Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я України

КРИМСЬКА РЕСПУБЛІКАНСЬКА УСТАНОВА “НДІ ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ І МЕДИЧНОЇ КЛІМАТОЛОГІЇ ім. І.М. СЄЧЕНОВА”

УДК 616.24-007.272-036.1:616.9-002.1-071-08

Плєханова Оксана Валеріївна

Ялта - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуюча кафедрою факультетської терапії та ендокринології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Савченко Валентин Михайлович, Кримська республіканська установа “НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М. Сєченова”, завідуючий відділом медичних інформаційних систем і комп'ютерних технологій;

доктор медичних наук, професор Кілесса Володимир Володимирович, Кримський державний медичний університет ім. С. І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти.

Захист дисертації відбудеться "18" вересня 2009 р. о 12:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 53.610.01 Кримської республіканської установи “НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І. М. Сєченова” (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримської республіканської установи “НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І. М. Сєченова” (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

Автореферат розісланий "14" серпня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук О.Ф. П'янков.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) стає все більш актуальною проблемою сучасної пульмонології. Незважаючи на зусилля по впровадженню нових національних та локальних клінічних рекомендацій відносно профілактики та лікування ХОЗЛ, за рівнем таких показників, як розповсюдженість та смертність, ця патологія продовжує лідирувати серед хронічних захворювань. Згідно з даними міжнародних експертів кожен рік на 30-45 випадків ХОЗЛ реєструється 5-7 нових [Чучалін А. Г., 2007]. Посідаючи на початку сторіччя 4-5 місце серед причин смертності у віковій групі після 45 років, ХОЗЛ залишається єдиним захворюванням, смертність від якого продовжує зростати [Soler-Cataluсa J. J., 2005; Chapman K. R., 2006]. В „Європейській білій книзі легень” (2003) Україна представлена як країна, що належить до когорти країн із найвищим рівнем смертності внаслідок ХОЗЛ. Однак лише в 43 % летальних випадків ХОЗЛ вказується як причина смерті хворого [Фещенко Ю. І., 2006; Солдатченко С. С., 2006].

Характерною ознакою хронічного обструктивного захворювання легень є загострення. З кожним загостренням відбувається прогресування захворювання, що характеризується незворотним падінням легеневої функції (у вигляді більш вираженого, аніж у нормі, щорічного зниження об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁)), порушенням стану інших органів і систем та погіршенням якості життя [Barnes P. J., 2000; Donaldson G. C. et al., 2002]. Саме тому своєчасна профілактика та лікування загострень здатні стримати прогресування патологічного процесу у бронхіальному дереві хворих на ХОЗЛ.

Загострення ХОЗЛ асоціюються зі значною кількістю етіологічних факторів і є результатом комплексної взаємодії між навколишнім середовищем та пацієнтом [Barnes P. J., 2005]. За результатами попередніх досліджень головною причиною загострення ХОЗЛ вважається бактеріальна та/або вірусна інфекція, проте у значному відсотку випадків загострення спричиняють неінфекційні фактори [Voelkel N., 2000; White A. J., 2003]. Однак, у зазначених роботах відсутні дані стосовно залежності причин та умов виникнення загострень, а також їх перебігу від стадії захворювання.

Незважаючи на значну кількість досліджень, на сьогоднішній день не існує загальноприйнятих критеріїв, які дозволяють визначити природу загострення і, як наслідок, тактику введення цих хворих. Найбільш гостро ставиться питання про раціональність застосування антибактеріальних препаратів (АБП) під час загострення ХОЗЛ. Доведено, що адекватна антибактеріальна терапія (АБТ) у цієї категорії хворих прискорює одужання, покращує функціональні показники та прогноз [Авдєєв С. Н., 2004]. У той час як терапія, котра не забезпечує повної ерадикації збудника, призводить до селекції та поширення резистентних штамів патогенних мікроорганізмів, що в подальшому знижує ефективність лікування хворих. Незважаючи на досить широке застосування схем для емпіричного лікування пацієнтів в амбулаторних умовах, частота клінічної неефективності за різними даними сягає 13-25 % [Patil S. P., 2005], що, головним чином, обумовлено відсутністю регіональних даних стосовно етіологічної структури загострень ХОЗЛ та стану резистентності до АБП [Гучєв І. А., 2005 ].

Отже, існуюча ситуація обумовила необхідність проведення детального аналізу епізодів загострення ХОЗЛ та пошуку об'єктивних критеріїв бактеріальної природи останнього, а також проведення якісної етіологічної діагностики та регіонального моніторингу резистентності патогенних мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів, що дозволить підвищити ефективність лікування хворих на ХОЗЛ у фазу загострення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук виконана на кафедрі факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії як фрагмент планової науково-дослідної роботи “Вивчення особливостей перебігу захворювань бронхо-легеневої системи (хронічний бронхіт, бронхіальна астма, пневмонія) у віковому аспекті та розробка схем комплексної профілактики і лікування” (№ держреєстрації 0119U002120, шифр ІН.09.99). Робота виконується з 1999 р. по теперішній час.

Мета дослідження - використання об'єктивних критеріїв бактеріального навантаження для удосконалення діагностики та лікування інфекційного загострення ХОЗЛ.

Задачі дослідження:

1. Вивчити причини та структуру загострень ХОЗЛ в залежності від стадії захворювання.

2. Виявити етіологічні збудники загострення ХОЗЛ за допомогою бактеріологічного дослідження мокротиння та визначити їх чутливість до антибактеріальних препаратів.

3. Вивчити частоту виникнення загострень ХОЗЛ, викликаних атиповими збудниками.

4. З'ясувати можливість діагностики бактеріальної природи загострення ХОЗЛ за допомогою реактантів гострої фази запалення - фібриногену, С- реактивного протеїну (С-РП) і альбуміну - та маркера ендогенної інтоксикації - молекул середньої маси (МСМ).

5. Дослідити можливість застосування прокальцитоніну (ПКТ) для диференційної діагностики бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ.

6. Вивчити біохімічні параметри мокротиння та їх взаємозалежність з результатами мікробіологічного дослідження останнього.

7. Оцінити ефективність застосування комбінованого антибактеріального препарату амоксицилін/клавуланату в терапії загострень у хворих на ХОЗЛ.

