Тромболітична терапія гострих венозних тромбозів (експериментально-клінічне дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Миргородський Денис Сергійович

УДК 616.14-005.6-036.11-085.273.55:612.08

ТРОМБОЛІТИЧНА ТЕРАПІЯ ГОСТРИХ ВЕНОЗНИХ ТРОМБОЗІВ (ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.03 - хірургія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2011



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Мішалов Володимир Григорович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри хірургії №4.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Безродний Борис Гаврилович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, завідувач кафедри хірургії №2;

доктор медичних наук, професор Сморжевський Валентин Йосипович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор кафедри хірургії та трансплантології.

Захист відбудеться “____” ________________ 2011 р. о “_____” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України (01601, м. Київ, бул. Шевченка, 13)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий “_____” _______________ 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Я.М. Вітовський



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострі тромбози вен нижніх кінцівок (ГТВНК) та пов'язана з ними тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) становлять серйозну загально медичну проблему [Баєшко О.А., 2008; Балуда В.П., 1999; Малиновський Н.Н., 2001; Савельєв В.С., 1990, 1999; Сморжевський В.Й., 2007; Мішалов В.Г., 2010, Caprini V.A., 2009; Clagett G.P., 2005; Нікульніков П.І., 2009; Безродний Б.Г., 2007]. Поширений тромбоз глибоких вен (ТГВ) спричиняє посттромбофлебітичну хворобу, хронічну венозну недостатність та частий розвиток трофічних виразок, що істотно знижує працездатність та якість життя пацієнтів [Баешко О.А., 2000; Малиновський Н.Н., 2001; Савельєв B.C., 1999].

Частота гострих ГТВНК в США щорічно складає 160 на 100 000 із фатальною ТЕЛА 60 на 100000 населення. Понад 25% випадків ГТВНК та ТЕЛА безпосередньо пов'язані з різними хірургічними втручаннями. В Україні розповсюдженість ГТВНК досі невідома, однак екстраполяція даних інших країн з урахуванням чисельності населення та кількості оперативних втручань дозволяє припустити, що реальна кількість ГТВНК та ТЕЛА складає приблизно 100000 щорічно з летальністю 20-25% [Павловський М.П., 2008, Штутін О.А., 2010]. Багато клініцистів недооцінюють цю небезпеку, оскільки післяопераційному ГТВНК притаманний безсимптомний перебіг [Ніконенко О.С., 2009; Маргуліс М.С., 1988; Bergqvist D., 2003; Clagett G.P., 2005; Huber О., 2008]. Часто ТЕЛА розвивається після виписки зі стаціонару [Arcelus J.I., 2009; Дрюк М.Ф., 2008; Іrani S., 1996]. Усе це створює ілюзію про відносно низьку частоту ГТВНК та тромбоемболічних ускладнень.

Прогноз ГТВНК безпосередньо залежить від строку виникнення тромбу, ступеня обструкції глибоких вен нижніх кінцівок, спроможності клапанного апарату. Сучасними методами лікування ГТВНК є операція емболектомії, плікації магістральних вен та різні шунтуючі операції, тромболітична терапія (ТЛТ) та імплантація кава-фільтра в нижню порожнисту вену.

Незважаючи на значну кількість досліджень присвячених ТЛТ, дотепер не достатньо вивчена ефективність застосування тканинного активатора плазміногену залежно від часу формування та стану гострих венозних тромбозів (ГВТ). Отже на сьогодні остаточно не визначені граничні терміни ефективного застосування тромболітиків.

Таким чином, дослідження, присвячене визначенню ефективності ТЛТ у разі гострих венозних тромбозах в експерименті та в клініці залежно від терміну тромбозу є надзвичайно актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт кафедри хірургії №4 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця: “Розробити та впровадити методи профілактики, діагностики та комплексного лікування тромбозів магістральних венозних судин нижніх кінцівок та тромбоемболії гілок легеневої артерії та їх наслідків”. Реєстраційний № 0110 U 003319. Дисертант був співвиконавцем вказаної теми.

Мета дослідження. Метою експериментально-клінічного дослідження стало підвищення ефективності лікування хворих з ГВТ системи нижньої порожнистої вени шляхом клініко-експериментального обгрунтування доцільності ТЛТ тканинним активатором плазміногену в різні фази тромбогенезу.

Для вирішення поставленої мети були визначені наступні завдання:

Вивчити відомі експериментальні моделі, оцінити її ефективність, переваги та недоліки. Розробити відтворюєму модель флеботромбозу на основі аналізу ефективності відомих моделей флеботромбозу.

Дослідити місцеві тканинні реакції та стан тромбу в динаміці експериментального флеботромбозу для визначення гранично-можливих строків для проведення фібринолізису.

Вивчити ефективність ТЛТ тканинним активатором плазміногену та його сумісне застосування з плазміногеном в експерименті за умов наявності сполучнотканинних елементів в тромбі різного ступеня зрілості.

Вивчити особливості клінічного перебігу ТГВ на догоспітальному етапі на основі аналізу динаміки болю і набряку нижніх кінцівок.

Провести порівняльний аналіз ефективності ТЛТ та тромбектомії у хворих з гострим тромбозом вен нижніх кінцівок.

Визначити ефективність ТЛТ тканинним активатором плазміногену у хворих з ГВТ системи нижньої порожнистої вени в різні строки тромбозу.

Об'єкт дослідження - гострі венозні тромбози системи нижньої порожнистої вени.

Предмет дослідження - моделювання флеботромбозу, експериментальне дослідження ефективності застосування тромболітичних засобів та визначення гранично можливого терміну їх застосування, показники ефективності лікування хворих з ГВТ.

Методи дослідження - експериментальні, загальноклінічні, клініко-лабораторні і інструментальні, гістологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведена можливість створення відтворюємої моделі флеботромбозу на експериментальних тварин з введенням целюлозної нитки в просвіт вени за умов модифікації системи згортання крові (патент на корисну модель “Спосіб моделювання експериментального флеботромбозу” №14749. МПК G09В 23/28).

Вперше показано, що відомі моделі (механічне руйнування стінок вени, імплантація сформованого тромбу in vitro в просвіт вени, імплантація проленової нитки в просвіт вени, занурення фрагменту власної сполучнотканинної оболонки вени в її просвіт) забезпечують венозний тромбоз лише у 25-35% випадків.

На основі експериментального дослідження з введенням в просвіт стегнової вени кроля целюлозної нитки встановлено двофазність морфогенезу тромбоутворення.

На основі експериментального дослідження доведена можливість ефективності ТЛТ в пізні строки тромбоутворення (патент на корисну модель “Спосіб експериментальної тромболітичної терапії” №15642. МПК G09В 23/28).

