Можливості контролю за перебігом та ефективністю лікування хронічного гепатиту с за допомогою неінвазивних методів діагностики

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ІМ. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

УДК 616. 36 - 002 - 022: 578.891 - 036 - 07 - 08:681.3

14.01.13 - інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

МОЖЛИВОСТІ КОНТРОЛЮ ЗА ПЕРЕБІГОМ ТА ЕФЕКТИВНІСТЮ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С ЗА ДОПОМОГОЮ НЕІНВАЗИВНИХ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ

Голубовська Ольга Анатоліївна

Київ - 2009



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров'я України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Возіанова Жанна Іванівна академік АМН України, Заслужений лікар України, Заслужений діяч науки та техніки, Лауреат Державної премії України, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор-консультант кафедри інфекційних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дубинська Галина Михайлівна, ВНДЗУ «Українська медична стоматологічна академія», завідувач кафедри інфекційних хвороб з епідеміологією;

доктор медичних наук, професор Бабак Олег Яковлевич, директор інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, заслужений діяч науки і техніки України, Президент українського відділення Всесвітнього товариства гастроентерологів (UEGW);

доктор медичних наук, професор Романенко Аліна Михайлівна, , член-кореспондент НАН України, академік АМН України, ДУ «Інститут урології та нефрології АМН України», завідувач патоморфологічним відділенням.

Захист відбудеться 26 лютого 2009 року об 11: 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України» за адресою: 01015, м.Київ, вул. І. Мазепи, 23.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України» за адресою: 03 038, м.Київ, вул. Миколи Амосова, 5.

Автореферат розісланий « 24 » січня 2009 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради, Кандидат медичних наук О.Л. Панасюк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність хронічного гепатиту С (ХГС) визначається темпами його поширення, особливостями клінічного перебігу, що призводять до пізнього розпізнавання захворювання, часто вже на термінальних стадіях, високою летальністю (Возіанова Ж.І., 2000; Андрейчин М.А, 2001; Дубинська Г.М, 2003). Так, за деякими оцінками, у світі від причин, пов'язаних із ХГС, щорічно вмирає 250 000 чоловік (Lavanchy, 2004). Ці сумні показники постійно ростуть, і така тенденція збережеться протягом найближчих десятиліть. За даними ВООЗ, на теперішний час вірусом гепатиту С в світі інфіковано від 500 до 700 млн. людей, що становить приблизно 10% населення земної кулі (Гураль А.Л., Марієвський В.Ф. із співавт., 2007). Передбачається, що до 2015-2020 рр. число інфікованих осіб ХГС у світі подвоїться (Kim W.R., 2002; Berry V., 2005; Poynard T., 2006). Відповідно до попередніх оцінок експертів, зволікання в профілактиці нових випадків ХГС призведе до збільшення витрат на лікування на $1,4 млрд. щорічно в 15 країнах Західної Європи (Бабак О.Я., 2008).

Однією з особливостей перебігу ХГС є тривалий латентний період, маніфестація захворювання починається вже на тлі вираженого фіброзу печінки (ФП), або навіть цирозу печінки (ЦП); окрім цього, це захворювання має велику кількість позапечінкових проявів, які значно знижують якість життя хворих (Возіанова Ж.І., 2007).

Важливим етапом розвитку сучасної гепатології є широке впровадження різних схем етіотропної противірусної терапії (ПВТ), яка дозволяє за відносно короткий термін досягти стійкої вірусологічної відповіді (СВВ), що запобігає прогресуванню існуючого ФП, формуванню ЦП та раку печінки (Ивашкин В.Т., 2004; Блохина Н.П., 2004; Poynard Т., 2006; Jensen D., 2006; Ghany M., 2003).

Одним із предикторів досягнення СВВ є стадія ФП: при початкових ознаках фіброзу ефективність ПВТ значно вища, ніж при її кінцевих стадіях (Гусев. Д.О. із співавт., 2007; Gaglio P., 2005; Jacobson I.M., 2003; Gross J., 2005)

Біопсія печінки з наступним морфологічним дослідженням біоптату досі є «золотим стандартом» визначення стадії ФП (Bravo A.A., 2001; Afdhal N., 2004; Stauber R.E., 2007). В цей же час даний метод має багато обмежень, які обумовлені його інвазивністю, якістю біоптату, складнощами в трактовці результатів різними морфологами, до того ж він має цілий ряд протипоказань, що обмежують його застосування. Окрім цього, необхідність повторних біопсій для контролю лікування підвищує ризик ускладнень та несприятливих наслідків цієї процедури.

В останні роки все більше досліджень присвячено пошуку нових неінвазивних методів визначення ФП. До таких методів належать прямі та непрямі серологічні методи, що засновані на визначенні компонентів метаболізму позаклітинного матриксу, та маркери, що відбивають порушення функції печінки (Громашевська Л.Л., 2001; Poynard T., Bedossa P., Chevallier M. із співавт., 1996; Patel K. із співавт., 2004; Sebastiani G., 2006). Але існуючі моделі неінвазивної діагностики ФП, що засновані на співвідношенні ряду клініко-біохімічних показників: Fіbrotest (Іmbert-Bіsmut F., 2001), Forns іndex (Forns X., 2002), APRІ (Waі C.T., 2004), FibroSpectr (Patel K., 2005) та ін., за даними деяких авторів, також не дозволяють розмежувати всі стадії фіброзу при ХГС, а тільки важкий ФП та ЦП (Гусев Д.О., 2007; Patel K. із співавт., 2004; S. Naveau із співавт., 2005).

Сучасним методом визначення ФП є також короткочасна еластографія, що оцінює еластичність тканини печінки (Foucher J., 2006; Ziol M., 2005). Недоліком цього методу вважають обмеженість його застосування в осіб з індексом маси тіла ?28 кг\м2, коштовність та значні похибки при визначенні стадії ФП, що в останні роки відмічають багато авторів (Івашкін В.Т. із співавт., 2007; Foucher J. із співавт., 2006; Ziol M. із співавт., 2005).

Наведені дані свідчать про необхідність пошуку нових неінвазивних методів визначення ФП за допомогою сучасних технологій, що дозволять з найбільшою точністю визначати стадію ФП та спостерігати в динаміці за ефективністю лікування ХГС.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація не є частиною планових наукових досліджень кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, є самостійною науковою роботою.

Мета дослідження: розробити високоінформативну безпечну неінвазивну модель методів діагностики стадій фіброзу печінки у хворих на ХГС за допомогою сучасних методів візуалізації та вивчити можливості їх застосування для контролю за ефективністю різних методів лікування.

Для досягнення поставленої мети були поставлені наступні задачі:

Вивчити клінічний перебіг та характер біохімічних змін у хворих на ХГС в залежності від стадії ФП.

Співставити результати морфологічних змін в печінці в залежності від стадії фіброзу з даними клінічного перебігу та лабораторних змін.

Вивчити можливі зміни в паренхімі печінки у хворих на ХГС шляхом використання УЗД в режимі 2D-візуалізації.

