Взаємозв’язок процесів ПОЛ/АОС, системи цитокінів, клітинного імунітету у хворих на хронічний гепатит С та їх корекція

За даними ДЛШ, в І групі спостереження ознаки помірного фіброзу та цирозу печінки встановлено сумарно у 39 (43,3 %) хворих (рис. 2). В цій групі показник TGF-1 складав (3292,83 273,67) пг/мл. Подальше зростання активності гепатиту супроводжувалося збільшенням кількості хворих з індексом фіброзу понад 4: сумарно 44 (48,9 %) таких хворих - в ІІ групі спостереження (показник TGF-1 склав (3696,17 284,58) пг/мл), 56 (62,2 %) - в ІІІ групі (TGF-1 дорівнював (4005,52 364,42) пг/мл). Розбалансування метаболічних процесів супроводжувалося подальшою активацією фіброзування печінкових клітин (74 (82,2 %) хворих з ознаками помірного фіброзу та цирозу печінки в IV групі спостереження), порушенням основних функцій гепатицитів і, відповідно, зменшенням продукції TGF-1 до (865,95 51,26) пг/мл.

Таким чином, низький рівень TGF-1 є прогностично несприятливою ознакою, що свідчить про значні імунологічні та метаболічні розлади, високу активність запального процесу в печінці, інтенсивне фіброзоутворення.

Рис. 2. Динаміка вмісту TGF-1 і відсоток хворих на ХГС з ознаками фіброзу та цирозу печінки за ДЛШ залежно від активності гепатиту

Максимальні значення IL-4 та IL-10 встановлені у хворих з мінімальною активністю гепатиту. При збільшенні активності ХГС продукція протизапальних IL-4 та IL-10 набувала поступового зменшення. При чому, рівень IL-10 у групі хворих з помірно вираженою активністю гепатиту був у 1,2 разу менше, ніж у здорових осіб (p<0,05), в той час як показник IL-4 залишався ще на підвищеному рівні (p<0,05).

Встановлено зворотний виражений кореляційний зв'язок між АлАТ та IL-4 (r= - 0,993), IL-1 та IL-4 (r= - 0,983), TNF та IL-4 (r= - 0,973). Такий характер зв'язку може бути пов'язаним із здатністю IL-4 конкурувати за рецептори з IL-1 та TNF, частково блокуючи їхні ефекти. Однак в умовах дисбалансу ПОЛ/АОС спостерігається недостатність продукції IL-4 та неможливість здійснення його основних біологічних функцій.

IL-4 є одним з представників цитокінової мережі, які здатні активувати Th-лімфоцити в бік Th2-лімфоцитів, що призводить до стимуляції гуморальної ланки імунної відповіді. Але, можливо, в умовах метаболічної інтоксикації, недостатності в системі антиоксидантного захисту, що призводить до зростання запальної інфільтрації печінки, цей механізм є недостатнім. Означені зміни відбуваються на фоні підвищеної секреції біологічно активних речовин, в т.ч. активних форм кисню, накопичення надлишкових продуктів пероксидації, функціональної декомпенсації АОС.

IL-10 є специфічним інгібітором функцій IFN- та IFN-. Такі обставини сприяють тому, щоб розглядати разом динаміку вмісту IL-10 і IFN І та ІІ типу. Найбільшим цифрам IFN- та IFN- у хворих на ХГС з мінімальною активністю гепатиту відповідало максимальне значення IL-10. Більш суттєве зниження кількості IFN- та IFN- відбувалося на фоні зниження вмісту IL-10. У пацієнтів з вираженою активністю гепатиту найнижчі показники IFN- та IFN- супроводжувалися найменшим вмістом IL-10 (11,82 1,67) пг/мл. Таким чином, прогресуюча недостатність у системі інтерферону відбувалася одночасно з порушенням продукції IL-10. А разом із гіперпродукцією IL-12 призводили до подальшого поглиблення порушень формування адекватної імунної відповіді. Кінцевим результатом цього було зростання активності гепатиту, прискорення процесів фіброзоутворення та розвитку цирозу печінки.

Спрямованість продукції IL-1Ra при первинному обстеженні хворих була така: підвищувалася в сироватці крові хворих І та ІІ груп (відповідно у 1,3 та 1,4 разу порівняно із здоровими обстеженими, p<0,05) та знижувалася при зростанні активності запального процесу в печінці - у пацієнтів ІІІ і IV груп (відповідно нижче в 1,2 та 1,3 разу порівняно із здоровими обстеженими). Такі показники IL-1Ra справляли суттєвий вплив на формування співвідношення IL-1/IL-1Ra в усіх групах спостереження. Якщо у хворих І групи значення IL-1/IL-1Ra перевищувало розраховану фізіологічну величину лише в 1,1 разу, у хворих ІІ групи - в 1,2 разу, то в ІІІ групі відмічено значне (в 5 разів) підвищення цього показника (p<0,05). А в IV групі отриманий результат у 7,5 разу перевищував значення, встановлене не лише у здорових осіб, а також у пацієнтів з мінімальною та слабко вираженою активністю гепатиту (p<0,05). Такі результати вказують на неадекватну продукцію IL-1Ra, що призводить до зсуву рівноваги IL-1/IL-1Ra в бік IL-1 та порушення зв'язування IL-1Ra з рецептором IL-1 і свідчать про недостатність захисту організму хворих від HCV.

На наш погляд, дисбаланс в системі цитокінів, який проявлявся надлишковою їх кількістю, надмірним викидом або недостатністю є результатом ушкоджуючої дії продуктів ПОЛ на клітини печінки в умовах недостатності АОС та одним з факторів прогресування патологічного процесу.

Оскільки в сироватці крові обстежених пацієнтів знайдено значні порушення продукції досліджених цитокінів (порівняно з практично здоровими), можна припустити, що такі прояви захворювання, як слабкість, швидка втомлюваність, зниження апетиту можуть бути пов'язаними не тільки з накопиченням продуктів ПОЛ, але також із дисбалансом у цитокіновій системі.

