показника як діагностичного маркера. 4) Визначити оптимальний обсяг хірургічного втручання у хворих із медулярним раком залежно від форми та стадії захворювання. 5) Вивчити можливості застосування радіонуклідної діагностики в обстеженні та лікуванні МРЩЗ.

Предмет дослідження. Клінічні характеристики, гормональні та цитоморфологічні особливості, методи діагностики та хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози.

Методи дослідження. Застосовано клінічні, генеалогічні, інструментальні (УЗД, рентгенологічний, комп'ютерна томографія, сканування з ізотопами ^99mTc-карбомек, ¹³¹І-мета-йодбензилгуанідин), лабораторні (біохімічні, імуноферментні та радіоімунологічні дослідження вмісту гормонів), морфологічні (цитологічні, гістологічні), математичні (статистична обробка результатів).

Наукова новизна роботи.

- Проведено аналіз клінічних характеристик і вивчено чинники прогнозу, що впливають на перебіг МРЩЗ у перед- і післяопераційному періоді.

- Вивчено значення дослідження пухлинного маркера МРЩЗ - кальцитоніну у діагностиці та моніторингу хворих на етапах лікування, встановлено залежність змін вмісту кальцитоніну від ступеня поширеності пухлини.

- Розроблено обґрунтований алгоритм клініко-інструментального та лабораторного обстеження хворих на МРЩЗ та їх родичів, що дозволяє верифікувати форму захворювання.

- Вивчено результати та особливості застосування РФП - ^99mTc-карбомеку, ¹³¹І-мета-йодбензилгуанідину у хворих на МРЩЗ із метою ранньої діагностики рецидивів і метастазів.

Практична значущість роботи. Визначено, що операцією вибору за МРЩЗ має бути екстрафасціальна тиреоїдектомія з обов'язковою центральною дисекцією лімфовузлів і двобічною модифікованою латеральною дисекцією; доведено недоцільність виконання органозберігаючих операцій. Дослідження вмісту кальцитоніну в крові хворих із вузловими формами зоба та підозрою на РЩЗ за даними ТАПБ сприяє підвищенню рівня діагностики МРЩЗ. Розроблений алгоритм діагностики дає можливість визначити форму МРЩЗ у хворих та їх родичів без застосування складних, вартісних молекулярно-генетичних досліджень. Запропоновано комплексну систему моніторингу хворих на МРЩЗ у післяопераційному періоді, що включає, крім загальноклінічних досліджень, визначення кальцитоніну та сканування з РФП - ^99mTc-карбомеком, ¹³¹І-мета-йодбензилгуанітидином.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто на підставі вивчення та аналізу понад 210 вітчизняних та іноземних наукових літературних джерел (головним чином за останні 5 років) було визначено наукову ідею роботи, напрям, мету та завдання дослідження, розроблено його план і методологію. Також самостійно здійснено добір методів дослідження, обробку архівного матеріалу, результатів дослідження та лікування, теоретичні узагальнення та висновки, статистичний аналіз.

Автор брав безпосередню участь у виконанні всіх фрагментів роботи, є співавтором 1 винаходу. Самостійно виконував та асистував на операціях, вів у подальшому післяопераційному періоді понад половину хворих.

Дисертанту належить щонайменше 30-40 % роботи у кожній із наукових праць, а саме - ідея дослідження, розробка методів поліпшення діагностики МРЩЗ, визначення його форми за допомогою клініко-генеалогічного дослідження та подальше спостереження хворих у післяопераційному періоді, статистична обробка матеріалу, виконання більшої частини клінічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Апробацію дисертації проведено на розширеному засіданні вченої ради УНПЦЕХ,ТЕОіТ разом із співробітниками кафедри госпітальної хірургії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, а також кафедри хірургічних хвороб Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини. Основні положення дисертації викладено в наукових статтях у фахових журналах, оприлюднено у доповідях на науково-практичних конференціях республіканського та міжнародного рівня - Х (XII) Російському симпозіумі з хірургічної ендокринології (Смоленськ, 2002); XII (XIV) Російському симпозіумі з хірургічної ендокринології з міжнародною участю (Ярославль, 2004); Українській науково-практичній конференції “Патогенетичні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань” (Київ, 2004); Х з'їзді хірургів України ( Запоріжжя, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, серед яких 6 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, отримано 1 патент України на корисну модель, надруковано 5 тез і матеріалів доповідей на наукових зїздах, конгресах і конференціях.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, шести розділів, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 157 сторінок, у тому числі 10 рисунків, 18 таблиць, список використаних джерел на 23 сторінках, який нараховує 214 найменувань (із них 124 - іноземних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. У хірургічній клініці Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України обстежено та прооперовано 73 хворих на медулярний рак ЩЗ, простежено віддалені результати їх лікування. Цей контингент складався з 61 первинно оперованого в УНПЦЕХ,ТЕОіТ хворого та 12 осіб, які потрапили до клініки для повторного лікування після операцій в інших лікувальних закладах.

Всім хворим проводилося клініко-лабораторне та інструментальне обстеження, що включало вивчення особистого та родинного анамнезу, фізикальне обстеження, огляд і пальпація ЩЗ і реґіонарних лімфовузлів, виконання загальних аналізів крові та сечі, біохімічних досліджень, рентгенографію органів грудної клітки. Зі спеціальних лабораторних досліджень проводили визначення КТ, ТТГ, паратгормону, рівня кальцію в крові, катехоламінів і метанефринів у добовій сечі. Всім хворим робили УЗД ЩЗ, ТАПБ із цитологічним дослідженням пунктату; у частини пацієнтів досліджували вміст кальцитоніну у пунктаті ЩЗ цитохімічним методом. За показаннями виконували УЗД, комп'ютерну томографію печінки, надниркових залоз, нирок. Морфологічні дослідження включали інтраопераційне експрес-гістологічне дослідження та остаточне гістологічне дослідження видалених пухлин. З метою пошуку спадкових форм МРЩЗ розроблено оригінальний алгоритм клініко-генеалогічного дослідження.