Вивчити зміни показників середньої лінійної швидкості портального кровотоку за допомогою методу дуплексного сканування.

Вивчити можливі зміни в паренхімі печінки у хворих на ХГС шляхом використання УЗД в режимах 3D+PD-візуалізації.

Визначити ступінь кореляції між результатами пункційної біопсії печінки та УЗД в режимах 2D-, 3D+PD-візуалізації та змін СЛШПК.

Вивчити можливість використання неінвазивних методик, що досліджуються, з метою контролю за ефективністю різних методів лікування ХГС. неінвазивний фіброз печінка лікування

Об'єкт дослідження. Хворі на ХГС на різних стадіях фіброзу печінки.

Предмет дослідження. Морфофункціональний стан печінки при ХГС, ультразвукові особливості печінки, клінічний перебіг, діагностика та результати лікування хворих на ХГС.

Методи дослідження. Загальноклінічні, біохімічні, молекулярно-генетичні, морфологічні, ультразвукові.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в Україні запропоновано новий науковий підхід для визначення ступеню фіброзу печінки на підставі комплексного УЗД із послідовним використанням 2D-візуалізації, доплерографії та 3D+PD-режиму.

Одержані дані про зміни кровоплину в периферичних судинах печінки за рахунок змін показників 3D+PD-візуалізації (індексу васкуляризації (VI), індексу кровопостачання (VFI)) обгрунтовують принципово новий науковий підхід до визначення ступеня збіднення судинного малюнку, що корелює із стадією фіброзу печінки.

Встановлена залежність морфологічних змін при стадії фіброзу F3-F4 та змінами середньої лінійної швидкості портального кровоплину, визначеної за допомогою методу дуплексного сканування v. porta, що дозволяє застосовувати цей метод для визначення цих стадій фіброзу печінки.

Вперше науково обґрунтовано алгоритм застосування УЗД у хворих на ХГС, розроблені критерії прогнозування його перебігу та контролю за ефективністю лікування.

Науково обгрунтовано застосування сеансів плазмаферезу в комплексному лікуванні хворих на ХГС, що поліпшує переносимість терапії, зменшує кількість алергічних проявів. Також науково доведено, що додавання до терапії МНФК «Гринізація» у хворих із метаболічним синдромом призводить до поліпшення показників ліпідного профілю та зменшення ознак жирової інфільтрації печінки, що визначається при застосуванні УЗД.

Практичне значення отриманих результатів. Робота відноситься до фундаментальних досліджень, оскільки на основі співставлення ультраструктурних змін паренхіми печінки у хворих на ХГС, змін показників васкуляризації паренхіми та кровотоку у v. porta розроблені нові концептуальні підходи до діагностики та комплексного лікування цього захворювання.

Запропоновано використання показників методу дуплексного сканування v. porta із визначенням середньої лінійної швидкості портального кровоплину для визначення фіброзу печінки F3-F4. Розроблено новий спосіб діагностики змін периферичного кровотоку тканини печінки у хворих із хронічним гепатитом, цирозом печінки та стеатозом печінки на тлі HCV-інфекції (патенти України на корисну модель №32830 від 19.03.2008; №32829 від 19.03.2008; №32831 від 26.05.2008).

Запропоноване методичне комплексне УЗД дозволяє визначити стадію фіброзу печінки та може застосовуватися в роботі гастроентерологічних, інфекційних відділень, гепатологічних та діагностичних центрів.

Впровадження розробленого нового способу вивчення змін в паренхімі печінки у хворих на ХГС дозволить створити науково-технічний ефект шляхом внесення до роботи практичного лікаря сучасного неінвазивного способу вивчення фіброзу печінки, що поліпшить якість діагностики та контролю за різними методами лікування; дасть суттєвий економічний ефект через економію часу, необхідного для якісного обстеження хворого; зумовить якісний соціальний ефект через підвищення ефективності праці лікаря; значно поліпшить етичні аспекти процедури обстеження хворих в разі відмови від проведення інвазивної методики дослідження тканини печінки.

Розроблений диференційний підхід до лікування ХГС із включенням до стандартної ПВТ сеансів плазмаферезу та застосування МНФК «Гринізація» у хворих із метаболічним синдромом, що дозволило підвищити ефективність терапії за рахунок досягнення стійкої вірусологічної та/або біохімічної ремісії.

Результати дисертаційної роботи дають можливість запропонувати нові методи діагностики та комплексного лікування HCV-інфекції, розширюють існуючі уявлення про перебіг захворювання.

Запропонований системний підхід до діагностики ХГС впроваджений в роботі інфекційних відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, клінічної лікарні №15 м. Києва. Викладені в дисертації матеріали використовуються при читанні лекцій студентам Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, а також на практичних заняттях та семінарах зі студентами всіх факультетів та курсантами факультету удосконалення викладачів на базі Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. За результатами роботи опубліковано інформаційного листа.

Результати дисертаційної роботи впроваджені в роботі інфекційних відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, клінічної лікарні №15 м. Києва. Викладені в дисертації матеріали використовуються при читанні лекцій студентам Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, а також на практичних заняттях та семінарах зі студентами всіх факультетів та курсантами факультету удосконалення викладачів на базі Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. За результатами роботи опубліковано інформаційного листа.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений аналіз наукової літератури за темою дисертації та патентно-інформаційний пошук, проведено клініко-лабораторний аналіз перебігу ХГС із різними стадіями фіброзу печінки за METAVIR, самостійно проведено комплексне УЗД із застосуванням 2D- та 3D+PD-візуалізації та методу дуплексного сканування із визначенням середньої лінійної швидкості портального кровоплину.

Патоморфологічні дослідження виконано спільно із співробітниками ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України», всі дослідження проведені при безпосередній участі здобувача.

Проведені узагальнення отриманих результатів, систематизацію даних, статистичну їх обробку, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на науково-практичній конференції «Сучасні аспекти військової медицини» (м. Київ, 2003 р.); на засіданні Київського товариства інфекціоністів (Київ, 2006, 2007, 2008 рр.); на VII з'їзді інфекціоністів України «Інфекційні хвороби - загальномедична проблема» (м. Миргород, 2006 р.); на науково-практичній конференції «Хвороби печінки в практиці клініциста» (м. Харків, 2007 р.); на науково-практичній конференції «Хронічні вірусні гепатити: стан проблеми сьогодні і завтра» (м. Львів, 2007 р.); на науково-практичному симпозиумі, присвяченому проблемам діагностики та лікування ХГС (м. Кам'янець-Подільск, лютий, 2008 р.); на науково-практичній конференції «Досягнення та проблеми клінічної інфектології» (м. Тернопіль, 2008 р.); на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Новітні технології в ультразвуковій діагностиці захворювань поверхнево розташованих органів» (Київ, 2008); на науково-практичній конференції співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика (м. Київ, 2008 р.); на гепатологічному форумі «Дні гепатології у Криму» (м. Місхор, 2008 р.); на Міжнародному Євро-Азіатському конгресі по інфекційним захворюванням (м. Вітебськ, 2008 р.); на 18th International Conference on the Reduction of Drug Related Harm.(13-17 may 2007, Poland).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 26 наукових робіт, з них 18 у виданнях, що включені до Переліку наукових фахових видань, затверджених ВАК України. Оформлено 5 патентів України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, загальної характеристики хворих і методів дослідження, результатів обстеження хворих, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури. Робота ілюстрована 58 таблицями та 67 рисунками. Повний обсяг дисертації складає 326 сторінок друкованого тексту, з них 289 сторінок основного тексту, список літератури налічує 328 найменувань та займає 37 стор.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика обстежених хворих та методи дослідження. Дисертаційна робота виконана протягом 2003-2008 років на кафедрі інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця м. Києва (клінічні бази - Центральна міська клінічна лікарня м. Києва, інфекційне відділення; клінічна міська лікарня №15, інфекційне відділення; клінічна міська лікарня №9, інфекційне відділення та відділення інфекційної реанімації).

