Наукове обґрунтування складу та технології лікарських препаратів протиалергічної дії на основі полісахаридів смородини чорної

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 615.014:615.218.3:577.114:615.322

15.00.01- технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

НАУКОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ПРОТИАЛЕРГІЧНОЇ ДІЇ НА ОСНОВІ ПОЛІСАХАРИДІВ СМОРОДИНИ ЧОРНОЇ

РУБАН ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі промислової фармації Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор ГЛАДУХ ЄВГЕНІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ Національний фармацевтичний університет, професор кафедри промислової фармації.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ Державне підприємство "Державний науковий центр лікарських засобів", головний науковий співробітник лабораторії таблетованих лікарських форм;

доктор фармацевтичних наук КРАСНОПОЛЬСЬКИЙ ЮРІЙ МИХАЙЛОВИЧ Національний технічний університет "Харківський політехнічний інститут", професор кафедри біотехнології та аналітичної хімії;

доктор фармацевтичних наук, професор ДАВТЯН ЛЕНА ЛЕВОНІВНА Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор кафедри фармацевтичної технології і біофармації.

Захист дисертації відбудеться 12.06.2009 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий 11.05.2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професор Дмитрієвський Д.І.

Анотації

Рубан О.А. Наукове обґрунтування складу та технології лікарських препаратів протиалергічної дії на основі полісахаридів смородини чорної. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2009.

Робота присвячена розробці науково-методичного підходу до створення лікарських форм на основі полісахаридів смородини чорної з використанням методів математичного планування експерименту, математичних моделей і програмних комплексів "Оптимізація" та "Реологія".

Вперше побудована загальна системна модель встановлення оптимального складу таблеток, яка була використана при розробці таблеток глюкорибіну. Проведено комплекс теоретичних і експериментальних досліджень з вивчення технологічних та фізико-хімічних властивостей глюкорибіну, досліджено вплив допоміжних речовин на технологічні параметри та показники якості таблеток глюкорибіну. Розроблено склад та технологію мазі глюкорибіну на емульсійній основі. Встановлено залежність показників якості, структурно-механічних властивостей основи від виду емульгаторів, наявності гідрофільних неводних розчинників та технологічних параметрів виробництва.

Розроблено аналітичну нормативну документацію та технологічні регламенти на запропоновані препарати.

Проведено вдосконалення конструкції ряду обладнання, що використовується у технологічному процесі виробництва таблеток та мазі.

Ключові слова: полісахариди, глюкорибін, таблетки, мазь, технологія.

Рубан Е.А. Научное обоснование состава и технологии лекарственных препаратов противоаллергического действия на основе полисахаридов смородины черной. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2009. полісахарід смородина таблетка

Работа посвящена разработке научно-методического подхода к созданию лекарственных форм на основе полисахаридов смородины черной с использованием методов математического планирования эксперимента, математических моделей и программных комплексов "Оптимизация" и "Реология".

На основании фармакологических исследований обосновано содержание глюкорибина в составе таблеток - 0,1 г. Проведен комплекс теоретических и экспериментальных исследований по изучению технологических и физико-химических свойств глюкорибина, на основании которых спрогнозированы вспомогательные вещества из группы разрыхлителей и скользящих для получения таблеток с удовлетворительными свойствами. Изучено влияние вспомогательных веществ на технологические параметры и показатели качества таблеток глюкорибина. С целью оптимизации состава таблеток проведено математическое планирование эксперимента, получены регрессионные уравнения, описывающие зависимость показателей качества (распадаемости, прочности и истираемости) от количества вспомогательных веществ - коллидона, сорбита и кальция стеарата. На основании полученных данных создан программный комплекс "Оптимизация", позволяющий проводить оптимизацию количественного состава таблетированных лекарственных форм. ПК "Оптимизация" был использован для получения оптимального состава таблеток глюкорибина. Разработана технология получения таблеток методом прямого прессования. Методами рентгеноструктурного и термогравиметрического анализа установлено отсутствие химического взаимодействия между действующим и вспомогательными веществами в составе лекарственной формы. Проведены биофармацевтические исследования высвобождения субстанции глюкорибина из таблеток методом радиоактивной индикации. Полученные данные явились обоснованием трехкратного приема препарата в сутки.

Разработан состав мази на эмульсионной основе. Фармакологическими исследованиями установлена рациональная концентрация глюкорибина в составе мази - 3 %. Методом радиоактивной индикации обоснована основа мази - эмульсионная первого рода. На основании реологических исследований с использованием разработанного программного комплекса "Реология" выбран оптимальный эмульгатор - эмульгатор № 1. Изучено влияние гидрофильных неводных растворителей на осмотические свойства эмульсионных мазей и их высыхаемость. На основании полученных результатов в состав мази включены ПЕО-400 и глицерин. Проведено изучение технологических параметров приготовления мази и оптимального пути введения глюкорибина в ее состав. Установлено, что наименьшую дисперсность имеют капли масляной фазы при приготовлении мази методом инверсии фаз со скоростью перемешивания 5000 об./мин. Структурно-механическими исследованиями установлено, что мазь имеет хорошие потребительские свойства (способность к намазыванию на кожу, экструзия из туб). Изучены осмотические свойства препарата. Доказано, что препарат имеет умеренные осмотический свойства, которые будут способствовать уменьшению отека кожи. Установлено, что по органолептическим, физико-химическим показателям (коллоидная стабильность, рН, кислотное число) мазь глюкорибина соответствует требованиям к данной лекарственной форме.

Установлены критерии стандартизации разработанных лекарственных форм глюкорибина, разработаны методики качественного и количественного определения глюкорибина. Предложено количественное определение действующего вещества в таблетках и мази проводить по содержанию восстанавливающих моносахаров спектрофотометрическим методом с пикриновой кислотой.

Проведены исследования стабильности разработанных препаратов при хранении. По результатам исследований установлен срок годности препаратов - 2 года. Фармакологическими исследованиями доказана высокая специфическая активность и биологическая нетоксичность разработанных препаратов.