Вперше вивчено морфогенез тромбозу з визначенням клініко-експериментальних паралелей, що підтверджують доцільність застосування тромболітичних засобів в строки понад 3 тижні.

Вперше у експериментальних тварин визначено, що тканинний активатор плазміногену має кращий тромболітичний ефект у разі його застосування з плазміногеном незалежно від стану венозних тромбів.

Показано, що ТЛТ із застосуванням ТАП має ряд переваг перед тромбектомією у хворих з існуванням тромбозу глибоких вен до 5 діб щодо достовірно меншої частоти виникнення неспроможності клапанного апарату, тривалості ліжко-дня та відсутності післяопераційних ускладнень, що властиві тромбектомії.

Оптимізовані методи проведення ТЛТ у хворих з ГВТ з урахуванням вихідного стану тромбів.

Оцінені безпосередні та віддалені результати запропонованої системи проведення ТЛТ у хворих з ГВТ.

Практичне значення одержаних результатів. Рекомендовано для вивчення процесів тромбоутворення використовувати запропоновану нами модель, яка впливає на всі ланки тромбоутворення та гарантує тромбоутворення у всіх випадках.

Рекомендована конкретна етапність діагностичних процедур для проведення вибору методу лікування.

Рекомендовано проведення ТЛТ хворим з ГВТ в строки існування до 4 тижнів, оскільки у 17% хворих перебіг тромбозу має ремітуючий характер, що дає підставу застосування тромболітичних засобів в пізні строки захворювання.

За умови існування ТГВ терміном до 5 діб рекомендовано надавати пріоритет застосуванню препарату ТАП над тромбектомією, що запобігає неспроможності клапанного апарату, посттромбофлебітичному синдрому, та синдрому нижньої порожнистої вени.

Особистий внесок здобувача. Дисертант сформулював мету і завдання дослідження, здійснив експериментальне дослідження, комплексне лікування хворих як хірург, у тому числі усі хірургічні втручання, провів аналіз отриманих даних і сформулював висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень було докладено на науково-практичних конференціях з міжнародною участю “Актуальні питання торакоабдомінальної хірургії” (Харків, 2005); другій Всеукраїнській науково-практичній конференції “Стандартизація методів лікування в пластичній та реконструктивній хірургії” (Київ, 2-3 лютого 2006 р.); першій науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання хірургічної та анестезіологічної служб Збройних Сил України” (Київ, 10-12 жовтня 2006 р.); першому з'їзді судинних і ендоваскулярних хірургів України (Київ, 16-18 листопада 2006 р.); науково-практичній конференції за участю іноземних фахівців “Рани, ранова інфекція, ранні післяопераційні ускладнення в абдомінальній та судинній хірургії” (Київ, 14-15 грудня 2007 р.); на “2-му з'їзді судинних та ендоваскулярних хірургів України” (Львів, 16-18 жовтня 2008 р.); науково-практичній конференції “Сухарівські читання”, (Судак, АР Крим, 2008); на науково-практичній конференції молодих вчених “Нові технології в невідкладній та восстановчій медицині” (Ялта, АР Крим, 12-14 жовтня 2008 р.); III Українській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми хірургії” (Донецьк-Святогірськ, 2009); II Міжнародному конгресі студентів та молодих вчених “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2009); міжнародній науково-практичній конференції “Сухарівські читання”, (Київ, 2010); з'їзді асоціації судинних хірургів та ангіологів України (Донецьк, 6-8 жовтня 2010 р.)

Публікації. Основні результати дисертаційного дослідження в повному обсязі висвітлені в опублікованих 16 наукових роботах, з яких 4 - самостійні: 7 статей у наукових фахових журналах та періодичних виданнях, рекомендованих ВАК України; 3 - у збірниках праць науково-практичних конференцій, 4 тез - на конференціях. За темою дисертації отримано 2 патенти на корисну модель України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 130 сторінках друкованого тексту і складається з таких розділів: вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків. Список літератури включає 178 джерела, з них кирилицею - 28, латиницею - 150. Робота проілюстрована 9 таблицями, 65 рисунками.

тромболітичний терапія плазміногеном

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота складається з двох частин - експериментальної і клінічної. В експериментальній частині роботи вивчали динаміку тромбоутворення у венах експериментальних тварин і ефективність ТЛТ залежно від строку венозного тромбоза. Клінічна частина була присвячена визначенню особливостей перебігу гострого венозного тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок і ефективності ТЛТ за різні терміни існування тромбозу, порівняння застосування оперативного втручання (тромбектомії) та ТЛТ в строки до 7 діб від початку захворювання.

Експериментальна частина дослідження, яка проводилася у період з 2002 по 2006 рр. на базі віварію НМУ імені О.О. Богомольця, на 45 кролях породи Шиншила обох статей масою 3,2-4 кг, включала два етапи: 1 - моделювання гарантованого флеботромбозу на стегнових венах кроля шляхом опрацювання відомих моделей, і, в разі необхідності, розробка власної моделі флеботромбозу. 2 етап - проведення експериментального тромболізису із застосуванням ТАП та плазміногену з визначенням гранично-допустимих строків їх застосування.

В першому етапі було опрацьовані наступні моделі флеботромбозу:

А. Механічне руйнування венозної стінки:

1) накладанням на стінку вени затискача [A.D. McLachlin, 2008];

Б. Введення у просвіт вени стороннього тіла [S. Roy, F. Laerum, F. Brosstad, 1998; Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Кейсевич Л.В.,1989]:

2) адвентиційної оболонки власної вени (кролі);

сформованого кров'яного згустку;

проленової нитки;

шовкової нитки;

целюлозної нитки (власна методика 1);

целюлозної нитки на тлі модифікації системи згортання крові вікасолом (власна методика 2).

Для визначення ефективності кожної з моделей залучено по 3 кролі (всього 21 тварина) масою 3,2-4,0 кг. Операцію проводили в асептичних умовах під наркозом тіопентал-натрію в дозі 25 мг/кг. Виконували лінійний розріз вздовж стегнової вени до 4 см, виділяли судину протягом до 2 см.

Методологія власної моделі №7 відрізнялася тим, що до оперативного втручання тваринам протягом 5 днів вводили в/м вікасол в дозі 1 мг/кг.

Дослідження проводилося на двох стегнових венах, тобто було отримано по 6 зразків вен з моделлю тромбозу. Гістологічні дослідження отриманих зразків проводилося на 6 зрізах. Таким чином, у кожній моделі було опрацьовано 36 гістологічних зрізів вен.