Обстежено 3458 хворих на різні ураження печінки. В результаті проведеного клініко-лабораторного обстеження вірусна природа уражень печінки підтвердилась у 2892 (83,6%) хворих. Гепатит С зустрічався у 669 (23,2%) пацієнтів. Діагноз гострого гепатиту С підтверджений у 5 (0,7%) хворих. Основними критеріями цього діагнозу були: циклічність захворювання (інкубаційний, переджовтяничний, жовтяничний період), лабораторні зміни (підвищення рівня трансаміназ більш ніж в 10 разів, гіпербілірубінемія за рахунок прямої фракції), наявність в крові РНК HCV при відсутності будь-яких антитіл до вірусу гепатиту С, характерних даних УЗД («розмитість» паренхіми печінки, значне потовщення стінок жовчного міхура, значне зменшення його об'єму, нормальні показники СЛШПК).

У наше дослідження було відібрано 283 хворих на ХГС на різних стадіях процесу в печінці. Всім цим хворим проводилось повне клініко-лабораторне дослідження з проведенням пункційної біопсії печінки для визначення стадії ФП, окрім хворих на ЦП, що мали в анамнезі чи на момент поступлення в стаціонар ознаки декомпенсації (асцит). Таким чином, в дослідження увійшло 155 (54,7%) хворих на ХГС (F1-F3 за METAVIR) та 128 (45,3%) хворих на ЦП (F4 за METAVIR). Серед хворих на ЦП підгрупу 1 склали 22 хворих із компенсованим ЦП, у яких діагноз встановлювався лише на підставі її пункційної біопсії. Інших безперечних ознак ЦП у цих хворих не було. Підгрупу 2 склали 106 хворих із ЦП, що мали в анамнезі епізоди декомпенсації, або при УЗД були виявлені безперечні ознаки ЦП - реканалізація параумбілікальної вени, венозні анастомози в воротах селезінки, бугристість контуру печінки та ін.

Серед обстежених хворих в обох групах переважали чоловіки - 66,5% та 55,9% відповідно; середній вік хворих склав 39,6±5,4 років.

Діагноз та стадія патологічного процесу в печінці встановлювались на підставі епідеміологічних, клінічних, біохімічних даних, а також УЗД; 177 хворим було проведено пункційну біопсію печінки.

Гематологічні тести проводилися на аналізаторі «Hemorіder», біохімічні дослідження виконані на аналізаторах «Humalіzer» й «Vitalab Flexor E».

Серологічні дослідження були проведені за допомогою ІФА з діагностикумами ELІSA ІІІ покоління на автоматичному аналізаторі «Tecan» ІХГ із тест-наборами «Гепатит С HCV» (ACON Labs.) і «Hexagon HCV».

Молекулярно-біологічні методи дослідження починали з якісного визначення РНК HCV в крові, при позитивному результаті призначали кількісне визначення цього показника тим хворим, яким планувалось проведення специфічної ПВТ. Якісне визначення РНК вірусу ГС нашим хворим проведено за допомогою тест-системи «Амплісенс HCV-240/ВКО-440» на основі методу зворотної транскрипції й ПЛР із використанням внутрішнього контрольного зразка РНК на базі ампліфікатора й відеосистеми «BіoRad».

Для кількісного визначення вірусної РНК використовували 2 методи - засновані на ампліфікації нуклеїнових кислот (ПЦР або ТАМ), або ампліфікація сигналу (метод розгалуженої ДНК). Концентрацію вірусної РНК для стандартизації виражали у МО/мл. Критична кількість вірусу, що визначалась цими системами, була 50 МО/мл. Кількісне визначення РНК вірусу ГС здійснено за допомогою тест-системи «Амплісенс HCV-монітор-FRT» на основі ПЛР із гібридизаційно-флуоресцентною детекцією у режимі «реального часу» на аналізаторі ІQіCycler «BіoRad».

Генотипування вірусу ГС в нашому дослідженні проведено тест-набором «Іnno LіPA HCV ІІ Іnnogenеtіcs», основаному на гібридизації продукту ПЛР із генотипоспецифічними олігонуклеотидними зондами.

177 (62,5%) хворим проводилася черезшкірна трепанобіопсія печінки в різних клініках хірургічного профілю під УЗ-контролем за допомогою апарата SDU-600А «Shіmadzu», «Aloka 3300», що були оснащені конвексними датчиками із частотою 3,5 МГц та боковою пункційною насадкою. Трепанобіопсія проводилася методом «вільної руки». Одержання стовпчика тканини для гістологічного дослідження здійснювалось за допомогою голок «Tru-Сut» 16G. Біопсія під місцевою анестезією.

Фарбування біоптатів зроблене гематоксилін-еозином і пікрофуксином за методом Ван Гізона, для дослідження біоптатів використовувався мікроскоп «OLYMPUS ВН-2» із збільшенням від 100 до 400 разів.

Напівкількісно оцінювалися активність і стадія патологічного процесу в печінці, для чого використовувався ІГА, запропонований R.G. Knodell (1981). Стадія ФП визначалась згідно міжнародної системи METAVIR.

При оцінці за R.G. Knodel мінімальна активність процесу відповідала 1-4 балам, невелика - 5-8 балів, помірна - 9-12 балам та значна - 13-18 балам. Оцінювалися наступні показники: питомий обсяг портальних трактів; питомий обсяг лімфоцитів; питомий обсяг гепатоцитів; ядерно-цитоплазматичне співвідношення (відношення питомого обсягу ядер до питомого обсягу цитоплазми гепатоцитів); питомі обсяги жовчних проток і судин у портальних трактах.

Співставлення отриманих морфологічних даних проводилось із даними комплексного УЗД.

УЗД хворим проводилось на апараті Voluson 730 Expert (Німеччина) з дотриманням принципів ALARA (ALARP) (as low as reasonably applicable/practicable), що були сформульовані Американським інститутом ультразвуку в медицині (AIUM, 1994). Застосовувались лінійний та конвексний датчики із частотою 3,5 - 10 МГц.