Проведено усовершенствование ряда оборудования, которое используется в производстве таблеток и мази глюкорибина. Разработано устройство для равномерного распределения исходного материала по ширине вибрационного грохота. Проведенные испытания доказали его эффективность и надежность в работе. Проведенные испытания усовершенствованной конструкции вибрационного сита с пространственным движением рабочего органа доказали, что благодаря подачи материала на поверхность сетки в зону, где обеспечивается максимальная подвижность просеиваемого материала, повышается продуктивность вибросита ориентировочно в 1,3 раза в сравнении с подачей материала в центр сетки. Разработаны усовершенствованные конструкции корпусов роторно-пульсационных аппаратов РПА-160 и РПА-320.

Расчеты и проведенные сравнительные испытания РПА с существующей и усовершенствованной конструкцией доказали, что гидравлическое сопротивление выходного патрубка усовершенствованной конструкции в среднем на 80,5-95 мм в.ст. (для РПА-160) и на 420,6 мм.в.ст (для РПА-320) ниже существующей.

Ключевые слова: полисахариды, глюкорибин, таблетки, мазь, технология.

Ruban E.A. Scientific grounding of the composition and technology of antiallergic medicinal preparations on the base of the black current's polysaccharides. - Manuscript.

The dissertation for the Doctor of science degree in speciality 15.00.01 -technology of drugs and organization of pharmacy.- National University of Pharmacy, Kharkov, 2009.

The works deals with scientific-methodological approach to medicinal forms creation on the base of polysaccharides of the black current with the use of methods of mathematical experiment planning, mathematical models and programme "Optimization" and "Reology" complex.

General systemic model of optimal tablets composition determination, which was used during the glucoribine tablets development has been built first. A complex of theoretical and experimental investigations dealing with technological and physical-chemical properties of glucoribine study has been carried out, influence of excipients on technological parameters and indicators of glucoribine tablets quality have been studied. Composition and technology of glucoribine ointment has been developed. Quality indicators dependency, structural-mechanical properties of the basis upon the emulgators, hydrophilic non- aqueous solvents presence and technological production parameters have been established.

Analytical normative documents and technological reglaments for the given medicinal preparations have been developed.

Construction improvements of some kinds of equipment used in the technological tablets and ointment production process has been performed.

Key words: polysaccharides, glucoribine, tablets, ointment, technology.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Різке збільшення кількості нових речовин - продуктів промислового та лабораторного синтезу з потенційними алергічними властивостями призводить до зростання розповсюдження професійних та інших алергозів. За останнє десятиріччя поширення цих захворювань набуло масштабного характеру: за даними офіційної статистики на даний час 30-40 % населення страждають на алергію. Епідеміологічні дослідження, що проводилися в різних регіонах планети, довели, що у 4,9-11 % осіб відзначаються прояви алергії до продуктів харчування, майже 3 % людства страждає на бронхіальну астму, 1,9 % дітей та 0,7 % всього населення - на атопічний дерматит. Близько 5 % осіб, госпіталізованих з приводу гострих та хронічних захворювань, мають алергію на ліки. Згідно з думкою провідних вчених, алергічні реакції у населення зустрічаються значно частіше, ніж діагностуються та фіксуються у медичній документації. У зв'язку з цим, безумовно актуальним є вдосконалення підходів до лікування цих захворювань, створення нових протиалергічних засобів.

У сучасній медичній практиці для лікування алергічних захворювань використовують препарати синтетичного та рослинного походження. Використання синтетичних препаратів при лікуванні хворих, особливо дітей, з ендокринними розладами, нирковою недостатністю, патологіями печінки, порушеним обміном речовин не завжди доцільно. Тому перспективним джерелом протиалергічних препаратів є лікарські рослини. Традиційно рослини та їх компоненти розглядались як алергени, але багаточисленні експериментальні дослідження свідчать про протилежне - наявність протиалергічної дії у біологічно-активних речовин рослинного походження.

Слід зазначити, що попит та потреба у лікарських препаратах з рослинної сировини залишаються дуже високими. Це пов'язано з низкою їх переваг, а саме: можливістю тривалого використання, незначним побічним впливом, "м'якою" терапевтичною дією, доступністю та нетоксичністю.

Найбільш поширеними формами алергічної хвороби є бронхіальна астма, кон'юнктивіт, риніт, дерматити, сироваткова хвороба тощо. Серед лікарських форм для лікування і профілактики вищезазначених захворювань привертають увагу тверді та м'які лікарські засоби - таблетки та мазі, які на сучасному етапі є найбільш розповсюдженими, а їх виробництво економічним.

Співробітниками НФаУ на кафедрі хімії природних сполук під керівництвом д.фарм.н., проф. В.С. Кисличенко була розроблена субстанція полісахаридної природи з листя смородини чорної - глюкорибін. Попередніми фармакологічними дослідженнями встановлена його висока протиалергічна активність, що свідчить про актуальність створення лікарських препаратів на його основі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету ("Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної і природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей", № державної реєстрації 0198U007008) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.

Мета та задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка методологічного підходу щодо побудови загальної системної моделі встановлення оптимального складу таблеток та створення лікарських форм протиалергічної дії на основі глюкорибіну з використанням методів математичного планування експерименту, математичних моделей та сучасних інформаційних технологій.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

- провести аналіз джерел літератури для з'ясування сучасних аспектів розробки та застосування таблеток та мазей на основі природних субстанцій для лікування алергічних захворювань;

- обґрунтувати науковий підхід до створення лікарських препаратів у вигляді таблеток та мазі на основі полісахаридного комплексу листя смородини чорної;

- провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних, фармако-кінетичних та біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарських препаратів;

- розробити програмні комплекси "Реологія" та "Оптимізація" для проведення пошуку оптимальних складів таблеток та мазей;

- розробити склад та технологію таблеток і мазі глюкорибіну, вивчити вплив допоміжних речовин на властивості цих препаратів;

- провести біофармацевтичні дослідження розроблених лікарських форм;

- розробити методики аналізу лікарських препаратів;

- вивчити специфічну активність та біологічну безпечність запропонованих препаратів;

- вивчити терміни та умови зберігання, стабільність таблеток та мазі з метою розробки АНД;

- розробити технологічні промислові регламенти на виробництво таблеток та мазі глюкорибіну;

- вдосконалити конструкції ряду апаратів, що використовуються у фармацевтичному виробництві таблетованих і м'яких лікарських форм та провести їх випробування.