Другий етап - для дослідження тромболізису в 24 кролів вагою 3,5 кг моделювали флеботромбоз введенням целюлозної нитки на фоні модуляції системи згортання крові вікасолом, як описано у попередньому експерименті. Через 2 та 3 доби (по 3 кролі на кожний строк) від початку досліду було проведено тромболізис наступним чином:

- 1 група - контрольна (Група К), інтактні тварини не зазнавали додаткових впливів;

- 2 група - (Група А) тварини, яким провели внутрішньовенне крапельне введення тканинного активатору плазміногену (альтеплазе - фірми Boehringer Ingelheim) в дозі 1 мг/кг маси тіла протягом 2 годин;

- 3 група - (Група А+П) тварини, яким провели внутрішньовенне крапельне введення комбінації плазміногену та тканинного активатору плазміногену альтеплазе - кожний в дозі 1 мг/кг маси протягом 2 годин. Плазміноген отримували методом афінної хроматографії на лізин-сефарозі (фірми Amersham Bioscience);

- 4 група - (Група Г) тварини, які отримали гепарин в дозі 80 ОД/кг підшкірно болюсом та далі внутрішньовенно крапельно протягом 6 годин під контролем часу згортання крові 9-12 хвилин в дозі 100 Од/кг.

Евтаназія тварин виконувалася згідно з Європейською конвенцією щодо захисту хребетних тварин, яких використовують в експериментальних та інших наукових цілях (Council of Europe, Strasbourg, 1986). Морфометрію проводили за допомогою дослідницького комплексу з мікроскопом Olympus BX51, цифрової камери Olympus C4040ZOOM, комп'ютера із програмним забезпеченням Olympus DP-Soft 3.2.

Вивчення динаміки тромбоутворення та тканинних реакцій у відповідь на імплантацію целюлозної нитки визначали в динаміці післяопераційного періоду протягом 28 діб в строки 1, 3, 4, 5, 7, 14, 23, 28 діб (для моделі №6) і 5 діб в строки 1, 2, 3, 5 діб (для моделі №7). В кожний строк до експерименту було залучено по 3 тварини. Слід зазначити, що при виконанні моделі №7, вікасол вводили протягом всього терміну досліду.

В клінічну частину дослідження ввійшли 95 хворих з гострим ГТВНК, які проходили обстеження та лікування в центральній міській клінічній лікарні м. Києва протягом 2003-2010 рр. Чоловіків було 54, жінок - 41. Вік хворих знаходився в межах від 31 до 72 років, в середньому 52±4,8 роки.

Хворих було поділено на три групи: 2 основні та контрольну. В першу основну групу (група ТЛ) ввійшли 41 хворий, котрим для лікування ТГВ призначали ТЛТ препаратом Альтеплазе.

В другу основну групу (група ТЕ) ввійшли 14 пацієнтів, яким було виконане оперативне лікування - тромбектомія за допомогою катетеру Фогарті. В післяопераційному періоді здійснювали введення прямих антикоагулянтів (еноксапарин натрію п/ш в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу кожні 12 годин під контролем АЧТЧ). Також застосовували венотоніки групи диосміну: Флебодія по 600 мг на добу або його мікронізовану флавоноїдну фракцію Детралекс по 500 мг 2 рази на добу та компресійний трикотаж.

Результати лікування (до місяця) оцінювали за такими показниками: відновлення кровотоку (повне, часткове, відсутнє) по магістральним венам нижніх кінцівок; усунення клінічної симптоматики; спроможність клапанного апарату глибоких вен; наявність ускладнень захворювання таких, як геморагії, гематоми, сероми, лімфореї післяопераційних ран, нагноєння їх; тривалість ліжко-дня.

Групу контролю склали 40 пацієнтів, що отримували препарати групи прямих антикоагулянтів (гепарин). За віковим та статевим складом хворі обох груп статистично не відрізнялись.

Всім хворим групи ТЛ було проведено ТЛТ за допомогою активатору плазміногена - препаратом ТАП (t-PA) в дозі 1 мг/кг (максимально - 100 мг) з подальшим введенням прямих антикоагулянтів (еноксапарин натрію п/ш в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу кожні 12 годин під контролем АЧТЧ).

У хворих застосовували півторагодинний режим дозування ТАП: 10 мг - довенно струминно; 40 мг - довенно перші 30 хвилин, з наступною довенною інфузією 50 мг протягом години.

Залежно від терміну існування ГТВНК хворих групи ТЛ і контрольної групи було поділено на чотири підгрупи: у першу підгрупу увійшли хворі з анамнезом захворювання від 1 до 7 діб (18 пацієнтів - 43,9%); у другу - від 8 до 14 діб (10 пацієнтів - 24,4%); в третю - від 15 до 21 діб (8 пацієнтів - 19,5%), в четверту - від 22 до 28 діб (5 пацієнтів -12,2%). В групі ТЕ всі хворі з терміном венозних тромбозів до 5 діб. За віковим та статевим складом хворі зазначених груп статистично не відрізнялись (р>0,05).

Оцінку ефективності лікування проводили з урахуванням динаміки больових відчуттів, надмірної довжини кола ураженої кінцівки щодобово протягом 5-ти діб після лікування та показників ультразвукового дуплесного сканування вен нижніх кінцівок або флебографії (в першу добу після лікування).

Обстеження включало клінічну частину та лабораторно-інструментальну діагностику. В клінічному обстеженні особливу увагу приділяли скаргам хворого, насамперед больових відчуттів в нижніх кінцівках за шкалою Numerical Rating Scale (NRS). Ця шкала являє собою горизонтальну лінію, що поділена на 11 пунктів (подібно до лінійки), з лівого краю якої написано “болю немає”, з правого “найгірший біль”. Пацієнт має оцінити свій біль то поставити позначку на цій шкалі. Оцінка болю проводиться наступним чином: 0 - болю немає, від 1 до 3 балів - слабкий, від 4 до 6 - помірний, та від 7 до 10 - інтенсивний.

Надмірну довжину кола ураженої кінцівки вираховували у відсотках за формулою:

максимальна довжина кола ураженої кінцівки - довжина кола здорової кінцівки	х 100
довжина кола здорової кінцівки

Довжина кола на здоровій кінцівці вимірювалася на симетричній ділянці відносно максимальної довжини кола ураженої кінцівки.

Ультразвукове дослідження (кольорове дуплексне сканування, доплерівське дослідження) виконували на УЗД апараті Аloka 5000, Японія з використанням лінійного датчика 5-10 МГц та секторного датчика 2,5-4 МГц.

На підставі даних УЗД визначали три гемодинамічні варіанти ефекту тромболізису: повна реканалізація ділянки тромбованої вени, часткова реканалізація та відсутність реканалізації.