Всі хворі оперувалися під загальним знеболенням згідно з практичними принципами, розробленими в УНПЦЕХ,ТЕОіТ. У післяопераційному періоді пацієнти перебували під наглядом і проходили періодичне обстеження. Моніторинг оперованих хворих передбачав клініко-лабораторне, інструментальне обстеження з визначенням вмісту кальцитоніну та радіоізотопним скануванням із РФП - ^99mTc-карбомеком.

Основні результати досліджень

1. Аналіз клінічного матеріалу

1.1. Клінічні характеристики медулярного раку щитоподібної залози

Серед 73 хворих, які оперувалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ з 1.01.1995 р. по 30.06.2006 р. осіб чоловічої статі було 13 (17,8 %), жіночої - 60 (82,2 %). Співвідношення чоловіків і жінок дорівнювало 1:4,61. Вік хворих коливався від 9 до 82 років. Більшість пацієнтів були у вікових групах понад 40 років (55 - 75,35 %); причому 37 (50,69 %) - у віці 41-60 р.

За своїми клінічними проявами МРЩЗ суттєво не відрізняється від папілярних і фолікулярних карцином, а всі вони разом - від доброякісних осередкових утворень ЩЗ. У більшості випадків вони маніфестують у вигляді вузла(ів) в одній або обох частках залози. Але за деякими додатковими ознаками можна припустити наявність злоякісного процесу у залозі (щільність, обмежена рухомість, нерівна поверхня вузлів, реґіонарна лімфаденопатія); МРЩЗ із високим рівнем кальцитоніну притаманні такі симптоми, як проноси, відчуття жару, «припливів». Перераховані вище симптоми спостерігалися у 22-31 % хворих, і орієнтуватися лише на них для встановлення діагнозу РЩЗ взагалі і МР зокрема навряд чи доцільно та навіть ризиковано. Подібні симптоми спостерігаються у хворих із вузловим колоїдним зобом, хронічним тиреоїдитом, специфічними ураженнями ЩЗ (туберкульоз, сифіліс, актиномікоз).

Звертає на себе увагу той факт, що переважна більшість хворих (82 %) оперувалися через рік і більше з моменту виявлення утворення у ЩЗ, причому 35 (57,4 %) осіб мали анамнез хвороби, що перевищував 3 роки. Лише 4 (6,5 %) пацієнтів оперувались у термін до 6 місяців, і 7 (11,5 %) - до 1 року. Це свідчить про невчасну діагностику МРЩЗ, внаслідок чого погіршуються результати лікування.

Симптоматика рецидивів МРЩЗ у 12 хворих, які поступали для повторного лікування, виявлялася головним чином у вигляді збільшення шийних лімфовузлів (8 осіб), залишку ЩЗ (4 пацієнти), неприємних відчуттів у зоні операції.

1.2. Стадійність медулярного раку щитоподібної залози за системою TNM

Важливою характеристикою МРЩЗ є ступінь поширеності пухлинного процесу. Цей показник є значущим критерієм прогнозу захворювання та підставою для добору обсягу операції та її особливостей.

В обстеженій групі хворих майже у половині випадків (33 - 45,2 %) діагностовано пухлини категорії Т₃ і Т₄, тобто найбільш поширені, і лише у 5 (6,85 %) пацієнтів вони мали категорію Т₁. У 16 (21,9 %) хворих спостерігалася широка екстраорганна інвазія пухлини. Реґіонарні метастази на момент встановлення діагнозу були у 32 (43,84 %) осіб, у 16 випадках вони були двобічними.

Встановлено залежність частоти виникнення метастазів від ступеня поширеності первинної пухлини. У групі пацієнтів із пухлиною категорії Т₂ метастази розвинулися у 10 (28,7 %) із 35 хворих. Цей показник зростає до 63,6 % за пухлини Т₃ і до 68,2 % за пухлини Т₄. Одночасно збільшується частка осіб із поширеним двобічним реґіонарним метастатичним процесом. Зокрема, за пухлин Т₂ і Т₃ він мав місце в 11,5 % і 18 % випадків відповідно, тоді як за пухлин Т₄ цей показник зростав до 45,4 %.

Певне значення має аналіз поширеності пухлини та частоти метастазування залежно від статі та віку хворих. Пухлини категорії Т₁ і Т₂ у жінок траплялись у 59,9 % випадків, а у чоловіків - вдвічі рідше (29,8 %). Протилежне співвідношення було за пухлин категорії Т₃ і Т₄, які частіше спостерігалися у чоловіків (70,3 %), ніж у жінок (39,9 %). Частота метастазування МРЩЗ серед чоловіків (77 %) була у 2,2 разу вищою, ніж серед жінок (35 %). Отже, можна вважати, що у чоловіків МРЩЗ має агресивніший і злоякісніший перебіг, ніж у жінок.

Порівняння характеру пухлин у групах хворих, молодших і старших за 40 років, засвідчило наявність ознак більшої поширеності процесу у старших пацієнтів, крім того, осіб віком понад 40 років було у 3,3 разу більше (56 і 17 відповідно), пухлини категорії Т₃ і Т₄ сумарно у них траплялися у 2,2 разу частіше (23,52 % і 51,78 % відповідно). Також частіше (у 2,1 разу) виникали після 40 років двобічні метастази (25 % і 11,76 % відповідно).

На підставі аналізу клінічних характеристик МРЩЗ в обстежених хворих можна констатувати, що ці пухлини частіше спостерігаються у старших вікових групах і серед жінок; на час діагностики вони набувають значної поширеності. МРЩЗ належить до агресивних пухлин, що підтверджується високою частотою ураження категорій Т₃ і Т₄ і метастазів. Для чоловіків та осіб віком понад 40 років характерним є виявлення занедбаних випадків МРЩЗ.