Об'єкти дослідження. Об'єктами дослідження є полісахаридний комплекс глюкорибін, таблеткові маси, мазеві основи, таблетки та мазь глюкорибіну, обладнання, що застосовується у виробництві таблеток та мазі.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є наукове обґрунтування складів та технології лікарських препаратів на основі глюкорибіну у формі таблеток та мазі для лікування алергічних захворювань; вдосконалення конструкцій технологічного обладнання.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані такі технологічні, біофармацевтичні, фізико-хімічні методи:

- методи оцінки фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей порошків (вологовміст, змочуваність, кристалографічні характеристики, плинність, насипна маса, пресуємість);

- метод рентгеноструктурного аналізу (встановлення кристалографічних характеристик порошків та таблеток);

- метод математичного планування експерименту (оптимізація складу таблеток);

- потенціометричний метод визначення показника рН мазей;

- метод вимірювання структурної в'язкості мазевих основ та мазей на Реотест-2.

- методи оцінки структурно-механічних властивостей (здатність до намазування, екструзійна здатність);

- метод радіоактивної індикації для визначення біодоступності діючої речовини з таблеток та мазі;

- метод діалізу крізь напівпроникну мембрану для визначення осмотичної активності зразків мазей;

- фармакопейні методи дослідження показників якості таблеток і мазі (розпадання, стійкість до роздавлювання, стираність таблеток, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса тощо).

Дослідження специфічної активності таблеток і мазі проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики згідно з вимогами ДФУ.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше запропоновано науково-методичний підхід до створення лікарських форм на основі глюкорибіну як взаємопов'язана сукупність методів математичного планування експерименту, математичних моделей та сучасних інформаційних технологій, що дозволило розробити програмні комплекси "Оптимізація" та "Реологія". Вперше побудована загальна системна модель встановлення оптимального складу таблеток, яка була використана при розробці таблеток глюкорибіну.

Вперше запропоновано науково-методичні принципи розробки складу та технології мазі з полісахаридним комплексом смородини чорної - глюкорибіном.

Вперше вивчено фізико-хімічні, кристалографічні, фармако-технологічні властивості глюкорибіну, які постали підґрунтям розробки складу та технології лікарських засобів. На основі глюкорибіну розроблено склад таблеток, вивчено вплив допоміжних речовин та технологічних параметрів на показники якості таблеток. Розроблено склад мазі з полісахаридним комплексом. Експериментально встановлено та теоретично обґрунтовано залежність показників якості, структурно-механічних властивостей емульсійної мазі від виду емульгаторів, наявності гідрофільних неводних розчинників та технологічних параметрів виробництва.

Удосконалено процес гомогенізації мазей при використанні роторно-пульсаційних апаратів РПА-160 та РПА-320. Покращено процес розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота ГІЛ. Встановлено оптимальні параметри процесу просіювання на вібраційному ситі з просторовим рухом робочого органу. Одержано 2 патенти України на корисні моделі (пат. № 33380 "Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування алергічних захворювань" від 25.06.2008 р., бюл. № 12; пат. № 33400 "Фармацевтична композиція у формі таблеток протиалергічної дії" від 25.06. 2008 р., бюл. № 12).

Практичне значення одержаних результатів.

На підставі комплексних фармако-технологічних, фізико-механічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та фармакологічних досліджень із залученням методів математичного планування експерименту обґрунтовано склад і розроблено оптимальну технологію таблеток та мазі глюкорибіну.

Розроблено програмний комплекс "Оптимізація", який дозволяє визначати оптимальний склад таблетованих лікарських форм, значно скоротити кількість експериментальних досліджень. Запропоновано програмний комплекс "Реологія", який може бути використаний для автоматизації процесу обробки результатів реологічних досліджень м'яких лікарських форм. Розроблено математичну модель реологічних параметрів поліетиленоксидної мазевої основи, яка може бути використана при опрацюванні технології мазей.

Розроблено і апробовано в умовах фармацевтичного підприємства технологію виробництва таблеток та мазі глюкорибіну (ТОВ "ФК "Здоров'я", м. Харків, акт впровадження від 12.11.07 р.). Розроблено специфікацію на субстанцію глюкорибіну.

Удосконалено конструкцію корпусів роторно-пульсаційних апаратів РПА-160 та РПА-320. Розроблено пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота ГІЛ. Підвищено продуктивність вібросита з просторовим рухом робочого органу. Загальний економічний ефект становить 18 700 грн. за рік (акт впровадження на ТОВ "ФК "Здоров'я", м. Харків від 23.10.08 р.).

Розроблено проекти технологічних регламентів, а також проекти АНД, що містять опис методик контролю якості препаратів. Запропоновано види упаковки та умови зберігання, встановлено терміни придатності препаратів.

Таблетки глюкорибіну пройшли реєстраційну експертизу у Державному фармакологічному центрі МОЗ України та першу фазу клінічних випробувань на базі Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології. Надано дозвіл на проведення другої фази клінічних випробувань препарату (наказ № 6 від 24.06.04 р.).

Результати наукових досліджень впроваджено у навчальний процес кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 22.01.2008 р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 15.04.2008 р.), кафедри технології органічних речовин Інституту хімічних технологій СНУ ім. Володимира Даля (м. Рубіжне) (акт впровадження від 9.09.2008 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації НМАПО імені П.Л. Шупика (акт впровадження від 20.10.2008 р.), кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету "Львівська політехніка" (акт впровадження від 21.10.2008 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (акт впровадження від 10.11.2008 р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 6.03.2009 р.).

