Наукове обґрунтування складу та технології лікарських препаратів протиалергічної дії на основі полісахаридів смородини чорної

Для розробки стабільної емульсійної мазі нами були вивчені такі технологічні фактори: порядок змішування фаз, температурні режими виробництва, реологічні показники. Проводили дослідження впливу технології одержання емульсії на показники її якості. Емульсії готували методом прямого емульгування (зразок № 1) та методом інверсії фаз (зразок № 2). В обох випадках готували гідрофільну і ліпофільну фази, нагрівали їх до температури 70С та проводили емульгування при 5000 об./хв. Надалі проводили визначення термічної та колоїдної стабільності за ГОСТ 29188.0-91.

Встановлено, що всі одержані емульсії мають термічну та колоїдну стабільність. Результати дисперсного аналізу зразків наведені на рис. 8.

За результатами дослідження встановлено, що у зразку № 2, який був виготовлений методом інверсії фаз, розмір частинок дисперсної фази значно менший. Кількісний вміст фракції до 4 мкм складає 89 %, у той час як у зразка № 1 - 54 %. Частинок розміром 4-8 мкм у зразка № 2 у 4 рази менше, ніж у зразка № 1.

Рис.8. Розподіл крапель олії у зразках №1 - 2

У результаті аналізу отриманих даних було встановлено, що структурна в'язкість зразків емульсій залежить від технології їх одержання. Для зразка № 2 при 20 С значення структурної в'язкості складає майже 11 Пас, у той час, як у зразка № 1 - 7 Пас. Для обох зразків значення структурної в'язкості при підвищенні температури до 40 С значно знижується. Таким чином, на підставі проведених досліджень нами обрано метод приготування емульсії глюкорибіну - метод інверсії фаз.

У п'ятому розділі "Промислове виробництво лікарських препаратів з глюкорибіном та вдосконалення конструкції деяких апаратів, що використовуються у технологічному процесі" наведена промислова технологія одержання розроблених лікарських форм, результати удосконалення деяких апаратів, що використовуються у технологічному процесі виробництва, надані результати валідації критичних стадій виробництва таблеток та мазі.

Технологічні схеми виробництва таблеток та мазі глюкорибіну наведені на рис. 9 та 10.

На фармацевтичних підприємствах, що одержують фітопрепарати, лікарська рослинна сировина обов'язково проходить очищення від металево-магнітних домішок. Ці домішки під час надходження у подрібнювачі викликають пошкодження ріжучих деталей.

З метою захисту технологічного обладнання від потрапляння цих домішок, а також для очищення сировини (листя смородини чорної) від продуктів корозії та абразивного зносу обладнання, нами запропоновано включення до технологічної схеми магнітного сепаратора колончастого типу

Рис. 9. Технологічна схема виробництва таблеток глюкорибіну

Рис. 10. Технологічна схема виробництва мазі глюкорибіну

СМК 25-001 з постійними магнітами, що випускає науково-виробнича фірма "Продекологія" (м. Рівне), експериментально підтверджена ефективність сепаратора під час відділення феромагнітного заліза; запропонована формула для орієнтовної оцінки продуктивності магнітного сепаратора.

У технологічному процесі виробництва таблеток глюкорибіну на стадії підготовки сировини використовується вібраційний грохіт типу ГІЛ. Нами розроблена конструкція завантажувального пристрою, що дозволяє направляти вихідний матеріал рівномірним потоком по всій ширині сітки грохота, що забезпечує повне використання просіюючої поверхні.

Принципова схема цього пристрою наведена на рис. 11. Він складається з направляючого патрубка 1, під яким розташований короб 2. Нами запропоновано використання короба, фронтальна частина якого виконана з прорізами. Завантажувальний пристрій прикріплюється до корпусу грохота 3.

Рис. 11. Принципова схема завантажувального пристрою

1 - направляючий патрубок; 2 - короб; 3 - корпус грохота.