В роботі використаний кореляційний аналіз, параметричні (розрахунок t-критерію Стьюдента) та непараметричні (розрахунок U-критерію Манна-Уітні, та використання chi2-тесту) методи порівняння змінних відповідно до їх типу. Всі розрахунки виконувалися у програмі SPSS 13 for Windows.

Результати роботи. Експериментальне дослідження. Серед всіх опрацьованих методик тромбоутворення відбулося в 12,5% випадків при механічному руйнуванні стінки вени та при в 37,5% при введенні в порожнину вени целюлозної нитки. Вважаючи на отримані факти, для подальшого дослідження нами було відібрано модель флеботромбозу шляхом введення у просвіт вени целюлозної нитки. Одночасно з процесами тромбогенезу були досліджені місцеві тканинні реакції та динаміка тромбоутворення при імплантації целюлозної нитки в просвіт стегнової вени кроля протягом 28 діб (максимальний строк формування зрілої сполучної тканини у людини).

Через добу після імплантації нитка була оточена масою агрегованих еритроцитів, серед яких виявлялася мережа тонких волокон фібрину. Товщина тромбу звичайно не перевищувала діаметру нитки (площа агрегатів на поперечному зрізі вени мала 29728±1337, 43266±738, 4770±471, 7324±658, 17673±287, 70992±513 мкм2) і складала в середньому 26307±667 мкм2, а велика частина просвіту вени залишалася прохідною.

Через три доби тромбоутворення було у 66,7% тварин. Середнє значення площі тромбів складало 28807,7±3897,8 мкм2, нитка виявлялася покритою тонкою сполучнотканинною капсулою. Відмічалося подальше зменшення середньої величини периметру та площі вен в ділянці розташування нитки які складали відповідно 86570,3±4900,2 мкм та 1379,8±52,5мкм2, (р<0,05). Через п'ять діб після початку експерименту тромб, що мав середню площу 70465±2501 мкм2 виявлений в одній вені у однієї тварини (16,7%). Через п'ять і сім діб у більшості вен, нитки в просвіті вени були оточені тонкими сполучнотканинними капсулами, покритими ендотелієм.

Через 14 днів в однієї тварини в просвіті обох досліджуваних вен виявлялись щільні еритроцитарні агрегати (23743±590 і 15279±297 мкм2). Нитки, введені у вену, були оточені тонкими пластинками сполучної тканини, зменшення середньої площі вен до 57700,0±2374,4 мкм2 і їх периметру до 1189,1±49,7 мкм. Через 23 доби після операції у однієї тварини обидві вени (33,2%) і через 28 діб - у двох тварин по одній вені (33,2%) виявлялись облітерованими. У двох венах однієї тварини (33,2%) на 23-ю добу, і в трьох венах (50,0%) на 28-у добу після початку експерименту просвіт вен був вузькою щілиною. У них знаходилися невеликі, проте закриваючі фактично весь просвіт тромби (21849±386, 15854±559 мкм2, і 15919±665, 22187±507, 22638±577мкм2 відповідно).

Проведені нами експериментальні дослідження показали, що з плином часу від початку експерименту середня площа просвіту вен і їх периметр поступово зменшуються. Коефіцієнт кореляції між величиною площі вени і часом післяопераційного періоду був більшим за такий між величиною діаметра судин і часом спостереження: відповідно r=-0,90, r =-0,64. Таким чином, зменшення середніх значень площі і периметру вен в перші 28 діб після експерименту мають обернену пряму залежність, натомість зміни площі тромбу в цій проміжок часу мають двофазний характер: площа тромбу збільшується в перші 5-7 діб з подальшим зменшенням до 23 доби і наступним збільшенням до 28 доби.

Аналіз тканинних реакцій на целюлозну нитку, імплантовану в просвіт вени, показав, що вони носять двофазний характер. Перша фаза, рання - пов'язана з безпосередньою реакцією на чужорідне тіло, що знаходиться в просвіті судини і тривала 3-5 діб. Вона визначалася утворенням тромботичних мас на поверхні нитки. Ця фаза закінчувалася формуванням навколо нитки тонкої сполучнотканинної капсули покритої ендотелієм, або організацією масивного облітеруючого тромбу. Друга фаза, пізня - пов'язана з розвитком виражених змін в стінці вени і навколишніх тканинах, які є реакцією на чужорідне тіло (целюлозну нитку). Вона тривала до 28 доби експерименту. В цей час відбувається ущільнення сполучної тканини, що оточує вену за рахунок продуктивного запалення, викликаного чужорідним тілом. Це призводить до деформації просвіту вени і, порівняно часто, супроводжується утворенням тромбів. Таким чином, проведене дослідження дозволило вивчити в динаміці найважливіші реакції на целюлозну нитку у стінці вени і оточуючих її тканинах.

Проведене дослідження виявило розвиток навколо тромбу сполучнотканинної оболонки та відокремлення його від кровотоку на п'яту добу. В умовах відокремленої взаємодії тромботичних мас з препаратом надія на позитивний тромболітичний ефект зникає. У кролів, за нашими даними, ТЛТ доцільна протягом перших трьох діб від початку тромбоутворення.

В 2, 3, та 4 групах тварин на другу добу експериментального флеботромбозу відмічалося зменшення площі тромбів порівняно з контролем, найбільший ефект щодо зменшення площі тромбів належить комбінації препаратів ТАП і П (група 3). Площа тромбів (мм2) в групі А становила 0, 0238 (М), m - 0,0006; в групі А+П - 0,0128 (M), m - 0,0028; в групі Г - 0,049 (М), m - 0,0006; в групі К - 0,0633 (М), m - 0,0041; p<0,001. При застосуванні ТАП + П на другу добу експерименту середня площа тромбів достовірно зменшується (в 4,95 рази) порівняно з контролем та застосуванням інших препаратів. Застосування лише ТАП також призводить до достовірного зменшення середньої площі тромбів порівняно з контролем (в 3,28 рази) і застосуванням Г, але в меншій мірі, ніж в комбінації з П.

На третю добу дослідження отримали наступні результати: площа тромбів (мм2) в групі А становила 0, 0372 (М), m - 0,0065; в групі А+П - 0,0242 (M), m - 0,0029; в групі Г - 0,0488 (М), m - 0,0058; в групі К - 0,0515 (М), m - 0,0028; p<0,001. Введення гепарину також достовірно зменшує (в 1,27 рази) середню площу тромбів порівняно з контролем без повного їх розсмоктування. Також в цей термін не було достовірного зменшення середньої площі тромбів порівняно з контролем.

Так, середні площі венозних тромбів під впливом ТАП і ТАП+П на другу добу були достовірно меншими порівняно з третьою добою (p<0,001). При застосуванні гепарину суттєвих відмінностей в середній площі тромбів між 2 і 3 добою виявлено не було (р>0,05).