Особистий внесок здобувача.

У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом отримані такі результати:

- визначено мету, завдання та методологічні підходи, згідно з якими відібрані об'єкти та методи дослідження;

- вивчено, проаналізовано та узагальнено дані наукової літератури за визначеним напрямком;

- розроблено склад і технологію таблеток та мазі глюкорибіну;

- проведено біофармацевтичні, фізико-хімічні та технологічні дослідження розроблених лікарських засобів;

- проведено вдосконалення ряду технологічного обладнання;

- аналітична нормативна документація та технологічні регламенти на виробництво таблеток і мазі глюкорибіну розроблено при безпосередній участі автора дисертації;

- дисертантом оброблено, систематизовано та проаналізовано результати фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних, фармако-кінетичних і біологічних досліджень.

Персональний внесок у всіх опублікованих з співавторами працях (Є.В. Гладухом, А.П. Заікіним, А.П. Краснопьоровою, Г.Д. Юхно, Л.В. Яковлєвою, В.С. Кисличенко та ін.) зазначений за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю "Вчені майбутнього" (Одеса, 2006 р.); 1-й Міжнародній науково-практичній конференції "Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів" (Тернопіль, 2006 р.); науково-практичній конференції "Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури" (Харків, 2007 р.); науково-практичній конференції "Фармацевтичне право у системі правовідношень: - держава - закон - виробник - лікар - пацієнт - провізор - ліки - контролюючі правоохоронні органи" (Харків, 2007 р.); V Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2008 р.); Всеукраїнському конгресі "Сьогодення та майбутнє фармації" (Харків, 2008 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених "Актуальні питання створення нових лікарських засобів" (Харків, 2008 р.); Першій науково-практичній конференції "Сучасні досягнення фармацевтичної технології" (Харків, 2008 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи" (Харків, 2009 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти на корисну модель, опубліковано 22 статті (21 у фахових виданнях), 10 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, шести розділів, висновків, 11 додатків, списку використаних джерел. Загальний обсяг роботи складає 344 сторінки, в тому числі 83 рисунки та 42 таблиці. Список використаних джерел містить 329 найменувань, серед яких 94 іноземних. Обсяг основного тексту - 251 сторінка.

Основний зміст роботи

У вступі дисертації подано обґрунтування актуальності теми досліджень, визначені об'єкт, предмет та мета досліджень, наданий опис основних наукових результатів, їх новизна, практична цінність, відомості про впровадження, апробацію результатів роботи, а також структуру роботи.

У першому розділі "Сучасні аспекти етіопатогенезу алергічних захворювань та створення рослинних препаратів для їх терапії" проведений аналіз літературних джерел з питань етіології, патогенезу та фармакотерапії алергічних захворювань, медико-біологічних та фармацевтичних вимог до створення препаратів у формі таблеток та мазей. Визначені основні теоретичні та практичні напрямки технології таблетованих та м'яких лікарських форм і використання у їх складі допоміжних речовин.

У другому розділі "Обґрунтування загальної концепції досліджень, об'єкти та методи. Дослідження фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції глюкорибіну" наведено обґрунтування загальної концепції та методів досліджень, результати фізико-хімічних та технологічних досліджень глюкорибіну.

При розробці складу та технології таблеток і мазі протиалергічної дії як основна біологічно активна субстанція був використаний глюкорибін - полісахаридний комплекс смородини чорної (проект АНД та СПЦ для вхідного контролю). Основна структура - галактаноарабан з включенням у полісахаридний ланцюг ксилози та рибози. Полісахариди складають 57%. Мономірний склад полісахариду представлений в основному лактозою, рибозою, арабінозою, у невеликій кількості присутня глюкоза, ксилоза та рамноза. Вміст відновлюючих та кислих цукрів - до 20 та 15 % відповідно; золи - до 30 %. Пептиди складають близько 13% субстанції. Мономірний склад пептидів метіонін, валін, тіронін, глютамін, аспарагінова кислота та ін.

При розробці складу та технології таблеток і мазі глюкорибіну були використані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних та фармакологічних досліджень; методи регресійного аналізу та методи розробки сучасних програмних засобів, що дозволили розробити програмне забезпечення для оцінки результатів реологічних досліджень та розробити математичну модель реологічних параметрів поліетиленоксидної основи.

Для розробки оптимального складу таблеток та мазі глюкорибіну були вивчені його фізико-хімічні та технологічні властивості. Встановлено, що досліджуваний препарат являє собою полідисперсний порошок з частинками ізодіаметричної форми у вигляді безформних грудочок та їх уламків з лінійними розмірами від 5 до 100 мкм. Поверхня частинок ледь шорстка. Результати визначення розчинності субстанції свідчать про те, що глюкорибін є малорозчинною речовиною у більшості розчинників, які широко використовуються у технології м'яких та твердих лікарських форм.

Методом рентгеноструктурного аналізу встановлено, що субстанція є аморфною речовиною з невпорядкованим розташуванням молекул. Про це свідчить відсутність значних піків на дифрактограмі глюкорибіну. За допомогою термогравіметричного дослідження визначено, що порошок глюкорибіну є відносно термостабільною речовиною, яка не змінює хімічну структуру до 140 °С.

Технологічні властивості лікарських речовин визначають раціональний спосіб таблетування. З усіх технологічних параметрів на процес таблетування найбільше впливає плинність, насипна густина, та пресуємість субстанції. Результати визначення технологічних властивостей глюкорибіну приведені в табл. 1.