Всім хворим проводилось УЗД в режимах 2D-візуалізації («сіра шкала»), із визначенням розмірів печінки, селезінки, їх акустичної щільності, структури, діаметру основних судин гепатобіліарної зони (v. porta, v. lienalis). Також хворим визначались показники СЛШПК (см/сек.) за допомогою доплерівського дуплексного картування (ДДК), а також направлення кровоплину у v. porta: гепатопетальний - в сторону печінки, у зворотньому напрямку - гепатофугальний. Оцінка проводилась за допомогою кольору спектру доплерівської кривої - червоний відповідав гепатопетальному кровоплину, синій - гепатофугальному. Відсутність кольорового сигналу свідчила про наднизький кровоплин у v. porta, який не може бути визначений за допомогою цього методу.

Наступним етапом УЗД було застосування 3D+PD-візуалізації із визначенням показників об'ємної гістограми (щільності тканини за «сірою шкалою» (MG - Mean Gray Value); індексу васкуляризації (VI - Vascularization Index, %), який відбиває відсотковий вміст судинних елементів в печінковій паренхімі, що підлягає дослідженню; індексу кровотоку (FI - Flow Index) який відбиває кількість клітин, що транспортуються на момент дослідження; індексу кровопостачання (FVI - Flow Vascularization Index), що відбиває кількість крові, що проходить через даний об'єм. Для визначення цих показників застосовувалась функція VOCAL (Virtual Organ Computer Aided anaLysis - програма обчислення обсягів структур складної форми в тривимірному режимі), що дозволяє виділяти ділянку, яка найбільш інформативна з погляду лікаря в плані діагностичної цінності. При цьому оператором дотримувалися наступні умови: зображення ділянки печінки повинне бути без артефактів, у виділеній ділянці печінки повинні попадатися судини, що не перевищують у діаметрі 0,5 см. Середній виділений об'єм печінкової паренхіми склав 78±9,2 см3, що в сотні разів перевищує обсяг тканини печінки, яка отримується при пункційній біопсії.

Комплексну терапію із застосуванням препаратів ІФН та рибавірину, а також МНФК «Гринізація», сеансів плазмаферезу отримували 82 (52,9%) хворих із стадією ФП F1-F3 за METAVIR, та 22 (17,2%) із ФП F4 за METAVIR. Інші 104 (63,3%) хворих отримували неспецифічну терапію препаратами індукторів ІФН, гепатопротекторами та симптоматичними засобами.

Пегильований ІФН- уводився підшкірно 1 раз у тиждень, рибавірин дозувався залежно від генотипу ХГС: при 3а та 2 генотипі - 800 мг у добу, при 1 генотипі та масі тіла менше 75 кг - 1000 мг у добу, якщо маса тіла більше 75 кг - 1200 мг на добу. Загальна тривалість ПВТ склала 24-72 тижнів також залежно від генотипу HCV: при 1 генотипі - 48 тижнів та 24 тижня при 2 і 3 генотипах. У хворих з уповільненою вірусологічною відповіддю та 1 генотипом вірусу терапія продовжувалась до 72 тижнів. Хворі з мікст-генотипом (1b+3a) лікувалися за схемою 1 генотипу.

У хворих із метаболічним синдромом (МС) та для корекції тромбоцитопенії в комплексному лікуванні використовувалась мультинутрієнтна функціональна композиція МНФК, що розроблена фірмою World Grinization System (США).

До складу мультинутрієнтних функціональних композицій - Grinization тіх (G. т.) і Grinization рrо (G. р.) - включено біологічно активні комплекси білків і ліпідів, життєво важливі макро- та мікроелементи (кальцій, натрій, калій, магній, селен, кобальт, молібден, залізо, мідь, цинк, йод), джерелами яких є різні види натуральної сировини тваринного (40% із м'яса свиней, 40 - із перепелиних яєць) і рослинного походження (10% із розторопші та артишоку), а також екстракти із кобилячого молока (кумису), лецитин, лактулоза, пивні дріжджі, деякі гідробіонти (кукумарія, спіруліна, фукус, ламінарія), екстракт кісточок винограду, поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) родини омега-3 й омега-6 із морських риб тощо.

Серед задіяних методів лікування використано плазмаферез, який проводився щодня або через день, на апараті «BAXTER A-200» (США, 2005 р.), ПФ-0,5, лабораторній центрифузі ОС-6 з використанням скляних флаконів з розчином глюгіциру об'ємом 500 мл, подвійних пластикових гемоконових пакетів такого ж об'єму через підключичний катетер або через внутрішньовенні катетери 16-18 «ж». У перший сеанс об'єм ексфузії плазми складав в середньому до 30-35% об'єму всієї циркулюючої плазми, і до 20-25% у наступні.

Моніторинг ефективності та безпеки ПВТ проводився на підставі міжнародних рекомендацій по веденню хворих на ХГС (EASL, 2008; AASLD, 2008) на наступних етапах:

- 4 тиждень лікування - швидка вірусологічна відповідь (ШВВ);

- 12 тиждень - рання вірусологічна відповідь (РВВ);

- 12-24 тиждень - уповільнена вірусологічна відповідь (УВВ);

- 24-48 тиждень - безпосередня вірусологічна відповідь (БВВ);

- 24 тиждень після закінчення терапії - стабільна вірусологічна відповідь (СВВ).

Оцінювались показники загальноклінічного та біохімічного дослідження крові на 0, 2, 4, 8, 12, 24, 36 й 48 тижнях; аналізів крові на РНК ГС у ПЛР (якісної та кількісної). Також визначався рівень ТТГ на 0, 12, 24 й 48 тижнях, інші додаткові лабораторні та інструментальні дослідження проводились за показниками. УЗД здійснювалось на 0, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 18, 24, 36 та 48 тижнях лікування, та на 4, 8, 10, 12, 24, 36 та 48 тижнях після завершення терапії.

Статистична обробка отриманих даних здійснювалась за допомогою Microsoft Excel 2007 (ліц. № RW2FR-7DFDD-TCF8j-9K9Bj-Mj678) згідно рекомендацій до статистичної обробки медико-біологічних даних.

Результати дослідження та їх обговорення. Групу 1 склали 155 хворих із фіброзом F1-F3, групу 2 - 128 хворих із фіброзом F4 (підгрупа 1: 22 (17,2%) хворих із компенсованим ЦП, підгрупа 2: 106 (82,8%) хворих, що мали епізоди декомпенсації ЦП, або його ускладнення).

Встановлено, що в групі 1 та 2 переважали чоловіки - 62,1% та 52,3% відповідно.

Розподіл хворих групи 1 в залежності від стадії ФП показано на рисунку 1.

Таким чином, у 39 (25,2%) хворих визначалась F1 стадія ФП, у 78 (50,3%) - F2 та у 38 (24,5%) - F3 стадія ФП.

1b генотип зустрічався у 87 хворих (56,1%), 1а генотип зустрічався у 12 (7,7%) хворих, 3а генотип - у 48 (30,9%) хворих, найменше хворих було з 4 та 2 генотипом - відповідно 3 (1,9%) хворих та 5 (3,3%) хворих.

