Клініко-метаболічні особливості у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією і корекція виявлених порушень

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

КЛІНІКО-МЕТАБОЛІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ У ДІТЕЙ З РЕЦИДИВУЮЧОЮ НЕДІАБЕТИЧНОЮ КЕТОНЕМІЄЮ І КОРЕКЦІЯ ВИЯВЛЕНИХ ПОРУШЕНЬ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Козинкевич Галина Едвардівна

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі педіатрії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Тяжка Олександра Василівна, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії № 1.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Квашніна Людмила Вікторівна, Державна установа «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології» АМН України, завідувач відділенням медичних проблем здорової дитини і преморбідних станів;

доктор медичних наук, професор Кривопустов Сергій Петрович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра педіатрії № 2.

Захист відбудеться „7” квітня 2011 р. о ____ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01004, м. Київ, вул. Толстого, 10.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий „___” _______________ 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор А.Я. Кузьменко.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Необхідність вивчення клініко-метаболічних особливостей у дітей з нервово-артритичною аномалією конституції (НААК), яка є основою формування сечокам'яної хвороби, подагри, серцево-судинних захворювань, хвороб нервової системи, жовчнокам'яної хвороби, цукрового діабету, ожиріння, є дуже актуальною в сучасній педіатрії.

За даними літератури поширеність НААК у популяції за останні роки по Україні має тенденцію до росту і складає 6-8% у дітей різного віку (О.В.Тяжка, 2003; Л.В. Квашніна, Н.Б. Євгарова, 2003; Н.В. Жихарева, 2004).

Поняття нервово-артритичної аномалії конституції ввів Дж. Комбі у 1901-1902 рр. В наш час НААК розглядається як ензимодефіцитний синдром, в основі якого лежить порушення пуринового обміну з надмірною продукцією сечової кислоти та її попередників, нестійкість інших видів обміну (особливо вуглеводного та ліпідного) із схильністю до кетозу, та зміною медіаторних функцій нервової системи, що визначають особливість її реакції та загальної клінічної картини (Л.Н. Астахова, І.Н. Усов, 1985; О.І. Ласиця, 1991).

За МКХ-10 таких дітей слід відносити до Е79.9 та Е70.0 (порушення пуринового або піримідинового обміну та, відповідно, безсимптомна гіперурикемія).

Критичним проявом НААК є рецидивуюча недіабетична кетонемія (рецидивуюча НК, первинний ацетонемічний синдром, синдром кетонемії), що характеризується наявністю гіперкетонемії, гіперурикемії, ацетонурії, на відміну від вторинного ацетонемічного синдрому, клінічна картина якого визначається основним захворюванням, та зустрічається при таких хворобах та станах, як декомпенсований цукровий діабет, інсулінова гіпоглікемія, ренальна глюкозурія, тиреотоксикоз, інфекційний токсикоз, токсичне ураження печінки, гіперінсулінізм, черепно-мозкова травма, пухлини мозку, Х-гістіоцитоз, хвороба Іценка-Кушинга, лейкемія, гемолітична анемія, голодування, глікогенова хвороба, гостра хірургічна патологія та ряд інших (Л.В. Курило, В.В. Бережний, 2007; C.П. Кривопустов, 2009).

Однак при першому нападі рецидивуючої недіабетичної кетонемії за одними клінічними даними неможливо визначити походження цієї кризи у зв'язку з відсутністю визначених діагностичних маркерів, що характерні для дітей з НААК. На сьогоднішній день біохімічна діагностика не відображає повної картини метаболічних змін при різних патологічних станах, а також не дає можливості глибокого аналізу обмінних процесів на різних рівнях, як основи та/чи фону для багатьох захворювань, які потребують глибоких обстежень і дорогих досліджень (О.Я. Гречаніна, 2003; І.Н. Новікова, 2006).

Не дивлячись на численні наукові дослідження у вітчизняній педіатричній практиці, метаболічні зміни при рецидивуючій НК на тлі НААК, як часткових ензимних дефектів, вивчались недостатньо. Зокрема, недостатньо вивчений азотистий обмін - відсутні дані про стан амінокислотного складу крові та системи оксиду азоту, не визначені критерії диференційного підходу до обстежень таких дітей, не розроблені чіткі шляхи метаболічної корекції - саме ці питання є актуальними і потребують подальшого вивчення.

Враховуючи недостатнє висвітлення обмінних процесів з визначенням суті патогенетичних ланок і значну поширеність даного стану, як одного з метаболічних розладів, що спостерігається у широкому колі дітей, та досить обмежені науково обґрунтовані рекомендації щодо лікувально-профілактичних заходів для цієї категорії дітей на сьогодні є актуальним розроблення чітких діагностичних критеріїв та відповідно удосконалення лікувально-реабілітаційних заходів для дітей з НААК для попередження реалізації НААК у можливу низку вище перелічених хвороб, що є перспективним напрямком профілактики захворювань у дітей та дорослих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота «Клініко-метаболічні особливості у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією і корекція виявлених порушень» є фрагментом комплексної наукової роботи кафедри педіатрії №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця «Патогенетичні механізми трансформації вродженої спадкової схильності у найбільш поширені захворювання у дітей» (номер держреєстрації 0107U000868).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування та реабілітаційних заходів у дітей з НААК на основі вивчення клініко-метаболічних даних.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клініко-анамнестичні особливості у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією.

2. Вивчити особливості метаболічних змін (стан системи оксиду азоту та аміноацидограма) у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією та у дітей з НААК в некритичний період.

3. Вивчити особливості пуринового обміну у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією на тлі НААК.

4. Вивчити особливості ліпідного обміну у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією та у дітей з НААК в некритичний період.

5. Розробити лікувально-реабілітаційні заходи для дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією на тлі НААК і оцінити їх ефективність.

Об'єкт дослідження. Рецидивуюча недіабетична кетонемія у дітей з нервово-артритичною аномалією конституції.

Предмет дослідження. Показники азотистого обміну, стан кетонемії та кетонурії у дітей з рецидивуючою НК в динаміці до та після лікування.

Методи дослідження. Анамнестичні - для визначення факторів, сприяючих розвитку рецидивуючої НК; клінічні - для оцінки важкості стану дитини, перебігу рецидивуючої недіабетичної кетонемії; лабораторні - для оцінки метаболічних змін; інструментальні - для встановлення змін зі сторони внутрішніх органів; статистичні - для обробки та аналізу отриманих даних.

Наукова новизна отриманих результатів. У ході роботи було встановлено причини і фактори, що сприяють реалізації метаболічних захворювань на тлі НААК у дітей, народжених від батьків, хворих на сечокам'яну хворобу, подагру, серцево-судинні захворювання, жовчнокам'яну хворобу, цукровий діабет, ожиріння.