Таблиця 1 Результати досліджень технологічних властивостей глюкорибіну (n = 6, Р = 95 %)

№ серії	Плинність, с	Кут природного укосу, град	Насипний об'єм до усадки, мл (mн = 20,0 г)	Насипний об'єм після усадки, мл, V = 2500	Здатність до усадки, мл	Насипна густина до усадки, г/мл	Насипна густина після усадки, г/мл	Вологовміст, %	Пресуємість, Н	Сила виштовхування, Н	Пористість
10905	22,200,84	55,000,71	42,600,55	24,400,55	10,700,67	0,470,01	0,820,02	4,160,11	55,180,33	449,27,85	0,590,10
20905	21,800,84	55,400,89	42,400,55	24,600,55	11,100,42	0,470,01	0,810,02	4,180,13	54,880,69	427,408,76	0,620,12
50905	22,000,71	54,601,14	42,600,55	24,200,45	10,900,22	0,470,01	0,830,01	4,200,14	55,420,38	450,209,31	0,610,22
60905	22,400,55	53,800,84	42,600,55	24,800,45	10,600,65	0,470,01	0,810,01	4,060,09	55,360,40	460,609,02	0,600,31
70905	21,800,45	55,000,71	42,400,55	24,200,45	10,600,55	0,470,01	0,830,01	4,160,09	55,40,19	472,006,28	0,580,18

Значення кута природного укосу глюкорибіну складає 5355°, що свідчить про задовільну плинність, покращити яку можливо завдяки додаванню ковзних речовин. Глюкорибін має високі значення пресуємості, тому при розробці складу таблеток доцільно застосовувати розпушуючі допоміжні речовини.

Пористість порошку (0,58-0,62) свідчить про розвинену капілярну систему і високий коефіцієнт ущільнення маси. Висока пористість потребує використання значного тиску під час пресування для одержання якісних таблеток.

Субстанції природного походження, зазвичай, мають високу гігроскопічність, що може впливати на стабільність у процесі зберігання готової лікарської форми. Тому нами проведене вивчення кінетики вологопоглинання глюкорибіну (рис. 1). Встановлено, що за 1 годину при 100 % вологості повітря вологовміст зростає на 1,8 %, за 8 годин дослідження - на 4,8 %, а через добу встановлюється практично незмінне значення - 5,2 %. Це майже на 1 % більше ніж при 75 % вологості повітря і на 3,5 % більше ніж при 40 % вологості.



Рис. 1. Залежність вологопоглинання глюкорибіну від відносної вологості повітря

Таким чином, за результатами дослідження встановлено, що субстанція глюкорибіну помірно поглинає вологу. Це свідчить про відсутність можливості утворення вологих мас у процесі зберігання та стабільність препарату без нанесення захисного покриття на таблетку.

Таким чином, дані фармако-технологічних досліджень дозволяють прогнозувати можливість застосування методу прямого пресування та використання незначної кількості допоміжних речовин з групи наповнювачів та ковзних, та враховуючи практичну нерозчинність глюкорибіну у воді - розпушувачів.

У третьому розділі "Наукове обґрунтування складу та технології таблеток глюкорибіну" представлені результати з розробки методологічного підходу щодо побудови загальної системної моделі встановлення оптимального складу таблеток.

Вибір оптимальної концентрації глюкорибіну у складі таблеток проводили на підставі фармакологічних досліджень на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Яковлєвої Л.В. Антиалергічну активність субстанції вивчали на моделі реакції гіперчутливості сповільненого типу у мишей. За результатами проведених досліджень запропоновано дозу глюкорибіну у таблетці - 100 мг.

На наступному етапі проводили дослідження впливу допоміжних речовин на якісні властивості таблеткових мас та таблеток глюкорибіну. По-перше, були приготовлені таблеткові маси з глюкорибіном та наповнювачами - цукром, лактозою, крохмалем картопляним, сорбітом та манітом. Співвідношення діючої та допоміжної речовин у складі було 1 : 0,5 відповідно. Досліджувались плинність таблеткової маси та показники якості одержаних таблеток (стійкість до роздавлювання, розпадання та стираність).

Усі таблеткові маси мали добру плинність, що дозволяє прогнозувати можливість одержання таблеток глюкорибіну методом прямого пресування. Для подальших досліджень, як наповнювач, був обраний сорбіт, який забезпечує зменшення часу розпадання таблеток за рахунок його доброї розчинності. Згідно з даними літератури, сорбіт має добру пластифікуючу здатність, здатність до вологостабілізації, надає таблеткам глянцеву поверхню. Для покращання розпадання, забезпечення руйнування таблеток у рідкому середовищі та більш швидкого вивільнення діючої речовини до складу таблеткових мас були введені розпушувачі. Як розпушувачі використовували Nа-кроскармелозу, метилцелюлозу, плаздон та колідон. Кількість розпушувача у масі складала від 2 до 20 %.

Залежність часу розпадання від вмісту розпушувача у складі таблеток наведена на рис. 2.

З рисунка 2 видно, що найкращі розпушуючі властивості у складі таблеток глюкорибіну має колідон. Час розпаду таблетки при його вмісті 10-12 % складає близько 10 хвилин, що задовольняє вимогам ДФУ. У зв'язку з цим використання у складі таблеток колідону є раціональним.

Для полегшення виштовхування таблеток з матриці прес-інструмента та усунення прилипання нами були проведені дослідження із застосуванням у складі таблеток ковзної речовини. За результатами досліджень експериментально обґрунтована доцільність введення кальцію стеарату до складу таблеткової маси глюкорибіну.

Рис. 2. Залежність часу розпадання таблеток від вмісту розпушувачів

Кількісний вміст кожної допоміжної речовини не однаково впливає на показники якості таблетованих форм, які обумовлюються вимогами ДФУ. Існує область складів таблеток глюкорибіну, де коливання вмісту допоміжних речовин у відповідному інтервалі дозволяє отримати таблетки, які відповідають всім показникам якості. Але в умовах промислового виробництва існує можливість незначних змін технологічних умов виробництва, що може призводити до отримання таблеток неналежної якості. Тому нами проведена розробка методики оптимізації складу таблетованих лікарських форм та встановлення оптимального складу таблеток глюкорибіну, який є технологічно стійким.