Проведені дослідження показали, що через 2 доби після початку експерименту введення альтеплазе приводило до зменшення площі тромбу в 3 рази, введення гепарину - більш ніж на 20%, а інфузія альтеплазе разом з плазміногеном - у 5 разів. Введення альтеплазе через 3 доби після моделювання флеботромбозу призводить до зменшення площі тромбу на поперечному зрізі на третину, введення гепарину призводить до зменшення тромбу понад 10%, інфузія альтеплазе разом з плазміногеном призводить до зменшення площі тромбу більш ніж у 2 рази.

Клінічне дослідження. Основними скаргами, які змусили хворих звернутися до лікарні, були біль в нижніх кінцівках та їх набряк. Ці два клінічних симптоми були наявними у 100% випадків. В середньому інтенсивність болю на момент виникнення захворювання (в першу добу) складала 4,2±0,19 бала. У 14 (14,7%) хворих захворювання почалось з гострого болю в ураженій нижній кінцівці, у 37 (39%) хворих - з помірного болю та у 44 (46,3%) - із незначних больових відчуттів. Важливо, що з 51 хворих, що мали помірний та сильний біль в першу добу було госпіталізовано лише 16 (31,4%) хворих. Слід відмітити, що не всі хворі, які мали помірний та сильний біль, одразу звернулись за спеціалізованою медичною допомогою. Протягом перших 7 діб - 37 (72,7%) хворих; в період з 8 по 14 добу - 7 (13,65%) та в період 15 до 21 доби - 7 (13,65%) хворих. Не зважаючи на цей факт, у хворих, що поступили в перші 7 діб, середній бал болю на момент виникнення захворювання був достовірно вищим (5,47±0,28) порівняно з тими хворими, яких було госпіталізовано з 8 по 14 добу; з 15 по 21 та з 22 по 28 доби (відповідно 3,55±0,23; 3,38±0,26 та 2,64±0,28). Звертає увагу той факт, що інтенсивність болю під час госпіталізації у хворих, що поступили в період від 1 до 7 доби, достовірно не відрізнявся від такого на момент виникнення захворювання і становив в середньому 5,68±0,27 бали (p>0,05). Водночас, у хворих, що поступили в більш віддалені строки, інтенсивність болю в середньому була достовірно (p<0,05) вищою порівняно з тим, що була на початку захворювання і становила 5,25±0,30 бали; 4,75±0,39 бали і 3,73±0,31 бали відповідно для строків госпіталізації 8-14 діб; 15-21 доба; і 21-28 доба.

Детальний аналіз динаміки больових відчуттів у хворих з ГТВНК показав, що клінічний перебіг захворювання може бути гострим у разі виникнення сильного або помірного болю, що не мав тенденції до зниження, з перших діб захворювання; підгострим - у разі поступового збільшення болю і ремітуючим, у разі виникнення сильного чи помірного болю в перші 1-3 доби, поступового його зменшення чи (принаймні) не підсилення 4-15 діб з подальшим збільшенням інтенсивності болю. Гострий перебіг захворювання констатовано у 28 (29,5%), підгострий - у 46 (48,4%), ремітуючий перебіг - у 21 (22,1%) хворих. Одним з варіантів пояснення знайденого клінічного перебігу болю може бути пов'язано з дуалістичним характером тромбоморфозу з динамічними процесами тромбогенезу та ендогенного тромболізису. Середня довжина кола уражених кінцівок на 11,2% достовірно перевищувала таку у неуражених кінцівок. З анамнезу було з'ясовано, що динаміка набряку (так, як і динаміка болю) мала три варіанти: у частини хворих набряк з'являвся майже одразу з появою болю і поступово збільшувався одночасно з посиленням болю. У разі другого варіанту набряк розвивався поступово протягом 2-5 діб, в подальшому майже не наростав за виключенням випадків фізичного навантаження. Третій варіант - ремітуюча течія набряку з періодом зростання його протягом 1-2 доби, періодом відносної стабілізації об'єму набряку протягом кількох днів, періодом відносної ремісії захворювання протягом короткого періоду та періоду збільшення набряку і з залученням проксимальних сегментів кінцівки.

Порівняльна оцінка варіантів динаміки больового і набрякового синдромів виявила високий кореляційний зв'язок R= 0,89, р<0,01. Гострий перебіг захворювання констатовано у 28 (29,5%), підгострий - у 46 (48,4%), ремітуючий перебіг - у 21 (22,1%) хворих. Достовірних відмінностей у розподілі хворих за перебігом ТГВ між групами дослідження та контролю не було, p>0,05. Пояснення знайденого клінічного перебігу болю може бути пов'язане з дуалістичним характером тромбоморфозу з динамічними процесами тромбогенезу та ендогенного тромболізису.

Після введення тромболітику у всіх хворих спостерігали поступове зменшення інтенсивності больового синдрому. Якщо середній бал на момент надходження хворого до стаціонару складав 5,34±0,23 бали, то в наступні доби він (по відношенню до попередніх) достовірно зменшувався (р<0,05) і становив на другу добу 4,02±0,21 бали, на третю - 3,12±0,15 бали, на четверту - 2,39±0,16 бали і на п'яту - 1,81±0,15 бали.

У разі існування ГТВНК протягом 7 діб темп зменшення середнього балу болю після ТЛТ був найкращим і на 5 добу він знизився на 76,84% по відношенню до першої доби, що було достовірно більшим по відношенню до інших строків (р<0,05). Якщо ГТВНК існував понад 7 діб достовірної різниці не було виявлено у строки, що було нами аналізовано. Так, у разі наявності ГТВНК від 8 до 14 діб зниження середнього балу болю на 5 добу становило 56,0%, від 15 до 21 доби - 55,4%, від 22 до 28 доби - 52,6% (p>0,05). Слід зазначити, що хоча на 5 добу середній бал болю був невеликим для всіх строків спостереження але у випадках виникнення тромбозу до 7 діб він знижався до найменших значень (1,44±0,21 бали), тоді як у хворих з більшим анамнезом ГТВНК він становив відповідно 2,2±0,36 бали у разі анамнезу ГТВНК від 8 до 14 діб, 2,12±0,35 бали у разі тромбозу від 15 до 21 доби і 1,8±0,37 бали у разі тромбозу від 22 до 28 діб. Тобто не тривалий анамнез тромбозу ГТВНК (1-7 діб) більш сприятливий щодо зменшення больових відчуттів після ТЛТ.

У хворих групи ТЕ також відмічалось зменшення больових відчуттів та зменшення набряку, але протягом тижня, починаючи з третьої доби, у 8 (57,14%) хворих відмічався біль ділянки післяопераційної рани. Через добу після проведеного лікування повне відновлення прохідності вен (за даними УЗД) досягнуто у 16 (50,0%), часткове - у 12 (37,5%), не отримано позитивного результату у 4 (12,5%) хворих.