Вихідний матеріал через направляючий патрубок надходить на днище короба. Під дією сил вібрації матеріал розтікається по поверхні днища і крізь прорізи фронтальної частини короба рівномірним потоком прямує на поверхню сітки, де під дією тих самих сил розпливається і, просіваючись, переміщується по поверхні сітки. Використання розробленої конструкції приладу для рівномірного розподілу матеріалу по ширині вібраційного грохота, дозволило збільшити його продуктивність у 1,3-1,5 рази при однаковому ступені витягання.

У технологічній схемі ТОВ "ФК "Здоров'я" цеху готових лікарських засобів також використовується вібраційне сито з просторовим рухом робочого органу (обертально-вібраційне сито - ОВС), де подача вихідного матеріалу здійснюється у центр сітки, що не забезпечує достатньої рухомості вихідного матеріалу через те, що вертикальна складова амплітуди коливання в центрі практично дорівнює нулю. У центрі спостерігається скупчення завантаженого матеріалу, під дією маси якого коливання зменшуються, що призводить до зниження продуктивності роботи. Нами проведені дослідження процесу просіювання на вдосконаленій конструкції вібраційного сита з просторовим рухом робочого органу, яке позбавлене вказаних вище недоліків. У цій конструкції сита завантажувальний пристрій дає можливість направляти матеріал для просіювання рівномірним кільцеподібним струменем на поверхню сітки, в зону з достатніми для здійснення процесу вертикальними складовими амплітуди коливань. Крім цього очищення сітки у процесі роботи сита відбувається за допомогою крилатки з щітками, розташованими на її поверхні.

Нами були проведені експерименти щодо встановлення оптимальної зони завантаження порошку на поверхню сітки вібросита та його продуктивності в залежності від вмісту у вихідному матеріалі прохідних фракцій на капронових сітках різних номерів. Найкращі результати за питомою продуктивністю були одержані при діаметрі кільцеподібного потоку близько 150-200 мм. При цьому створюються найкращі умови, які забезпечують ефективне руйнування внутрішніх зв'язків між частинками порошку, а також достатню швидкість переміщення частинок на поверхні сітки. Питома продуктивність у порівнянні з подачею матеріалу у центр сита зростає в 1,3 рази. У результаті обробки експериментальних даних з використанням комп'ютера були одержані регресивні моделі для аналітичного визначення питомої продуктивності вібраційного сита в залежності від вмісту прохідних фракцій у вихідному матеріалі та розміру сторони чарунки сітки при різних ступенях витягання.

для = 7 0%:

для = 80 %:

для = 90 %:

де - ступінь витягання, %;

G - питома продуктивність, кг/м 2год;

F - вміст прохідних фракцій у вихідному матеріалі, %;

D - розмір сторони чарунки сітки, мм.

Таким чином, проведені випробування вдосконаленої конструкції вібраційного сита з просторовим рухом робочого органу довели, що подача матеріалу на поверхню сітки в зону, де забезпечується достатня рухомість матеріалу, який просіюється, дозволяє підвищити питому продуктивність вібросита приблизно у 1,3 рази. При збільшенні вмісту прохідних фракцій у вихідному матеріалі від 20 до 100 % продуктивність вібросита збільшується у 1,7 - 4 рази. Одержані дані та рівняння регресії доцільно використовувати на підприємствах хіміко-фармацевтичної промисловості для підвищення продуктивності просіювання порошкоподібних матеріалів та орієнтовної оцінки їх продуктивності.

При виготовленні мазі глюкорибіну на стадії змішування та гомогенізації мазі нами запропоновано використання РПА. З метою зниження гідравлічного опору корпусу апарату була вдосконалена його конструкція. У вдосконаленій конструкції корпусу вихід середовища, що обробляється, здійснюється через розширений патрубок, площа поперечного перетину якого у 3,5 - 4 рази перевищує площу вихідного патрубка існуючої конструкції. Це дозволило знизити гідравлічний опір корпуса апарата РПА-160 приблизно на 80,51 і корпуса РПА-320 приблизно на 420,5 мм. в. ст. (кг /м 2) . Крім того, при зниженні гідравлічного опору корпусів апаратів буде відбуватися зниження температури середовища, яке обробляється, що дасть можливість використовувати РПА для обробки середовищ, які містять термолабільні речовини.