З метою проведення оптимізації і моделювання процесів, на перебіг яких впливає значна кількість різноманітних факторів, застосовуються математичні методи. При оптимізації складу лікарських препаратів широко використовують методи математичного планування експерименту, які полягають у багатофакторному експерименті, під час виконання якого відбувається відсіювання малозначущих факторів, оптимізуються умови експерименту та може бути отримана математична модель. Це дозволяє скоротити кількість дослідів та збільшити інформацію про процес, який вивчається. Для моделювання складу таблеток глюкорибіну нами були використані комп'ютерні програми STATISTICA та STATGRAPHICS.

При проведенні визначення кількості допоміжних речовин у складі таблеток глюкорибіну нами були вибрані такі фактори (Х):

Х 1 - кількість кальцію стеарату, %;

Х 2 - кількість колідону, %;

Х 3 - кількість сорбіту, %.

Як функції відгуку (Y) брали:

Y1 - розпадання таблеток, хв;

Y2 - стираність таблеток, %;

Y3 - стійкість таблеток до роздавлювання, Н.

Для побудови рівнянь регресії була розроблена матриця планування експерименту, яка наведена у табл. 2.

Таблиця 2 Матриця планування і результати експерименту

№ досліду	Фактори	Функції відгуку
	Х 1	Х 2	Х 3	Y1	Y2	Y3
1	0,1	5	35	20,6	0,84	64
2	1,0	5	35	25,6	0,24	71
3	0,1	15	35	5,7	1,54	45
4	1,0	15	35	10,7	0,94	52
5	0,1	5	50	16,6	1,57	39
6	1,0	5	50	21,6	0,97	45,8
7	0,1	15	50	1,7	2,27	20
8	1,0	15	50	6,7	1,67	27

Далі за допомогою математичного регресійного аналізу були одержані рівняння регресії для функцій відгуку Y1,Y2,Y3, які мають вигляд:

Y1=34,026+3,571·X1-1,49·X2-0,267·X3;

Y2=-1,475-0,43·X1+0,069·X2+0,049·X3;

Y3=129,428+4,964·X1-1,895·X2-1,67·X3.

Для встановлення фармако-технологічного оптимуму області складів таблеток, що задовольняють вимогам ДФУ, у якості обмежень для значень Y1,Y2,Y3 були обрані мінімальні та максимальні значення показників якості таблеток відповідно до вимог ДФУ: розпадання таблеток - не більше 15 хв; стираність - не більше 1 %; стійкість таблеток до роздавлювання - не менше 25 Н. За допомогою методу прямого перебору було знайдено множину складів, які задовольняють вимогам ДФУ. Але не всі склади з цієї множини є "технологічно стійкими", тобто оптимальними. Це обґрунтовано тим, що склади, які знаходяться на межі граничних вимог ДФУ, при незначних змінах технологічних умов можуть вийти із знайденої області (рис. 3).

Рис. 3. Вплив зміни технологічних умов на множину складів, що задовольняють вимогам ДФУ

Виходячи з цього, було запропоновано методику знаходження "фармако-технологічного оптимуму області технологічно стійких складів" таблеток, що задовольняють вимогам ДФУ, яка полягає в тому, що діапазон значень Y1,Y2,Y3 вибирався таким чином, щоб виключити можливість впливу зміни технологічних параметрів на якість одержаних таблеток.

З метою встановлення фармако-технологічного оптимуму області технологічно стійких складів був розроблений програмний комплекс "Оптимізація", за допомогою якого за рахунок варіювання меж розпадання, стиранності та стійкості до роздавлювання у діапазоні вимог ДФУ можливо встановлювати фармако-технологічний оптимум області складів.

На рис. 4 наведено вікно програми, призначене для введення вихідних даних для проведення досліджень.

Рис. 4. Вікно програми "Оптимізація" для введення вихідних даних

При варіюванні діапазону обмежень параметрів якості (Y1 - 10-13 хв, Y2 - 0,5-0,9 %,Y3 - 60-50 Н) був одержаний оптимальний склад таблеток глюкорибіну, що є технологічно стійким:

Глюкорибін 0,100 г

Колідон 0,020 г

Сорбіт 0,078 г

Кальцію стеарат 0,002 г

Середня маса 0,2 г.

Теоретично обґрунтований склад таблеткової маси у подальших дослідженнях був випробуваний при одержанні таблеток методом прямого пресування. Таблеткову масу одержували просіюванням і змішуванням інгредієнтів. Таблетки масою 0,2 г та діаметром 8 мм пресували на гідравлічному пресі у діапазоні тиску 60-240 МПа.

Одержані таблетки вивчали за такими показниками: зовнішній вигляд, стійкість до роздавлювання, час розпадання, стираність (табл. 3).

Встановлено, що за зовнішнім виглядом усі одержані таблетки відповідали вимогам ДФУ. З підвищенням тиску пресування підвищується час розпадання, стійкість до роздавлювання та знижується стираність. Таблетки глюкорибіну із задовільними характеристиками можна одержати під час використання тиску пресування у діапазоні 120-160 МПа. При підвищенні тиску до 200-240 МПа збільшується час розпадання та стійкість таблеток до роздавлювання.

Таблиця 3 Залежність якості таблеток глюкорибіну від тиску пресування

№	Тиск пресування, МПа	Стійкість до роздавлювання, Н	Стираність, %	Розпадання, хв
1	80	32,60,55	1,980,02	9,50,50
2	120	50,60,55	0,80,04	12,40,55
3	160	53,80,45	0,610,01	14,30,45
4	200	58,60,55	0,520,03	17,80,27
5	240	63,60,55	0,430,04	20,80,45

Примітка. n = 5, Р = 95 %.

Таким чином, технологічний процес виготовлення таблеток глюкорибіну складається із стадій: просіювання сировини, одержання маси для таблетування, таблетування та знепилювання, фасування таблеток.