У хворих групи ТЛТ першої підгрупи через добу після тромболізису повна реканалізація відбулася у 10 (55,5%), часткова - у 7 (38,9%) та відсутність результату спостерігалось у 1 (5,6%) проти, відповідно, 6 (42,9%), 5 (35,7%) та 3(21,4%) у хворих групи ТЕ, (р=0,394). Через добу після лікування за даними дуплексного сканування уражених судин неспроможність клапанного апарату у хворих групи ТЛТ першої підгрупи спостерігалось у 2 (11,1%) проти 6 (42,2%) випадків групи ТЕ (р=0,04). Протягом тижня дані не змінилися. Наявність ураження клапанів у хворих групи ТЛТ першої підгрупи з найбільшою вірогідністю говорить про первинне їх ураження наряду з тромбозом судини. У хворих групи ТЕ цей процес, вочевидь, мав механічне походження внаслідок недоліків методики оперативного втручання. Геморагічні ускладнення спостерігались: в групі ТЛТ першій підгрупі у 8 (44,4%) хворих в вигляді незначних поверхневих геморагій в місцях ін'єкцій, здавлення тканин або в місцях недавнішнього травмування, 1 випадок шлунково-кишкової кровотечі легкого стуненя у хворого з виразковим анамнезом проти 4 (28,6%) хворих групи ТЕ (р=0,358). Гематоми спостерігались приблизно з однаковою частотою у хворих двох груп: 2 (11,1%) проти 3 (21,4%) відповідно. Окреме питання виникає щодо післяопераційних ускладнень: сероми, лімфореї, нагоєння тощо. Ці ускладнення формувалися, звичайно тільки у хворих групи ТЕ - у 3 (21,4%). Вони пов'язані, насамперед, наявністю у хворих супутньої патології, такою як інфекційні шкірні процеси, порушення трофіки шкіри та поєднання з вторинною інфекцією. Також слід відмітити про скорочення терміну перебування хворих першої групи в стаціонарі проти оперованих: 10,66±0,31 проти 12,92±0,41 відповідно (р=0,01).

Аналогічно до больових відчуттів після введення тромболітику, у всіх хворих спостерігали поступове зменшення надлишкової довжини кола. Якщо середня надлишкова довжина кола на момент надходження хворого до стаціонару складала 11,66±0,56%, то в наступні доби вона (по відношенню до попередніх) достовірно зменшувалася (р<0,05) і становила на другу добу 8,95±0,46%, на третю - 7,87±0,41%, на четверту - 5,39±0,36% і на п'яту - 3,95±0,33%. Кореляційний аналіз показав, що інтенсивність болю не має строгого лінійного зв'язку з величиною надлишкової довжини кола в післятромболітичному періоді, однак ці показники були пов'язані між собою: для всіх хворих коефіцієнт кореляції становив r=0,597, р=0,001. Помірний достовірний кореляційний зв'язок було виявлено у разі анамнезу ГТВНК 1 тиждень - r=0,659, р=0,001, двох тижнів - r=0,594, р=0,001 та трьох тижнів - r=0,634, р=0,001, у разі існування ГТВНК чотири тижні достовірної кореляції між зазначеними показниками не було r=0,342, р=0,094.

На наступну добу після ТЛТ повна реканалізація просвіту тромбованої судини досягнута у 36,59% хворих, часткова - у 48,78%, не було реканалізації у 14,63%. Ефективність ТЛТ щодо відновлення просвіту вен залежала від терміну ГТВНК і послаблювалася із його зростанням. Так, частка хворих, з повною реканалізацію просвіту вен при термінах ГТВНК від 1 доби до 7 діб становила 55,56%, від 8 діб до 14 діб - 40,0%, від 15 діб до 21 доби - 12,5% і від 22 до 28 діб - 0%. Натомість зростала частка хворих, у яких реканалізація не відбулася від 5,56% у разі терміну тромбозу до одного тижня до 40% при термінах тромбозу понад трьох тижнів, р<0,05. Водночас, важливо зазначити, що навіть у разі існуванні тромбозу понад 21 добу у 60% хворих досягнуто часткової реканалізації. З іншої сторони частота повної реканалізації тромбованих вен зменшувалася із збільшення терміну ГТВНК. У разі існування ГТВНК протягом одного тижня вона становила 66,67%, двох тижнів - 26,67%, трьох тижнів - 6,67%, чотирьох тижнів - 0% випадків (р<0,05). Натомість розподіл хворих за частотою часткової реканалізації і відсутності реканалізаціїї достовірно не відрізнявся залежно від термінів захворювання (p>0,05), хоча частоти відсутності реканалізації у разі анамнезу тромбозу 3 або 4 тижні були більшими (33,33%), чим у разі існування ГТВНК 1 або 2 тижні (16,67%).

Таким чином, вірогідність покращення кровотоку у зоні тромбованої вени зменшується із збільшенням анамнезу захворювання але навіть у разі тривалого існування венозного тромбозу існує шанс отримати ефект від ТЛТ (повна або часткова реканалізація): так, у разі існування ГТВНК протягом одного тижня такий шанс становив 17, двох тижнів - 9, трьох тижнів - 3, чотирьох тижнів - 1,5, а разом за 3 та 4 тижні - 2,25.

У хворих контрольної групи у всі терміни спостереження не зареєстровано жодного випадку повної реканалізації просвіту вени. Найбільший відсоток часткової реканалізації просвіту вени виникав у терміни існування тромбозу до 7 діб і становив 21%. В подальшому він знижувався до 9% на 4 тиждень. Слід зазначити, що в групі контролю, на відміну від основної групи, не було виявлено достовірного корелятивного зв'язку між ступенем реканалізації і терміном існування тромбозу, r=0,12, p<0,467.



ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та наукове вирішення актуальної задачі підвищення ефективності лікування ГВТ в пізні строки, на основі патогенетично-обгрунтованої та експериментально і клінічно доведеної доцільності застосування ТЛТ альтеплазе, проведено порівняльну оцінку тромбектомії та ТЛТ в ранні строки існування венозних тромбозів.

1. У разі експериментального флеботромбозу за допомогою імплантації целюлозної нитки в просвіт стегнової вени у кролів, фібрин в тромбах виявляється протягом всього терміну експерименту (28 діб), змінюючись від густої сітки тонких ниток до поодиноких щільних ниток. Сполучнотканинні елементи з'являються в тромбі з першої доби. З кінця другої доби вона стає незрілою та з четвертої доби тромб вкривається організованою сполучнотканинною капсулою. Динаміка розмірів тромбу має двофазний характер із максимальними його розмірами на 4-5 та 26-28 добу. В одночасно з тромбоутворенням зменшується значення просвіту і периметру вен, які достовірно зворотньо корелюють із строком експерименту (r=0,37 та 0,41 відповідно).