1.3. Діагностика медулярного раку щитоподібної залози

Можливості діагностики МРЩЗ вивчали у групі первинно оперованих хворих (61 особа). у групі повторно оперованих пацієнтів (12 осіб) із відомим діагнозом основним питанням було встановлення локалізації та поширеності процесу.

УЗД ЩЗ дало змогу в усіх хворих досить чітко локалізувати осередок(ки) патологічного процесу, його розміри, наявність певних ознак малігнізації. Слід підкреслити, що останні вважаються лише умовними і не дають вірогідного підґрунтя для остаточного діагнозу.

У 40 (65,6 %) хворих МРЩЗ було виявлено у ході УЗД солітарним «вузлом» розмірами від 0,6 до 12 см. Слід відзначити, що 14 пухлин мали розміри понад 4 см, що свідчить про запізню діагностику. У 21 (34,4 %) випадку спостерігалися 2 і більше вузлів у залозі. Серед умовних ознак злоякісності мали місце такі: гіпоехогенність або нерівномірна ехогенність утворення - у 57 (93,4 %) хворих; нечіткі, нерівномірні контури - у 26 (42,6 %); порушення цілісності капсули - у 16 (26,2 %), наявність кальцифікатів, ехонегативних включень - у 14 (22,9 %) пацієнтів.

Виявлення шийної лімфаденопатії у поєднанні з осередковим утворенням у ЩЗ є вагомим свідченням на користь РЩЗ, але вже у розвинутій стадії. Збільшення шийних лімфовузлів (метастази) було знайдено у 32 (43,84 %) хворих.

Серед 12 пацієнтів, які поступали в УНПЦЕХ,ТЕОіТ для повторного лікування, УЗД виявило залишки ЩЗ у 4 пацієнтів, залишки залози та лімфаденопатію - у 3, лише збільшення шийних лімфовузлів однобічне - у 3, двобічне - у 5 осіб.

Значна роль у діагностиці МРЩЗ належить визначенню гормону, що продукується С-клітинами ЩЗ, кальцитоніну (КТ). Численні дослідження свідчать про те, що навіть мінімальне підвищення рівня кальцитоніну у сироватці крові вказує на високу ймовірність МРЩЗ. Рівень КТ було досліджено у 26 хворих. У 24 випадках він виявився підвищеним і коливався у межах від 24,8 до 637,9 пмоль/мл, у двох хворих КТ залишався у межах норми. Певний інтерес представляє порівняння рівня КТ у групах пацієнтів із різним ступенем поширеності МРЩЗ. Середній рівень КТ у крові хворих із пухлинами категорій Т₃ і Т₄ був в 1,8 і 2,2 разу вищий, ніж в осіб із пухлинами категорії Т₂. Два випадки нормальних показників КТ припали на хворих із пухлинами категорій Т₁N₀M₀ і T₂N0M₀. Діагностика МРЩЗ на передопераційному етапі дозволяє виконати адекватну операцію одномоментно, з дотриманням усіх вимог сучасної онкології. Вивчення вмісту КТ у крові може значно поліпшити можливості передопераційного обстеження.

Наразі в Україні не виконується тотальний скринінг кальцитоніну крові у хворих із вузловими формами зоба, як це рекомендує Європейська тиреоїдна асоціація, через недосконалість економічної та лабораторної бази. З метою поліпшення діагностики МРЩЗ в УНПЦЕХ,ТЕОіТ впроваджено визначення рівня КТ у крові всіх хворих із підозрою на рак щитоподібної залози за даними ТАПБ. Треба наголосити, що всі хворі з підозрою на рак щитоподібної залози за даними ТАПБ потребують оперативного лікування, яке і було проведено 176 пацієнтам із досліджуваної групи. Всім хворим у передопераційному періоді було проведено тонкоголкову аспіраційну пункційну біопсію за стандартною методикою, а також визначення рівня КТ у крові. За даними цитологічного дослідження не можна було виключити рак щитоподібної залози. У 3 хворих (1,7 %) з цієї групи виявлено підвищений рівень КТ у передопераційному періоді, що сприяло налаштуванню на можливий діагноз МРЩЗ і підвищенню радикальності первинного лікування цих пацієнтів. У подальшому у всіх трьох випадках підтвердився діагноз МРЩЗ.

Вищенаведені підходи до скринінгу хворих із вузловими формами зоба, які мають підозру на рак за результатами цитологічного дослідження, став основою запатентованого методу діагностики МРЩЗ (патент на корисну модель № 228331).

У роботі наведено економічні розрахунки щодо використання стандартної ТАПБ у поєднанні з визначенням КТ у крові, які доводять, що поєднання цих методик є економічно ефективнішим від проведення ТАПБ з імуноцитохімічним визначенням тиреокальцитоніну. При цьому засвідчено високу діагностичну ефективність проведення стандартної ТАПБ у поєднанні з дослідженням вмісту КТ у крові (100 % у нашому дослідженні).

Для подальшого поліпшення діагностичної ефективності ми вважаємо за необхідне впровадження у майбутньому визначення рівня КТ у крові всіх хворих із вузловими формами зоба, як це здійснюють провідні європейські клініки.

1.4. Патоморфологічні аспекти діагностики медулярного раку щитоподібної залози

Встановлення діагнозу МРЩЗ може здійснюватися на трьох етапах морфологічного дослідження - передопераційне цитологічне дослідження, інтраопераційна експрес-діагностика та післяопераційне гістологічне дослідження препарату.

Результати цитологічних досліджень у первинно оперованих хворих наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Результати цитологічного діагнозу за даними ТАПБ у первинно оперованих хворих

Цитологічний діагноз	МРЩЗ	РЩЗ	Підозра на РЩЗ	Доброякісний висновок
I група (n=13)	3 (23 %)*	3 (23 %)*	4 (30 %)	3 (23 %)
II група (n=47)	21 (44,7 %)*	1 (2,1 %)*	17 (36,1 %)	8 (17 %)
Всього (n=61)	24 (40 %)	4 (6,6 %)	21 (35 %)	11 (18,3 %)

Примітка: I група - хворі, оперовані до 2000 р., II група - хворі, оперовані після 2000 р. * - відмінність показників I і II груп статистично вірогідна (р<0,05).