Підтверджено існуючі дані (М.К. Бірюкова, 2003) щодо змін ліпідного та вуглеводного обмінів, кінцевих продуктів пуринового обміну у дітей з НААК.

На основі проведених клініко-лабораторних досліджень отримано нові дані про механізми розвитку порушення пуринового обміну у дітей з НААК, виявлено невідомі раніше закономірності змін азотистого обміну, зокрема, обміну амінокислот та стану системи оксиду азоту, які поглиблюють уявлення про патогенетичні особливості розвитку та перебіг рецидивуючої НК і обґрунтовують та розширюють лікувальні можливості.

Доведено, що метаболічні зміни у дітей з НААК обумовлені порушенням амінокислотного обміну з інтенсифікацією процесів в системі оксиду азоту.

Встановлено, що зміни рівнів амінокислот в крові можуть бути одним з маркерів порушення пуринового обміну у дітей з НААК.

Вперше вивчено стан системи оксиду азоту та амінокислотного складу крові у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК.

Виявлено, що найбільш виражені порушення рівнів амінокислот, які залучені в обмін пуринів, мають місце у дітей з критичним проявом НААК. Дані зміни відмічаються на фоні зрушення в синтезі оксиду азоту. Виявлено залежність цих змін у хворих з рецидивуючою НК від важкості стану, рівнів кетозу та кінцевих продуктів метаболізму пуринів.

Удосконалено комплекс лікувальних заходів у дітей з рецидивуючою НК та розроблено заходи для реабілітації дітей з нервово-артритичною аномалією конституції з метою запобігання реалізації спадкової схильності у захворювання.

Доведено також, що несприятливий анте-, інтра- та ранній неонатальний періоди розвитку сприяють формуванню метаболічних змін, зокрема відхилень в пуриновому обміні у дітей з НААК, а отже запобігання та усунення цих факторів повинно входити до профілактичних заходів для даної категорії дітей.

Вперше виявлено ефективність застосування препарату Тіотриазолін в корекції метаболічних порушень у дітей з рецидивуючою НК при НААК, зокрема вперше встановлено позитивний вплив Тіотриазоліну на пуриновий обмін, що поєднувалось зі зменшенням тривалості кетозу та сприяло попередженню рецидивів недіабетичної кетонемії.

Практичне значення отриманих результатів. На основі проведених досліджень доведено, що для встановлення глибини метаболічних порушень у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК необхідно визначення рівнів амінокислотного складу плазми крові та активності системи оксиду азоту.

На основі отриманих результатів обґрунтовано та впроваджено в практику охорони здоров'я у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК використання метаболічного препарату Тіотриазоліну, розроблено показання до його застосування (патент №55973 від 27.12.2010 «Спосіб корекції метаболічних порушень при рецидивуючій недіабетичній кетонемії на тлі нервово-артритичної аномалії конституції у дітей»). Результати дослідження впроваджено в практику педіатричної служби Південно-Західної залізниці та в роботу кафедри педіатрії №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійно виконаною науковою працею автора. Автор проаналізувала вітчизняну та іноземну літературу з досліджуваної проблеми, особисто планувала мету роботи та завдання дослідження. Підбір хворих, визначення методів анамнестичних, клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень автор виконала самостійно. Автор створила комп'ютерну базу даних результатів обстежених дітей та досліджень, самостійно статистично опрацювала результати. Здобувач розробила методи корекції клініко-метаболічних порушень у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК, провела оцінку їх застосування, написала усі розділи дисертації та сформулювала основні положення, висновки і практичні рекомендації, підготувала авторське свідоцтво. В усіх роботах за темою дисертації, опублікованих у співавторстві, особисто автору належить підготовка первинних даних, їх інтерпретація, проведення статистичної обробки та підготовка матеріалу до друку.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації повідомлені та обговорені на І конгресі педіатрів країн СНД «Дитина і суспільство: проблеми здоров'я, розвитку та харчування» (Київ, 2009), Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій Всесвітньому Дню Здоров'я (Київ, 2010), Науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Актуальні питання клінічної медицини» (Суми, 2010), ХІІ з'їзді педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії» (Київ, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них 4 статті у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках машинопису (основний обсяг становить 136 сторінок). Робота складається з переліку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, рекомендацій щодо практичного використання здобутих результатів, списку використаних джерел (загальна кількість джерел - 200, з них: кирилицею - 144, латиницею - 56). Дисертація ілюстрована 37 таблицями та 4 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети дослідження і вирішення поставлених завдань проведено обстеження 149 пацієнтів віком від 1 до 12 років: 119 дітей з порушенням пуринового обміну та 30 умовно здорових дітей, які склали контрольну групу. Верифікація клінічного діагнозу проводилась відповідно до методичних рекомендацій МОЗ України та додатку до наказу МОЗ України № 437 від 31.08.2004 р. «Протоколи надання медичної допомоги при невідкладних станах у дітей на шпитальному і дошпитальному етапах».

Дослідження проводилося на базі дитячого поліклінічного та стаціонарного відділень ДЗ ДКЛ №1 ст. Київ ДТГО ПЗЗ. Роботу розпочинали лише після отримання згоди хворого та його батьків на участь у дослідженні. У ході роботи дотримувалися правила безпеки здоров'я досліджуваних і зберігалися права пацієнта. Проведену роботу розглянуто комісією з біоетики Національного медичного університету імені О.О.Богомольця (витяг з протоколу №48 від 29.09.10). Порушень морально-етичних норм під час проведення дослідження не виявлено. Лабораторії, у яких проводились дослідження, сертифіковані.

Клінічне обстеження хворого передбачало збір та деталізацію скарг, уточнення даних анамнезу (тривалість, частота та причини загострення). При опитуванні звертали увагу на особливості спадкового анамнезу (наявність у родичів таких захворювань, як гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, ожиріння, цукровий діабет І та ІІ типу, жовчо- та сечокам'яна хвороби, подагра), уточнювали дані анамнезу життя (перебіг вагітності, маса при народженні, наявність сечокислого інфаркту нирки, перенесені захворювання, характер вигодовування на першому році життя, склад харчового раціону перед поступленням у стаціонар, наявність стресових ситуацій). Об'єктивне дослідження пацієнта проводилося за загальноприйнятою методикою з врахуванням особливостей антропометрії, тілобудови та стану ПЖК, оцінка нервової, травної та сечовидільної систем.