Об'єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень.

Предмет дослідження: причини та структура загострень у хворих на ХОЗЛ в залежності від стадії захворювання; спектр бактеріальних патогенів загострення ХОЗЛ в регіоні Придніпров'я; біохімічні зміни локального та системного значення у відповідь на загострення ХОЗЛ; клініко-лабораторні ефекти лікування інфекційного загострення ХОЗЛ.

Методи дослідження. У роботі для оцінки клінічних проявів загострення ХОЗЛ була використана формалізована система базових клінічних показників (Савченко В. М., 2001), проведені анкетування хворих та аналіз медичної документації, спірометрія, мікробіологічне дослідження мокротиння з визначенням чутливості виділених патогенів до антибактеріальних препаратів, дослідження мокротиння методом полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) для виявлення ДНК Chlamydophila pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae. З метою пошуку об'єктивного маркеру загострення бактеріального ґенезу проведено біохімічне дослідження мокротиння з визначенням вмісту загального білку, МСМ і активності трипсину, а також біохімічне дослідження крові з визначенням концентрації С-РП, фібриногену, альбуміну, ПКТ. Останній є прогормоном кальцитоніну, який синтезується в нейроендокринних клітинах людини (С-клітини щитоподібної залози, легені та печінка) і у звичайних умовах піддається розщепленню на три молекули: кальцитонін, катакальцин та М-кінцевий пептид. При бактеріальній інфекції нерозщеплена молекула ПКТ потрапляє до кровотоку [Гендрель Д., 2001; Васильев Г.А., 2001].

Для оцінки синдрому ендогенної інтоксикації у відповідь на загострення визначали концентрацію МСМ у сироватці крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше у хворих на ХОЗЛ проаналізовано залежність причин та типів загострення за Anthhonisen (1987) від стадії захворювання.

Вивчено спектр збудників загострення ХОЗЛ у регіоні Придніпров'я та визначена їх чутливість до антибактеріальних препаратів. Встановлений тісний взаємозв'язок між даними мікробіологічного та біохімічного досліджень мокротиння: прогресування ознак інфекційного запалення в бронхіальному дереві супроводжувалося зростанням рівня загального білку мокротиння на тлі падіння локальної протеолітичної активності останнього та паралельним підвищенням вмісту МСМ. Визначено залежність концентрацій фібриногену та С-РП від ступеня тяжкості та природи загострення ХОЗЛ. Продемонстровано залежність показників С-РП на фоні інфекційної природи загострення від тривалості патологічного процесу на момент дослідження. Не доведено впливу бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ на рівень ПКТ крові.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами проведеного клінічного дослідження у хворих на ХОЗЛ виявлена залежність причин загострення від стадії ХОЗЛ, що необхідно враховувати при розробці заходів вторинної профілактики. Визначені найбільш поширені збудники загострення ХОЗЛ та вивчена їх чутливість до АБП. Запропонована швидка та доступна для практичного застосування методика верифікації бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ шляхом біохімічного дослідження мокротиння з розрахунком коефіцієнту загальний білок / трипсин. Встановлена можливість використання показників фібриногену та МСМ крові для вирішення питання про необхідність антибактеріальної терапії.

Показана ефективність застосування комбінованого антибактеріального препарату амоксицилін/клавуланату в терапії хворих з інфекційним загостренням ХОЗЛ.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована науково-патентна література за обраною тематикою, визначені мета, задачі та розроблено дизайн дослідження. Самостійно проведений набір хворих та виконані функціональні дослідження. Автором проаналізовані дані медичної документації, результати функціональних та лабораторних методів дослідження. Виконаний біометричний аналіз та проведено узагальнення результатів роботи. Сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно підготована низка доповідей для виступу на наукових конференціях різного рівня (місцевого, всеукраїнського, міжнародного) та наукових публікацій.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджено у практику роботи терапевтичних відділень міських клінічних лікарень № 6 та № 9 м. Дніпропетровська, обласної клінічної лікарні ім. І. І. Мечнікова м. Дніпропетровська, клініко-діагностичної лабораторії діагностичного центру Дніпропетровської державної медичної академії.

Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі кафедри факультетської терапії та ендокринології і госпітальної терапії № 1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на 17 конгресі Європейського респіраторного товариства (м. Стокгольм, 2007 р.), IV з'їзді фтизіатрів та пульмонологів України (м. Київ, 2008 р.), науково-практичній конференції «Лабораторні та клінічні аспекти раціональної антибіотикотерапії» (м. Дніпропетровськ, 2008 р.), засіданнях обласної спілки терапевтів при управлінні охорони здоров'я Дніпропетровської області (2008 р.), засіданнях кафедри факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії (2007-2009 р.р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових робіт, серед них 5 статей у профільних виданнях, що рекомендовані ВАК України, 3 публікації у вигляді тез доповідей на конференціях. Матеріали наукової роботи використано при створенні методичних рекомендацій з діагностики та лікування хворих на ХОЗЛ у фазу загострення.

Обсяг та структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 162 сторінках машинописного тексту, містять 25 таблиць і 22 рисунки. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи дослідження», чотирьох розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який налічує 218 джерел, з них кирилицею - 95 та латиницею - 123.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. На першому етапі дослідження для аналізу можливих причин, структури, перебігу загострень і тактики їх лікування було обстежено 138 хворих на ХОЗЛ у стадії загострення віком від 37 до 76 років (середній вік - 60,8 0,88 років) зі стажем захворювання від 1 до 23 років (у середньому - 8,2 0,5 років), серед них було 106 (76,8 %) чоловіків та 32 (23,2 %) жінки.

Діагноз і стадія ХОЗЛ встановлювалися згідно з критеріями та рекомендаціями Наказу МОЗ України № 128 від 19 березня 2007 року „Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів”.

ХОЗЛ І ст. діагностовано у 11 хворих від 51 до 69 років, середній вік склав 57,7 ± 2,1 років, середня тривалість захворювання - 4,1 ± 0,6 роки; ХОЗЛ ІІ ст. встановлено 49 хворим від 37 до 72 років, середній вік - 60,4 ± 1,5 років, стаж захворювання - 5,8 ± 0,7 років; ХОЗЛ ІІІ ст. встановлено 60 пацієнтам віком від 34 до 76 років, середній вік склав 62,5 ± 1,3 роки, середня тривалість захворювання - 9,7 ± 0,7 років; ХОЗЛ IV ст. спостерігалося у 18 хворих від 41 до 76 років, середній вік склав 58,3 ± 2,5 років, середня тривалість захворювання - 12,5 ± 1,1 років.