2. Відомі моделі експериментального флеботромбозу (механічне руйнування стінок вени, імплантація сформованого тромбу in vitro в просвіт вени, імплантація проленової нитки в просвіт вени, занурення фрагменту власної сполучнотканинної оболонки вени в її просвіт) викликають тромбоутворення від 25 до 35% випадків. Розроблена нами модель експериментального флеботромбозу шляхом введення целюлозної нитки в просвіт вени при модифікації системи згортання крові вікасолом (патент №14749. МПК G09В 23/28) забезпечує тромбоутворення у всіх тварин.

3. Застосування тромболітиків навіть за наявністю в тромбі сполучнотканинної оболонки різних ступенів зрілості призводить до зменшення площі тромбів. Їх ефективність достовірно зменшується із збільшенням строку тромбозу як для альтеплазе, так і для комбінації альтеплазе+плазміноген. Ефективність тромболізису препаратами альтеплазе+плазміноген достовірно вище за альтеплазе чи гепарин (патент №15642. МПК G09В 23/28) як на другу, так і на третю добу спостереження: середні значення площі тромбів зменшувались відповідно у 2,5 і 1,5 рази на другу добу і 1 та 0,5 разів на третю добу спостереження.

4. У разі ГТВНК терміном до 7 діб може бути застосована як ТЛТ, так і ТЕ, які забезпечують повне відновлення кровотоку майже у 50% хворих і часткове відновлення кровотоку понад 35% хворих. ТЛТ із застосуванням ТАП має ряд переваг перед ТЕ, щодо достовірно меншої частоти виникнення неспроможності клапанного апарату, тривалості ліжко-дня та відсутності післяопераційних ускладнень, що властиві тромбектомії.

5. Регресійний та кореляційний аналізи показали, що проведення ТЛТ доцільне як в ранні, так і в пізні строки захворювання. Ефективність ТЛТ ТАП зменшується із зростанням терміну існування ГТВНК, однак, навіть у разі існуванні тромбозу понад два тижні у хворих досягається позитивний гемодинамічний (часткова реканалізація - 38,5%) та клінічний ефект (84,6%). Це стосується як зміни надлишкової довжини кола ураженої кінцівки R2=0,573, так і ступеню відновлення прохідності судин r=0,433. Водночас в пізні строки існування флеботромбозу ТЛТ забезпечує покращення венозного кровотоку у 67% на третій тиждень та у 35% на четвертий тиждень, що достовірно краще за аналогічний показник в контролі.

6. ТЛТ призводить до повної реканалізація просвіту тромбованої судини у 36,59% хворих, часткової - у 48,78%, у 14,63% реканалізації не відбувається. Позитивний ефект ТЛТ у строки існування ГТВНК понад два тижні достовірно пов'язаний з ремітуючим перебігом захворювання: r=0,423, р=0,045.

7. Комплексне лікування ГВТ із застосуванням ТЛТ в рані і пізні строки існування тромбозу із застосуванням ТАП забезпечило достовірне поліпшення стану пацієнтів у 86,3% випадків порівняно з контролем.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Венозный тромбоз и риск развития тромбоэмболических осложнений / В.Г. Мишалов, А.И. Осадчий, В.А. Черняк, В.В. Бейчук, Д.С. Миргородский // Гематологія і переливання крові. - 2002. - №31. Матеріали міжнародного симпозіуму “Гемостаз - проблеми та перспективи”. - С. 237-241. (Автором особисто здійснено клінічні спостереження, ведення більшості хворих, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

2. Профілактика тромбоемболії легеневої артерії при гострих венозних тромбозах системи нижньої порожнистої вени шляхом імплантації кава-фільтру / В.Г. Мішалов, С.В. Бейчук, Д.С. Миргородский, Б.М. Коваль // Український бальнеологічний журнал. - 2004. - №2. - С. 78-80. (Автором особисто здійснено клінічні спостереження, ведення більшості хворих, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

3. Мішалов В.Г. ТЛТ в експерименті / В.Г. Мішалов, Д.С. Миргородський, О.М. Грабовий // Український бальнеологічний журнал. - 2007. - №2,3. - С. 78-80. (Автором особисто проведені лабораторні експериментальні дослідження, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

4. Динаміка тромбоутворення та місцевих тканинних реакцій при моделюванні гострого венозного тромбозу / В.Г. Мішалов, Д.С. Миргородський, Л.Ю. Маркулан, Р.М. Матвєєв // Хірургія України. - 2008. - №4. - С. 17-27. (Автором особисто проведені лабораторні експериментальні дослідження, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

5. Ефективність ТЛТ альтеплазе в пізні строки експериментального флеботромбозу / В.Г. Мішалов, О.М. Грабовий, Л.Ю. Маркулан, Д.С. Миргородський // Клінічна флебологія. - 2008. - №1(1). - С. 18-21. (Автором особисто здійснені клінічні спостереження, ведення більшості хворих, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

6. Мішалов В.Г. ТЛТ в лікуванні хворих ГВТ нижніх кінцівок / В.Г. Мішалов, Л.Ю. Маркулан, Д.С. Миргородський // Хірургія України. - 2009. - №25. - С. 5-12. (Автором особисто здійснені клінічні спостереження, ведення більшості хворих, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

7. Мішалов В.Г. Тромболізис чи тромбектомія у разі гострого сегментарного тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок в ранньому періоді захворювання / В.Г. Мішалов, Л.Ю. Маркулан, Д.С. Миргородський // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2010. - №4 (том 11, додаток). - С. 19-27. (Автором особисто здійснено клінічні спостереження, ведення більшості хворих, технічне написання статті, статистична обробка отриманих даних).

8. Хирургическая тактика у больных с острым тромбофлебитом вен нижних конечностей как метод профилактики тромбоэмболии легочной артерии / А.И. Осадчий, В.Г. Мишалов, С.В. Бейчук, Д.С. Миргородский // Серцево-судинна хірургія. - 2003. - С. 271-272.

9. Применение тромболитической терапии при лечении больных острой тромбоэмболией легочной артерии / В.Г. Мишалов, А.И.Осадчий, Д.С. Миргородский, С.В. Бейчук // Серцево-судинна хірургія. - 2004. - №12. - С. 127-128.

10. Тромбогенез при введенні інородного тіла в порожнину вени / В.Г. Мішалов, Д.С. Миргородський, О.М. Грабовий, Б.М. Тодуров, О.І. Осадчий, С.В. Бейчук // Матеріали конференції «Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування». - 2004. - С. 126-127.