Суттєві зміни в субпопуляційному складі лімфоцитів виявлено у 246 (68,3 %) хворих із слабко вираженою, помірно вираженою та вираженою активністю гепатиту. У 73,9 % хворих до початку лікування встановлено зменшення вмісту лейкоцитів (табл. 6), яке відбувалося відповідно до збільшення активності гепатиту. Так, при обстеженні ІІ групи пацієнтів встановлено, що кількість лейкоцитів була менше показника здорових в 1,2 разу, ІІІ групи - в 1,5 разу (p<0,05). Найменший показник (3,91 0,26) 109/л, що в 1,6 разу нижче, ніж у здорових осіб, відмічено в групі хворих з вираженою активністю ХГС (p<0,05).

Вказані порушення у хворих на ХГС супроводжувалися збільшенням кількості лімфоцитів. Тенденція розвитку лімфоцитозу була протилежною: найбільша відносна та абсолютна кількість лімфоцитів визначалася у IV групі, найменші величини цих клітин відмічена в І групі (p<0,05).

У всіх обстежених пацієнтів виявлено зниження відносної та абсолютної кількості CD3+-лімфоцитів. Найбільший показник у відсотковому та абсолютному значенні встановлено у хворих з мінімальною активністю гепатиту, що було відповідно в 1,4 разу та 1,3 разу нижче, ніж у здорових осіб (p<0,05). У хворих із слабко вираженою активністю гепатиту ці показники були в 1,4 разу нижче за норму (p<0,05). У хворих з помірно вираженою активністю гепатиту число CD3+-клітин зменшувалося в 1,7 разу у відсотковому та в 1,5 разу в абсолютному значенні p<0,05). Найменша кількість CD3+-лімфоцитів виявлена у хворих з вираженою активністю гепатиту (p<0,05).

Також у хворих на ХГС встановлено зниження рівня CD4+-лімфоцитів (див. табл. 6) різного ступіня виразності. Так, у хворих на ХГС з мінімальною активністю патологічного процесу в печінці відбувалося незначне зменшення кількості Th-лімфоцитів. У міру прогресування хвороби спостерігалося подальше поглиблення нестачі CD4+-клітин: у групі пацієнтів із слабкою активністю гепатиту отримані дані були менше норми в 1,3 разу у відсотковому та в 1,2 разу в абсолютному розрахунку; в групі хворих з помірно вираженою активністю гепатиту - відповідно в 1,5 та в 1,3 разу (p<0,05). Зниження числа CD4+-лімфоцитів було найбільше в IV групі хворих, де зареєстрована найбільша кількість пацієнтів з ознаками помірного фіброзу та цирозу печінки за ДЛШ - кратність зменшення субпопуляції CD4+-клітин складала 1,7 у відсотковому та 1,5 в абсолютному розрахунку (p<0,05). Така недостатність вмісту Th-лімфоцитів свідчить про пригнічення імунологічних механізмів захисту у хворих на ХГС.

При проведенні кореляційного аналізу встановлено прямий зв'язок між CD4+-лімфоцитами та цитокіном TGF-1, який ці клітини здатні синтезувати. Однак сила такого зв'язку розцінена, як слабка (r= 0,573). Таким чином, у хворих на ХГС продукція TGF-1 формується під впливом метаболічних (дисбаланс в системі ПОЛ/АОС) та імунологічних (недостатність CD4+-лімфоцитів) порушень.

Таблиця 6. Субпопуляційний склад лімфоцитів у крові хворих на ХГС залежно від активності гепатиту (M±m)

Примітка * - вірогідна різниця порівняно з показниками здорових осіб (p<0,05)

Інша тенденція встановлена при вивченні вмісту субпопуляції CD8-лімфоцитів у хворих на ХГС до початку лікування (див. табл. 6). Мінімального значення кількість циркулюючих Ts-лімфоцитів набувала у хворих з нормальною активністю АлАТ - (27,96 1,14) % та (0,43 0,02) 109/л (p<0,05). Разом із активацією запального процесу в печінці відмічено поступове зростання кількості CD8+-лімфоцитів. Максимальне число Ts-лімфоцитів встановлено в групі хворих з активацією АлАТ більш ніж у 10 разів. Отримані результати в 1,6 разу у відсотковому та в 1,8 разу в абсолютному значенні перевищували показники здорових (p<0,05).

За нашими даними, розвиток хронічної HCV-інфекції супроводжувався підвищенням вмісту IL-2 та CD8+. Кореляційний аналіз показав наявність вираженого зв'язку між Ts-лімфоцитами та IL-2 (r= 0,943). Можна припустити, що інтенсифікація продукції IL-2, у відповідь на втручання HCV, є недостатньою для необхідного рівня активації CD8+-лімфоцитів і здійснення їх основної функції - знищення клітин, інфікованих вірусом.

Важливе значення при проведенні оцінки стану імунної системи має показник CD4/CD8, який характеризує інтенсивність імунної відповіді. Виявлене зниження кількості Th-лімфоцитів і збільшення Ts-лімфоцитів у хворих на ХГС відбивалося на формуванні показника імунорегуляторного індексу. Найбільше значення CD4/CD8 зареєстровано в І групі спостереження - 1,38 0,02, але означена величина була менше, встановленої норми (p<0,05). У міру прогресування патологічного процесу спостерігалося подальше зниження імунорегуляторного індексу: 1,06 0,02 при слабкій, 0,83 0,01 при помірній та 0,68 0,01 при вираженій активності гепатиту (p<0,05).

Слід відмітити, якщо показник CD4/CD8 < 1, мова йде про розвиток імунодефіциту. При ХГС таке значення CD4/CD8 встановлено в ІІІ та IV групах спостереження, де відмічали значну активацію АлАТ. У сироватці крові та еритроцитах таких хворих також встановлено значне збільшення концентрації продуктів ПОЛ і виражену недостатність активності глутатіонової протиперекисної системи, низькі індекси декомпенсації АОС. За даними ДЛШ, в ІІІ та IV групах спостереження виявлено найбільший відсоток хворих з ознаками помірного фіброзу та цирозу печінки. Отже, імунорегуляторний індекс CD4/CD8 у хворих на ХГС можна використовувати як показник активності хвороби.

Дані таблиці 6 свідчать про зниження вмісту в крові хворих на ХГС маркерів поверхневого фенотипу NK-клітин - CD16+ та CD56+ до початку лікування. При чому, зменшення кількості CD16+-лімфоцитів було більш вираженим, ніж CD56+-лімфоцитів. Зменшення числа NK-клітин мало поступовий характер і залежало від виразності запального процесу в печінці. Якщо в сироватці крові хворих І та ІІ груп спостереження отримані дані відповідали показниками здорових осіб (p>0,05), то в ІІІ групі спостереження кількість CD16+-клітин та CD56+-клітин була вірогідно нижче за норму.