Лабораторні методи проводились у відповідності до існуючих стандартів (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, аналіз сечі на ацетон, аналіз калу на яйця глистів, копрограма, біохімічний аналіз крові (загальний білок, АЛТ, АСТ, глюкоза, загальний та прямий білірубін, лужна фосфатаза).

Обсяг інструментальних досліджень, проведених кожному хворому, визначався положенням протоколу та передбачав диференційоване проведення спеціальних методів ультразвукового дослідження (УЗД) органів черевної порожнини. Проводилися електрокардіографічне (ЕКГ) та за показами ехокардіографічне дослідження. При необхідності хворі консультувалися вузькими спеціалістами для визначення супутньої патології та складання плану адекватного лікування.

Для оцінки порушення метаболізму проводилось дослідження ліпідного складу крові (загальний холестерин (ЗХ), тригліцериди (ТГ), ліпопротеїди високої (ЛПВЩ) та коефіцієнт атерогенності (КА)) ферментативно-колориметричними методами на біохімічному автоматичному аналізаторі Cobas mira plus з відкритою системою реагентів та реактивами фірми Elitech (Франція).

Проводилось дослідження кінцевих продуктів азотистого обміну: визначення сечовини ферментативно-кінетичним методом, сечової кислоти - ферментативно-колориметричними методом Тріндера, креатиніну - колориметрично-кінетичним методом Яффе, а також дослідження рівнів вільних амінокислот методом іонообмінної хроматографії на іонітах на амінокислотному аналізаторі.

Вивчались метаболіти оксиду азоту в плазмі крові з використанням реактивів НПФ «СИМБИАС» MERK (Німеччина) та LABSKAN (Ірландія), а саме визначався рівень нітрит-аніонів спектрометричним методом за допомогою реактиву Гріса, рівень нітрат-аніонів - спектрофотометричним методом за допомогою «цинкового пилу», ферментатива активність конститутивної та індуцибельної NO-синтази - за рівнем окисленого NADPH++H+.

Отриманий цифровий матеріал опрацьований за загальноприйнятими методами варіаційної статистики. Визначалася базові статистичні показники середня арифметична величина (М), середня похибка середньої величини (m), середнє квадратичне відхилення (s), медіана (Me) та інтерквартильний розмах (LQ 25%; UQ 75%). Оцінку достовірності відмінностей в порівнюваних обстежуваних групах проводили стандартними параметричними і непараметричними методами за допомогою критеріїв Стьюдента, Манна-Уїтні, Вілкоксона. Вивчення зв'язку між явищами, що досліджувались, здійснювали за методом кореляційного аналізу за допомогою коефіцієнту ? Спірмена, лінійного та нелінійного регресійного аналізу. Різниця між показниками вважалася достовірною при значенні p<0,05 для порівняння 10 та менше ознак та p<0,01 для множинних порівнянь. У процесі обробки отриманих результатів використовувався персональний комп'ютер з залученням програми електронних таблиць Microsoft Excel 2000 і пакету програм Statistica версії 9.0 компанії STATSOFT (USA) в середовищі WINDOWS®.

Результати дослідження та їх обговорення.

В дослідженні приймало участь 149 дітей віком від 1 до 12 років. Перша група складала 63 дитини з рецидивуючою недіабетичною кетонемією (критичний період) на тлі НААК, представлена двома підгрупами - в першу підгрупу (основну) ввійшло 35 дітей, в якій до базисної терапії призначався Тіотриазолін, другу підгрупу (порівняльну) склали 28 дітей, котрим призначалася лише базисна терапія. Друга група склала 56 дітей з НААК в некритичний період, з дисметаболітною нефропатією. Контрольну групу складали 30 умовно здорових дітей, в яких не було виявлено жодного з цих станів.

При аналізі факторів формування НААК і рецидивуючої НК встановлена роль спадкової схильності. При обтяженості генеалогічного анамнезу по лінії обох батьків маніфестація метаболічних змін у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК спостерігалась у 16 (25%) дітей в І групі та у 28 (50%) дітей в ІІ групі, при наявності в одного з батьків - 21 (33%) дітей в І групі та у 16 (29%) дітей в ІІ групі.

Рис. 1 Порівняльна характеристика спадковості спостережуваних дітей

Як видно з рисунку 1, у досліджуваних дітей з великою частотою спостерігалась обтяженість по ожирінню (в першій групі 2 (3%) дітей по материнській лінії, 9 (14%) по батьківській лінії, 15 (24%) у інших родичів, в другій групі - 4 (7%), 6 (11%) та 8 (14%) відповідно), гіпертонічній хворобі (в першій групі 7 (11%) по батьківській лінії, 15 (24%) у інших родичів, в другій групі - 10 (18%), 6 (11%) та 12 (21%) відповідно), сечокам'яній хворобі (в першій групі 6 (10%) по материнській лінії, 8 (13%) по батьківській лінії, в другій групі 18 (29%) і 20 (36%) відповідно та 6 (11%) у інших родичів) та жовчнокам'яній хворобі (в першій групі 14 (22%) по материнській лінії, 4 (6%) по батьківській лінії, в другій групі - 16 (29%) та 6 (11%) відповідно) та подагрі (в першій групі 2 (3%) по материнській лінії та 4 (6%) по батьківській лінії, в другій групі - 8 (14%) та 2 (4%) відповідно і 14 (25%) у інших родичів).

Наведені дані узгоджуються з даними літератури (Астахова Л.Н., Усов І.Н., 1985; Ровда Ю.М. та співавт., 1986; Квашніна Л.В., Євграфова Н.Б., 2003; Лутай Т.І., 2006; Овчаренко Л.С., Жихарева Н.В., 2007; Курило Л.В., 2008) та свідчать про більш високий ризик реалізації НААК у дітей, які народилися від батьків з обтяженою спадковістю.

Несприятливий пре- та інтранатальний анамнез (патологічний перебіг вагітності та пологів) мав місце у 81% дітей першої групи та у 89% дітей другої групи, що доводить очевидний вплив даних факторів на внутрішньоутробне порушення метаболізму та майбутню реалізацію НААК у захворювання. При народженні 18% дітей основної групи та 25% дітей групи порівняння мали масу менше 3 кг. На природному вигодовуванні тривалістю більше 9 місяців було 49% дітей першої групи та лише 18% дітей другої групи і, незважаючи на цей позитивний факт, у дітей формувалась нестабільність метаболічних процесів.