У шостому розділі "Стандартизація розроблених лікарських форм та обговорення результатів фармакологічних досліджень" наведені результати розробки методів стандартизації діючих речовин в таблетках і мазі глюкорибіну та основні фармакологічні властивості розроблених препаратів.

Контроль якості таблеток за вимогами ДФУ запропоновано проводити за такими показниками: зовнішній вигляд, ідентифікація, середня маса таблетки, відхилення в масі окремих таблеток, розпадання, розчинення, мікробіологічна чистота, кількісний вміст відновлюючих цукрів. Тому нами проведена розробка методів якісного та кількісного визначення глюкорибіну у складі таблеток для створення відповідних розділів проекту аналітичної нормативної документації (АНД) на препарат. Дослідження проводили на базі кафедри хімії природних сполук НФаУ під керівництвом проф. В.С. Кисличенко. Для ідентифікації глюкорибіну у таблетках використовували якісну реакцію на полісахариди із спиртом етиловим. Методика кількісного визначення глюкорибіну у таблетках та мазі, яка запропонована нами, ґрунтується на кількісному визначенні відновлюючих цукрів спектрофотометричним методом з пікриновою кислотою.

Для мазі глюкорибіну критеріями стандартизації були: зовнішній вигляд, ідентифікація глюкорибіну, поліетиленоксиду-400, гліцерину, ніпагіну та ніпазолу, визначення однорідності, рН, маса вмісту упаковки, мікробіологічна чистота, кислотне число, кількісне визначення глюкорибіну, ПЕО-400, гліцерину, ніпагіну та ніпазолу, герметичність контейнера.

Ідентифікацію глюкорибіну в мазі проводили хроматографічним методом. На підставі проведених досліджень нами розроблені проекти АНД, згідно з якими вивчено стабільність таблеток і мазі глюкорибіну у процесі зберігання. Встановлено, що таблетки та мазь глюкорибіну зберігають свої фізико-хімічні властивості протягом 2 років зберігання.

Фармакологічні дослідження розроблених препаратів проводили на базі ЦНДЛ НФаУ (керівник - проф. Л.В. Яковлєва) та ДУ "Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України", (керівник - проф. А.В. Мартинов). З метою дослідження протиалергічної дії таблеток глюкорибіну були вибрані експериментальні моделі алергійної патології, які відповідають двом типам алергійних реакцій у людини залежно від швидкості виникнення після контакту з алергеном: реакції негайного типу, що проявляються через 15-30 хвилин після контакту з алергеном, та реакції сповільненого типу, які розвиваються через 24-48 годин. Дослідження проводили на моделях алергійного контактного дерматиту, викликаного біхроматом калію (реакція гіперчутливості сповільненого типу), моделі активної шкірної анафілаксії (реакція гіперчутливості негайного типу), моделі анафілактичного шоку у морських свинок (реакція гіперчутливості негайного типу).

Результати вивчення протиалергічної дії таблеток глюкорибіну на моделі контактного дерматиту, викликаного біхроматом калію, наведені у табл. 6.

Виразність місцевої реакції в місці нанесення розв'язувальної дози алергену у тварин дослідних груп була знижена у порівнянні з контролем. Таблетки глюкорибіну в умовах досліду виявили вищу десенсибілізуючу дію, ніж діазолін. Вірогідно менше потовщення шкірної зморшки свідчить про протизапальну активність таблеток глюкорибіну в дозі 50 мг/кг.