З метою вивчення сумісності діючої та допоміжних речовин, їх структурних характеристик був проведений термогравіметричний та рентгенографічний аналіз порошків та таблеток глюкорибіну. За результатами термогравіметричного аналізу встановлено, що дериватограми індивідуальних речовин та таблеток мають подібний характер, що свідчить про відсутність хімічної взаємодії між компонентами лікарської форми. Рентгеноструктурному аналізу піддавали компоненти таблеток, таблетки глюкорибіну та порошок, що був отриманий після руйнування таблеток. На підставі результатів дослідження встановлено, що сорбіт, колідон та кальцію стеарат мають кристалічну структуру зі значною часткою аморфної частини. Це підтверджує наявність виражених дифракційних максимумів у діапазоні кутів 2 = 6ч440. Зразок у вигляді таблетки містить аморфізований дифракційний максимум та декілька чітких ліній, що належать сорбіту. Після руйнування таблетки на рентгенограмі присутні відображення від усіх компонентів зразка.

Визначення кінетики вивільнення глюкорибіну з таблеток проводили під керівництвом проф. А.П. Краснопьорової за допомогою методу радіоактивної індикації на базі Харківського національного університету ім. В.М. Каразіна. Із субстанції глюкорибіну, що була мічена вуглецем С 14 одержували масу для таблетування шляхом змішування з допоміжними речовинами - колідоном, сорбітом, кальцію стеаратом. Таблетки у вигляді водної суспензії вводили щурам перорально з розрахунку 50 мг/кг ваги тварини. Динаміка накопичення препарату у крові визначалася шляхом періодичного відбору крові (0,1 см 3) протягом 6 годин та визначення її радіоактивності.

У табл. 4 наведені результати визначення динаміки накопичення глюкорибіну у крові щурів під час перорального одноразового введення лікарського препарату.

Таблиця 4 Динаміка накопичення глюкорибіну у крові тварин під час перорального введення

Час спостереження, годин	Радіоактивність зразків крові, імп./с
0,5	1520 10
1	1230 7
2	793 6
3	588 4
4	396 3
5	283 3
6	204 2

Примітка. n = 5, Р = 95 %.

Встановлено, що глюкорибін з'являється у крові щурів через 30 хвилин досліду, далі кількість його починає повільно знижуватись і вже через 6 годин вміст препарату у крові зменшується у 8-10 разів. Ці дані не суперечать результатам доклінічних досліджень препарату та є обґрунтуванням триразового прийому препарату на добу.

У четвертому розділі "Наукове обґрунтування складу та технології мазі глюкорибіну" наведені результати з розробки складу та технології мазі глюкорибіну та визначення її фізико-хімічних властивостей.

На першому етапі досліджень проводили вибір основи-носія для мазі глюкорибіну методом радіоактивної індикації. Для вивчення впливу типу основи мазі на біодоступність препарату з глюкорибіном були розроблені та досліджені основи різної природи, які найчастіше використовують у сучасній фармацевтичній практиці. Таким чином, для досліджень були відібрані гідрофільна поліетиленоксидна основа, емульсійні 1 та 2 роду та гелева карбополова основа. Глюкорибін у кількості 3 % вводили до мазевих основ, склад яких наведений у табл. 5.

Таблиця 5 Склад модельних мазевих основ

№ зразка	Тип мазевої основи	Допоміжні речовини	Вміст допоміжних речовин в основі, г
1	Гідрофільна	ПЕО-400 ПЕО-1500	80,0 20,0
2	Емульсійна типу М/В	Олія кукурудзяна ПЕО-400 Гліцерин Емульгатор №1 Вода очищена	20,0 10,0 15,0 8,0 47,0
3	Емульсійна типу В/М Кутумової	Вазелін Емульгатор Т-2 Вода очищена	60,0 10,0 30,0
4	Гідрофільна гелева	Карбопол Пропіленгліколь Гідроксид амонію Вода очищена	1,0 20,0 0,3 78,7

Результати дослідження динаміки накопичення глюкорибіну у шкірі наведені на рис. 5.

Рис. 5. Динаміка накопичення глюкорибіну у шкірі тварин

Найбільше накопичення препарату у шкірі спостерігається із зразка № 2 на емульсійній основі 1 роду. Вже через 30 хвилин досліду рівень радіоактивності складав 703 імп./с, у той час, як для зразка №3 (емульсія 2 роду) - лише 404 імп./с, а для зразка № 4 (гідрофільна гелева основа) - 577 імп./с. Максимальна кількість глюкорибіну з усіх зразків надходить у шкіру через 2-3 години експерименту, у кров'яне русло максимальна кількість препарату надходить за 1 годину, надалі поступово відбувається його виведення. Найменше вивільнення глюкорибіну та накопичення його у шкірі і крові відбувається із зразка № 3 - емульсії 2 роду. Гелева основа досить легко вивільняє діючу речовину, але поступається зразку № 2 за рівнем накопичення препарату у шкірі. Результати експерименту дозволяють стверджувати, що найбільш сприятливою мазевою основою для створення протиалергічної мазі слід вважати емульсійну 1 роду у зв'язку з тим, що саме ця основа сприяє накопиченню препарату у шкірі, що дуже важливо при лікуванні алергічних захворювань шкіри.

З метою визначення найбільш ефективної концентрації субстанції глюкорибіну в мазі був проведений фармакологічний скринінг на моделі алергічного контактного дерматиту, викликаного біхроматом калію у порівняльному аспекті з відомим кортикостероїдним засобом - маззю "Синафлан", що широко застосовується у терапії алергодерматозів. Аналіз отриманих результатів довів, що мазь глюкорибіну 3 % та 5 % виявила протиалергічну дію на рівні препарату порівняння, що дозволяє вибрати для подальших досліджень мазь з вмістом 3 % глюкорибіну.