Перші прояви НААК спостерігались у досліджуваних дітей в неонатальному періоді: 21% дітей першої та 29% дітей другої групи мали транзиторну гіпербілірубінемію, 21% дітей першої та 39% дітей другої групи - сечокислий інфаркт нирки. Ведучими симптомами були підвищена збудливість у 89% дітей першої та 93% дітей другої групи, випереджання психомоторного розвитку на першому році життя у 60% дітей першої групи та 61% дітей другої групи. З меншою частотою у дітей першої та другої групи спостерігались інші прояви системних неврозів - тривожність, нічні страхи, тіки, гіперкінези, логоневроз, енурез, судоми, що спричинені вродженою конституційною дитячою нервозністю.

У 68% дітей першої групи було виявлено в анамнезі рецидиви НК. Маніфестація рецидивуючої НК, як наслідок метаболічних зрушень при НААК спостерігалася у 49% дітей на тлі погрішностей в їжі, у 51% дітей провокуючими факторами були ГРВІ. Ці дані свідчать про суттєве значення провокуючих факторів для розвитку критичного стану у дітей з НААК.

Обтяжений алергологічний анамнез (ураження шкіри алергічного характеру) мав місце у 44% дітей першої групи та у 57% дітей другої групи.

Загальний стан дітей з рецидивуючою НК оцінувався за клінічними та лабораторними даними (табл. 1) і був мало порушеним лише у 9 (14%) дітей, середньої важкості стан був - у 24 (38%) дітей, важкий - у 26 (42%) дітей та вкрай важкий - лише у 4 (6%) дітей, що було обумовлено переважно метаболічними змінами на тлі одноразового (13 (21%) дітей), дворазового (33 (52%) дітей), трьохразового (10 (16%) дітей) та чотирьохразового (7 (11%) дітей) блювання.

Глибина кетонурії становила в середньому 3,3±2,8 («+»): «1+» у 3 (5%) дітей, «2+» у 4 (6%) дітей, «3+» у 30 (48%) дітей і «4+» у 26 (41%) дітей. Тривалість кетонурії в середньому складала 2,7±1,1 дні та становила 1 день у 10 (16%) дітей, 2 дні у 19 (30%) дітей, 3 дні у 14 (22%) дітей, 4 дні у 20 (32%) дітей.

ацетонемічний синдром пуриновий обмін

Таблиця 1

Оцінка ступеню важкості рецидивуючої недіабетичної кетонемії

Ступінь важкості	Клінічні дані	Ацетонурія
Легкий (4 бали)	Одноразове блювання (1 бал), знижений/вибірковий апетит (1 бал), ясна свідомість, слабкий абдомінальний біль (1 бал)	1+ (1 бал)
Середній (9 балів)	Дворазове блювання (2 бали), знижений/вибірковий апетит (1 бал), в'ялість (1 бал), абдомінальний біль середньої важкості (2 бали), помірні метаболічні зміни (1 бал)	2+ (2 бали)
Важкий (16 балів)	Трьохразове блювання (3 бали), відсутній апетит (2 бали), гіподинамія (2 бали), сильний абдомінальний біль (3 бали), ексикоз І ступеню (1 бал), виражені метаболічні зміни (2 бали)	3+ (3 бали)
вкрай важкий (23 бали)	Багаторазове блювання (4 бали), анорексія (3 бали), порушена свідомість (3 бали), нестерпний абдомінальний біль (4 бали), ексикоз ІІ ступеню (2 бали), глибокі метаболічні зміни (3 бали)	4+ та більше (4 бали)



Рис. 2 Оцінка ступеню важкості рецидивуючої НК

У досліджуваних дітей обох груп спостерігався спастичний синдром у вигляді абдомінального болю у 48% дітей першої групи та у 43% дітей другої групи, позитивних міхурцевих симптомів (симптоми Кера, Мерфі) у 76% дітей першої групи та у 79% дітей другої групи, болючості в ділянці проекції підшлункової залози у 52% дітей першої та 14% дітей другої групи.

На основі проведених досліджень у спостережуваних дітей діагностовано різного ступеня синдром обмінних порушень, який у 13 % дітей першої та 32% дітей другої групи супроводжувався артралгіями.

На фоні переважної нормоглікемії у 8% дітей виявлено гіпоглікемію, у 3 % - гіперглікемію.

Вивчення ліпідного спектру крові обстежуваних дітей виявило підвищений рівень (5,2-6,1 ммоль/л) загального холестерину у 6% дітей першої та 7% дітей другої групи. При цьому, гранично підвищений рівень тригліцеридів (1,7-2,2 ммоль/л) був у 14% дітей першої та 18% дітей другої групи та високий рівень тригліцеридів (2,3-5,7 ммоль/л) - у 14% дітей першої та 39% дітей другої групи. Ліпопротеїди високої щільності на рівні стандартного ризику (1,2-1,7 ммоль/л) виявлено у 44% дітей першої та 57% дітей другої групи, на рівні підвищеного ризику (менше за 1,2 ммоль/л) встановлено у 38% дітей першої та 36% дітей другої групи. Підвищення коефіцієнту атерогенності було у 29% дітей першої та 29% дітей другої групи. Виявлені зміни можуть бути обумовлені порушеннями в обміні ацетил-КоА та пуринів, що відносить цих дітей до групи підвищеного ризику по розвитку атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Інструментальними методами було виявлено ультрасонографічні зміни нирок: включення та конкременти у вигляді ехопозитивних акустичних сигналів із дистальною тінню у 5% дітей першої та у всіх дітей другої групи, розмірами 0,1-0,2 см (перша група), 0,1-0,2 см (55% дітей другої групи), 0,2-0,3 см (27% дітей другої групи), більше 0,3 см (18% дітей другої групи). Діагностовано анатомічні аномалії жовчного міхура: перегин (67% дітей першої та 54% дітей другої групи), S-подібна форма (10% дітей в першій та 7% дітей в другій групі), перетяжки (7% дітей другої групи). Сладж-синдром було виявлено у 56% дітей І та 57% дітей ІІ групи, конкременти - у 6% та 4% дітей І та ІІ груп відповідно. Товщина стінки жовчного міхура 0,2-0,3 см та 0,3-0,4 см спостерігалась у 32% та 24% дітей першої групи, та 25% і 29% дітей другої групи. Було виявлено збільшення розмірів підшлункової залози при нормальній ехоструктурі (однорідна та ізоехогенна) у 24% дітей першої та у 7% дітей другої групи, що було ймовірно спричинено змінами зі сторони жовчного міхура. Водночас показники печінкових біохімічних проб (загальний білірубін, трансамінази, лужна фосфатаза) у досліджуваних дітей коливались в межах норми. За даними копрологічного обстеження у 24% дітей першої групи було виявлено незначні амілорею, креаторею, стеаторею І ступеню за відсутності зрушень рівнів амілази та діастази, що очевидно було наслідком порушення секреторної функції жовчного міхура та шлунку та виключило порушення функціональної активності підшлункової залози.