Оцінка клінічних проявів захворювання здійснювалася з використанням формалізованої системи базових клінічних показників [Савченко В. М., 2001]. Функцію зовнішнього дихання (ФЗД) у хворих на ХОЗЛ досліджували за допомогою комп'ютерного спіроаналізатору MasterScreen Body/Diff фірми “Erich Jaeger” (Німеччина). Використовували такі показники ФЗД як форсована життєва ємкість легень (ФЖЄЛ), ОФВ₁, співвідношення ОФВ₁/ФЖЄЛ.

Для вивчення спектру етіопатогенів при інфекційному загострені ХОЗЛ у регіоні Придніпров'я та ефективності застосування маркерів бактеріального процесу у даної категорії хворих із вищезазначених пацієнтів були відібрані ті, що відповідали наступним критеріям: наявність симптомів загострення І та ІІ типів за Anthonisen; відсутність в анамнезі використання протягом останніх 4-х тижнів препаратів, які можуть вплинути на результати дослідження (антибіотики та системні кортикостероїди). Додатковим критерієм при проведенні визначення біохімічних маркерів крові була відсутність тяжкої супутньої патології. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб (середній вік - 60,4 ± 1,2 років, чоловіків - 16 (80,0 ± 8,9 %)).

З метою виявлення етіопатогенів загострення ХОЗЛ до початку АБТ здійснювали забір мокротиння для проведення бактеріологічного дослідження та дослідження методом ПЛР. Вільно експекторовані зразки мокротиння збирали у стерильні контейнери та доставляли протягом 2 годин до клініко-діагностичної лабораторії діагностичного центру Дніпропетровської державної медичної академії (свідоцтво про атестацію № 000340). Зразки мокротиння вважалися репрезентативними, якщо при мікроскопії під малим збільшенням мазків, пофарбованих за Грамом, кількість нейтрофільних лейкоцитів перевищувала 25, а кількість епітеліальних клітин складала менше 10 в одному полі зору. Для ідентифікації патогенних збудників і визначення чутливості до АБП використовувалися наступні живильні середовища: кров'яний агар із гентаміцином| - Columbia-агар для пневмококів («BioMerieux», Франція), шоколадний агар із бацитроцином| («BioMerieux», Франція) для гемофільної палички, середовище Ендо (НПО «Питательные среды», Росія) та Мак Конкі («BioMerieux», Франція) для ентеробактерій|. Результати дослідження мокротиння вважали діагностично значущими при виявленні потенційного патогену у титрі не нижче 10⁶ колонієутворюючих одиниць в 1 мл (КУО/мл) [Л. С. Страчунський та співавт., 2004]. Чутливість мікроорганізмів визначалася з використанням дисків «Becton Dickinson» (США) або дисків «Науково-дослідного центру фармакотерапії» (Росія) на агарі Мюллер-Хінтона («BioMerieux», Франція).

При дослідженні мокротиння методом ПЛР визначали наявність в останньому ДНК M. pneumoniaе і C. pneumoniaе. Для постановки методу ПЛР використовували тест-набори науково-виробничої фірми «Амплісенс» (Росія).

Для оцінки ступеня запального процесу у трахеобронхіальному дереві здійснювали дослідження наступних біохімічних параметрів мокротиння: рівень загального білку, МСМ та активність трипсину.

Для з'ясування ефективності використання у якості маркерів бактеріального навантаження при загостренні ХОЗЛ біохімічних показників крові було проведене дослідження наступних показників: С-РП, фібриногену, альбуміну, ПКТ. Виразність синдрому ендогенної інтоксикації у хворих під час загострення ХОЗЛ вивчали шляхом визначення вмісту МСМ в сироватці крові.

Призначення комбінованого антибактеріального препарату амоксицилін/клавуланату здійснювалося хворим за наступних умов: І або ІІ (при наявності гнійного мокротиння) тип загострення ХОЗЛ за Anthonisen; тяжкість загострення ХОЗЛ дозволяла використання монотерапії в-лактамними АБП, відсутність в анамнезі нещодавнього (протягом останніх 3-х місяців) застосування в-лактамних АБП та алергічних реакцій на них. Оцінка ефективності запровадженої терапії здійснювалась шляхом порівняння клінічних симптомів та лабораторних показників до та після лікування. Безпеку АБТ оцінювали за частотою виникнення небажаних явищ.

Методи обробки результатів дослідження. Біометричний аналіз матеріалів дослідження проводили з використанням програм EXCEL-2003 (№ 74017-641-9475201-57075), STATISTICA 6.0 (№ 31415926535897) Лапач С. Н., 2000; Гланц С., 1998. Основні статистичні характеристики включали: кількість спостережень (n), середнє арифметичне (M), медіану (Ме), похибку середньої величини (m), стандартне відхилення (SD), відносні показники. Для перевірки гіпотези про нормальний закон розподілу випадкової величини застосовувався критерій Колмогорова-Смірнова. Оцінка достовірності відмінностей середніх величин для незв'язаних вибірок виконувалася за критеріями Стьюдента і Манна-Уітні, для зв'язаних - за відповідними критеріями Стьюдента і Вілкоксона, відносних величин - за критерієм відповідності Хі-квадрат (²). Для множинного порівняння проводився дисперсійний аналіз (ANOVA) з розрахунком критерію Фішера (F) і сили впливу окремих ознак на результат (К). Взаємозв'язок між ознаками оцінювався за коефіцієнтами лінійної кореляції Пірсона та рангової кореляції Спірмена (r). Статистичну значимість різниці між порівнювальними величинами вважали достовірною при р < 0,05.

Результати досліджень та їх обговорення

Для проведення аналізу причин та структури загострень ХОЗЛ нами було обстежено 138 хворих. У 70 хворих вивчення випадків загострення відбувалося при нашому спостереженні та у 68 хворих - як при нашому спостереженні, так і ретроспективно (за даними амбулаторних карток, виписок з історій хвороб та анкетування). Усього було проаналізовано 227 випадків загострень ХОЗЛ: 146 (64,3 ± 3,2 %) випадків - при нашому спостереженні та 81 (35,7 ± 3,2 %) випадок - ретроспективно.