Розподіл на групи (до та після 2000 року) пов'язано з появою нових діагностичних можливостей, а саме: імуноцитохімічне визначення кальцитоніну у пунктаті, УЗ-апарати високої роздільної здатності, проведення клініко-генеалогічних досліджень. Саме цим можна пояснити статистичну вірогідність частоти встановлення вірного цитологічного діагнозу МРЩЗ серед досліджуваних груп хворих. Якщо до 2000 р. діагноз визначався у кожного четвертого хворого, то після 2000 р. - у кожного другого. Зменшилася частка хворих, у яких було встановлено РЩЗ без визначення форми. Водночас досить високою була кількість хворих із підозрою на РЩЗ (30 % і 36,1 %). На жаль, нерідко мали місце похибки діагностики (23 % і 17 %), внаслідок чого хворим виконувалися неадекватні операції, а у частини з них виникала потреба у повторних операціях.

Оцінюючи діагностичну чутливість ТАПБ, можна констатувати, що за допомогою цього методу діагноз РЩЗ було встановлено у 46,6 % випадків (28 із 60 хворих, медулярного - 40 %), і ще у 35 % зафіксовано цитологічні зміни, які дали підставу запідозрити наявність раку. Отже, у 81,6 % хворих отримані дані були достатніми для прийняття рішення про необхідність оперативного лікування. Отже, ТАПБ зі стандартним цитологічним дослідженням є ефективним методом у виявленні МРЩЗ на передопераційному етапі. Проте обмеженням даного методу є хибно-негативні результати, які частіше за все пов'язано з випадками багатовузлового зоба.

Імуноцитохімічне визначення КТ у пунктатах, отриманих з осередкових утворень ЩЗ, є ще одним високочутливим методом діагностики МРЩЗ. Але досить значна складність і висока собівартість обмежують можливості його використання. Показаннями для проведення цього дослідження можуть бути випадки, коли є підозра на РЩЗ або за наявного раку - для визначення його форми. Імуноцитохімічне визначення кальцитоніну у пунктаті, що отримується шляхом ТАПБ осередкових утворень ЩЗ, було виконано у 28 хворих. Позитивну реакцію на кальцитонін відзначено у 15 осіб, що дало підставу цитологу встановити діагноз МРЩЗ.

Ще одним методом діагностики РЩЗ і МРЩЗ зокрема є інтраопераційне експрес-гістологічне дослідження заморожених зрізів видаленої пухлини, що проводиться у разі невизначених результатів ТАПБ, або якщо вона не проводилася.

Подібне дослідження проведено у 21 хворих із підозрою на рак. У результаті діагноз МРЩЗ встановлено у 17 (70,8 %) пацієнтів. Помилки діагностики мали місце у 5 (29,2 %) випадках, коли дали висновок - атипова аденома. МРЩЗ у цих випадках було виявлено у ході остаточного патогістологічного дослідження.

Важливим у визначенні післяопераційної тактики ведення пацієнта з МРЩЗ є кваліфіковане проведення остаточного патогістологічного дослідження. У ході такого дослідження однофокусний ріст МРЩЗ виявлено у 43 (70,49 %) хворих, багатофокусний - у 18 (29,5 %). У 16 (21,9 %) випадках спостерігалася екстраорганна інвазія, метастази у лімфовузлах виявлено у 24 (39,34 %) пацієнтів. У 26 (42,62 %) спостереженнях МРЩЗ виявлено на тлі багатовузлового зоба, у 4 (6,56 %) - із супутнім хронічним тиреоїдитом, в 1 (1,64 %) - із тиреотоксичним багатовузловим зобом. С-клітинну гіперплазію, що характерна для спадкових форм захворювання (генетичні передумови), виявлено у 19 (31,14 %) випадках.

Існуючи морфологічні методи дослідження МРЩЗ (ТАПБ із подальшим цитологічним дослідженням, інтраопераційна експрес-діагностика та післяопераційне гістологічне дослідження препарату) є ефективними у виявленні цієї форми раку. Проте для діагностики медулярного раку у хворих із багатовузловим зобом найефективнішим є визначення рівня кальцитоніну у крові, адже за такої клінічної ситуації вражені вузли можуть не потрапити до числа тих, що досліджуються цитологічно.

2. Скринінг хворих на медулярний рак щитоподібної залози з використанням алгоритму клініко-генеалогічного дослідження

Однією з важливих відзнак МРЩЗ є існування його спадково зумовлених форм у вигляді родинних варіантів або поєднання з іншою патологією (феохромоцитома, гіперпаратиреоз, деякі зміни фенотипу) - синдром МЕН-2. У структурі МРЩЗ частота спадкових форм сягає 20-30 %. Подібна ситуація вимагає проведення широкого кола додаткових обстежень хворих на МРЩЗ із метою виявлення супутньої патології, а також залучення до обстеження родичів хворого для пошуку у них МРЩЗ та інших зазначених захворювань. У Західній Європі та США для обстеження таких пацієнтів широко застосовуються методи молекулярно-генетичної діагностики, які в Україні поки що недоступні.

З метою пошуку генетично зумовлених форм МРЩЗ і супутньої патології нами розроблено алгоритм клініко-лабораторного та інструментального обстеження пацієнтів та їх родичів. Застосування алгоритму при обстеженні хворих, які лікувалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ, засвідчило його високу ефективність. Серед загальної кількості обстежених хворих (73 особи) було діагностовано 17 (23,29 %) випадків спадкових форм МРЩЗ. Ця частота не відрізняється від наведених в літературі даних (20-30%).