Разом з цими змінами спостерігались зрушення в аналізі сечі. У 47 (75%) дітей першої групи та 42 (75%) дітей другої відмічалась слабокисла та кисла реакція сечі, у решти дітей - слаболужна та лужна. Мутна сеча була у 19 (30%) дітей першої групи та 22 (39%) дітей другої, що може бути пов'язано з виявленими слідами білку у 17 (27%) дітей першої та 8 (14%) дітей другої групи і виявленими солями у 26 (42%) дітей першої та 26 (46%) дітей другої групи. Виявлені зміни в сечі спостережуваних дітей, очевидно, обумовлені порушенням пуринового обміну при НААК, що відповідає закономірностям показників азотистого обміну в крові. Так, у всіх дітей І групи виявлено підвищення рівнів сечової кислоти в крові (за рівень норми прийнято 269 мкмоль/л), що, очевидно, пов'язано з надмірною її продукцією під час рецидивуючої НК. В ІІ групі дітей підвищення рівня сечової кислоти були у 46 (82%) дітей. Цей показник в межах норми був лише у 10 (18%) дітей. Водночас рівні сечовини та креатиніну коливались в межах норми.

Слід зазначити, що у дітей другої групи рівень сечової кислоти був обернено пропорційним до виявлених включень в нирках при УЗД обстеженні, що свідчить про можливий взаємозв'язок між продукцією сечової кислоти та високим рівнем її екскреції нирками, що при кислій реакції сечі призводить до інтенсивного каменеутворення.

Проведений кореляційний аналіз виявив тенденцію до позитивного помірного зв'язку між рівнем СК та кетонурії (r=0,29, p=0,068) та позитивний помірний зв'язок СК з рівнем ЛПВЩ у дітей з рецидивуючою НК (r=0,48, p=0,013). Також було виявлено негативний помірний зв'язок між ЗХ та рівнем кетонурії у дітей з рецидивуючою НК (r=-0,41, p=0,021) та позитивний помірний зв'язок між ЗХ та рівнем СК у дітей з ДН (r=0,49, p=0,009). Виявлені кореляційні зв'язки підтверджують описані вище зміни метаболізму у дітей з НААК і можуть бути пояснені особливостями обміну речовин у даної категорії дітей, зокрема особливостями пуринового та ліпідного обмінів, та віковою незрілістю метаболізму.

Вивчення аміноацидограми у досліджуваних дітей виявило наступні зміни: підвищення рівнів аспартату, серину, орнітину в групі дітей з рецидивуючою НК, підвищення рівня глутамату в обох групах; зниження рівнів аргініну, проліну, цистину, валіну, ізолейцину, та глутаміну було виявлено в обох групах, гістидину та тирозину - у дітей з рецидивуючою НК, аланіну, аспартату та треоніну - в другій групі з дисметаболітними нефропатіями. Ці зміни аміноацидограми можуть вказувати на зниження адаптивних властивостей при критичному прояві НААК, а саме свідчать про залучення амінокислот до розвитку кетоацидозу, в процеси синтезу пуринів де ново, сечовини, гістаміну та глутамату, у постачанні азотом системи ферментів NO-синтаз. Зміни аміноацидограми можуть пояснювати неврастенічний синдром, опосередковано свідчити про розвиток застійних явищ у жовчовивідних шляхах, а також можуть бути показником неповноцінності сполучної тканини. Кореляційний аналіз виявив негативний сильний зв'язок аспартату з рівнем СК у дітей з ДН (r=-0,99, р= 0,0001), негативний помірний зв'язок між рівнем кетонурії та ізолейцином (r=-0,47, p=0,031) і лейцином (r=-0,67, p=0,0009) у дітей з рецидивуючою НК, негативний помірний зв'язок між аргініном та рівнем кетонемії у дітей з рецидивуючою НК (r=-0,61, p=0,04) та негативний сильний зв'язок між аргініном і рівнем СК у дітей з ДН (r=-0,99, p=0,0001), негативний помірний зв'язок між глутаміном та СК у дітей з рецидивуючою НК (r=-0,66, p=0,003), та позитивний сильний зв'язок між цими показниками у дітей з ДН (r=0,99, p=0,0001). Дані кореляційні зв'язки свідчать про вікові закономірності обміну речовин у дітей з НААК. У дітей з його критичним проявом - рецидивуючою НК - виявлені зміни можуть бути пов'язаними з незрілістю та компенсацією обмінних процесів, зокрема вікових особливостей пуринового обміну. Натомість у дітей з ДН на тлі НААК тривала дія мультифакторіальних чинників сприяє декомпенсації обміну речовин та реалізації ДН.

Наші спостереження виявили достовірну різницю даних між показниками сумарного рівня оксиду азоту залежно від тригерних факторів рецидивуючої НК (р<0,05), а також між показниками рівня NO3- в першій підгрупі (аліментарно-індукована рецидивуюча НК) відносно другої групи (р<0,05), а саме підвищення сумарного рівня оксиду азоту у дітей з стрес-індукованою рецидивуючою НК, по відношенню до рецидивуючої НК аліментарного генезу, що може свідчити про вплив стресових факторів на систему оксиду азоту, зумовлений прозапальним ефектом при ГРВІ, та відсутністю таких змін у дітей з погрішностями в їжі. Групи були порівняні за віком та статтю, що дало можливість виключити їх вплив на результати дослідження стану системи оксиду азоту (табл. 2).

Таблиця 2. Вміст стабільних метаболітів оксиду азоту та синтаз оксиду азоту в сироватці крові обстежуваних дітей (медіана, нижній та верхній квартилі)

Показники	Перша група (n=36)	Друга група (n=32)
	І підгрупа (n=18)	ІІ підгрупа (n=18)	Сумарно (n=36)
NO2- мкмоль/л	2,100 (1,770; 2,230)	2,430 (2,000; 2,470)	2,175 (1,880; 2,470)	2,545 (2,100; 2,790)
NO3- мкмоль/л	2,640# (2,590; 2,780)	3,580 (2,600; 4,230)	2,770 (2,590; 3,580)	3,080 (2,705; 3,950)
?NO мкмоль/л	4,830 (4,660; 5,210)	5,580* (4,830; 6,390)	5,015 (4,740; 6,080)	5,685 (4,525; 6,700)
сNOS	1,940 (1,540; 2,320)	1,720 (1,360; 2,080)	1,800 (1,400; 2,200)	1,840 (1,360; 3,400)
іNOS	1,480## (1,330; 1,640)	1,680 (1,160; 2,410)	1,600# (1,320; 1,880)	1,910 (1,640; 2,320)