Частота виникнення загострень у досліджених хворих протягом останнього року значно варіювала. Не мали загострень 4 обстежених (2,9 %), 1-2 загострення спостерігалось у 82 (59,4 %) хворих, 3-4 загострення на рік відзначили 40 пацієнтів (29,0 %), у 12 (8,7 %) хворих мали місце 5 та більше загострень або пацієнти не могли відзначити окремі випадки загострень, що було пов'язано з тяжким перебігом захворювання. Більша частина (68,3 %) загострень припадала на весняно-осінній період, 26,9 % - на зиму і 4,8 % випадків траплялося в літку.

Нами було визначено достовірний зворотній кореляційний зв'язок між частотою загострень та показником ОФВ₁ (r = -0,44, р < 0,0001). Кількість загострень, що потребували лікування хворих в умовах стаціонару, також збільшувалася при зростанні тяжкості хвороби (p = 0,026).

Причини, які, за даними опитування хворих, могли призвести до виникнення загострення, розподілялись наступним чином. Пацієнти з ХОЗЛ I та II стадією найчастіше пов'язували розвиток загострення з гострими респіраторними захворюваннями (53,3 %), переохолодженням (28,3 %) та роботою в несприятливих умовах (холод, протяги - 16,7 %). На думку пацієнтів з ХОЗЛ III та IV стадій, найбільший вплив на виникнення загострень захворювання мали зміни кліматичних умов (44,8 %) - передусім підвищення вологості повітря, переохолодження (30,7 %), гострі респіраторні захворювання (28,2 %) та декомпенсація супутньої патології, передусім з боку серцево-судинної системи (15,4 %), дещо рідше - вдихання масивної кількості аерополютантів, неадекватна терапія та фізичне перенапруження.

Майже в 25 % випадків хворі не могли зазначити причину загострення, і відмічали погіршення стану без будь-яких передумов. Особливо це стосувалося хворих з III та IV стадіями захворювання.

Визначена достатньо низька прихильність хворих на ХОЗЛ до лікування як під час ремісії, так і загострення. Близько половини хворих (48,6 %) перебували під постійним наглядом лікаря та притримувалися рекомендованої терапії, решта - зверталася за медичною допомогою спорадично, як правило, під час загострення. Лише 30 (21,7 ± 3,5 %) досліджених хворих зверталися за допомогою лікаря майже при кожному загостренні, 81 (58,7 ± 4,2 %) хворий - у 30-50 % випадків загострень та 27 (19,6 ± 3,4 %) хворих майже ніколи не зверталися за медичною допомогою. Жоден з 138 хворих не звертався при кожному загостренні.

Виявлення розподілу типів загострення та підходів до їхнього лікування проводилося окремо для випадків ретроспективного та власного спостереження, що було пов'язано із труднощами у визначенні типу загострення при аналізі медичною документації хворих.

Під час ретроспективного аналізу загострень ХОЗЛ природу патологічного процесу можливо було припустити з високим ступенем імовірності в 32 (39,5 ± 5,4 %) випадках, з них інфекційну - у 21 (65,6 ±8,4 %) випадку. Відсутність чітких даних про тип та виразність загострення не дозволила оцінити коректність призначеної терапії. Винятком була лише бронхолітична терапія, застосування якої при загостренні ХОЗЛ повинно становити 100 %. Призначення нових або підвищення дози раніше застосованих бронхолітиків короткої, або тривалої дії (частіше хворі використовували сальбутамол та фенотерол/іпратропіуму бромід) під час загострень у досліджених хворих сягало лише 66,7 ± 5,2 %.

На етапі власного спостереження було проаналізовано 146 випадків загострень, які розподілилися по типах за Anthonisen наступним чином: найбільш часто серед обстежених хворих спостерігався І тип загострення, який склав 74 випадки (50,7 ± 4,1 %); частка ІІ типу склала 44 (30,1 ± 3,8 %) випадки; значно рідше мав місце ІІІ тип - у 28 (19,2 ± 3,3 %) випадках (р < 0,0001, К² = 0,10). Також було визначено достовірні відмінності при розподілі типів загострення в залежності від стадії хвороби (р < 0,0001) (рис.1).

Рис. 1. Розподіл типів загострення ХОЗЛ в залежності від стадії захворювання.

У хворих з I стадією захворювання переважаючим був II тип (53,8 %) загострення за Anthonisen. Зростання частки І типу загострення, починаючи з ІІ стадії захворювання, може пояснюватися збільшенням частоти колонізації дихальних шляхів на тлі падіння функції легень та підвищенням сприйнятливості хворих до респіраторних інфекцій. У пацієнтів з різким порушенням ФЗД (IV стадія захворювання) у рівній кількості зустрічалися І та ІІІ (40,9 %) типи загострень.

146 випадків загострень умовно можна розподілити на дві групи. Група 1 - 98 загострень, спостереження за якими велося нами з їхнього початку; група 2 - 48 загострень, при яких лікування було розпочате або в іншому лікувальному закладі, або самостійно хворим та не мало позитивної динаміки, що, імовірно, було пов'язане з неадекватним застосуванням терапії. Так, у 27 (56,3 ± 7,2 %) із зазначених 48 випадків бронхолітичні препарати призначено не було, у 10 (20,8 ± 5,9 %) випадках їхня доза не була достатньою. Відзначалися значні порушення в застосуванні антибактеріальної терапії - в 19 (39,6 ± 7,1 %) випадках. У 9 (47,4 ± 11,5 %) з них антибактеріальна терапія застосовувалася хворими самостійно, причому пероральна лише в 2 випадках (азитроміцин, амоксицилін/клавуланат); парентеральному шляху введення препарату хворі надали перевагу в 7 випадках. Двоє хворих використовували ампіцилін, і в обох випадках мало місце порушення режиму його дозування; 5-о хворих застосовували цефтріаксон у дозі 1 г 2 рази на добу протягом 6-7 діб. У 10 (52,63 ± 11,5 %) випадках порушення АБТ допускали лікарі: 7 випадків неефективного призначення двох та більше курсів АБТ, у жодному з них бактеріологічне дослідження мокротиння проведене не було; водночас у 3 випадках АБТ не була призначена за її необхідності. Крім того, відзначалося застосування «фармакологічно» невиправданих препаратів: норфлоксацин, лінкоміцин, гентаміцин та амікацин.