Серед зазначених хворих у 7 (9,59 %) була ізольована сімейна форма МРЩЗ. Її виявлено у 4 і 3 членів двох родин. У них підтверджено МРЩЗ і виключено феохромоцитому та гіперпаратиреоз. У 5 пацієнтів були пухлини категорії Т₂, в 1 - Т₃ і в 1 - Т₄; реґіонарні метастази були у 2 хворих із пухлинами Т₃ і Т₄. Всі вони були успішно оперовані та перебувають під наглядом протягом 10-28 місяців без ознак рецидиву МРЩЗ.

У 10 (13,7 %) хворих МРЩЗ зареєстровано у поєднанні з феохромоцитомою (8 осіб) або гіперпаратиреозом (2 пацієнти), що дало підстави розглядати ці випадки як складові синдрому МЕН-2а.

В групі хворих із МРЩЗ і феохромоцитомою було 6 жінок і 2 чоловіки у віці від 18 до 67 років. МРЩЗ у них мав такі клінічні характеристики: пухлина категорії Т₁ була в 1 пацієнта, Т₂ - у 3, Т₃ - у 2, Т₄ - у 2; реґіонарні метастази - у 3 (за пухлини Т₃ - 1 і Т₄ - 2). Феохромоцитома локалізувалася у правій наднирковій залозі у 3 випадках, у лівій - у 2, була двобічною - у 3. Лише в одного хворого була злоякісна двобічна феохромоцитома, в усіх інших вона була доброякісною.

У лікуванні хворих із синдромом МЕН-2 велике значення має послідовність оперативних втручань. Тактичною помилкою та небезпечним для хворого є виконання першої операції на ЩЗ за наявності невидаленої гормонально активної пухлини надниркової залози (феохромоцитоми) через можливі серцево-судинні ускладнення. У групі хворих із синдромом МЕН-2а, які лікувалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ, першу операцію з приводу феохромоцитоми зроблено 4 пацієнтам. Четверо хворих спочатку оперувалися з приводу МРЩЗ. У 3 із них на момент діагностики МРЩЗ феохромоцитома була відсутня за даними відповідного обстеження. Вона виникла та була видалена через 1, 2 і 6 років. Одна хвора була оперована в іншій клініці з приводу МРЩЗ із недіагностованою феохромоцитомою. В УНПЦЕХ,ТЕОіТ їй виконали адреналектомію, а потім - остаточну тиреоїдектомію з дисекцією лімфовузлів.

Після завершення лікування всі хворі живі та спостерігаються впродовж 2-10 років. Двоє пацієнтів були оперовані повторно з приводу реґіонарних метастазів, і ще в одного виникли метастази у легенях. У 5 пацієнтів після однобічної адреналектомії ознак появи феохромоцитоми у протилежній наднирковій залозі не спостерігається.

Двоє хворих із МРЩЗ і гіперпаратиреозом були оперовані. В одного була пухлина Т₃N₁M₀ та рак лівої нижньої прищитоподібної залози; у другого - Т₂N₀M₀ і гіперпластична форма гіперпаратиреозу. В обох випадках операції виконувалися одномоментно. Хворі спостерігалися протягом 4 і 3 років відповідно.

Проведені дослідження підтвердили, що практично четверта частина хворих на МРЩЗ має спадкову ендокринну патологію у вигляді родинних форм або у складі синдрому МЕН-2. Встановлення діагнозу МРЩЗ вимагає проведення поглибленого обстеження хворого та його родини з метою пошуку супутньої патології. Клінічна реалізація компонентів синдрому МЕН-2 може бути рознесеною у часі, і тому особи, оперовані з приводу МРЩЗ, та їх родичі мають перебувати під наглядом. Оперативне лікування хворих із синдромом МЕН-2 необхідно починати з видалення феохромоцитоми, аби уникнути небезпечних ускладнень.

З огляду на особливості МРЩЗ безперечною є доцільність створення загальнодержавного реєстру таких пацієнтів із метою вчасного виявлення хвороби серед їх родичів, контролю якості діагностики та лікування цієї патології.

3. Хірургічне лікування медулярного раку щитоподібної залози

Хірургічне лікування залишається основним для хворих МРЩЗ, бо ці пухлини нечутливі ані до променевих, ані до медикаментозних методів лікування. Успішність будь-якої операції залежить від її вчасності та радикальності. Для МРЩЗ у більшості клінік адекватною визнається тиреоїдектомія з різним обсягом дисекції лімфовузлів шиї за наявності метастазів.

Результати хірургічного лікування хворих на МРЩЗ, які оперувалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ у період з 01.01.1995 р. по 30.06.2006 р., доцільно розглянути у трьох окремих групах. Це пов'язано з тим, що протягом цього періоду у клініці відбувалася певна еволюція підходів до діагностики, добору тактики, оцінки результатів оперативних втручань із приводу МРЩЗ. Отже, було виділено групу хворих (14 осіб), які оперувалися до 2000 р. Другу групу складали 47 пацієнтів, оперованих після 2000 р. До третьої групи входили 12 осіб, які поступали до клініки після первинних операцій в інших закладах і мали рецидиви та метастази МРЩЗ.

Оцінку результатів хірургічного лікування МРЩЗ проводили згідно зі ступенем радикальності операцій. Відповідно до тактики, прийнятої у клініці, радикальними вважали операції в обсязі екстрафасціальної тиреоїдектомії, доповненої обов'язковою центральною лімфодисекцією та одно- або двобічною модифікованою латеральною дисекцією колекторів лімфовідтоку за показаннями. Умовно радикальними розглядали операції в обсязі тиреоїдектомії без дисекції лімфовузлів. Нерадикальними слід вважати обмежені операції резекційного обсягу - гемітиреоїдектомію, резекцію однієї або обох часток залози.