Достовірність відмінностей відносно показників першої підгрупи (погрішності в їжі) р<0,05*

Достовірність відмінностей відносно показників другої групи р<0,05#, р<0,01##

У дітей з дисметаболітними нефропатіями на тлі НААК за відсутності показників запалення відмічалось підвищення рівнів NO3-, що свідчить про наявність латентного провокуючого фактора, який може зумовлювати подразнюючий вплив на ендотелій нирок. Саме діти цієї категорії становлять групу ризику по розвитку вторинних (обмінних та обструктивних) запальних захворювань сечовидільної системи. Окрім того спостерігалась достовірна різниця даних між показниками рівня індуцибельної NO-синтази в першій та другій групі (р<0,05), а саме підвищення вмісту іNOS у дітей з дисметаболітними нефропатіями. Наявність аналогічних змін у вмісті метаболітів оксиду азоту, викладених вище, свідчить про взаємозв'язок цих показників, адже індуцибельна синтаза оксиду азоту є потужним активатором продукції оксиду азоту у відповідь на прозапальні фактори.

Слід зазначити, що в обстежуваних дітей обох груп спостерігались зміни співвідношення конститутивної та індуцибельної синтаз оксиду азоту. В другій групі, на відміну від першої, переважала активність індуцибельної синтази оксиду азоту. Конститутивна синтаза оксиду азоту була найвищою у дітей з аліментарно-індукованою рецидивуючою НК (перша підгрупа), і найбільш ймовірно ці зміни обумовлені відповіддю на рецепторну і фізичну стимуляцію.

Кореляційний аналіз виявив у дітей з рецидивуючою НК позитивний помірний зв'язок між рівнями ЗХ та NO3- (r=0,45, р=0,006) і сNOS (r=0,38, р=0,037), позитивний помірний зв'язок між рівнями ТГ та NO2- (r=0,36, р=0,033) і сNOS (r=0,43, р=0,017). У дітей з ДН було виявлено позитивний помірний зв'язок між рівнями КА та сNOS (r=0,49, р=0,008), позитивний сильний зв'язок між рівнями ТГ та сNOS (r=0,78, р=0,0001). У дітей з ДН виявлено позитивний помірний зв'язок між показниками сечової кислоти та іNOS (r=42, p=0,031).

Виявлені взаємозв'язки можуть свідчити про глибинні механізми компенсаторної регуляції обміну речовин, а саме зв'язку ліпідного та азотистого обміну (Khosla U.M., 2005) та ендотеліальної дисфункції, високий ризик трансформаціі компенсаторних обмінних реакцій в захворювання у дітей з НААК.

З метою корекції метаболічних порушень у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК до комплексної терапії було включено метаболічний препарат Тіотриазолін, враховуючи його фармакологічні особливості (енерготропна, антиоксидантна, протиішемічна, імуномодулююча, протизапальна, гепато-, нейро- і нефропротекторна дії) та доведену клінічну ефективність, легку переносимість і відсутність токсичності при лікуванні пацієнтів різного віку, а також при застосуванні в дитячому віці, зокрема в кардіології, гепатології, нефрології та при захворюваннях нервової системи.

Комплексне лікування включало щадну дієту, режим дня та виконання протоколу ведення дітей з рецидивуючою НК (очищення кишківника, купірування блювання, оральна регідратація, інфузійна терапія, енергетична корекція, спазмолітична терапія, елімінаційна терапія, ферментотерапія за показами). Тіотриазолін призначався з розрахунку 5 мг/кг на добу в розчині 2-4 мл 2,5% упродовж 5 днів 1 раз на день парентерально із подальшим переходом на таблетований прийом у відповідному дозуванні (10 мк/кг на день) в 2 прийоми упродовж 15 днів. Тривалість лікування становила 20 днів, тривалість стаціонарно-амбулаторного спостереження - 1-3 роки.

У всіх спостережуваних дітей основної підгрупи відбувалась регресія клінічних проявів (рисунок 3), що проявлялось у більш швидкому клінічному ефекті, покращенні стану і самопочуття дітей (значне покращення стану у 74% дітей основної підгрупи до 25% дітей підгрупи порівняння), більш швидкому регресі абдомінального больового синдрому (97% дітей основної підгрупи до 54% в підгрупі порівняння на 2-й день).



Рис. 3 Клінічний стан дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією в динаміці. Достовірність відмінностей між показниками обох підгруп р<0,05*

Аналіз даних ЕКГ в динаміці свідчив про те, що застосування Тіотриазоліну на фоні базисної терапії сприяло швидшій стабілізації ЕКГ-ознак метаболічних змін міокарду, що проявлялось нормалізацією серцевого ритму, підвищенням біоелектричної активності міокарда і супроводжувалось покращенням фізикальних даних - нормалізацією серцевих тонів, зникненням тахікардії.

Отже, на тлі лікування Тіотриазоліном спостерігалась позитивна динаміка параметрів, що характеризують гемодинамічні зрушення на тлі метаболічних змін.

У дітей, які в комплексній терапії отримували Тіотриазолін, відмічено більш ранню нормалізацію лейкоцитарної формули, що ймовірно обумовлене протизапальним ефектом Тіотриазоліну з швидким нівелюванням симптомів запалення, що збігається з даними літератури (Савустьяненко А.В., 2008).

При майже однаковому рівні кетозу в обох досліджуваних підгрупах спостерігалось достовірне скорочення тривалості кетонурії в основній підгрупі по відношенню до підгрупи порівняння (р<0,01), що, очевидно, пов'язано з патогенетичною дією Тіотриазоліну, а саме, з активацією антиоксидантних ферментів, зниженням пригнічення окисних процесів в циклі Кребса, посиленням компенсаторної активації анаеробного гліколізу, стабілізацією метаболізму клітин (Мазур І.А., Чекман І.С., Бєлєнічев І.Ф., 2007). Застосування Тіотриазоліну у дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК скоротило середню тривалість кетонурії до 1,7±0,6 днів. В підгрупі порівняння тривалість кетонурії становила 2,6±1,2 днів.

У дітей, в комплексній терапії яких був Тіотриазолін, відбувалась більш позитивна динаміка ліпідного спектру - рівень загального холестерину крові, тригліцеридів та коефіцієнту атерогенності достовірно знизився на 24%, 31% та 67% відповідно в основній підгрупі і до 11%, 11% та 31% відповідно у підгрупі порівняння, рівень ліпопротеїдів високої щільності достовірно підвищився на 34% в основній підгрупі та на 12% в підгрупі порівняння.