Для визначення спектру патогенів загострення ХОЗЛ у регіоні Придніпров'я нами було обстежено 69 хворих, з них 10 - неодноразово. Усі хворі клінічно відповідали I та II типам загострення згідно із класифікацією Anthonisen (1987 р.). Було проведено мікроскопічне дослідження 81 зразка мокротиння: 15 (18,5 ± 4,3 %) з яких були визнані нерепрезентативними та 66 (81,5 ± 4,3 %) - репрезентативними, тобто придатними до подальшого проведення бактеріологічного дослідження.

При бактеріологічному дослідженні всього було отримано 52 штами патогенних мікроорганізмів (МО). Серед визначених збудників загострення ХОЗЛ штамів H. influenzaе було 38,5 ± 6,8 %, котрі з Haemophilus spp. та H. parainfluenzae склали 51,9 ± 6,9 % усіх визначених збудників. S. pneumoniae було виділено 15 (28,9 ± 6,3 %) штамів, M. catarrhalis та Ps. aeruginosa - по 3 (5,8 ± 3,2 %) штами, представників сімейства Enterobacteriaceae - 4 (7,7 ± 3,7 %) штами. Сімейство Enterobacteriaceae було представлено такими МО, як Kl. pneumoniae (2 штами) та Enterobacter cloacae і Serratia marcescens (по 1 штаму).

Мікробні асоціації спостерігалися в 11 (27,5 ± 7,1 %) випадках, більша частина з них (55,0 %) складалася із представників роду Haemophilus та S. рneumoniae.

Частота виділення патогенних мікроорганізмів та мікст-інфекції під час загострення не відрізнялася у хворих із різними стадіями захворювання (р = 0,99 та р = 0,87 відповідно). Титри, у яких було виділено етіопатогени, також не залежали від стадії захворювання (р = 0,81).

Таким чином, не було знайдено різниці в частоті ідентифікації у хворих на ХОЗЛ І-ІІ та ІІІ-IV стадій ведучих патогенів загострення - S. pneumoniae та Haemophilus spp. (р = 0,72 та р = 0,84 відповідно). У хворих із більш значущим порушенням ФЗД розширення спектру етіопатогенів спостерігалося за рахунок таких МО, як M. сatarrhalis та Ps. аeruginosa.

Для вивчення ролі атипових збудників при загостренні ХОЗЛ було проведено дослідження 57 зразків мокротиння методом ПЛР із визначенням ДНК M. pneumoniaе та C. pneumoniaе. У жодному з випадків не було доведено впливу на розвиток загострення зазначених патогенів. Наші дані підтверджуються результатами, проведених нещодавно досліджень, згідно з якими роль атипової мікрофлори значно перебільшена [Fanny W. S. Ko, 2007].

Чутливість мікроорганізмів до АБП визначали згідно з методичними вказівками «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» (Росія, 2004 р.) та «Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів» (Україна, 2007 р.), які розроблено з урахуванням рекомендацій Європейського комітету по визначенню чутливості до антибіотиків, а також Національного комітету по клінічних лабораторних стандартах США (NCCLS). Визначення чутливості мікроорганізмів до АБП проводилось за принципом «фармакологічної обумовленості», тобто у разі відомої природної резистентності патогену до будь-якого антибіотика або недоцільності його застосування у цієї категорії хворих, останній в антибіотикограму не включався. Отримані нами дані відносно чутливості основних збудників загострення ХОЗЛ демонструють доволі сприятливу ситуацію. Три (15,0 ± 8,0 %) штами H. іnfluenzaе були резистентними до ампіциліну; один штам було визнано як в-лактамазонегативний ампіцилінорезистентний (БЛНАР), тобто резистентність була обумовлена не продукцією в-лактамаз, як у першому випадку, а модифікацією мішені дії в-лактамних антибіотиків або зниженням проникності зовнішньої клітинної стінки МО. Згідно з даними зарубіжних досліджень, БЛНАР штами вважаються нечутливими до інгибіторозахищених пеніциліні та таких цефалоспоринів, як цефаклор, цефуроксим, цефіксим, цефтибутен та цефотаксим [P. Murray et al., 2006]. Чутливість H. іnfluenzaе до іміпенему, ципрофлоксацину, гатифлоксацину та моксифлоксацину склала 100 %. Усі штами Haemophilus spp. та H. рarainfluenzae були чутливі до ампіциліну, амоксицилін/клавуланату, цефтріаксону, ципрофлоксацину, гатифлоксацину, моксифлоксацину та іміпенему. Отримані штами S. рneumoniaе були у 100 % чутливі до оксациліну. Чутливість до ципрофлоксацину, гатифлоксацину, моксифлоксацину, ванкоміцину, іміпенему, тетрацикліну та кліндаміцину також становила 100 %, до еритроміцину - 93,3 %. Ко-тримаксозол проявив активність лише в 76,9 ± 11,7 % випадках. Методичні вказівки по визначенню чутливості МО до антибактеріальних препаратів, що застосовуються на території України, не містять критеріїв інтерпретації результатів визначення чутливості M. catarrhalis до антибіотиків, тому у зазначеного патогену визначають лише продукцію в-лактамаз шляхом застосування нітроцефінового тесту. Усі отримані штами M. catarrhalis були в-лактамазопродуцентами. 100 % активність до Ps. aeruginosa проявили всі тестовані препарати, а саме: цефоперазон, цефтазидим, цефепім, іміпенем, меропенем, ципрофлоксацин, амікацин, гентаміцин та моксифлоксацин. Однак, незважаючи на високий рівень чутливості in vitro до АБП як S. рneumoniaе, так і Ps. aeruginosa, загострення, що викликані мікстом цих патогенів, мають найбільш тривалий та тяжкий перебіг навіть при адекватній антибактеріальній терапії. Високу активність проти представників сімейства Enterobacteriaceae продемонстрували амоксицилін/клавуланат, цефтріаксон, цефепім, іміпенем, ципрофлоксацин, моксифлоксацин та гентаміцин.