В IV групі хворих спостерігалася найменша кількість NK-клітин, яка характеризувалася наступними відхиленнями від показників здорових людей: CD16+ - в 1,9 разу у відсотковому та в 1,7 разу - в абсолютному вимірі; CD56+ - в 1,5 разу і у відсотковому, і в абсолютному обчисленні (p<0,05). В цій групі встановлена найбільша кількість пацієнтів зі скаргами на слабкість, зниження працездатності, втомлюваність, різноманітні диспепсичні явища. 50 % хворих мали жовті шкіру та склери; всі пацієнти - гепато- або гепатоспленомегалію. У сироватці крові виявлено підвищення активності АлАТ більш ніж у 10 разів, показника тимолової проби; у 71,1 % хворих - гіпопротеїнемію, у 61,1 % - диспротеїнемію. За ДЛШ у 82,2 % таких хворих встановлені ознаки помірного фіброзу та цирозу печінки. Таким чином, зниження кількості натуральних кілерів відбувається разом із збільшенням активності гепатиту та супроводжує тяжкий перебіг хвороби.

NK-клітини отримують від IL-12 стимул до продукції IFN-, що визначає характер специфічної імунної відповіді як клітинно-опосередкованої. IL-10 є фізіологічним антагоністом IL-12 та альтернативним регуляторним цитокіном для NK-клітин. IL-10 здатний інгібувати продукцію IFN- NK-клітинами. Тому зниження кількості IFN- у хворих на ХГС можна розглядати як наслідок комплексу імунологічних порушень у вигляді недостатнього збільшення продукції IL-12, CD16+-, CD56+-лімфоцитів і зменшення кількості IL-10.

Кількість клітин з рецепторами до IL-2 (CD25+-лімфоцити) мала тенденцію до зниження у всіх обстежених хворих на ХГС. Однак різниця між аналогічними показниками у пацієнтів з мінімальною, слабко вираженою активністю гепатиту та здоровими була незначною як у відсотковому, так і в абсолютному обчислюванні (p>0,05). У хворих з активацією АлАТ до 10 разів кратність зменшення Т-лімфоцитів з рецепторами до IL-2 складала 1,4 у відсотковому та 1,3 в абсолютному розрахунку (p<0,05). Найменші цифри відмічені в IV групі спостереження, до якої ввійшла найбільша частка хворих з ознаками помірного фіброзу та цирозу печінки. Отримані результати були в 1,7 у відсотковому та в 1,5 разу в абсолютному значенні менше, ніж у здорових осіб (p<0,05).

Динаміка числа CD25+-лімфоцитів і вмісту IL-2 була різноспрямованою. Так, найменша концентрація IL-2 встановлена у пацієнтів з нормальною активністю АлАТ, у яких відмічені фізіологічні значення CD25+клітин. Максимальна кількість IL-2 відзначена в групі хворих із збільшенням активності АлАТ більш ніж в 10 разів. Однак, кількість CD25+-клітин у таких хворих була найменшою, як у відсотковому, так і в абсолютному значенні. Кореляційний аналіз показав наявність зворотного вираженого зв'язку між CD25-клітинами та IL-2 (r= -0,983).

Отже, відсутність необхідної кількості клітин з рецепторами для зв'язування IL-2 та надлишкова кількість IL-1 (який здатний стимулювати продукцію IL-2) є факторами, що призводять до високого вмісту IL-2 в сироватці крові хворих на ХГС. Однією з функцій IL-2 є участь у клітинній імунній реакції на втручання чужорідного патогену. Однак при ХГС в умовах загальної Т-лімфоцитопенії (див. табл. 6) навіть надмірна кількість IL-2 є, на наш погляд, недостатньою для забезпечення адекватної клітинної відповіді, що призводить до хронізації та прогресування запального процесу в печінці.

До початку лікування у всіх хворих на ХГС встановлено підвищення загальної кількості В-лімфоцитів (CD20+-лімфоцитів) - у хворих І групи (див. табл. 6) в 1,4 разу у відсотковому та абсолютному розрахунку, у хворих ІІ групи - відповідно в 1,5 і в 1,6 разу, у хворих ІІІ групи - в 1,7 та 1,8 разу порівняно із здоровими (p<0,05). Найбільші показники CD20+-клітин - (34,63 1,82) % та (0,59 0,02) 109/л мали хворі з вираженою активністю гепатиту (p<0,05).

IL-4 бере участь в активації В-лімфоцитів. IL-6, у свою чергу, подає сигнал до диференціювання В-лімфоцитів. Встановлено, що продукція IL-6 збільшувалася одночасно з підвищенням загальної кількості В-лімфоцитів і набувала максимального значення (в 8,2 разу вище фізіологічного показника) у пацієнтів з підвищенням активності АлАТ більш ніж у 10 разів. Показник IL-4, навпаки, зменшувався у міру збільшення активності патологічного процесу в печінці. Означені зміни свідчать про порушення процесів і активації, і проліферації В-лімфоцитів, що посилюються у міру зростання активності ХГС.

Виявлена зворотна виражена кореляція між числом CD20+- та CD3+-лімфоцитів (r= -0,963). Тобто зменшення загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+) відбувалося разом із збільшенням числа В-лімфоцитів (CD20+).

Проведено розрахунок співвідношення Т/В-лімфоцитів. До початку лікування у хворих з мінімальною активністю гепатиту отримано результат, який в 1,8 разу був нижче, ніж у здорових, у групі із слабко вираженою активністю гепатиту - в 2,1 разу, в групі з помірно вираженою активністю гепатиту - в 2,8 разу (p<0,05). У хворих з вираженою активністю ХГС встановлено найменше співвідношення кількості CD3/CD20-лімфоцитів, яке дорівнювало 1,08 0,06 і було в 3,5 разу нижче, ніж у здорових (p<0,05). В усіх випадках зниження означеного показника відбувалося за рахунок зменшення кількості Т-лімфоцитів та одночасного підвищення вмісту В-лімфоцитів, що свідчить про розвиток недостатності клітинної ланки імунітету у хворих на ХГС, яка поглиблюється у міру прогресування активності хвороби.