У хворих з 1 генотипом частіше зустрічався високий рівень вірусного навантаження (600000 МО/мл) - в 78 (79,2%) хворих із цим генотипом; низьке вірусне навантаження зустрічалось у 21 (21,2%) хворих із цим генотипом вірусу.

У хворих з 3а генотипом частіше - у 33 (68,7% хворих) відзначений низький рівень вірусного навантаження (600000 МО/мл); високий рівень вірусного навантаження у хворих з цим генотипом зустрічався у 15 (31,3%) хворих. Серед спостережуваних хворих рівень вірусного навантаження коливався від 9000 до 25 500 000 МО/мл.

На підставі комплексного порівняльного клініко-лабораторного обстеження виявлені основні закономірності перебігу ХГС у хворих цієї групи. Так, для початкових стадій HCV-інфекції (F1 й F2) був характерний переважно латентний перебіг з незначними скаргами на слабкість (25,7% й 29,3%) і непостійними почуттями тяжкості в правому підребер'ї (19,4% й 39,3%), у ряді випадків спостерігалося збільшення печінки (10,3% й 34,5%) і селезінки (19,4% й 20,0%). У хворих із фіброзом F3 збільшення селезінки спостерігалось у 57,2%; переважали скарги на слабкість (78,2% хворих) та тяжкість в правому підребер'ї (45,2% хворих). Періодичні висипки у хворих цієї групи зустрічались в 10,3%, 15,4% та 28,9%.

Підвищення показників АлАТ й АсАТ виявлялися в більшості хворих із F1-F3 стадією ФП (44,9%, 72,3 та 85,6% відповідно). Підвищення цих показників при випадковому обстеженні хворих виявлялось у 64,3% хворих із фіброзом F1, у 34,5% хворих із фіброзом F2 та у 27,1% хворого із фіброзом F3. Це свідчить про те, що на початкових стадіях фіброзу (F1 й F2) у зв'язку з відсутністю будь-якої симптоматики ураження печінки, єдиним проявом гепатиту може бути підвищений рівень трансфераз. У деяких хворих спостерігалося підвищення концентрації в крові сироваткового заліза (13,9%, 25,8% та 41,1% відповідно). Підвищення активності ЛФ і ГГТП визначалося в середньому в 15,4% у хворих із F1 фіброзом, у 23,8% у хворих з F2 фіброзом та у 43,2% - з F3 фіброзом. Рівень загального білірубіну був підвищений у 10,4% хворих з F2 фіброзом та у 32,5% хворих із F3 фіброзом.

Рівень ГГТП та заліза мав слабкий прямий зв'язок з фіброзом F2 та F3 (r=0,12; p<0,05 та r=0,10; p<0,05). Активність АлАТ й АсАТ значимо не асоціювалася із наростанням фіброзу у хворих цієї групи.

При оцінці ІГА за R.G. Knodell у хворих із фіброзом F1-F3 отримані наступні дані: у хворих із F1 фіброзом мінімальна активність спостерігалась у 28 (71,8%) хворих, невелика - у 11 (28,2%) хворих, помірна та значна активність не спостерігалась. У хворих із F2 фіброзом мінімальна активність спостерігалась у 36 (46,2%) хворих, невелика - у 27 (34,6%) хворих, помірна - у 10 (12,8%) хворих та у 5 (6,4%) хворих спостерігалась значна активність. У хворих з F3 фіброзом мінімальна активність спостерігалась у 2 (5,2%) хворих, невелика - у 16 (42,1%) хворих, помірна - у 7 (18,9%) хворих та у 3 (7,9%) хворих спостерігалась значна активність.

Ультразвукова характеристика змін в печінці в режимі 2D-візуалізації у хворих на ХГС із фіброзом F1-F3 надана в таблиці 1.

При аналізі взаємозв'язку між показниками 2D-візуалізації показано, що збільшення селезінки має прямий кореляційний зв'язок із стадією ФП (r=0,16; p0,05), тоді як збільшення правої долі печінки мало прямий кореляційний зв'язок лише між фіброзом F1 та F2 за METAVIR. Діаметр v. porta мав прямий зв'язок із стадією ФП F1-F2 (r=0,15; p<0,05); діаметр v. lienalis - між фіброзом F2 та F3 (r=0,18; p<0,01).

При кореляційному аналізі між ФП та ДДК із визначення СЛШПК встановлена наявність слабкого кореляційного зворотного зв'язку між F2-F3 ФП (r=-0,18; p<0,001) при фіброзі F1-F2 не було кореляційного зв'язку. У 18 (46,2%) хворих з F1 стадією ФП спостерігалось підвищення значень СЛШПК більше нормальних величин. Цей цікавий факт зумовлений, імовірно, компенсаторними механізмами: у відповідь на починаючі зміни, що виникають у судинах мікроциркуляторного русла за рахунок їх здавлення фіброзними утворюваннями, декілька підвищуються показники кровоплину в центральних судинах печінки для запобігання цьому явищу. Але такі зміни СЛШПК у v. porta не дозволяють використовувати метод ДДК для діагностики фіброзу F1 та F2 за METAVIR. Середні значення СЛШПК при фіброзі F3 склав 11,2±1,3 см/сек.

При проведенні 3D+PD-візуалізації достовірний прямий кореляційний зв'язок із стадією ФП мав показник її акустичної щільності за «сірою шкалою» - MG (r=0,17; p<0,01) за умови відсутності стеатозу печінки; показники VI та VFI мали зворотній кореляційний зв'язок із стадією ФП (r=-0,32; p<0,001). Показник FI не мав кореляційного зв'язку із фіброзом F2 та F3 (r=0,04; p >0,05) (табл. 2).

Таблиця 1 - Показники 3D+PD-візуалізації у хворих на ГС із фіброзом F1-F3 (METAVIR)

Показники 3D+PD-візуалізації	Стадії фіброзу (METAVIR)
	F1 (n=15)	F2 (n=25)	F3 (n=19)
Щільність тканини печінки, (MG) Індекс васкуляризації (VI, %) Індекс кровотоку (FI) Індекс кровопостачання (VFI)	14,8±1,1* 10,2±1,5* 39,0±3,4* 1,5±0,01*	19,2±0,5* 6,2±0,3* 25,2±1,1* 1,9±0,04*	23,4±1,1 2,3±0,3 23,3±1,0 1,0±0,05

Примітки: * - p 0,05 порівняно з F2; - p 0,01 порівняно з F3

Вивчення динаміки змін основних сонографічних показників виявили достовірне зниження середніх показників 3D+PD-візуалізації VI та VFI при ФП F1-F3 за METAVIR (p0,01) та достовірне підвищення щільності у хворих з F1 - F2 фіброзом; достовірні зміни показника FI спостерігалось тільки у хворих із фіброзом F1 - F2.

128 хворих із F4 стадією ФП за METAVIR були поділені на 2 підгрупи: підгрупу 1 склали 22 (17,2%) хворих, яким діагноз ЦП було встановлено на підставі пункційної біопсії печінки, безумовних клінічних та УЗ-ознак цього стану у них не було; підгрупу 2 склали 106 (82,8%) хворих, яким діагноз ЦП було встановлено на підставі наявності безумовних клінічних ознак (епізоди декомпенсації у вигляді асциту, кровотечі із варикознорозширених вен стравоходу та ін.).