На моделі анафілактичного шоку у морських свинок при профілактичному введенні протягом 1,5 міс. таблетки глюкорибіну в дозі 50 мг/кг показали вірогідну протиалергічну дію, яка проявилась зниженням ступеня виразності анафілактичного шоку у всіх тварин, що отримували досліджуваний препарат.

Таблиця 6 Протиалергічна дія таблеток глюкорибіну на моделі алергійного контактного дерматиту, викликаного біхроматом калію

Примітки:

1. *- відхилення вірогідне по відношенню до контролю, Р 0,05.

2. **- відхилення наближається до вірогідного по відношенню до контролю, 0,05 Р 0,1.

Мазь глюкорибіну чинить антиалергічний ефект на рівні глюкокортикоїдної мазі "Синафлан" в умовах легкого ступеня важкості алергічного контактного дерматиту, викликаного біхроматом калію.

На моделі тяжкого алергічного дерматиту, викликаного сильним алергеном 2,4-динітрохлорбензолом, мазь глюкорибіну виявила протиалергічну дію, яка за показниками відновлення структури шкіри перевищує гормональну мазь "Синафлан", що свідчить про перевагу рослинного препарату.

Дослідженнями імунотропних властивостей таблеток глюкорибіну встановлено, що водорозчинна фракція глюкорибіну має виражений ефект стимуляції клітинних імунних реакцій, що свідчить про перспективність використання таблеток глюкорибіну для корекції вторинних імунодефіцитних станів, пов'язаних з дефектом клітинної ланки імунітету.

Висновки

Вперше науково обґрунтовано склад та технологію лікарських препаратів протиалергічної дії на основі полісахаридів смородини чорної. На підставі проведених технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень вперше розроблено методологічний підхід щодо побудови загальної системної моделі встановлення оптимального складу таблеток та створення лікарських форм протиалергічної дії на основі глюкорибіну з використанням методів математичного планування експерименту, математичних моделей та сучасних інформаційних технологій. Розроблена загальна модель встановлення оптимального складу таблеток, яка була використана при розробці таблеток глюкорибіну.

1. Вперше створено склад і розроблена технологія таблеткової форми глюкорибіну:

- досліджені технологічні та фізико-хімічні властивості глюкорибіну, що дало змогу розробити підходи до створення таблетованої лікарської форми;

- встановлений вплив допоміжних речовин на властивості таблеткових мас та таблеток глюкорибіну;

- розроблений програмний комплекс "Оптимізація" на основі запропонованої методики знаходження фармако-технологічного оптимуму технологічно стійких складів, який був використаний для встановлення складу таблеток глюкорибіну;

- доведена можливість використання методу прямого пресування при виробництві таблеток глюкорибіну;

- методами термогравіметричного та рентгеноструктурного аналізу вивчена сумісність глюкорибіну та допоміжних речовин, при цьому встановлено відсутність хімічної взаємодії між компонентами лікарської форми;

- розроблено проект технологічного регламенту на виробництво таблеток глюкорибіну та проект аналітичної нормативної документації.

2. Вперше запропонований склад та технологія виробництва мазі глюкорибіну:

- за результатами комплексу фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та технологічних досліджень обґрунтований тип та склад основи - емульсія М/В;

- реологічними дослідженнями обґрунтовано введення емульгатора № 1 до складу емульсії та його кількість - 8 %;

- розроблений програмний комплекс "Реологія", який дозволяє автоматизувати процес обробки результатів реологічних досліджень шляхом апроксимації даних та побудови рівнянь залежності напруги зсуву від швидкості зсуву;

- за результатами фізико-хімічних та біофармацевтичних досліджень до складу мазі введені гідрофільні неводні розчинники - гліцерин (10 %) та пропіленгліколь (15 %);

- доведено необхідність застосування консервантів для забезпечення необхідного терміну зберігання (комплекс ніпагін (0,12 %) - ніпазол (0,04 %));

- на підставі результатів технологічних досліджень запропонований метод виготовлення емульсійної мазі - інверсія фаз при швидкості диспергування 5000 об./хв.