Таким чином, у обстежених хворих на ХГС виявлені певні порушення субпопуляційного складу лімфоцитів, які характеризувалися зменшенням загальної кількості Т-лімфоцитів, зниженням вмісту Th-лімфоцитів, підвищенням кількості Ts-лімфоцитів. Внаслідок цього відбувався зсув імунорегуляторного індексу (CD4/CD8), переважно за рахунок зниження кількості CD4+. Такі зміни відбувалися поряд із підвищенням інтенсивності реакцій ПОЛ, прогресуванням функціональної недостатності глутатіонової протиперекисної системи, зростаючими порушеннями інтерфероногенезу та дисбалансом в системі цитокінів. Поряд з цим у хворих спостерігали прогресування запального процесу в печінці, подальший розвиток фіброзу або цирозу в печінковій тканині.

Вплив аміксину ІС на динаміку клінічних прояв, метаболічних та імунологічних показників у хворих на хронічний гепатит С. З метою корекції виявлених метаболічних та імунологічних порушень 60 хворим (30 - із слабкою та 30 - з помірною активністю гепатиту), разом із базисною терапією, призначали індуктор ендогенного інтерферону аміксин ІС по 1 таблетці (0,125 г) 1 раз на день, 2 дні підряд на тиждень, протягом 5 тижнів. Всього проведено 10 курсів лікування з місячною перервою між курсами. Контрольну групу склали 60 хворих (30 - із слабкою та 30 - з помірною активністю гепатиту), яким призначали лише базисну терапію.

Ефективність лікування оцінювали за клінічними (тривалість і виразність астеновегетативного синдрому, диспепсичних прояв), біохімічними (концентрація загального білірубіну, активність амінотрансфераз, тимолової проби) показниками, враховували зміни індексу фіброзу за ДЛШ, наявність RNA HCV. Також у сироватці крові та еритроцитах хворих досліджували концентрацію продуктів ПОЛ, визначали стан АОС, системи інтерферону, проводили вивчення динаміки цитокінів, субпопуляційного складу Т-лімфоцитів і кількості В-лімфоцитів. Контрольні дослідження здійснювали після І, V та Х курсів лікування. В зв'язку зі значним переважанням генотипу 1b HCV серед хворих на ХГС в Одеському регіоні, порівняльна оцінка ефективності лікування залежно від генотипу не проводилася.

В результаті проведених досліджень встановлено позитивний вплив терапії із застосуванням аміксину ІС на клінічний перебіг ХГС, що проявлялося скороченням тривалості таких скарг, як загальна слабкість, емоційна лабільність, втрата апетиту, відчуття тяжкості в правому підребер'ї. Такі позитивні зміни відмічали вже після І курсу лікування 56,7 % хворих основної групи та 18,3 % хворих контрольної групи. Однак стійкий позитивний ефект терапії з додаванням аміксину ІС спостерігався після закінчення V курсу лікування (81,7 % хворих проти 26,7 %). Покращення самопочуття хворих і, як результат - покращення якості життя відзначено у 93,3 % пацієнтів основної групи проти 30 % контрольної групи. Після закінчення лікування відмічено зменшення або нормалізацію розмірів печінки у 55 % хворих, яким призначали аміксин ІС та у 31,7 % хворих, які отримували лише базисну терапію; печінки та селезінки - у 23,3 % і у 8,3 % хворих відповідно.

Призначене лікування справляло вплив на активність АлАТ і в контрольній, і в дослідній групах хворих. Однак, за умов використання інтерфероногену аміксину ІС швидше знижався і нормалізувався цей показник. Так, після І курсу лікування у 13,3 % хворих контрольної та 30 % хворих основної групи із слабко вираженою активністю гепатиту спостерігали нормалізацію активності АлАТ; після V курсу - відповідно у 33,3 % та 76,7 % хворих. Після Х курсу лікування нормальна активність АлАТ відзначена у 40 % хворих контрольної та у 93,3 % хворих основної групи.

При помірній активності гепатиту встановлено наступні дані: після І курсу лікування в контрольній групі активність АлАТ нормалізувалася лише у 1 (3,3 %) хворого, знизилася до 3 норм - у 8 (26,7 %) хворих, тоді як в основній дорівнювала фізіологічному показнику у 5 (16,7 %) хворих, зменшувалася до 3 норм - у 19 (63,3 %) хворих. За умов помірно вираженої активності гепатиту, після V курсу в групі хворих, які отримували лише базисну терапію, нормальна активність АлАТ спостерігалася у 3 (10 %), активація до 3 норм - у 9 (30 %), а при застосуванні аміксинотерапії у 16 (53,3 %) хворих відзначали нормальну активність АлАТ, у 12 (40 %) - її значне зниження. Закінчення лікування супроводжувалося наступними результатами: нормалізація активності АлАТ відбувалося у 26,7 % хворих контрольної та 76,7 % хворих основної групи; збільшення активності цього ферменту до 3 норм - у 20 % хворих контрольної та у 23,3 % хворих основної групи; активність АлАТ залишалася на первинному рівні - у 53,3 % хворих (всі - представники контрольної групи).

Індекс фіброзу за ДЛШ зменшився у значної кількості хворих (55 - 91,7 %), які при лікуванні використовували індуктор ендогенного інтерферону. Слід відмітити, що такі позитивні зміни відбувалися після закінчення V та до Х курсів терапії: спостерігалося зменшення кількості пацієнтів з ознаками помірного фіброзу (до лікування - 48,3 %, після лікування - 18,3 % хворих) та, відповідно, збільшення кількості пацієнтів з ознаками слабкого фіброзу за ДЛШ (до лікування - 45 %, після лікування - 76,7 % хворих). Однак ні базисна терапія, ні базисна терапія + аміксин ІС не справляли суттєвого впливу на показник індексу фіброзу у хворих із сформованим цирозом печінки.

Після Х курсу лікування RNA HCV виявляли у 49 (81,7 %) хворих основної та 56 (93,3 %) контрольної групи. Відповіли на терапію аміксином ІС зникненням RNA HCV із сироватки крові 11 (18,3 %) хворих (6 хворих із слабко та 5 - з помірно вираженою активністю гепатиту) основної групи. Рецидиви на фоні аміксинотерапії спостерігалися у 9 (15 %) хворих (5 хворих із слабко та 4 - з помірно вираженою активністю гепатиту) цієї групи та характеризувалися нетривалим перебігом і меншою тяжкістю, ніж до початку лікування. Значне покращення якості життя відмітили 56 (93,3 %) хворих, яким призначали терапію з додаванням аміксину ІС.