У першій групі первинно радикальні операції зроблено 6 із 14 хворих, яким перед операцією було встановлено діагноз МРЩЗ (3 особи) або РЩЗ (3 особи). Нерадикальні операції виконувалися 3 хворим: субтотальна резекція ЩЗ із приводу багатовузлового тиреотоксичного зоба (в одному з вузлів знайдено МРЩЗ) і гемітиреоїдектомія (попередній діагноз - вузловий зоб, остаточний - МРЩЗ). Одному з цих хворих після отримання остаточного гістологічного висновку ще у період перебування у клініці зробили остаточну тиреоїдектомію з дисекцією лімфовузлів. У результаті кількість радикально оперованих хворих у цій групі зросла до 7 (50 %), а нерадикально - зменшилася до 2. Умовно радикально оперованих хворих (особи з попереднім діагнозом багатовузлового зоба) було п'ятеро (35,7 %).

Отже, на попередньому етапі через недосконалість діагностики лише половині хворих на МРЩЗ було виконано радикальні операції, решті - умовно радикальні та нерадикальні.

Після 2000 р. у групі з 47 хворих радикальні операції було виконано 38 (80,8 %) особам. Ще 7 хворих, яким спочатку зробили гемітиреоїдектомію, а потім - остаточну тиреоїдектомію з дисекцією лімфовузлів під час первинного перебування у клініці, також можуть вважатися радикально оперованими. Тобто подібні операції виконано 45 (95,7 %) хворим, і лише у 2 (4,3 %) операції були умовно радикальними.

Порівняння результатів у цих двох групах демонструє збільшення кількості радикальних оперативних втручань після 2000 р. практично вдвічі та зменшення умовно радикальних у 8,3 разу. Загалом хворим, які лікувалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ із приводу МРЩЗ протягом 1995-2006 років, радикальні операції зроблено у 85,2 % випадків, умовно радикальні - в 11,5 %, нерадикальні - у 3,3 %.

Підвищення якості діагностики МРЩЗ (вдосконалення цитологічної діагностики, впровадження визначення КТ у крові та пунктатах ЩЗ, широке використання експрес-гістологічних досліджень, розробка алгоритму діагностики) підтвердило доцільність проведення радикальних оперативних втручань одразу після встановлення діагнозу.

Важливим показником якості хірургічного лікування РЩЗ є рівень специфічних ускладнень. Серед 14 хворих, оперованих до 2000 року, було зафіксовано 3 (21,42 %) випадки ускладнень: однобічний параліч поворотного нерва в одного пацієнта (7,14 %) і транзиторний гіпопаратиреоз - у 2 (14,28 %) осіб. Після 2000 р. відбувалося зниження частоти ускладнень. Серед 47 хворих у 4 (8,51 %) виникли ускладнення: однобічний параліч гортані в одному випадку (2,1 %) і транзиторний гіпопаратиреоз у 3 (6,38%) хворих. Попри зростання кількості радикальних операцій частота ускладнень знижувалася. Сумарно ускладнення з боку поворотних нервів спостерігалися у 3,27 % хворих і з боку прищитоподібних залоз - у 8,19 %.

Хворим третьої групи повторні операції з приводу МРЩЗ виконувалися у такому обсязі: у 7 випадках зроблено остаточну тиреоїдектомію з дисекцією лімфовузлів і у 5 - центральну та латеральну дисекцію. Гістологічно у 2 випадках було підтверджено локальний рецидив і в усіх - наявність метастазів.

4. Віддалені результати лікування хворих на медулярний рак щитоподібної залози

4.1. Віддалені результати хірургічного лікування медулярного раку щитоподібної залози

Віддалені результати лікування пацієнтів із МРЩЗ, які оперувалися в УНПЦЕХ,ТЕОіТ, простежено у термін від 6 місяців до 10 років. У групі первинно оперованих хворих (61 особа) стан одужання за клініко-біохімічними показниками (відсутність рецидиву, нормальний рівень КТ) або ремісія (період до 5 років без рецидиву) зберігається у 34 (55,72 %) пацієнтів; ще у 7 (11,48 %) осіб відсутні ознаки рецидиву або метастазів, але рівень КТ залишається підвищеним. Іншими словами, у 41 (67,2 %) хворого клінічно відсутні ознаки пухлинного процесу.

Рецидив МРЩЗ у вигляді реґіонарних метастазів виник у 7 (11,48 %) осіб через 23-60 місяців. Всі вони були оперовані повторно, але у 3 (4,9 %) метастази з'явилися знову, і цих пацієнтів оперували втретє.

Віддалені метастази розвинулися у 13 (21,3 %) хворих через 2-8 років. У двох (3,28 %) випадках вони спричинили смерть пацієнтів через 36 і 48 місяців. Більшість випадків (9) розвитку віддалених метастазів спостерігалися протягом перших 5 років після операції. Частіше вони виникали за пухлин категорії Т₄ (7 осіб).

Аналіз віддалених результатів залежно від поширеності первинної пухлини показав, що частота одужання або ремісії після видалення пухлин категорій Т₁ і Т₂ склала 100 % та 96,15 % відповідно. За пухлин Т₃ і Т₄ ці показники були гіршими: 60 % і 20 % відповідно. За пухлин цих категорій зростала кількість хворих із реґіонарними та віддаленими метастазами.

Певне значення мала також наявність перед операцією реґіонарних метастазів. З 32 хворих із реґіонарними метастазами, виявленими перед операцією, у 5 (15,62 %) у віддаленому періоді виникли рецидивні реґіонарні метастази та у 13 (40,62 %) - віддалені метастази. Серед 29 пацієнтів, які не мали реґіонарних метастазів перед операцією, у 2 (6,89 %) вони виникли після втручання, тобто за таких умов частота повторного метастазування була у 2,3 разу меншою.

Віддалені результати хірургічного лікування хворих, у яких МРЩЗ мав спадкову форму, відрізняються від результатів аналогічного лікування пацієнтів із МРЩЗ спорадичної форми (таблиця 2). Одужання або ремісія настали за спадкового МРЩЗ у 52,94 % випадків, а за спорадичного - у 72,72%, рецидив у вигляді реґіонарних метастазів розвинувся у 17,64 % осіб зі спадковим МРЩЗ і у 9,09 % зі спорадичним.