3. Вперше запропонована промислова технологія одержання таблеток та мазі глюкорибіну, яка апробована в умовах виробництва на ТОВ ФК "Здоров'я", м. Харків (акт впровадження від 12.11.07 р.).

4. Розроблені методики визначення якісного та кількісного вмісту діючих речовин у складі таблеток та мазі глюкорибіну, які були закладені в основу проекту аналітичної нормативної документації.

5. Експериментально доведена стабільність препаратів протягом 2 років зберігання.

6. Фармакологічними дослідженнями встановлена висока специфічна ефективність та біологічна нешкідливість розроблених препаратів.

7. Таблетки глюкорибіну пройшли реєстраційну експертизу у Державному фармакологічному центрі МОЗ України та першу фазу клінічних випробувань на базі Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології. Надано дозвіл на проведення другої фази клінічних випробувань препарату (наказ № 6 від 24.06.04 р.).

8. Удосконалена конструкція ряду апаратів, що використовуються в таблетковому та мазевому виробництві:

- розроблена вдосконалена конструкція корпусу роторно-пульсаційних апаратів РПА-160 та РПА-320;

- запропонований пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота;

- підвищена продуктивність вібросита з просторовим рухом робочого органу.

Загальний економічний ефект складає 18 700 грн. (акт впровадження на ТОВ "ФК "Здоров'я", м. Харків від 23.10.08 р.). Удосконалені конструкції були використані при апробації технології виготовлення таблеток та мазі глюкорибіну в умовах ТОВ "ФК "Здоров'я".

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Дослідження процесу просіювання бікарбонату натрію на вібраційному ситі з просторовим рухом робочого органу / В.І. Чуєшов,

2. Д.В. Рибачук, А.П. Заікін, О.І. Зайцев, О.А. Рубан, С.Н. Дорошенко // Вісник фармації.- 1995.- № 1-2.- С. 28-30. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).

3. Ковальов В.М. Математичне моделювання реологічних властивостей мазі "Гексадимецил" / В.М. Ковальов, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан // Ліки України. - 2001. - № 1. - С. 36-38. (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення результатів).

4. Заикин А.П. Испытания магнитных сепараторов при очистке кальцинированной соды от металломагнитных примесей / А.П. Заикин, В.Т. Колесниченко, Э.Н. Рунова, А.В. Алексеев, Е.А. Рубан, И.В. Сайко // Труды НИОХИМа. - Т.LXXIII. - Харьков. - 2003. - С. 239-242. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних).

5. Гриценко В.І. Розробка математичної моделі реологічних параметрів поліетиленоксидної основи / В.І. Гриценко, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан // Фармац. журн. - 2004. - № 5. - С. 81-85. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

6. Рубан О.А. Сучасні аспекти етіопатогенезу та терапії алергічних захворювань шкіри / О.А. Рубан // Ліки України. - 2005. - № 9 (98). - С. 79-82.

7. Рубан О.А. Фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження глюкорибіну (Повідомлення 1) / О.А. Рубан // Вісник фармації. - 2006. - № 2 (46). - С. 28-30.

8. Рубан О.А. Вплив допоміжних речовин на якість таблеток глюкорибіну / О.А. Рубан, Є.В. Гладух // Запорожский медицинский журнал. - 2006.- № 4 (37). - С. 124-126. (Особистий внесок автора: проведення досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

9. Рубан О.А. Вивчення впливу неводних розчинників на осмотичні властивості мазі глюкорибіну / О.А. Рубан, Є.В. Гладух // Вісник фармації. - 2006. - № 4 (48). - С. 50-53. (Особистий внесок автора: проведення досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

10. Рубан О.А. Фізико-хімічні та фармако-технологічні дослідження глюкорибіну (Повідомлення 2) / О.А. Рубан, Є.В. Гладух // Вісник фармації. - 2006. - № 3 (47). - С. 3-9. (Особистий внесок автора: планування експерименту, проведення досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних).