Також призначення аміксину ІС призводило до відновлення балансу в системі ПОЛ/АОС (рис. 3). Після 12 місяців (V курсів) лікування встановлена нормалізація концентрації ДК та МДА і в сироватці крові, і в еритроцитах хворих основної групи, яка спостерігалася також у 93,3 % хворих цієї групи після закінчення лікування. У хворих основної групи із слабкою активністю гепатиту вміст ДК знижався в 1,4 разу в сироватці та в 1,5 разу в еритроцитах крові; при помірній активності гепатиту - в 1,8 разу і в сироватці, і в еритроцитах крові хворих (p<0,05). Кратність зниження вмісту МДА при слабкій активності ХГС складала 1,6 і в сироватці, і в еритроцитах у хворих із слабкою активністю ХГС; 1,6 в сироватці та 1,9 в еритроцитах хворих з помірною активністю ХГС (p<0,05). В контрольній групі у більшої частини хворих (68,3 %) отримані показники вмісту ДК та МДА перевищували відповідні результати пацієнтів основної групи та здорових протягом всього терміну лікування (p<0,05).

Використання аміксинотерапії справляло суттєвий вплив на функціональну активність глутатіонової протиперекисної системи. Вміст G-SH у сироватці крові хворих основної групи із слабко та помірно вираженою активністю гепатиту знаходився в межах фізіологічних величин вже після закінчення V курсу терапії (p>0,05).

Рис. 3. Динаміка вмісту ДК, МДА, G-SH, IFN-, IFN- і активності ГР у сироватці крові хворих на ХГС основної групи залежно від тривалості терапії

Після 12 місяців лікування аміксином ІС відзначали нормалізацію активності ГР у сироватці крові хворих із слабко та помірно вираженою активністю ХГС - відповідно (32,81 2,13) і (30,9 3,88) нмоль НАДФ·Н2/хвил. на 1г білка (p>0,05) та в еритроцитах хворих із слабкою активністю - (234,11 11,47) НАДФ·Н2/хвил. на 1г Hb. Закінчення лікування супроводжувалося фізіологічними значеннями ГР і в сироватці, і в еритроцитах у всіх хворих основної групи (p>0,05).

Нормалізація концентрації G-SH та активності ГР за умов лікування з додаванням інтерфероногену призводила до змін показника індексу декомпенсації АОС. Вже після І місяця аміксинотерапії збільшувалася кількість хворих, у яких значення цього індексу свідчило на користь функціональної компенсації АОС - 24 (40 %) хворих проти 5 (8,3 %) хворих до початку лікування. Така позитивна динаміка набувала свого подальшого розвитку впродовж лікування, і після його закінчення, лише у 6 (10 %) пацієнтів основної групи (у 2 діагностовано слабко та у 4 - помірно виражену активність гепатиту) відмічали стан субкомпенсації АОС. Таким чином, призначення комплексного лікування з використанням аміксину ІС сприяє усуненню існуючого дисбалансу в системі ПОЛ/АОС.

Суттєві позитивні зміни в системі інтерферону відбувалися після І курсу лікування (рис. 3). Так, рівень сироваткового IFN у хворих із слабко вираженою активністю гепатиту після І курсу терапії збільшувався в 8,9 разу, після V - в 14,7 разу порівняно з первинним показником (p<0,05). У хворих з помірно вираженою активністю гепатиту - відповідно в 9,1 та 15,3 разу (p<0,05). Закінчення лікування супроводжувалося наступними показниками сироваткового IFN: при слабкій активності гепатиту - (45,43 ± 2,11) Од/мл, при помірній активності гепатиту - (41,17 ± 2,67) Од/мл, які відповідно в 21,6 та 19,6 разу перевищували результат здорових людей (p<0,05).

Також аміксин ІС справляв індукуючий вплив на здатність Т-лімфоцитів до продукції IFN- та IFN-. Однак підвищення синтезу означених компонентів системи IFN відбувалося значно меншою мірою, поступово, разом із збільшенням курсів аміксинотерапії. Після Х курсу аміксинотерапії вміст IFN- складав (51,83 1,41) пг/мл за умов слабко та (46,45 1,19) пг/мл за умов помірно вираженої активності ХГС, що відповідно в 2,2 і 2,0 рази перевищувало норму (p<0,01). Показник IFN- збільшувався в 2,4 разу у хворих з помірно та в 1,9 разу у хворих із слабко вираженою активністю ХГС порівняно із здоровими людьми (p<0,05). В контрольній групі хворих вміст IFN- і та IFN- був значно меншим (p<0,05).

Встановлено прямий кореляційний зв'язок кількості сироваткового IFN та G-SH (r= 1,003), IFN- та G-SH (r= 0,973), IFN- та G-SH (r=0,973) у хворих основної групи. Виражена сила такого зв'язку свідчить про те, що стимуляція інтерфероногенезу перебігає на фоні активації АОС, відновлення біологічних властивостей клітин, в т.ч. імунокомпетентних клітин.

В основній групі пацієнтів відмічена нормалізація рівня основних регуляторних цитокінів. По закінченню лікування встановлено наступні значення кількості IL-1 - (39,65 2,90) пг/мл при слабко вираженій та (43,42

2,82) пг/мл при помірно вираженій активності гепатиту, IL-2 - відповідно (36,49 2,38) і (39,32 3,53) пг/мл, IL-4 - (23,84 2,64) і (21,91 1,04) пг/мл, IL-6 - (7,03 0,86) і (8,6 0,06) пг/мл, IL-8 - (70,09 5,17) і (77,29 7,10) пг/мл, IL-12 - (227,58 10,47) і (248,17 9,39) пг/мл, TNF - (37,82 3,53) і (38,84 3,79) пг/мл та TGF-1 - (1389,42 128,47) і (1537,98 164,59) пг/мл. Такі результати відповідали показникам здорових людей (p>0,05), лише кількість IL-6 у хворих з помірно вираженою активністю гепатиту декілька перевищувала норму (p<0,01). Показники IL-10 та IL-1Ra знижалися у пацієнтів із слабко вираженою активністю гепатиту і дорівнювали відповідно (18,11 1,45) і (1006,25 47,37) пг/мл, та підвищувалися у пацієнтів з помірно вираженою активністю гепатиту - відповідно (17,85 0,57) і (1120,5 91,87) пг/мл. Але у всіх обстежених хворих, які отримували комплексне лікування із застосуванням аміксину ІС, відзначено зникнення дисбалансу в функціонуванні системи цитокінів.