Таблиця 2

Віддалені результати хірургічного лікування спадкового та спорадичного МРЩЗ

Віддалені результати	Одужання або ремісія	Хворі з реґіонарними метастазами	Хворі з віддаленими метастазами
	а.к.	%	а.к.	%	а.к.	%
Спадковий МРЩЗ (n= 17)	9	52,94	3	17,64*	5	29,41*
Спорадичний МРЩЗ (n=44)	32	72,72	4	9,09*	8	18,18*
Всього (n=61)	41	67,21	7	11,48	13	21,31

Примітки: а.к. - абсолютна кількість пацієнтів,

* - відмінність показників статистично вірогідна (р<0,05).

Хворі другої групи (12 осіб) після повторних операцій спостерігаються протягом 2-132 місяців. Стан одужання за клініко-біохімічними показниками зберігається у 4 пацієнтів, у 8 хворих спостерігається підвищений рівень КТ, але клінічні ознаки рецидиву відсутні. Віддалені метастази розвинулися у термін до 5 років у 4 (33,33 %) хворих, у 2 (16,66 %) - після 5 років. Троє хворих були оперовані третій раз через повторне виникнення реґіонарних метастазів.

Аналіз віддалених результатів хірургічного лікування МРЩЗ свідчить, що у 67,2 % випадків відбувається клінічне одужання хворих, але залишається високий рівень виникнення реґіонарних (11,78 %) і віддалених (21,32 %) метастазів, що свідчить про високу агресивність цих пухлин. Значний вплив на віддалені результати справляють ступінь поширеності первинної пухлини та наявність реґіонарних метастазів перед операцією. Головним чинником успішності хірургічного лікування МРЩЗ залишається рання діагностика. Виявлення пухлини на початкових етапах розвитку може гарантувати успіх радикального втручання. Віддалені результати хірургічного лікування спадкового МРЩЗ гірші за результати лікування спорадичного МРЩЗ.

4.2. Радіонуклідна діагностика медулярного раку щитоподібної залози

Інформативним методом моніторингу результатів хірургічного лікування, пошуку локальних рецидивів, реґіонарних і віддалених метастазів вважається радіоізотопна діагностика, у тому числі з ^99mТс-карбомеком. Таке дослідження проведено 17 хворим. У 7 пацієнтів, які мали ознаки клініко-біохімічного одужання, не було виявлено осередків накопичення РФП. Для цих хворих віддалений прогноз є найсприятливішим.

Інші 10 хворих мали високий рівень кальцитоніну у крові у післяопераційному періоді. Дев'ятеро з них продемонстрували накопичення РФП у ділянках реґіонарного (5 пацієнтів) і віддаленого метастазування (4 особи). Одна хвора, в якої було виявлено високий вміст кальцитоніну у крові, накопичення РФП не продемонструвала. У ході подальшого обстеження хворих, у яких спостерігалося накопичення РФП, інструментальними методами (УЗД, комп'ютерна томографія, рентгенографія) було підтверджено наявність метастатичного процесу у ділянках, визначених сцинтиграфією. Застосування сцинтиграфії з вітчизняним РФП із невисокою собівартістю - ^99mTc-карбомеком - у хворих на МРЩЗ доводить вірогідність клініко-лабораторного висновку про одужання, зробленого за результатами визначення вмісту КТ у післяопераційному періоді.

Метод сцинтиграфії з ^99mTc-карбомеком у хворих на МРЩЗ дозволяє простежити якість оперативного лікування, візуалізувати у більшості випадків реґіонарні та віддалені метастази МРЩЗ і надати прогноз для хворого.

З огляду на високу специфічність сцинтиграфії з ^99mTc-карбомеком щодо виявлення реґіонарних і віддалених метастазів цей метод може бути запропонований для включення до стандарту обстеження та ведення хворих на МРЩЗ у післяопераційному періоді.

Перспективним як для визначення локалізації пухлини, так і для лікування є використання для сцинтиграфії високоспецифічного для нейроендокринних пухлин ¹³¹I-мета-йод-бензилгуанідину (¹³¹I-MIBG). Ми маємо досвід використання РФП ¹³¹I-MIBG у діагностиці та лікуванні 6 хворих, оперованих із приводу МРЩЗ (5 жінок і 1 чоловік у віці від 28 до 79 років). На жаль, розширення застосування методу наразі неможливо через надзвичайно високу вартість препарату.

У двох пацієнтів зі стадіями процесу T₂N₀M₀ і T₃N₀M₀ після операції за даними УЗД і рівнем кальцитоніну не виявлено ознак захворювання, що і було підтверджено скануванням із ¹³¹I-MIBG. Хворих віднесено до групи клінічно та біохімічно вилікуваних.

Одна хвора з категорією пухлини T₃N₁M₀, після операції мала підвищений вміст КТ у крові (45,5 пмоль/л) без клінічних та інструментальних ознак захворювання. Після проходження лікування з ¹³¹I-MIBG рівень КТ у крові нормалізувався (9,8 пмол/л). Хвора протягом 26 місяців перебуває під наглядом. За даними УЗД і рівнем кальцитоніну не виявлено ознак прогресування захворювання. Хвору віднесено до групи клінічно та біохімічно вилікуваних.

Двоє хворих зі стадіями процесу T₄N₁M₀ і T₂N₂M₀ після операції мали високий вміст КТ у крові без визначення патологічних змін додатковими дослідженнями. Хворим було запропоновано радіонуклідну терапію ¹³¹I-MIBG, проведено сканування всього тіла, виявлено осередки накопичення радіофармпрепарату у хворої зі стадією процесу T₄N₁M₀ у проекції ложа ЩЗ, в іншої хворої (T₂N₂M₀) - у паратрахеальній ділянці. Подальше спостереження цих хворих тенденції до зростання рівня КТ у крові не виявило. Хворій зі стадією процесу T₄N₁M₀ виконано повторне введення MIBG. Накопичення РФП не зафіксовано.