Застосування Тіотриазоліну в комплексній терапії дітей з рецидивуючою НК також сприяло суттєвому покращенню показників азотистого обміну: 284,0 (271,0-343,0) до та 150,0 (74,75-223,0) після лікування в основній підгрупі та 334,0 (297,0-500,0) до та 217,0 (193,0-400,0) після лікування в підгрупі порівняння (табл. 3).

Таблиця 3. Характеристика азотистого обміну у дітей з рецидивуючою НК в динаміці (медіана, нижній та верхній квартилі)

	Основна підгрупа (n=35)	Підгрупа порівняння (n=28)
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
Сечова кислота, мкмоль/л	284,0 (271,0; 343,0)	150,0*** (74,75; 223,0)	334,0# (297,0; 500,0)	217,0***## (193,0; 400,0)
Сечовина, ммоль/л	3,8 (3,0; 4,5)	3,31*** (1,91; 3,93)	3,4 (2,6; 4,4)	3,37*** (2,57; 4,36)
Креатинін, ммоль/л	0,05 (0,05; 0,06)	0,04*** (0,03-0,05)	0,05 (0,05; 0,07)	0,05***### (0,05; 0,06)

Достовірність відмінностей показників до і після лікування р<0,001***

Достовірність відмінностей між показниками обох підгруп р<0,05#, р<0,01##, р<0,001###

Під час проведення наших досліджень із застосуванням Тіотриазоліну не було виявлено побічних негативних явищ та індивідуальної непереносимості препарату.

Отримані результати нашого спостереження виявили чітку тенденцію до збільшення тривалості ремісії у дітей, до комплексної терапії яких включався препарат Тіотриазолін, що підтверджено відсутністю рецидивів у цих дітей протягом всього терміну спостереження упродовж 3 років, на відміну від 64% дітей групи порівняння з середнім терміном рецидиву НК від 9 до 14 місяців.

Таким чином, з приведених вище даних можна зробити висновок, що у спостережуваних нами дітей з НААК існують суттєві метаболічні зміни в азотистому обміні, що проявлялись змінами аміноацидограми та показників активності системи оксиду азоту, а також в ліпідному обміні, що свідчить про необхідність корекції порушення різних видів обміну у даної категорії дітей.

Зважаючи на отримані дані та беручи до уваги широку фармакологічну дію Тіотриазоліну (енерготропна, антиоксидантна, протиішемічна, імуномодулююча, протизапальна, гепато-, нейро- і нефропротекторна дії), його можна застосовувати як патогенетичний препарат в комплексі лікувально-реабілітаційних заходів у дітей з НААК, в тому числі при критичному прояві - рецидивуючій НК. Очевидно, доцільним є призначення даного препарату у дітей з НААК з метою зниження ризику формування низки захворювань - сечокам'яної хвороби, подагри, серцево-судинних захворювань, хвороб нервової системи, жовчнокам'яної хвороби, цукрового діабету, ожиріння.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання педіатрії стосовно оптимізації комплексної терапії та профілактичних заходів для дітей від 1 до 12 років з НААК на різних етапах їх спостереження.

1. У дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК виявлено обтяжену спадковість по материнській та батьківській лініях по жовчнокам'яній (29%) та сечокам'яній хворобах (22%), ожирінні (17%), серцево-судинних захворюваннях (11%), подагрі (10%), цукровому діабеті (5%). Дія тригерних факторів (загроза переривання вагітності, гестози, аномалія родової діяльності, перинатальна енцефалопатія, транзиторна гіпербілірубінемія, сечокислий інфаркт нирки) поза сумнівом може сприяти реалізації метаболічних змін НААК в рецидивуючу недіабетичну кетонемію та дисметаболітну нефропатію.

2. Перебіг рецидивуючої недіабетичної кетонемії у дітей з НААК супроводжується змінами ліпідного спектру, що проявляється підвищенням показників загального холестерину (6%), тригліцеридів (28%) та коефіцієнту атерогенності (29%) та зниженням показників ліпопротеїдів високої щільності (82%).

3. У дітей з дисметаболітною нефропатією на тлі НААК спостерігаються закономірні зміни обміну речовин у вигляді підвищення показників азотистого обміну (сечова кислота, нітрат-аніони, індуцибельна синтаза оксиду азоту), відхилень аміноацидограми та УЗД-зміни нирок (наявні гіперехогенні включення до 0,3 см і більше в чашечко-мисочковому комплексі).

4. У дітей з рецидивуючою НК при НААК та дітей з дисметаболітною нефропатією на тлі НААК спостерігаються наступні зміни аміноацидограми: підвищення рівнів аспартату, серину, орнітину у дітей з рецидивуючою НК, підвищення рівню глутамату в обох групах; зниження рівнів аргініну, проліну, цистину, валіну, ізолейцину, та глутаміну було виявлено в обох групах, гістидину та тирозину - у дітей з рецидивуючою НК, аланіну, аспартату та треоніну - у дітей з дисметаболітною нефропатією.

5. У дітей зі стрес-індукованою рецидивуючою НК у порівнянні з даними дітей з рецидивуючою НК аліментарного генезу виявлено підвищення сумарного рівня оксиду азоту (р<0,05), що може свідчити про вплив стресових факторів на систему оксиду азоту. У дітей з дисметаболітними нефропатіями має місце підвищення вмісту іNOS (р<0,05), що може бути обумовлено прозапальним ефектом на дію латентного впливу подразнюючих факторів (урати, оксалати).

6. Включення до комплексної терапії дітей з рецидивуючою НК на тлі НААК Тіотриазоліну сприяє позитивній клініко-лабораторній динаміці, а саме більш швидкому зникненню інтоксикації, нормалізації діяльності серцево-судинної і травної системи, покращенню показників азотистого та ліпідного обміну. Застосування даного препарату до реабілітаційної програми дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією на тлі НААК може запобігати виникненню рецидивів декомпенсації обмінних процесів.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

1. У дітей з НААК з метою запобігання реалізації у низку хвороб (сечокам'яна хвороба, подагра, серцево-судинні захворювання, хвороби нервової системи, жовчнокам'яна хвороба, цукровий діабет, ожиріння) необхідно проводити наступні заходи:

· При виявленні обтяженої спадковості в сім'ях щодо захворювань обміну речовин необхідно проводити антенатальну профілактику (раціональне харчування під час вагітності, максимальне попередження стресових ситуацій в даний період).

· Раціональне харчування: грудне вигодовування до 1 року, своєчасне введення прикормів з виключенням або суттєвим обмеженням в раціоні продуктів, багатих на пурини, особливо в період раннього дитинства (дієтичний стіл №6 за Певзнером), підбір дієтичного столу відповідно до змін зі сторони шлунково-кишкового тракту.