У хворих підгрупи 1 переважав 1в генотип вірусу - 14 (63,4%) хворих; 3а генотип зустрічався у 8 (36,4%) хворих; також у них переважає низьке вірусне навантаження (600000 МО/мл) - 5 (62,5%) хворих із 1 генотипом та 12 (85,7%) хворих із 3 генотипом.

У хворих підгрупи 2 також найбільший відсоток встановили хворі із 1в генотипом вірусу - 61 (57,5%) хворий, 3а генотип зустрічався у 34 (32,1%) хворих та змішаний (1в та 3а генотипи) зустрічався у 11 (10,4%) хворих. Рівень вірусного навантаження визначався у 52 (49,1%) хворих, переважало низьке вірусне навантаження - відповідно у 85,2% хворих; його рівень коливався від 630 до 755 000 МО/мл.

Клінічні ознаки у хворих із ЦП обох підгруп характеризувались підвищенням ознак астеновегетативного синдрому - 90,9% та 100% відповідно; диспептичних явищ (зниження апетиту) - 68,2% та 89,6% хворих; свербіння шкіри - 22,7% та 54,7%, з'являється такий симптом, як немотивована втрата маси тіла - 4,5% та 5,7% хворих відповідно. Збільшення печінки при фізикальному огляді спостерігалось у 100% хворих підгрупи 1 та у 95,3% хворих підгрупи 2 (за рахунок атрофічного ЦП, що зустрічався у 5 хворих цієї підгрупи). Спленомегалія при огляді спостерігалась у 32,1% хворих підгрупи 1 та 56,2% підгрупи 2. Також у 100% обох підгруп зустрічались шкірні стигмати у вигляді судинних зірочок. У хворих підгрупи 2 вірогідно частіше зустрічався такий симптом у чоловіків, як гінекомастія - 97,3% хворих, ніж у хворих підгрупи 1 - 72,2% (p0,05). Прояви геморагічного синдрому зустрічались у 11,3% хворих підгрупи 1 та 28,9% - підгрупи 2.

Рівень загального білірубіну, активність цитолітичних ферментів, ЛФ в обох підгрупах не мали вірогідної різниці (p0,05), а активність ГГТП та рівень заліза в крові вірогідно відрізнялись у хворих обох підгруп (p0,05) та був значно вищий, ніж при фіброзі F1-F3 (p0,01).

При оцінці ІГА за R.G. Knodell у хворих підгрупи 1 отримані наступні результати: мінімальної та невеликої активності не зустрічалось, помірна зустрічалась у 12 (54,5%) хворих та значна - у 10 (45,5%) хворих.

Ультразвукова характеристика змін в печінці у хворих на ГС із фіброзом F4 за METAVIR надано таблиці 3.

У хворих підгрупи 1 тільки у 13,6% хворих зустрічається такий УЗ-симптом ЦП, як поява її бугристості, у хворих підгрупи 2 цей симптом зустрічається в 97,2% хворих. Також звертає увагу той факт, що у 5 хворих підгрупи 2 розміри правої долі печінки залишались в межах нормальних величин, що відповідає атрофічному ЦП. У цих же хворих діаметр v. porta залишався незмінним, проте розширення v. lienalis та реканалізація v. paraumbilicalis (безперечна ознака ЦП) спостерігалась у всіх цих хворих. Це свідчить про те, що УЗ діагностика ЦП у цих хворих на практиці утруднена, тому що багато практичних лікарів спираються при оцінці УЗ-змін на розміри печінки та діаметр v. porta. Збільшення площі селезінки спостерігається у всіх хворих цієї групи.

Реканалізація v. paraumbilicalis зустрічалась у хворих підгрупи 2 у 18,8%, тобто майже у кожного п'ятого хворого. Щоб полегшити виявлення цього симптому, ми рекомендуємо застосовувати при первинному огляду лінійний датчик із частотою 7,0 МГц.

У 6,7% хворих підгрупи 2 спостерігались гемангіоми печінки. За нашими даними, в популяції хворих на ХГС цій симптом зустрічається у 5,6% хворих.

При визначенні СЛШПК відмічено наявність слабкого кореляційного зворотного зв'язку у хворих обох підгруп (r=-0,14; p0,05). У хворих підгрупи 1 середні показники СЛШПК склали 8,1±0,9; у хворих підгрупи 2 - 6,2±0,8. У всіх цих хворих спостерігався гепатофугальний кровоплин. У 7 хворих підгрупи 2 неможливо було виміряти направлення кровоплину у зв'язку з відсутністю кольорового сигналу при ДДК, вірогідно з тим, що спостерігався дуже низький кровоплин у v. porta. У цих же хворих спостерігалась реканалізація v. paraumbilicalis, діаметр v. porta у всіх цих хворих був розширений. Це свідчить про те, що наявність реканалізованої параумбілікальної вени є компенсаторним механізмом, що зменшує тиск в портальній системі та призводить до підвищення показників СЛШПК та запобігає тяжким ускладненням ЦП, в т.ч. і кровотечі із розширених вен стравоходу.

При визначенні показників 3D+PD-візуалізації ми отримали наступні результати (табл. 2).

Таблиця 2 - Показники 3D+PD-візуалізації у хворих на ГС із фіброзом F4 за (METAVIR) підгруп 1 та 2

Показники, що вивчаються	F4 за (METAVIR)
	Підгрупа 1 (n = 22)	Підгрупа 2 (n = 106)
*Щільність тканини печінки, (MG) *Індекс васкуляризації, (VI,%) Індекс потоку, (FI) Індекс кровопостачання (VFI)	26,1±2,2 1,4±0,03 15,1±1,5 0,29±0,007	29,1±1,2 0,9±0,04 13,2±1,9 0,25±0,01

Примітка. * - p0,05.

Таким чином, при застосуванні цього методу при діагностиці ЦП спостерігається різке зменшення цих показників, по зрівнянню з F1-F3 фіброзом, але в обох підгрупах вірогідну різницю ми знайшли тільки при визначенні VI та MG.

Отримані результати свідчать про зростаючі зміни васкуляризації паренхіми печінки у хворих цієї групи при підвищенні її акустичної щільності. Це свідчить про зростання фіброзної тканини, що здавлює дрібні судини печінки, зменшуючи кількість капілярів, що функціонують.

Комплексна УЗ характеристика змін в печінці при застосуванні 3D+PD-візуалізації у хворих із різними стадіями ФП надана в таблиці 5.

Таким чином, аналізуючи перебіг ХГС на різних стадіях ФП за допомогою співставлення клінічних та біохімічних симптомів, морфологічних та ультразвукових досліджень доведено, що ГС являє собою переважно первинно-хронічне захворювання (гострий перебіг спостерігався лише у 0,1% хворого); виразність клінічної симптоматики ХГС залежить насамперед від стадії ФП та не залежить від генотипу вірусу та вірусного навантаження. Спостерігається слабкий негативний кореляційний зв'язок рівня вірусного навантаження та ФП (r=-0,19; p<0,05). Слабкий прямий кореляційний зв'язок встановлений між рівнями ГГТП та заліза в крові (r=17; p<0,05).