Для вивчення ефективності застосування маркерів запалення у діагностиці інфекційної природи загострення ХОЗЛ нами було обстежено 65 хворих (серед них неодноразово - 3 хворих). Хворих було розподілено на 2 групи в залежності від тяжкості загострення [Vijayasaratha K., 2007; GOLD, 2007]. До першої групи (Група 1) увійшли 17 хворих (середній вік - 57,8 ± 1,7 років) з легким ступенем загострення. Другу групу (Група 2) склали 48 хворих (середній вік - 58,4 ± 2,1 років), у яких був досліджений 51 випадок загострень середнього ступеня тяжкості.

Відзначено прямі вірогідні кореляційні зв'язки помірної сили між ступенем загострення та частотою кашлю (r = 0,43; р < 0,001) і його виразністю (r = 0,49; р < 0,0001), а також характеристиками мокротиння - кількістю (r = 0,43, p < 0,001), його характером (r = 0,47, p < 0,0001) та в'язкістю (r = 0,30, р = 0,012). Виявлений слабкий, але вірогідний зв'язок ступеню задишки із тяжкістю загострення (r = 0,26, р = 0,03).

Рівні фібриногену та С-РП в крові пацієнтів з легким ступенем загострення знаходилися в межах норми і не відрізнялися від групи контролю, хоча відмічалася тенденція до їх підвищення (p = 0,12). У хворих, загострення яких мали середній ступень тяжкості, рівень фібриногену був на 24,2 % (p < 0,0001), а С-РП - у 5,4 разів вищим за аналогічні показники хворих з легким ступенем тяжкості (p < 0,0001). Концентрація альбуміну крові у хворих обох груп знаходилася у межах норми і не відрізнялася від показників групи контролю.

Дослідження рівня ПКТ було проведене у 31 хворого на ХОЗЛ під час загострення. У дослідження ввійшло 26 хворих з І та 5 хворих з ІІ типами загострення. Етіологічний збудник було ідентифіковано в 74,0 % випадків. Незважаючи на клінічні та бактеріологічні ознаки інфекційного загострення патологічного процесу, рівень ПКТ у 30 хворих на ХОЗЛ не перевищував нормальні показники та показники групи контролю і складав менше 0,05 нг/мл. бактеріологічний мокротиння легені

Відомо, що будь-яка запальна реакція призводить до розвитку синдрому ендогенної інтоксикації інтегральним маркером якого, на думку багатьох авторів, є МСМ. Тому було вирішено дослідити ступінь виразності синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на ХОЗЛ під час загострення за рівнем МСМ в сироватці крові. Встановлено, що рівні МСМ у сироватці крові хворих обох груп статистично достовірно відрізнялися від показників групи контролю (p < 0,0001), та водночас не мали достовірних відмінностей між собою (р = 0,14).

Для більш детального аналізу взаємозв'язків між даними мікробіологічного та біохімічного дослідження мокротиння, а також біохімічного аналізу крові, зразки мокротиння (ЗМ) були розподілені на 4 види. До 1-ого виду включили 33 репрезентативні ЗМ з визначеним збудником; до 2-ого виду - 13 репрезентативних ЗМ, але в яких збудник не було ідентифіковано; до 3-ого виду - 11 нерепрезентативних ЗМ при його неутрудненому виділенні; до 4-ого виду - 11 нерепрезентативних ЗМ при його утрудненому виділенні на тлі значної бронхообструкції. Розподілення нерепрезентативних зразків мокротиння у залежності від умов їх отримання є, на наш погляд, край важливим, так як характеризує різні категорії хворих. Оскільки результати мікробіологічного дослідження ЗМ 4-ого виду могли не повною мірою відображати реальну картину запального процесу у бронхіальному дереві, у зв'язку з утрудненням отримання зразків з нижніх дихальних шляхів на тлі значної бронхообструкції, ми не враховували їх при визначенні кореляційних зв'язків між показниками мокротиння та крові.

Спостерігався достовірний (р < 0,0001) позитивний помірний (r = 0,63) кореляційний зв'язок між наростанням локальних ознак інфекційного загострення (збільшення у мокротинні кількості нейтрофільних лейкоцитів, бактеріального навантаження) та підвищенням рівня фібриногену у хворих зі зразками мокротиння 1-3 видів. Діапазон показників фібриногену у залежності від виду ЗМ наведено на рисунку 2.

Рис. 2. Концентрація фібриногену в плазмі крові хворих на ХОЗЛ під час загострення.

Пацієнтів, ЗМ яких увійшли до 4 виду, можна віднести до найбільш проблемної категорії хворих на ХОЗЛ у фазі загострення. Згідно із скаргами останніх ці загострення належать до І-ІІ типів, але виражена бронхообструкція запобігає адекватному аналізу кількісних та якісних характеристик мокротиння. Рівень фібриногену у хворих з 4 видом ЗМ був достовірно вищим за показники групи контролю, а також показники хворих з 2 і 3 видами ЗМ. Не було отримано достовірної різниці між концентрацією фібриногену в плазмі крові хворих з 4 та 1 видами ЗМ (р = 0,53).

Достовірний позитивний кореляційний зв'язок відзначався також між наростанням ознак інфекційного загострення за даними мікробіологічного дослідження мокротиння та підвищенням рівня С-РП (r = 0,57, р < 0,0001). Значне достовірне підвищення рівня С-РП спостерігалося у хворих з доведеною інфекційною природою загострення. Однак, була визначена виражена варіабельність рівня останнього у цієї групи хворих (С = 106,3 %). Одним із можливих факторів, що імовірно впливає на це, на наш погляд, є тривалість загострення до отримання зразків крові. Було виявлено негативний, достовірний зв'язок (р < 0,001) помірної сили (r = -0,62) між рівнем С-РП у групі 1 та тривалістю загострення на момент звернення.

Концентрація альбуміну у крові хворих на ХОЗЛ не залежала від виду ЗМ і у всіх випадках знаходилася у межах норми (К² = 0,06, р = 0,24).