· Раціональний режим виховання дітей даної категорії, а саме стосовно режиму дня, навчання та відпочинку з обмеженням інтенсивних психо-емоційних та фізичних перенавантажень, впровадження фізичного загартовування відповідно до стану здоров'я дитини.

2. В критичний період (період декомпенсації обмінних процесів) в складі комплексної терапії показане застосування Тіотриазоліну в дозі 5 мг/кг на добу разово в/в або в/м впродовж 5 днів з наступним переходом на пероральну форму в дозі 10 мг/кг на добу в два прийоми протягом 15 днів.

3. Дітям з рецидивуючою НК в анамнезі та тлі НААК доцільно проведення профілактичних курсів Тіотриазоліном в пероральній формі 10 мг/кг на добу в два прийоми протягом 20 днів двічі на рік для запобігання рецидивуючої НК.

4. Діти з рецидивуючою НК на тлі НААК підлягають диспансерному спостереженню окрім педіатра, у дитячого ендокринолога, невропатолога, нефролога та психолога.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тяжка О.В. Особливості обміну речовин при нервово-артритичному діатезі у дітей / О.В. Тяжка, Л.М. Казакова, Г.Е. Козинкевич, Н.В. Тремба // Медицина транспорту України, 2008. - №2. - С. 96-100. (проведено пошук та аналіз літературних джерел по даній темі, збір матеріалу та аналіз отриманих результатів).

2. Тяжка О.В. Особливості азотистого обміну у дітей з нервово-артритичною аномалією конституції / О.В. Тяжка, Г.Е. Козинкевич, Є.О. Приткова // Педіатрія, акушерство, гінекологія. І конгрес педіатрів країн СНД «Дитина і суспільство: проблеми здоров'я, розвитку та харчування». - 2009. - Додаток, №3. - С. 141. (проведено пошук та аналіз літературних джерел по даній темі, збір матеріалу та аналіз отриманих результатів).

3. Козинкевич Г.Е. Особливості жирового обміну у дітей з недіабетичною кетонемією / Г.Е. Козинкевич // Міжнародна науково-практична конференція, присвячена всесвітньому дню здоров'я. Матеріали конференції. - Київ, 2010. C. 225-226. (проведено пошук та аналіз літературних джерел по даній темі, збір матеріалу та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки).

4. Козинкевич Г.Е. Зміни ліпідного спектру у дітей з нервово-артритичною аномалією конституції / Г.Е. Козинкевич // Науково-практична конференція студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Актуальні питання клінічної медицини». Матеріали конференції. - Суми, 2010. - С. 207. (проведено пошук та аналіз літературних джерел по даній темі, збір матеріалу та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки).

5. Тяжка О.В. Зміни амінокислотного складу крові у дітей з недіабетичною кетонемією на тлі нервово-артритичної аномалії конституції / О.В. Тяжка, Г.Е. Козинкевич // Педіатрія, акушерство, гінекологія. ХІІ з'їзд педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії». - 2010. - том 72, №4. - С.145-146. (проведено пошук та аналіз літературних джерел по даній темі, збір матеріалу та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки).

6. Тяжка О.В. Сучасний погляд на проблему діагностики синдрому циклічного блювання у дітей / О.В. Тяжка, Т.І. Лутай, Г.Е. Козинкевич // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2010. - Том 72, №5. - С. 57-61. (проведено пошук та аналіз літературних джерел, збір матеріалу, аналіз отриманих результатів).

7. Тяжка О.В. Стан системи оксиду азоту у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією на тлі нервово-артритичної аномалії конституції / О.В. Тяжка, Г.Е. Козинкевич // Медицина транспорту України. - 2010. - №3(35). - С.16-18. (проведено пошук та аналіз літературних джерел по даній темі, збір матеріалу та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки).

8. Патент на корисну модель №55973 Спосіб корекції метаболічних порушень при рецидивуючій недіабетичній кетонемії на тлі нервово-артритичної аномалії конституції у дітей. Тяжка О.В., Козинкевич Г.Е. Бюл. Промислова власність. - 2010. - №24. - С.5.39.

АНОТАЦІЯ

Козинкевич Г.Е. Клініко-метаболічні особливості у дітей з рецидивуючою недіабетичною кетонемією і корекція виявлених порушень. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. Національний медичний університет імені О.О.Богомольця, МОЗ України, Київ, 2011.

Дисертаційна робота присвячена актуальній проблемі педіатрії - вивченню рецидивуючої недіабетичної кетонемії (первинного ацетонемічного синдрому) у дітей на тлі нервово-артритичної аномалії конституції та полягає в підвищенні ефективності діагностики та лікування порушення пуринового обміну.

У ході роботи обстежено 149 дітей віком від 1 до 12 років: 119 дітей з нервово-артритичною аномалією конституції - з рецидивуючою недіабетичною кетонемією та з дисметаболітною нефропатією в некритичний період, а також 30 умовно здорових дітей, які склали контрольну групу. Застосовані специфічні методи обстеження: дослідження ліпідного складу крові (загальний холестерин, тригліцериди, ліпопротеїди високої щільності та коефіцієнт атерогенності), кінцевих продуктів азотистого обміну (сечовина, сечова кислота, креатинін), а також дослідження стану системи оксиду азоту (індуцибельна та конститутивна синтази оксиду азоту, нітрит- та нітрат- аніони) та рівнів вільних амінокислот. Обгрунтовано і проведено лікування метаболічним препаратом Тіотриазолін в порівнянні з базисною терапією, яке супроводжувалось позитивною клінічною динамікою, суттєвим коригуючим впливом на метаболічні процеси зі зниженням кетогенезу, гіперурикемії, рецидивів недіабетичної кетонемії.

Ключові слова: діти, порушення пуринового обміну, недіабетична кетонемія, дисметаболітна нефропатія, сечова кислота, оксид азоту, аміноацидограма, Тіотриазолін.

АННОТАЦИЯ

Козинкевич Г.Э. Клинико-метаболические особенности у детей с рецидивирующей недиабетической кетонемией и коррекция выявленных нарушений. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, МЗ Украины, Киев, 2011.

Диссертационная работа посвящена актуальной проблеме педиатрии - изучению рецидивирующей недиабетической кетонемии (первичного ацетонемического синдрома) у детей на фоне нервно-артритической аномалии конституции и заключается в усовершенствовании диагностики и повышении эффективности лечения нарушения пуринового обмена. Коррекция обмена проводилась метаболическим препаратом Тиотриазолин, эффективность сравнивалась с результатами традиционной базисной терапии.