11. Рубан О.А. Розробка методів якісного та кількісного визначення глюкорибіну у складі таблеток протиалергічної дії / О.А. Рубан,

12. В.С. Кисличенко // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. - К., 2007. - С. 653-657. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

13. Вдосконалення конструкції корпусу роторно-пульсаційного апарата / А.П. Заікін, О.А. Рубан, Є.В. Гладух, В.І. Гриценко // Запорожский медицинский журнал. - 2007. - № 3. - С. 139-141. (Особистий внесок автора: розробка вдосконаленої конструкції корпусу, підготовка статті).

14. Рубан О.А. Використання методу радіоактивної індикації для визначення біодоступності глюкорибіну з таблеток / О.А. Рубан, А.П. Краснопьорова, Г.Д. Юхно // Запорожский медицинский журнал. - 2007.- №6 (45).- С. 160-161.(Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

15. Рубан О.А. Пристрій для рівномірного розподілу вихідного матеріалу по ширині вібраційного грохота та його випробування

16. / О.А. Рубан, А.П. Заікін, Є.В. Гладух, В.І. Гриценко // Фармацевтичний часопис. - 2008. - № 1 (5). - С. 45-47. (Особистий внесок автора: участь у розробці пристрою для рівномірного розподілу матеріалу, підготовка статті).

17. Рубан О.А. Термогравіметричний та рентгенографічний аналіз таблеток глюкорибіну / О.А. Рубан, Є.В. Гладух // Медична хімія. - 2008. - №1. - С. 92-96. (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

18. Рубан О.А. Використання інформаційних технологій для аналізу результатів реологічних досліджень м'яких лікарських форм / О.А. Рубан, К.С. Смеляков, Є.В. Гладух // Фармац. журн. - 2008. - № 1. - С. 70-73. (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних).

19. Рубан О.А. Використання магнітних сепараторів з постійними магнітами для очищення від металево-магнітних домішок в хіміко-фармацевтичній промисловості / О.А. Рубан, А.П. Заікін, Є.В. Гладух // Запорожский медицинский журнал. - 2008. - № 2 (47). - С. 66- 67. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

20. Яковлєва Л.В. Вивчення антиалергічних властивостей та нешкідливості рослинного препарату "Мазь глюкорибіну" / Л.В. Яковлєва, В.В. Чікіткіна, О.А. Рубан //Вісник фармації. - 2008. - № 2 (54). - С. 50-53. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

21. Біофармацевтичні дослідження мазі глюкорибіну методом радіоактивних індикаторів /О.А. Рубан, А.П. Краснопьорова, Г.Д. Юхно, Є.В. Гладух// Фармацевтичний журнал. - 2008. - № 2. - С. 104-107. (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

22. Рубан О.А. Вивчення фізико-хімічних властивостей мазі глюкорибіну / О.А. Рубан // Запорожский медицинский журнал. - 2008. -№ 5. - С. 135-136. (Особистий внесок автора: проведення досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).

23. Пат. на корисну модель № 33380 Україна, МПК 2006 А 61К 9/06, А 61К 36/00. Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування алергічних захворювань / О.А. Рубан, В.С. Кисличенко. Л.В .Яковлєва, В.В. Чікіткіна, Є.В. Гладух, В.С. Карамавров; заявл. 02.01.2008; опубл. 25.06.2008, Бюл. № 12. (Особистий внесок автора: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патенту).

24. Пат. на корисну модель № 33400 Україна, МПК 2006 А 61К 36/00, А 61К 9/20. Фармацевтична композиція у формі таблеток протиалергічної дії / О.А. Рубан, В.С. Кисличенко. Л.В. Яковлєва, В.В. Чікіткіна, Є.В. Гладух, В.С. Карамавров; заявл. 02.01.2008; опубл. 25.06.2008, Бюл. № 12. (Особистий внесок автора: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патенту).