Встановлено, що рівень МСМ у сироватці крові хворих при всіх видах ЗМ статистично достовірно відрізнявся від показників групи контролю (р < 0,001) та підвищувався при зростанні запалення в бронхіальному дереві (r = 0,38, р = 0,004). Максимальна концентрація МСМ в сироватці крові спостерігалася у хворих з доведеною бактеріальною етіологією загострення. Виявлено позитивні достовірні кореляційні зв'язки між рівнями МСМ в сироватці та фібриногену в плазмі крові (r = 0,27, р < 0,05), а також МСМ та С-РП в сироватці крові (r = 0,32, р < 0,05).

Дослідження біохімічних показників мокротиння виявило, що прогресування запалення в бронхіальному дереві супроводжувалося підвищенням кількості загального білку в мокротинні (r = 0,67; p = 0,0001) на тлі падіння протеолітичного потенціалу останнього (r = -0,58; p < 0,0001). Розрахований нами коефіцієнт загальний білок/трипсин (ЗБ/Тр), на наш погляд, точніше відображає картину запального дисбалансу у бронхіальному дереві, ніж зазначенні показники окремо, і може бути маркером бактеріального навантаження, що підтверджує виявлений прямий помірної сили кореляційний зв'язок між коефіцієнтом ЗБ/Тр та проявом локальної запальної реакції за даними мікробіологічного дослідження мокротиння (r = 0,58, р < 0,0001). Максимальний рівень коефіцієнту ЗБ/Тр спостерігався у ЗМ 1-ого виду і дорівнював 11,0 ± 0,4; у ЗМ 2-ого виду - 9,9 ± 0,7; у ЗМ 3-ого виду - 5,6 ± 0,2; та ЗМ 4-ого виду - 8,3 ± 0,5 (К² = 0,48, р < 0,001). Таким чином, більш високий коефіцієнт ЗБ/Тр спостерігався у хворих з доведеною бактеріальною природою загострення і майже у 2 рази перевищував аналогічний показник у мокротинні слизового характеру (3 вид ЗМ).

Визначений прямий достовірний зв'язок помірної сили між рівнями МСМ у мокротинні та фібриногену в крові (r = 0,39, р < 0,05) і прямий достовірний слабкий зв'язок рівня МСМ мокротиння та С-РП сироватці крові (r = 0,30, р = 0,01). Між рівнем МСМ у мокротинні та сироватці крові хворих на ХОЗЛ також був встановлений позитивний помірний кореляційний зв'язок (r = 0,39, р < 0,001).

Коефіцієнт ЗБ/Тр прямо корелював з показниками фібриногену (r = 0,44, р < 0,001), С-РП (r = 0,30, р = 0,01) та МСМ крові (r = 0,47, р < 0,001). Не відзначалося суттєвого кореляційного зв'язку між рівнем альбуміну крові та коефіцієнтом ЗБ/Тр (r = -0,14, р = 0,24).

Найбільш тісний кореляційний зв'язок був між коефіцієнтом ЗБ/Тр та концентрацією МСМ у мокротинні хворих (r = 0,89, р < 0,0001).

У 39 хворих на ХОЗЛ у фазу інфекційного загострення застосування комбінованого АБП амоксицилін/клавуланату в дозі 875/125 мг двічі на добу супроводжувалося позитивною динамікою вже з 2 доби терапії. Максимальний регрес проявів загострення відбувався до 7-10 доби від початку АБТ. За названий термін більшість симптомів повернулася до вихідного рівня. Виключення склали лише показники мокротиння (кількість, характер, вязкість), нормалізація яких продовжувалася до 3-4 тижня.

Біохімічні показники крові та мокротиння реєстрували до лікування та через 3-4 тижні після початку лікування. На тлі адекватної антибактеріальної терапії паралельно з клінічними проявами загострення відзначалось достовірне зниженням рівня МСМ крові як інтегрального показника ендогенної інтоксикації (р < 0,00002), а також нормалізація рівнів гострофазових реактантів - фібриногену (р < 0,000001) та С-РП (р < 0,0008). Не було відмічено достовірних змін рівнів альбуміну сироватки крові як до лікування, так і після. Застосована терапія сприяла істотному зменшенню запального процесу в бронхіальному дереві: концентрація загального білку мокротиння знизилась на 21,8 % (р < 0,005), в той час як трипсинолітична активність мокротиння підвищилася в 1,6 разів (р < 0,005); падіння коефіцієнту ЗБ/Тр відбулося майже вдвічі (р < 0,005); вміст МСМ в мокротинні зменшився на 32,6 % (р < 0,005).

Терапія була визнана клінічно ефективною у 32 (88,9 ± 5,2 %) пацієнтів.

Все вищезазначене дозволяє зробити ряд висновків.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове рішення такого актуального питання сучасної пульмонології, як підвищення ефективності діагностики та лікування інфекційного загострення хронічного обструктивного захворювання легень шляхом використання локальних та системних біохімічних маркерів бактеріального процесу.

1. Провідними причинами загострень ХОЗЛ, за даними опитування хворих, при І та ІІ стадіях є респіраторно-вірусна інфекція, переохолодження та робота в несприятливих умовах, а при ІІІ та IV стадіях - зміни кліматичних умов, декомпенсація супутньої патології, гострі респіраторні захворювання, рідше - вдихання масивної кількості аерополютантів, неадекватна терапія та фізичне перенапруження. Майже в 25 % випадків визначити причину загострення неможливо.

2. Найбільш часто серед обстежених хворих спостерігається І тип загострення за Anthonisen, який складає 50,7 % усіх загострень, ІІ й ІІІ типи загострення зустрічаються в 30,1 та 19,2 % випадків відповідно. При І стадії захворювання переважаючим є ІІ тип загострення, починаючи з ІІ стадії значно зростає частка І типу. У хворих із різким порушенням функції зовнішнього дихання (ІV стадія ХОЗЛ) І та ІІІ типи загострень діагностуються в рівній кількості.

3. Провідними збудниками інфекційного загострення ХОЗЛ у регіоні Придніпров'я є H. influenzae та S. рneumoniae як окремо, так і в їх комбінації. Зі зростанням тяжкості захворювання спостерігається розширення спектра патогенів за рахунок M. сatarrhalis та Ps. аeruginosa. Етіологічну роль у виникненні загострень ХОЗЛ атипової мікрофлори, а саме Mycoplasma pneumoniaе та Chlamydophila pneumoniaе, не доведено.

4. До основних збудників загострення ХОЗЛ зберігають високу активність захищені амінопеніциліни, цефалоспорини ІІІ покоління та респіраторні фторхінолони.