Хвора зі стадією процесу T₃N₁M_х була прооперована 4 роки тому. Систематично не спостерігалася. Причиною для звернення стало збільшення шийних лімфатичних вузлів і біль у спині. Хворій проведено сцинтиграфію з ^99mTc-карбомеком, сканування всього тіла виявило осередки підвищеної фіксації РФП у лімфатичних вузлах шиї, легенях, печінці. Проведено лікування ¹³¹I-MIBG, сканування всього тіла виявило накопичення РФП у тих самих ділянках.

Отже, застосування РФП ¹³¹I-мета-йодбензилгуанідину у лікуванні МРЩЗ є високочутливим й ефективним методом, що також дозволяє діагностувати рецидиви та метастази захворювання. Він може бути рекомендований для лікування та обстеження хворих у післяопераційному періоді, надто на ранніх етапах за відсутності клінічних та інструментальних ознак рецидиву захворювання.

ВИСНОВКИ

Медулярний рак щитоподібної залози належить до найагресивніших форм тиреоїдних пухлин, для якого єдиним і найефективнішим методом лікування є хірургічний. Рання діагностика та встановлення форми захворювання (спорадична або спадкова) забезпечує можливість вчасного та адекватного хірургічного лікування. Результати роботи значною мірою оптимізують передопераційне обстеження на сучасному рівні медицини, визначають найефективніші методики оперативного лікування та післяопераційного моніторингу.

1. Визнаючи вирішальну диференційно-діагностичну роль ТАПБ в обстеженні хворих із вузлами у щитоподібній залозі, слід зазначити необхідність доповнення стандартного цитологічного дослідження імуноцитохімічним визначенням кальцитоніну у пунктаті, а також можливість помилки у ході обстеження пацієнтів із багатовузловим зобом.

2. Підвищений рівень кальцитоніну у крові (>28 пкмоль/л) є високоінформативним та економічно доцільним критерієм діагностики медулярного раку у хворих на вузловий зоб із підозрою на рак за цитологічним висновком. Це складає сутність запатентованого способу передопераційної діагностики медулярного раку щитоподібної залози. Рівень кальцитоніну у крові також відображає ступінь онкологічного процесу за МРЩЗ.

3. Рівень кальцитоніну у крові є найвагомішим показником у моніторингу хворих на медулярний рак щитоподібної залози на етапах комплексного лікування та біохімічним критерієм вилікування, яке спостерігалось у 55,7 % прооперованих хворих.

4. Використання запропонованого алгоритму клініко-генеалогічного обстеження дозволило диференціювати медулярний рак щитоподібної залози на спадкову (13 випадків - 23,3 %) та спорадичну (56 випадків - 76,7%) форми, виявити захворювання серед родичів пацієнта (7 випадків - 9,59 %) і компонентів синдрому множинної ендокринної неоплазії (10 випадків - 13,7 %). Результати, отримані завдяки використанню алгоритму, співпадають за відсотковим співвідношенням форм медулярного раку з літературними даними, отриманими шляхом молекулярно-генетичного тестування.

5. З огляду на велику частоту регіонарних метастазів (43,8 %) і неефективність ад'ювантної терапії адекватним обсягом операції за медулярного раку щитоподібної залози слід визнати екстрафасціальну тиреоїдектомію з обов'язковою серединною та латеральною одно- або двобічною модифікованою дисекцією шиї. Враховуючи, що всі 5 хворих із категорією пухлини Т₁ не мали регіонарних метастазів, у такому випадну достатнім обсягом операції можна визнати екстрафасціальну тиреоїдектомію з серединною дисекцією шиї під контролем експрес-гістологічного дослідження.

6. Найбільші шанси на одужання або тривалу ремісію без рецидивів мають пацієнти з Т₁-Т₂ пухлинами, яким виконано радикальні операції. У хворих із Т₃ і Т₄ пухлинами у 40 % і 80 % випадків відповідно трапляються рецидиви у вигляді реґіонарного та віддаленого метастазування, що вочевидь вказує на важливість раннього виявлення та хірургічного лікування пацієнтів із МРЩЗ.

7. Віддалені результати хірургічного лікування хворих із спадковою формою МРЩЗ суттєво гірші, ніж для хворих зі спорадичною формою. Одужання або ремісія сталися у 52,9 % і 72,7 %, рецидив у вигляді регіонарних метастазів - у 17,6 % і 9,1 %, віддалені метастази - у 29,4 % і 18,2 % випадків відповідно (р<0,05).

8. Діагностичне сканування хворих на медулярний рак щитоподібної залози з ^99mTc-карбомеком і ¹³¹I-мета-йодбензилгуанідином є важливим інструментом пошуку метастазів раку за високому вмісту кальцитоніну у крові.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛИКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Нечай А.П., Черенько С.М., Ларин А.С. Роль изучения уровня кальцитонина у больных медуллярным раком щитовидной железы // Злоякісні новоутворення / Збірка наукових робіт. - Вип. 5. - Київ, 2003. - С. 114-115.

Черенько С.М., Ларин А.С., Нечай А.П. Медуллярный рак щитовидной железы: современное состояние проблемы и результаты собственных исследований // Пробл. ендокрин. патол. - 2002. - № 1. - С. 10-15.

Нечай О.П., Ларін О.С., Черенько С.М. Роль скринінгових досліджень у діагностиці та лікуванні хворих на медулярний рак щитоподібної залози // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - №1(18). - С. 16-19.

Солодянникова О.И., Джужа Д.А., Нечай А.П., Козак О.В., Саган Д.Л. ¹³¹I-мета-йодобензилгуанитидин в комплексном лечении медуллярного рака щитовидной железы // Променева діагностика, променева терапія. - 2004. - №4 - С. 99-101.

Солодяникова О.І., Мечев Д.С., Джужа Д.О., Нечай О.П., Сукач Г.Г. Радіонуклідна терапія медулярного раку щитоподібної залози // Український Радіологічний Журнал. - 2005. - том XIII. - №3 - С. 392-394.