При аналізі взаємозв'язку між показниками 2D-візуалізації та фіброзом показано, що збільшення селезінки має прямий кореляційний зв'язок із стадією ФП (r=0,22; p0,01), тоді як збільшення печінки не має кореляційного зв'язку зі стадіями ФП. Діаметр v. porta та v. lienalis мали прямий зв'язок із стадією F1-F2 та F3-F4 (r=0,18; p<0,05 та r=0,22; p<0,01 відповідно).

При кореляційному аналізі між ФП та ДДК із визначення СЛШПК встановлена наявність слабкого кореляційного зворотного зв'язку між F3 та F4 ФП (r =-0,19; p<0,01).

Безперечними УЗ-ознаками ЦП були наявність змін її контуру, поява вільної рідини в черевної порожнині, зниження показників СЛШПК менше 10,2±1,2 см/сек; реканалізація v. paraumbilicalis, гепатофугальний кровоплин у v. porta, або відсутність кольорового доплерівського сигналу при ДДК; підвищення показників MG вище 29,1±2,2; зменшення VI нижче 1,4±0,03 та VFI 0,29±0,007 при застосуванні 3D+PD-візуалізації; специфічність цих ознак склала 100%.

Зміна показника FI мала зворотній кореляційний зв'язок при фіброзі слабкому (F1 та F2) та вираженому (F3 та F4) (r=-0,26; p<0,001).

Нами оцінені чутливість та специфічність методів УЗД, що досліджуються, на 95 хворих із ХГС, що не увійшли в дослідження (із фіброзом F1 - 23, F2 - 32, F3 - 25, F4 - 15) та 108 практично здорових осіб, переважно студентів.

Чутливість та специфічність різних методів УЗД в залежності від ФП надана на рис. 2-4.

При початкових стадіях ФП (F1 - F2) цей метод показав низьку чутливість та специфічність - 40%-22% та 56%-38% відповідно; при ФП F3-F4 чутливість та специфічність склала 77%-90% та 85%-98% відповідно.

Таким чином, найнижчі показники чутливості та специфічності при застосуванні цього методу отримані при слабких стадіях фіброзу (F1 та F2) - відповідно 21 - 18%, при фіброзі тяжкому (F3 та F4) ці показники становили 90 - 95%. Низька діагностична точність цього методу, особливо на початкових стадіях ФП, обумовлена, з одного боку, можливими похибками в її визначенні, з другого боку, посиленням кровоплину у v.porta при початковому фіброзі як компенсаторної реакції організму на підвищення периферичного супротиву.

Як видно з діаграми, найвищу діагностичну цінність цей метод має для визначення F3 та F4 стадії ФП: чутливість та специфічність відповідно 69%-81% для F3 та 77%-85% для F4. Диференційна діагностика F1 стадії фіброзу від F2 утруднена. Цей метод має більш високу діагностичну цінність, ніж інші методи УЗД.

Специфічну ПВТ із додатковими методами терапії отримували 82 хворих із ГС та стадією ФП F1-F3 за METAVIR, та 22 хворих із компенсованим ЦП. 24 хворих із ознаками МС приймали в комплексному лікуванні МНФК «Гринізація» для корекції метаболічних зрушень; також цей препарат застосовувався у 35 хворих для корекції тромбоцитопенії, яка виникала на тлі ПВТ. У хворих із МС на тлі прийому цього препарату спостерігалось зниження (або нормалізація) показників гликозильованого гемоглобіну та холестерину у середньому на 36,4±3,8 та 27,1±2,9 день відповідно. Підвищення рівнів тромбоцитів спостерігалось на 5-11 день прийому препарату. Цей ефект залежав від стадії ФП: при F1 підвищення тромбоцитів спостерігалось у 98,2% хворих, при F2 фіброзі - у 97,4%; при F3 фіброзі - у 84,2% хворих та при F4 - у 25,8% хворих. Дія цього препарату не залежала від генотипу вірусу.

Плазмаферез застосовувався у 28 хворих із різними стадіями ФП, що мали ускладнення на тлі терапії у вигляді висипів різного характеру на шкірі та підвищений рівень ЦІК в крові.

Ефективність ПВТ у хворих на ХГС із 1, 2 та 3 генотипом наведені таблиці 6.

В цілому СВВ вдалося достигнути у 60 (73,2%) хворих. При 1 генотипі СВВ спостерігалась у 55,8% хворих, тоді як при 2 та 3 генотипах цей показник становив 94,9% хворих.

Окрім цього, на вірусологічну відповідь має вплив стадія ФП, на якій вона розпочата.

Залежність вірусологічної відповіді від стадії ФП надано на рис. 5.

Так, при 1 генотипі вірусу та стадії фіброзу F1 за METAVIR СВВ спостерігалась у 5 (66,7%) хворих, при фіброзі F2 - 12 (57,2%) хворих та при F3 - у 7 (46,7%) хворих. При стадії фіброзу F1 та 3 генотипі вірусу СВВ спостерігалась у всіх 10 хворих (100%), при фіброзі F2 - у 19 (86,4%) хворих та при фіброзі F3 - у 4 (80%) хворих. Таким чином, відмічається тенденція до зниження СВР при зростанні стадії ФП у хворих із усіма генотипами, але у хворих із 3 генотипом в цілому СВР зустрічалась частіше.

Нормалізація біохімічних показників на тлі лікування спостерігалась у 63 (76,8%) хворих.

Специфічну ПВТ в повному обсязі отримували 18 хворих з фіброзом F4 підгрупи 1. Всі хворі лікувались пігільованими ІФН та рибавірином, з них із 1 генотипом - 14 (77,8%), 4 (22,2%) - з 3 генотипом вірусу.

Ефективність специфічної ПВТ у хворих цієї групи наведено в таблиці 3

Таблиця 7 - Ефективність ПВТ у хворих на ХГС з фіброзом F4 та 1, 2 та 3 генотипами

Вірусологічна відповідь	Загальна (n = 18)	1 генотип (n = 14)	3 генотипи (n = 4)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Швидка Рання Уповільнена БВВ СВВ	2 4 6 12 7	11,1 22,2 33,4 85,7 38,9	0 1 6 8 4	0 7,2 42,9 57,2 28,6	1 3 0 4 3	25 75 0 100 75

Таким чином, СВВ була досягнута лише у 7 (38,9%) хворих із 1 генотипом та 3 (75%) хворих із 3 генотипом, тобто досягнути СВВ у цієї категорії хворих вдається тільки у третини з тих хворих, що досягли ПВР; після закінчення курсу ПВТ вірус знову з'являється в крові вже в перші місяці після її завершення. У 2 хворих із 1 генотипом вірусу ми спостерігали вірусологічний рецидив ще на тлі терапії після досягнення ПВР; в обох випадках ми не виключали порушення режимів застосування препаратів. На відміну від хворих на хронічний гепатит, досягнути СВВ у хворих із 3 генотипом вдалося лише у 75%. Також звертає увагу той факт, що ШВВ спостерігалась лише у хворих з 3 генотипом вірусу, у них же і був досягнуто СВВ в подальшому. Також за нашими спостереженнями РВВ, що спостерігається у хворих цієї групи з 1 генотипом, не є предиктором досягнення СВВ в подальшому. Так, серед 4 хворих із 1 генотипом, що досягнули РВВ, у 2 в подальшому відбувся рецидив. Біохімічна відповідь спостерігалась у 5 (27,8%) хворих цієї групи.