5. У хворих на ХОЗЛ у фазу інфекційного загострення відзначається підвищення концентрації таких біохімічних показників крові, як фібриноген, С-РП та молекули середньої маси. Значна варіабельність рівня С-РП при такому загостренні знижує чутливість цього маркера. Рівень альбуміну суттєво не змінюється під час загострення.

6. Клініко-лабораторні ознаки бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ не супроводжуються зростанням концентрації прокальцитоніну крові, що не дозволяє його використання для верифікації природи загострення.

7. При доведеній бактеріальній етіології загострення ХОЗЛ спостерігається підвищення концентрації загального білка мокротиння на 24,2 % із падінням його протеолітичної активності на 35,3 % та зростання коефіцієнту, що відображує їхнє співвідношення, вдвічі, а також наростання метаболічних порушень, наявність яких підтверджується збільшенням рівня МСМ у мокротинні на 48,5 % у порівнянні з аналогічними показниками при неінфекційній природі загострення.

8. Комбінований антибактеріальний препарат - амоксицилін/клавуланат - володіє високою бактеріологічною та клінічною ефективністю у лікуванні хворих з інфекційним загостренням ХОЗЛ. Його застосування сприяє істотному зменшенню запального процесу в бронхіальному дереві, що супроводжується зниженням рівня біохімічних маркерів як локального, так і системного запалення.

Практичні рекомендації

1. З метою підвищення ефективності профілактики загострень у хворих на ХОЗЛ раціонально надавати підвищену увагу аналізу попередніх загострень, а саме можливим причинам, умовам та сезонності їхнього виникнення.

2. Для прискорення вирішення питання про необхідність призначення антибактеріальної терапії хворим на ХОЗЛ у фазу загострення раціонально проводити біохімічне дослідження мокротиння з визначенням коефіцієнту загальний білок/трипсин.

3. Визначення рівнів в крові фібриногену та молекул середньої маси можна використовувати як маркери інфекційного загострення ХОЗЛ при стертій клінічній картині останнього на тлі значної бронхообструкції.

4. При необхідності призначення антибактеріальної терапії хворим на ХОЗЛ у фазу загострення перевагу слід надавати препаратам, активним щодо в-лактамаз H. influenzaе та M. сatarrhalis, а саме - захищеним амінопеніцилінам, цефалоспоринам ІІІ покоління, респіраторним фторхінолонам.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Перцева Т. О. Основи та досвід антибактеріальної терапії інфекційних загострень хронічного обструктивного захворювання легень на амбулаторно-поліклінічному етапі / Т. О. Перцева, Л. І. Конопкіна, О. В. Плєханова // Український пульмонологічний журнал. - 2006. - № 4. - С. 20-23.

2. Перцева Т. А. Опыт применения амоксициллин/клавуланата (Амоксиклав®) у пациентов с обострением хронического обструктивного заболевания легких / Т. А. Перцева, О. В. Плеханова, Е. В. Братусь., О. С Кононович // Український пульмонологічний журнал. - 2008. - № 2. - С. 17-22.

3. Прогностична цінність прокальцитоніна як маркера бактеріального процесу у хворих на негоспітальну пневмонію та загострення хронічного обструктивного захворювання легень / Т. О. Перцева, О. В. Плєханова, В. В. Дмитриченко [та інш.] // Український пульмонологічний журнал. - 2008. - № 4. - С. 34-36.

4. Перцева Т. А. Уровень плазменного фибриногена у больных хроническим обструктивным заболеванием легких в зависимости от фазы заболевания / Т. А. Перцева, О. В. Плеханова // Медичні перспективи. - 2009. - Т. - 14, № 1. - С. 132-135.

5. Перцева Т. О. Аналіз причин та структури загострень хронічного обструктивного захворювання легень / Т. О. Перцева, О. В. Плєханова // Медичні перспективи. - 2009. - Т. 14, № 2. - С. 53-58.

6. Перцева Т. А. Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей. Конспект врача-клинициста и микробиолога. Часть 3. Гемофила. Мораксела / Перцева Т. А., Плеханова О. В., Дмитриченко В. В. // Клінічна імунологія. Алергологія. Інсектологія. - 2007. - № 1 (06). - С. 15-20.

7. Перцева Т. А. Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей. Конспект врача-клинициста и микробиолога. Часть 4. Микоплазма. Хламидия. Легионелла / Перцева Т. А., Дмитриченко В. В., Плеханова О. В. // Клінічна імунологія. Алергологія. Інсектологія. - 2007. - № 3 (08). - С. 25-35.

8. Plekhanova O. Airway inflammation markers in COPD / O. Plekhanova // 17^th ERS Annual Congress (Abstracts) - Stockholm, Sweden, September 15-19, 2007. - P. 2180.

9. Перцева Т. А. Инфекционное обострение хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких: подходы к терапии / Перцева Т. А., Киреева Т. В., Плеханова О. В. - Киев, 2009. - 60 с.

10. Перцева Т. А. Инфекционное обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ): особенности спектра возбудителей в регионе Приднепровья [Матеріали IV з'їзду фтизіатрів та пульмонологів України, 20-22 жовтня 2008 р. - Київ] / Перцева Т. А., Плеханова О. В., Братусь Е. В. , Кононович О. С. // Український пульмонологічний журнал. - 2008. - № 3, додаток - С. 179.

11. Перцева Т. А. Эффективность и безопасность использования амоксициллин/клавуланата у больных с инфекционным обострением хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) [Матеріали IV з'їзду фтизіатрів та пульмонологів України, 20-22 жовтня 2008 р. - Київ ] / Т. А. Перцева, О. В. Плеханова // Український пульмонологічний журнал. - 2008. - № 3, додаток - С. 181-182.

Анотація

Плєханова О. В. Оптимізація діагностики та лікування інфекційного загострення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. - Кримська республіканська установа `'Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І. М. Сєченова'', МОЗ України, Ялта, 2009.

Дисертацію присвячено питанням удосконалення лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень на підставі вивчення структури загострень ХОЗЛ на різних стадіях захворювання, спектра етіологічних збудників загострення у регіоні Придніпров'я та біохімічних маркерів бактеріального навантаження у хворих на ХОЗЛ під час загострення.