Також встановлена нормалізація показників клітинного імунітету, яка проявлялася збільшенням числа CD3+ в 1,4 разу при слабко та в 1,6 разу при помірно вираженій активності ХГС, CD4+ - відповідно в 1,2 і 1,4 разу, CD16+ - в 1,1 і 1,3 разу, CD56+ - в 1,1 і 1,3 разу і CD25+лімфоцитів - в 1,1 і 1,4 разу та одночасним зменшенням кількості клітин з фенотипом CD8+ - в 1,4 і 1,5 разу та CD20+ - в 1,5 і 1,6 разу, порівняно з результатами до початку лікування (p<0,05). Відбувалося зростання показника імунорегуляторного індексу CD4/CD8, однак отримані значення залишалися вірогідно нижчими за норму (p<0,05). Такі зміни призводили до нормалізації співвідношення Th1/Th2-лімфоцитів, також Т/В-лімфоцитів, а разом з активацією інтерфероногенезу та збалансованою роботою системи цитокінів, очевидно, сприяли усуненню існуючої недостатності клітинної ланки імунної відповіді. Результатом таких позитивних змін було припинення подальшого поглиблення деструктивних процесів в печінковій тканині, гальмування розвитку фіброзу та цирозу.

Таким чином, використання аміксину ІС в комплексі лікувальних заходів у хворих на ХГС є доцільним та патогенетично обґрунтованим.

Порівняльна оцінка ефективності монотерапії аміксином ІС та комбінованої терапії аміксином ІС і веро-рибавірином у хворих на хронічний гепатит С. Враховуючи той факт, що індуктор ендогенного інтерферону аміксин ІС не справляв значного впливу на ерадикацію RNA HCV з організму хворих, 60 хворим (у 30 первинно діагностували слабко виражену активність гепатиту та ще у 30 - помірно виражену активність) призначали комбіновану терапію із використанням аміксину ІС і синтетичного аналога гуанозіну - веро-рибавірину. Комбінація аміксину ІС та веро-рибавірину нами досліджена вперше. Групою співставлення в даному випадку були хворі, які отримували комплексну терапію із використанням лише аміксину ІС.

Веро-рибавірин призначали по 1000 мг (якщо маса хворого < 75 кг) або по 1200 мг (якщо маса хворого > 75 кг) на добу, в 2 прийоми. Тривалість лікування складала 12 місяців.

При порівнянні отриманих даних виявлено, що результати комбінованої терапії позитивно впливали на клінічний перебіг ХГС. Однак не встановлено суттєвої різниці термінів та частоти зникнення основних жалоб у хворих, яким призначали комбіновану терапію та у хворих, в лікуванні яких використовували монотерапію аміксином ІС. Так, після І місяця лікування скарги на слабкість, зниження апетиту, нудоту, тяжкість в правому підребер'ї пред'являли 25 (41,7 %) хворих, які використовували комбіновану терапію та 26 (43,3 %) хворих, яким призначали лише аміксин ІС, після 3 місяців лікування - відповідно 19 (31,7 %) і 21 (35 %), після 6 місяців лікування - 16 (26,7 %) і 18 (30 %), після 12 місяців лікування - 10 (16,7 %) і 11 (18,3 %) хворих. Протягом 6 місяців терапії у більшої кількості хворих (12 (20 %) після 1 місяця, 7 (11,7 %) після 3 місяця та 5 (8,3 %) після 6 місяця лікування), яким призначали комбінацію аміксину ІС та веро-рибавірину спостерігали емоційну лабільність, що було пов'язаним з побічною дією веро-рибавірину. У таких хворих дозу препарату не знижали, поступово відбулося стихання означеної скарги.

Проведення дослідження активності АлАТ показало швидкіше зниження/нормалізацію цього показника у пацієнтів, яким призначали аміксин ІС + веро-рибавірин. Через 1 місяць лікування нормалізація активності цього ферменту спостерігалася у 14 (23,3 %) хворих, яким проводили аміксинотерапію та у 18 (30 %) хворих за умов використання комбінованої терапії, через 3 місяці - відповідно у 22 (36,7 %) і 25 (41,7 %), через 6 місяців - у 30 (50 %) і 34 (56,7 %) хворих, через 12 місяців - у 39 (65 %) і 45 (75 %) хворих. Але при розрахунку індексу фіброзу за ДЛШ відмічено однакові результати за умов застосування комбінованої та монотерапії. Таке явище може бути обумовлено тим, що веро-рибавірин не справляв впливу на складові компоненти ДЛШ: кількість тромбоцитів, показник протромбінового часу у вигляді міжнародного нормалізованого відношення та показник співвідношення АлАТ/АсАТ (хоча і призводив до більш швидкої нормалізації активності амінотрансфераз, ніж використання лише аміксину ІС).

Не відзначено суттєвих відмінностей при проведенні порівняльного аналізу показників ПОЛ (ДК та МДА), АОС (G-SH та ГР), інтерфероногенезу (сироватковий IFN, IFN-, IFN-), основних представників системи цитокінів (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-1Ra та TGF-1), субпопуляційного складу лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD56+, CD20+, CD25+). Тому приведення таких даних вирішили недоцільним. Лише при вивченні продукції ТNF зафіксована її нормалізація в сироватці крові хворих, яким призначали аміксин ІС та веро-рибавірин через 3 місяці від початку лікування (p>0,05). В групі співставлення такі позитивні зміни відбувалися лише через 10 місяців (p>0,05).

Найбільш значна різниця ефективності комбінованої та монотерапії виявлена при аналізі результатів вірусологічного дослідження. Використання веро-рибавірину призводило до розвитку первинної позитивної реакції у 63,3 % хворих, неповної ремісії - у 23,4 % хворих, відсутність реакції на лікування встановлена у 5 % хворих, рецидиви спостерігали у 8,3 % хворих.