Для оцінки ефективності специфічної ПВТ також застосовувались методи комплексного УЗД.

Зміни показників 2D-візуалізації надані в таблиці 8.

Як видно з таблиці, найбільші ультразвукові зміни в цьому режимі спостерігались в зменшенні передньозаднього розміру печінки, діаметру v. porta, при чому ці зміни спостерігались у хворих з F1 та F2, при F3 та F4 спостерігалось лише зменшення діаметру v. porta, розміри печінки не змінювались. Навпаки, зменшення діаметру v. lienalis в більшості випадків спостерігалось у хворих із стадіями фіброзу F3 та F4. Це пояснюється тим, що у хворих із початковими стадіями фіброзу до початку терапії майже не спостерігалось розширення цієї вени. Ці зміни спостерігались вже на 2-6 тижні лікування, після 24 тижня лікування не спостерігалось будь-якої подальшої динаміки цих змін.

Не зафіксовано достовірних змін акустичної щільності при застосування функції гістограми у хворих на ГС із різними стадіями фіброзу в печінці, що говорить про низьку чутливість цього методу контролю за терапією. Однак у невеликої кількості хворих (8,3%) зі стадією фіброзу F2 та F3 зафіксоване чітке зменшення ознак стеатозу печінки, причому всі ці хворі були із генотипом 3. Цей факт підтверджує думку багатьох дослідників про те, що 3 генотип вірусу сам є причиною виникнення стеатозу.

При проведенні ДДК із визначенням СЛШПК у v. porta при призначенні специфічної ПВТ отримані наступні результати: при фіброзі F1 та F2 цей показник досяг нормальних значень (18,4±1,5 та 16,1±0,8), а при F3 та F4 - значно підвищилась (12,9±1,3 та 10,1±0,7 відповідно). Динаміка цих змін також спостерігалась в перші 24 тижні лікування.

У всіх хворих, що досягли СВВ, спостерігалось достовірне збільшення показників васкуляризації паренхіми печінки (VI, VFI) (p0,01): при фіброзі F1 на 31,8%, при F2 - на 29,5%, при F3 - на 15,9% та при F4 - на 9,1%. Показники акустичної щільності (MG), (p0,05), навпаки, знижувались, причому при F1 та F2 фіброзі не спостерігалось вірогідного зниження цих показників (p0,05), а при F3 фіброзі відмічалось її зменшення на 12,1%, при F4 - на 9,9%. Початкові зміни цих показників спостерігались на 10-12 тижні терапії, максимальні зміни відмічались на 16-24 тижні. Окрім цього, у 32 (32,0%) хворих із різними стадіями ФП, позитивна динаміка цих змін спостерігалась на протязі 8-24 тижнів після завершення ПВТ. У цих хворих в подальшому не спостерігалось рецидиву захворювання. Таким чином, динаміка змін показників 3D+PD-режиму більш повільна, ніж показників 2D-візуалізації та ДДК, але довготривала. У 5 хворих з фіброзом F3 та 3 хворих з фіброзом F4, що не мали вірусологічної та біохімічної відповіді на проведення ПВТ, спостерігалось поліпшення показників MG та VI у середньому на 7,9% (у порівнянні з вихідними даними).

Серед хворих на ХГС із стадією ФП F1-F4 за METAVIR інші методи терапії отримували 73 (47,1%) хворих із стадією ФП F1-F3 та 110 (85,9%) хворих із стадією ФП F4. Розподіл хворих в залежності ві ФП надано на рис. 6.

При застосуванні інших методів лікування ми проводили таку ж оцінку біохімічної та вірусологічної відповіді. Короткочасне зниження трансаміназ на тлі лікування ми спостерігали у 5 хворих з F1 фіброзом печінки, 5 хворих з F2 фіброзом та в жодного хворого з F3 та F4 фіброзом. СВР також не було отримано у цих хворих.

При 2D-візуалізації у хворих цієї групи з фіброзом F1 спостерігалось зменшення правої частки печінки у 2 (13,4%), у цих же хворих спостерігалось зменшення діаметру v. porta. Ці зміни при цієї стадії ФП були обумовлені, вірогідно, тим, що тканина печінки на початкових стадіях фіброзу ще більш еластична та може зміняти свою структуру при призначенні засобів, що поліпшують метаболізм в ній. Подібні зміни спостерігались також при стадії ФП F2, зменшення діаметру v. porta спостерігалось у 4 (11,7%) хворих, а v. lienalis - у 1 (2,9%) хворого.

Зменшення діаметру v. porta та v. lienalis у хворих з фіброзом F3 та F4 було помітним при застосуванні МНФК «Гринізація», при застосуванні цього препарату також відмічено зменшення ознак дистального затухання УЗ у хворих, у яких були ознаки МС. Також при застосуванні цього препарату вірогідне збільшення СЛШПК при фіброзі F3-F4 у середньому на 12,3% та зменшення діаметру v. porta в перші 2 тижні терапії.

Таким чином, чутливість та специфічність всіх методів УЗД зростає із стадією ФП, але найбільшою чутливістю та специфічністю володіє 3D+PD-візуалізація. Застосування 2D-візуалізації та ДДК для визначення початкових стадій ФП (F1-F2) неможливо у зв'язку з низькою діагностичною точністю. Для F4 ФП характерні наступні зміни 3D+PD-візуалізації: MG вище 29,1±2,2; зменшення VI нижче 1,4±0,03 та VFI 0,29±0,007.

Найбільшу ефективність показала специфічна ПВТ, яка не тільки дозволяє досягнути стійкої біохімічної та вірусологічної відповіді, а також супроводжується змінами при комплексному УЗД, що характеризуються змінами структури органу (зменшення розмірів печінки, діаметру v. porta v. lienalis, підвищенням показників СЛШПК при ДДК, поліпшує васкуляризацію паренхіми печінки, що опосередковано може свідчити про зниження процесів запалення та фіброгенезу в печінці.

Додавання до ПВТ МНФК «Гринізація» та сеансів плазмаферезу у деяких категорій хворих (МС, підвищений рівень ЦІК, тромбоцитопенія) дозволяє підвищити її ефективність за рахунок поліпшення показників ліпідного профілю в 100% випадків, підвищення рівня тромбоцитів при фіброзі F1 у 98,2% хворих, при фіброзі F2 - у 97,4%; при фіброзі F3 - у 84,2% хворих та при фіброзі F4 - у 25,8% хворих.