25. Розробка методу спектрофотометричного визначення водорозчинної білкової фракції глюкорибіну та дослідження її імунотропних властивостей /О.А. Рубан, В.О. Грудько, Н.П. Волянська, О.А. Романова, Н.І. Ігумнова, Т.А. Сидоренко // Запорожский медицинский журнал. - 2008. - № 6. - С.103-105. (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз результатів дослідження, підготовка статті).

26. Рубан О.А. Методологічне обґрунтування фармако-технологічного оптимуму області складів таблеток глюкорибіну з використанням методу математичного планування експерименту / О.А. Рубан, Є.В. Гладух //Український журнал лабораторної та клінічної медицини. - 2009. - Т. 4, - №1.- С. 26-28. (Особистий внесок: планування експерименту, проведення досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті).

27. Рубан О.А. Розробка технології мазі з глюкорибіном / О.А. Рубан // Фітотерапія. Часопис. - 2009. - № 1. - С. 70-73.

28. Рубан О.А. Біофармацевтичні дослідження мазі глюкорибіну / О.А. Рубан// Український вісник психоневрології.- 2006.- Т.14, № 2 (47).- С. 151.

29. Рубан О.А. Розробка складу мазі з глюкорибіном / О.А. Рубан // Вчені майбутнього: матеріали наук.-практ. конф. молодих вчених, м. Одеса, 25-26 жовт. 2006 р.- Одеса: Одеський державний медичний університет, 2006.- С. 66-67.

30. Рубан О.А. Вивчення властивостей порошку глюкорибіну з метою створення таблетованого лікарського препарату / О.А. Рубан // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матеріали 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф., м. Тернопіль, 6-7 квіт. 2006 р. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2006.- С. 68-69.

31. Рубан О.А. Визначення біодоступності глюкорибіну з таблеток та мазей методом радіоактивної індикації / О.А. Рубан, А.П. Краснопьорова // Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури: матеріали наук. конф., м. Харків., 27-28 верес. 2007 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2007.- С. 181-182. (Особистий внесок: планування експерименту, проведення досліджень, узагальнення результатів, підготовка тез).

32. Рубан О.А. Розробка методики кількісного визначення глюкопротеїдів у розчині нової фітохімічної субстанції "Глюкорибін"

33. / О.А. Рубан, В.О. Грудько, І.В. Ковалевська, І.В. Грудько // Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури: матеріали наук. конф., м. Харків, 27-28 верес. 2007 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2007.- С. 178-179. (Особистий внесок: планування експерименту, узагальнення результатів, підготовка статті).

34. Рубан О.А. Розробка складу мазі для лікування алергічних захворювань шкіри / О.А. Рубан //Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, 16-17 квіт. 2008 р.- Х.: Вид-во НФаУ, 2008.- С. 158.

35. Рубан О.А. Розробка складу та технології таблеток глюкорібіну

36. / О.А. Рубан // Сьогодення та майбутнє фармації: тез. доп. Всеукр. конгр., м. Харків, 16 - 19 квіт. 2008 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008.- С. 302.

37. Рубан О.А. Фізико-хімічні дослідження мазі глюкорибіну

38. / О.А Рубан // Хист. Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених. - 2008. - Вип. 10.- С. 228.

39. Рубан О.А. Обґрунтування технології мазі протиалергічної дії/ О.А. Рубан // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: тез. доп. Першої наук.-практ. конф. з міжнародною участю, 20-21 листоп. 2008 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 100.

40. Рубан О.А. Таблетки глюкорибіну - ефективний проти алергічний засіб/ О.А. Рубан, Є.В. Гладух// Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи: тез. доп. ювілейної наук.-практ. конф. з міжнар участю, м. Харків, 26 бер. 2009 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 186.(Особистий внесок: узагальнення результатів, підготовка тез).

Размещено на Allbest.ru