Виходячи з вище викладеного, терапія хворих на ХГС з використанням комплексу препаратів - аміксин ІС + веро-рибавірин - є перспективною, обґрунтованою, яка справляє противірусний, імуномодулюючий та антиоксидантний ефект, призводить до позитивних клінічних змін, біохімічної та вірусологічної відповіді, покращення якості життя хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі розкрито особливості функціонування системи ПОЛ/АОС, інтерфероногенезу, низки цитокінів і клітинної ланки імунітету у хворих з різною активністю хронічного гепатиту С. Показаний їх взаємозв'язок та зв'язок з процесами фіброзоутворення. На підставі отриманих даних обґрунтовано нове рішення проблеми підвищення ефективності лікування хворих на хронічний гепатит С шляхом довготривалого застосування інтерфероногену аміксину ІС та комбінації аміксину ІС з веро-рибавірином, що дозволяє поліпшити клінічний перебіг захворювання, запобігти подальшому розвитку запального процесу, усунути виниклі метаболічні та імунологічні порушення, покращити якість життя хворих.

1. У хворих на хронічний гепатит С встановлено інтенсифікацію процесів перекисного окислення ліпідів, яка супроводжується накопиченням дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду. Ступінь виразності таких змін пов'язаний з активністю патологічного процесу в печінці. Зростання вмісту дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду в сироватці крові та еритроцитах відбувалося паралельно із збільшенням активності гепатиту. Найбільшу концентрацію дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду виявлено в сироватці крові та еритроцитах хворих із вираженою активністю патологічних змін в печінці. Такі хворі частіше скаржилися на адинамію, емоційну лабільність, зниження працездатності, відсутність апетиту, втрату маси тіла, порушення процесів травлення; встановлено підвищення концентрації загального білірубіну, активацію АлАТ більш ніж в 10 разів, у 71,1 % хворих спостерігалася гіпопротеїнемія, у 61,1 % - диспротеїнемія, у 46,7 % - гепатомегалія, 53,3 % - гепатоспленомегалія.

2. У сироватці крові та еритроцитах хворих на хронічний гепатит С встановлено зменшення кількості відновленого глутатіону та зниження активності глутатіонредуктази, які поглиблювалися разом із зростанням активності гепатиту. Значне зниження функціональної активності антиоксидантної системи спостерігалося у хворих з помірною та вираженою активністю гепатиту. Встановлено зворотний виражений кореляційний зв'язок між кількістю продуктів ПОЛ і показниками глутатіонової протиперекисної системи. Об'єктивним показником функціонального стану системи антиоксидантного захисту є індекс декомпенсації (G-SH/МДА), який доцільно використовувати для обґрунтування призначення препаратів з антиоксидантним механізмом дії.

3. Поглиблення дисбалансу в системі ПОЛ/АОС супроводжувалося зростанням активності запального процесу в печінці та активацією фіброзоутворення, про що свідчить зростання індексу фіброзу за дискримінантною лічильною шкалою. При мінімальній та слабко вираженій активності хронічного гепатиту С переважали хворі з ознаками слабкого фіброзу (відповідно 56,7 і 51,1 %). При помірно вираженій та вираженій активності гепатиту індекс фіброзу був понад 4, збільшувалася кількість хворих з ознаками помірного фіброзу та цирозу (62,2 і 82,2 %).

4. У хворих на хронічний гепатит С відбувається зниження концентрації сироваткового інтерферону та продукції лейкоцитами IFN- та IFN-. Прогресування недостатності інтерфероногенезу співпадає із збільшенням активності запального процесу в печінці. Найменші показники IFN- та IFN- (в 5 та 5,8 разу менше за норму) встановлені у хворих на хронічний гепатит С із підвищенням активності АлАТ більш ніж в 10 разів.

5. У сироватці крові хворих на хронічний гепатит С спостерігалося підвищення концентрації цитокінів IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF, яке прогресувало разом із зростанням активності хвороби. Встановлено, що кількість IL-4, IL-10 та IL-1Ra за умов низької активності хронічного гепатиту С збільшувалася. Але із зростанням активності патологічного процесу в печінці вміст означених цитокінів знижався і був нижче за норму. Поряд з цим, виявлено неоднозначні зміни з боку TGF-1: якщо при мінімальній, слабко та помірно вираженій активності ХГС вміст цього цитокіну поступово підвищувався, то при подальшій активації запального процесу в печінці його показник був нижче, ніж у здорових людей.

6. У хворих на хронічний гепатит С відбуваються зміни субпопуляційного складу лімфоцитів у вигляді зменшення загальної кількості Т-лімфоцитів, Тh-лімфоцитів, NK-клітин. Мають місце зсув імунорегуляторного індексу Th/Ts в бік Ts-лімфоцитів, дисбаланс Th1/Th2-лімфоцитів, підвищення числа В-лімфоцитів та зниження показника Т/В-лімфоцитів, що свідчить про значні порушення захисних властивостей організму хворих.

7. Встановлено прямий кореляційний зв'язок між індексом декомпенсації АОС і станом інтерфероногенезу (r= 0,963), а також зворотну кореляцію індексу декомпенсації АОС та індексу фіброзу за ДЛШ (r= -0,993), що свідчить про участь метаболічних процесів та інтерфероногенезу в механізмах розвитку патологічного процесу та фіброзоутворення при хронічному гепатиті С.

8. Монотерапія аміксином ІС призводила до зниження в сироватці крові та еритроцитах хворих на хронічний гепатит С концентрації продуктів ПОЛ, підвищення функціональної активності системи глутатіону, активації зниженого інтерфероногенезу, усунення дисбалансу в системі регуляторних цитокінів (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF, IL-4, IL-10 та IL-1Ra), відновлення субпопуляційного складу лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD25+, CD16+, CD56+), нормалізації імунорегуляторного індексу Th/Ts і співвідношення Т/В-лімфоцитів. Стійки позитивні зміни спостерігалися після п'ятого курсу лікування. Ефективність терапії підвищувалася разом із збільшенням призначених курсів аміксину ІС (8 - 10). Призначення аміксину ІС супроводжувалося покращенням якості життя у 93,3 % хворих, зниженням активності АлАТ, АсАТ у 65 % хворих, зменшенням кількості рецидивів у 9 % хворих, елімінацією RNA HCV у 18,3 % хворих; у 63,3 % хворих відбувалося зменшення індексу фіброзу за ДЛШ.