На наступному етапі досліджень проводили обґрунтування природи олійної фази та вибір емульгатора у складі мазі. У зв'язку з цим при виготовленні емульсій як олійну фазу використовували олії з високим розтіканням - олію кукурудзяну (рослинного походження), та ізопропілмірістат. Кількість олійної фази становила 20 %. При такій кількості олії вдається отримати стійку емульсію із задовільними споживчими властивостями. В якості емульгаторів використовували емульгатори першого роду ОС-20 та твін-80, емульгатори другого роду - цетостеариловий спирт (ГЛБ 0,5) та Т-2 (ГЛБ 5,5) та комплексний емульгатор - емульгатор № 1. Загальна концентрація емульгаторів складала 10% (зразки № 1-9). Вміст емульгаторів першого та другого роду варіювали від 1 до 9%. Також були виготовлені зразки емульсій, до складу яких був включений емульгатор № 1 у кількості 6, 7, 8, 9 % (№ 10, 11, 12, 13). Встановлено, що емульсії, які були одержані за допомогою емульгатора № 1, за своїми реопараметрами перевищували параметри зразків, що містили емульгатори першого та другого роду. На рис. 6 наведені залежності структурної в'язкості зразків №10-13 від напруги зсуву при Dr = 5,4 с-1.

Рис. 6. Вплив концентрації емульгатору №1 на структурну в'язкість емульсійних мазей №№10-13 при Dr=5,4 с-1

При вмісті емульгатору №1 у кількості 8% значення структурної в'язкості становить 11 Па·с, при збільшенні його вмісту до 10% зростає до 13 Пас, крім того, реограма плину зразка №13 виходить за межі реологічного оптимуму для гідрофільних мазей. Тому до складу емульсії глюкорибіну був введений емульгатор № 1 у кількості 8 %, а як олійна фаза - олія кукурудзяна. За даними літератури відомо, що ця олія містить 0,4 мг% вітаміну А, 22 мг % в-каротину, 174 мг % вітаміну Е. Такий склад олійної фази, за даними літератури, буде сприяти антиалергічній активності лікарської форми.

У виробництві лікарських препаратів для місцевого застосування широко використовуються гідрофільні неводні розчинники. В емульсійних лікарських формах типу М/В вони знижують щільність укладання алкільних ланцюгів ПАР у рідинно-кристалічних фазах. Внаслідок цього зменшується величина критичного ГЛБ та збільшується структурна в'язкість. У зв'язку з наведеним вище, для вибору та обґрунтування концентрації ГНР були проведені експерименти з вибору ГНР у складі мазі.

Мазі, як лікарська форма, передбачають їх багаторазове нанесення хворими. При цьому мазь контактує із зовнішнім середовищем, може порушуватися герметичність упаковки закупорюючим матеріалом (кришки, пробки). В емульсіях 1 роду (М/В) водна фаза є зовнішнім середовищем, тому вони майже не стійкі до висихання. Саме через це нами проведено визначення кінетики висихання емульсій з ГНР. До складу зразків були введені ПЕО-400, гліцерин, пропіленгліколь та їх бінарні суміші. Висихання емульсій визначали за різницею вихідної ваги дослідного зразка та наступними значеннями ваги, які визначалися на протязі доби через кожну годину. Встановлено, що найкраще підвищує стійкість до висихання ПЕО-400. При його вмісті 25 % втрата у масі складала лише 2,4 %, у той час як зразок з пропіленгліколем втрачав 3,2 % ваги, а з гліцерином - 2,9 %. Зразки, які містили бінарні суміші розчинників, запобігали втраті вологи краще, ніж зразки з одним розчинником. Далі досліджувався вплив ГНР на осмотичні властивості емульсійних систем.

Результати досліду свідчать, що найбільші осмотичні властивості виявляє ПЕО-400. При його концентрації 20 % у складі мазі, кількість рідини, що поглиналася, складає 50 %. Гліцерин та пропіленгліколь поступаються за осмотичною активністю ПЕО-400, що пояснюється їх меншою молекулярною масою та іншою будовою молекул. За 8 годин осмосу зразок з пропіленгліколем (20 %) поглинає 30 % рідини, зразок з гліцерином (20 %) - 28 %. Як відомо, гліцерин до складу мазей вводять як компонент, що зволожує шкіру, крім того він підсилює проникненність шкіри. Молекули гліцерину вбудовуються у гідрофільні регіони рідкокристалічних ліпідних пластів шкіри, порушують їх структури, знижують бар'єрні властивості та сприяють формуванню пор. Ще одна досить важлива особливість гліцерину - його молекули структурують міжклітинну рідину та захищають клітину від несприятливого надвисокого осмотичного впливу. Враховуючи це, нами проведено дослідження осмотичних властивостей зразків мазей, до складу яких були введені ПЕО-400 та гліцерин. Загальна кількість ПЕО-400 та гліцерину у складі зразків складала 25 %. Результати наведені на рис. 7.

Рис. 7. Залежність абсорбції рідини від співвідношення ПЕО-400:гліцерин

Як видно з даних рис. 7, збільшення кількості гліцерину у складі зразків призводить до незначного зниження осмотичної активності. При співвідношенні ПЕО-400 : гліцерин як 8:2 кількість абсорбованої рідини складає 56 %, при збільшенні вмісту гліцерину до 8 частин осмотичний ефект знижується до 37 %. За даними літератури, в лікарських та косметичних препаратах для місцевого застосування рекомендовано вміст гліцерину як активного зволожуючого компонента до 15 %. При більш високому вмісті надлишок гліцерину на шкірі утворює невисихаючу плівку. Тому, враховуючи літературні дані та результати наших досліджень, найбільш раціональним належить вважати співвідношення ПЕО-400:гліцерин як 4:6 (10 % :15 % у складі мазі).

Для вибору консерванту у складі мазі проводили визначення ефективності антимікробних консервантів (кислоти бензойної, кислоти сорбінової, ніпагіна, ніпазола) згідно з методикою ДФУ. Проведені дослідження довели, що найкращі консервуючі властивості має комбінація ніпагіну 0,12 % з ніпазолом 0,04 %. Таким чином, експериментальні дослідження дозволили встановити оптимальний склад мазі глюкорибіну:

Глюкорибін 3,0 г

Олія кукурудзяна 20,0 г

Емульгатор №1 8,0 г

ПЕО-400 10,0 г

Гліцерин 15,0 г

Ніпагін 0,12 г

Ніпазол 0,04 г

Вода очищена до 100,0 г.

Найважливішим фактором, що впливає на якість лікарської форми та активність діючих речовин у її складі, є технологія виготовлення.