11. Мішалов В.Г. Тканинні реакції при тромбогенезі в експерименті / В.Г. Мішалов, Д.С. Миргородський, О.М. Грабовий // “Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини”. - Спеціальне видання. - Харків, 2004. - С. 61-62.

12. Тканевые реакции развивающиеся в ответ на введение целлюлозной нити в полость бедренной вены кролика / В.Г. Мишалов, Д.С. Миргородский, А.Н. Грабовой, С.В. Бейчук, А.И. Осадчий // Серце і судини. - 2005. - №1 (додаток). - С. 101-103.

13. Патент на корисну модель 14749 Україна, МПК G09B 23/28(2006.01). Спосіб моделювання флеботромбозу / Мішалов В.Г., Грабовий О.М., Миргородський Д.С., Тодуров Б.М.; заявник та патентовласник НМУ імені О.О. Богомольця - №u200512646; заявл. 27.12.05; опубл. 15.05.06, Бюл. №5. (Автором особисто здійснені експериментальні дослідження, статистична обробка результатів, оформлення та подача заявки).

14. Патент на корисну модель 25201 Україна, МПК А61Р 7/02 (2007.01). Спосіб тромболізису при експериментальному флеботромбозі / Мішалов В.Г., Грабовий О.М., Миргородський Д.С.; заявник та патентовласник НМУ імені О.О. Богомольця - №u200704041; заявл. 12.04.07; опубл. 25.07.07, Бюл. №11. (Автором особисто здійснені експериментальні дослідження, статистична обробка результатів, оформлення та подача заявки).

15. Острый тромбофлебит вен нижних конечностей и риск возникновения тромбоэмболических осложнений / В.Г. Мишалов, А.И. Осадчий, С.В. Бейчук, Д.С. Миргородский, Б.М. Коваль // Клінічна хірургія. - 2003. - №4-5. - С. 53.

16. Применение D-димера, как скринингового метода в диагностике венозных тромбозов / В.Г. Мишалов, С.В. Бейчук, А.И. Осадчий, Д.С. Миргородский, И.А. Мельничук // Серце і судини. - 2005. - №1 (додаток). - С. 104-105.



АНОТАЦІЯ

Миргородський Д.С. Тромболітична терапія гострих венозних тромбозів. Експериментельно-клінічне дослідження. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03 - хірургія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, 2011.

Робота складається з експериментальної (ЕЧ) та клінічної (КЧ) частин. ЕЧ: у період з 2002 по 2006 рр. на 45 кролях породи Шиншила обох статей масою 3,2-4 кг, проведено моделювання гострого флеботромбозу на стегнових венах з подальшим вивченням тканьових реакцій, морфотромбогенезу та проведенням ТЛТ (ТЛ) ТАП (ТАП) та комбінацією ТАП + плазміноген (П) в гранично-можливі терміни.

Експериментальна ефективність ТЛ препаратами ТАП + П достовірно вище за ТАП як на другу так і на третю добу спостереження: середні значення площі тромбів зменшувались відповідно у 2,5 і 1,5 рази на другу добу і 1 та 0,5 рази на третю добу.

КЧ: У період з 2003 по 2010 рр. в дослідження ввійшли 95 хворих з гострим ГТВНК. Чоловіків було 54, жінок - 41.

Вік хворих знаходився в межах від 31 до 72 років, в середньому 52±4,8 роки. У разі ГТВНК терміном до 7 діб може бути застосована як ТЛТ, так і ТЕ, які забезпечують повне відновлення кровотоку майже у 50% хворих і часткове відновлення кровотоку понад 35% хворих. ТЛТ із застосуванням ТАП має ряд переваг перед ТЕ.

Навіть у разі існуванні тромбозу понад два тижні у хворих досягається позитивний гемодинамічний (часткова реканалізація - 38,5%) та клінічний ефект (84,6%). ТЛТ призводить до повної реканалізації просвіту тромбованої судини у 36,59% хворих, часткової - у 48,78%, у 14,63% реканалізації не відбувається. Позитивний ефект ТЛТ у строки існування ГТВНК понад два тижні достовірно пов'язаний з ремітуючим перебігом захворювання: r=0,423, р=0,045.

Ключові слова: ТЛТ, тромбектомія, тканьовий активатор плазміногену, тромбози глибоких вен нижніх кінцівок, моделювання флеботромбозу.



ABSTRACT

Mirgorodsky D.S. Thrombolytic therapy of acute venous thrombosis. Eхperimental-clinical research. - Manuscript.

Thesis for the degree of medical sciences, specialty 01.14.2003 - surgery. - National Medical University, named after O.O. Bohomolets, Kyiv, 2011.

The work consists of experimental (EP) and clinical (CP) parts.

EP: in the period from 2002 to 2006, 45 Chinchilla rabbits breed of both sexes weighing 3.2-4 kg, were simulated acute phlebothrombosis on femoral veins from further study of tissue reactions of morfothrombogenesis and implementation of thrombolytic therapy (TLT) aktylize (TAP) and the combination of the TAP + plasminogen (P) in the limit-possible therm.

Experimental drugs effectiveness TLP TAP + P significantly higher than the TAP as the second and the third day of observation: the average value of thrombs area decreased respectively 2.5 and 1.5 on the second day and 1 and 0.5 times for the third day.

CP: in the period from 2003 to 2010 years in the study included 95 patients with acute DVTLE. Men were 54, women - 41. Age of patients within the limits of 31 to 72 years, an average of 52±4.8 years. If DVTLE up to 7 days may be used as thrombolytic therapy, and the fact that ensure full recovery of blood flow in almost 50% of patients and partial restoration of blood flow over 35% of patients. TLT using TAP has several advantages over it. If there is indication of thrombosis than two weeks in the patients achieved positive haemodynamic (partial recanalization - 38.5%) and clinical effect (84.6%). TLT leads to complete clearance recanalization thrombose vessels in 36.59% patients, partial - in 48.78%, 14.63% in recanalization happens. The positive effect of timing of thrombolytic therapy in existence for more than two weeks DVTLE significantly associated with remitting type of disease course: r=0.423, p=0.045.

Key words: thrombolytic therapy, thrombectomia, tissue plasminogen activator, deep vein thrombosis of lower extremities, modeling phlebothrombosis.

АННОТАЦИЯ

Миргородский Д.С. Тромболитическая терапия острых венозных тромбозов. Экспериментельно-клиническое исследование. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, 2011.

Работа посвящена решению важной научно-практической проблемы - улучшению диагностики и комплексного лечения острого венозного тромбоза, определяя возможность проведения тромболитической терапии в сроки заболевания более 21 дня. Состоит из экспериментальной (ЭЧ) и клинической (КЧ) частей.