9. Комбінована терапія аміксином ІС і веро-рибавірином протягом 1 року порівняно з дворічною монотерапією аміксином ІС має значні переваги: частіше спостерігали зникнення RNA HCV з сироватки крові хворих (63,3 % проти 18,3 %, p<0,05), у меншої кількості хворих встановлено відсутність реакції (5 % проти 20 %, p<0,05) та відмічено рецидиви (8,3 % проти 15 %, p<0,01).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ХГС для визначення необхідності призначення антиоксидантних препаратів у комплексному лікуванні слід використовувати індекс декомпенсації АОС (G-SH/МДА), який є показником функціонального стану системи антиоксидантного захисту. Значення G-SH/МДА 0,19 і менше є показанням для застосування означеної групи лікарських засобів.

2. Для прогнозування перебігу ХГС та його наслідків доцільно визначати вміст TGF-1 в сироватці крові. Зниження показника продукції TGF-1 нижче (865,95 ± 51,26) пг/мл у хворих на ХГС свідчить про високу інтенсивність фіброзування в печінці.

3. До комплексної терапії хворих на ХГС слід включати індуктор ендогенного інтерферону аміксин ІС, дія якого сприяє активації інтерфероногенезу, відновленню балансу в системі ПОЛ/АОС, усуненню дисбалансу в цитокіновій мережі, нормалізації показників клітинної ланки імунної системи хворих. Призначення аміксину ІС призводить до покращення якості життя хворих, нормалізації біохімічних показників, скорочення тривалості та зменшення кількості рецидивів, запобігає подальшому розвитку фіброзу в печінці. Оптимальною схемою призначення препарату слід вважати наступну: 0,125 мг 1 раз на день, 2 дні підряд на тиждень. Курс лікування - 5 тижнів. Загальна кількість курсів - 10 з місячною перервою між ними.

4. З метою підвищення ефективності лікування хворих на ХГС слід призначати комбіновану терапію аміксином ІС та веро-рибавірином. Веро-рибавірин призначають по 1000 мг (якщо маса хворого < 75 кг) або по 1200 мг (якщо маса хворого > 75 кг) на добу, в 2 прийоми, тривалість лікування складає 12 місяців. Результатом такої комбінованої терапії є зменшення або зникнення запального процесу в печінці, припинення фіброзоутворення в печінковій тканині, формування клітинно-опосередкованої імунної відповіді, зникнення у частини хворих (63,3 %) RNA HCV. При такій терапії спостерігається покращення стану і якості життя хворих, нормалізація або зменшення розмірів печінки та селезінки, зникнення ознак інтоксикації, зниження активності деструктивних процесів у печінці, що підтверджується нормалізацією біохімічних показників.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чабан Т.В. Сравнительная оценка клинической эффективности применения амиксина и лаферона при хроническом гепатите С / Т.В. Чабан, Е.В. Никитин // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2000. - Вип. 9. - Кн. 4. - С. 198-199. (Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз ефективності призначеного лікування).

2. Нікітін Є.В. Застосування аміксину в терапії хронічного гепатиту С / Є.В. Нікітін, К.Л. Сервецький, Т.В. Чабан // Інфекційні хвороби. - 2005. - № 4. - С. 42-45. (Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз ефективності призначеного лікування, статистична обробка, формулювання висновків, підготовка до друку).

4. Современные аспекты противовирусной и патогенетической терапии вирусных гепатитов / [Е.В. Никитин, К.Л. Сервецкий, Е.Н. Усыченко, А.Л. Роганкова, Т.В. Чабан] // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. - 2005. - № 2 (42). - С. 24-27. (Здобувачем здійснено збір та аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

5. Роль процесів внутрішньоклітинної взаємодії в механізмах хронізації вірусного гепатиту С / [Є.В. Нікітін, К.Л. Сервецький, К.М. Усиченко, Г.Л. Роганкова, Т.В. Чабан] // Одеський медичний журнал. - 2005. - № 3 (89). - С. 93-96. (Здобувачем здійснено збір та аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

6. Сучасні уявлення про механізм дії та використання інтерферонів і інтерфероногенів при хронічних гепатитах / [Є.В. Нікітін, К.Л. Сервецький, К.М. Усиченко, Г.Л. Роганкова, Т.В. Чабан] // Інфекційні хвороби. - 2005. - № 2. - С. 74-79. (Здобувачем здійснено аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

7. Нікітін Є.В. Значення системи інтерферону в забезпеченні резистентності організму людини / Є.В. Нікітін, Т.В. Чабан, С.К. Сервецький // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 3. - С. 67-72. (Здобувачем здійснено аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

8. Нікітін Є.В. Перспективи використання цитокінів в медичній практиці / Є.В. Нікітін, Т.В. Чабан, С.К. Сервецький // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 4. - С. 70-76. (Здобувачем здійснено аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

10. Некоторые аспекты патогенеза и патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов / [В.Ю. Миронов, К.Л. Сервецкий, Е.В. Никитин, Б.Н. Пясецкий, Т.В. Чабан, Н.В. Андреева] // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т. 10, № 4. - С. 227-230. (Здобувачем проведено обстеження хворих, аналіз ефективності призначеного лікування, статистична обробка, формулювання висновків, підготовка до друку).

11. Чабан Т.В. Стан системи інтерферону, IL-4 та IL-10 у хворих на хронічний гепатит С / Т.В. Чабан // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць - Київ; Луганськ; Харків. - 2006. - Випуск 4-5 (73-74). - С. 116-121.

12. Нікітін Є.В. Роль цитокінів в патогенезі інфекційних захворювань / Є.В. Нікітін, Т.В. Чабан, С.К. Сервецький // Інфекційні хвороби. - 2007. - № 1. - С. 57-61. (Здобувачем здійснено аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

13. Нікітін Є.В. Сучасні уявлення про систему цитокінів / Є.В. Нікітін, Т.В. Чабан, С.К. Сервецький // Інфекційні хвороби. - 2007. - № 2. - С. 64-69. (Здобувачем здійснено аналіз літератури, узагальнення, підготовка до друку).

25. Чабан Т.В. Взаємозв'язок ступеня фіброзоутворення в печінці та порушень в системі ПОЛ/АОС у хворих на хронічний гепатит С / Т.В.Чабан Науковий вісник Ужгородського університету, серія «Медицина». - 2008. - Випуск 33. - С.141-144.