Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Державний вищий навчальний Заклад

“Тернопільський державний медичний університет

імені І. Я. Горбачевського”

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

14.03.04 - патологічна фізіологія

Патогенетичні мішені інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2 та шляхи її корекції

КІХТЯК Олеся Павлівна

Тернопіль - 2011

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлТ - аланінамінотрансфераза

ІМТ - індекс маси тіла

ЛДГ - лактатдегідрогеназа

ЛПВГ - ліпопротеїни високої густини

ЛПДНГ - ліпопротеїни дуже низької густини

ЛПНГ - ліпопротеїни низької густини

МАУ - мікроальбумінурія

НЕЖК - неетерифіковані жирні кислоти

СРП - С-реактивний протеїн

ТГ - тригліцериди

ФНП-б - фактор некрозу пухлин б

ЦД-К+ж/д - цукровий діабет контрольної групи з жирною дієтою

ЦД-М (ЦД-П, ЦД-Г) - експериментально відтворений цукровий діабет з лікуванням метформіном (піоглітазоном, глімепіридом)

ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації

HbA1c - глікований гемоглобін A1c

НОМА-в - гомеостатична модель оцінки функції в-клітин острівців Ланґерганса

НОМА-IR - гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності

MAPK - мітогенактивована протеїнкіназа

PPAR-г - г-рецептори, що активуються пероксисомним проліфератором

SHBG - сексстероїдзв'язувальний глобулін

STZ - стрептозотоцин

VCAM-1 - судинна адгезивна молекула 1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

інсулінорезистентність метформін цукровий діабет

Актуальність теми. Цукровий діабет, за визначенням Експертної ради з діагностики та класифікації діабету Американської діабетичної асоціації, належить до метаболічних захворювань (Nathan D.M. et al., 2006). Згідно з оцінками експертів, до 2030 року загальносвітова кількість хворих на цукровий діабет досягне 366 млн (WHO, 2008).

В Україні на 1 січня 2009 р. зареєстровано 1138120 хворих на цукровий діабет (2,5 % чисельності населення). Людей із недіагностованою патологією більше в 3-4 рази (Державна цільова Програма “Цукровий діабет” на 2009-2013 рр.). В останні 5-10 років зросла частка померлих від цукрового діабету на 21,1 % (у чоловіків - на 16,0 %, у жінок - на 24,8 %) (Дорогой А.П., 2007; Литвинова Л.О., Тонковид О.Б., 2008). Кількість хворих на цукровий діабет збільшується головним чином за рахунок розвитку цукрового діабету типу 2, на який страждає 85-90 % загальної кількості хворих на цукровий діабет (Єфімов А.С., 2004; Тронько М.Д., 2010).

У патогенезі цукрового діабету типу 2 важливу роль відіграють дефекти інсулінової секреції, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність (Becker K.L., 2001; Deng S. et al., 2004; Боднар П.М., 2005). Крім цього, розвиток цукрового діабету типу 2 майже завжди супроводжується ожирінням (Preis S.R. et al., 2010).

У вітчизняних “Стандартах діагностики та лікування” (Тронько М.Д., 2007, 2010) наголошується, що “перевагу слід надавати препаратам, які діють на той патогенетичний механізм, який переважає у конкретного хворого”, але алгоритми для вибору методологічних підходів у лікуванні потребують суттєвого удосконалення. Водночас розробка нових фармакологічних препаратів не усуває проблеми пошуку критеріїв більш раціонального призначення лікарських засобів (Tamblyn R., 2003; Gray J., 2007). З огляду на це, суттєво зростає значення наукового інформаційного забезпечення як передумови правильного призначення цукрознижувальних лікарських засобів у практиці діабетології, що є пріоритетним напрямком в роботі Європейського агентства з оцінки лікарських препаратів Європейського Союзу. Шляхи подальшого підвищення якості медичної допомоги хворим на цукровий діабет типу 2 інтенсивно розробляються в Україні (Тронько Н.Д., Ефимов А.С., 2005).

Евглікемія - є однією з головних первинних кінцевих точок в лікуванні цукрового діабету типу 2, але шляхи її досягнення різняться (Сергієнко О.О., 2004; Боднар П.М., 2005; Полторак В., Караченцев Ю., 2005). Як показали результати UKPDS, навіть інсулінотерапія втрачає ефективність через 9 років лікування хворих на цукровий діабет типу 2 (UKPDS, 1999).

Термін “цукровий діабет типу 2” базується на нових даних стосовно патогенезу захворювання, що визначає необхідність вдосконалення саме патогенетичного його лікування (Маньковський Б.Н., 2009). Понад 90 % пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 мають інсулінорезистентність. Під терміном “інсулінорезистентність” розуміють послаблення ефекту інсуліну щодо захоплення і метаболізму глюкози в клітині. Інсулінорезистентність прогресує від незначної до вираженої і водночас супроводжується помірною чи вираженою гіперінсулінемією або навпаки інсулінопенією (Корпачов В.В., 2006; Маньковський Б.Н., 2009; Тронько М.Д., 2010). Тому кожний етап патогенезу вимагає різного терапевтичного підходу в залежності від рівня чи виду інсулінорезистентності (Ефимов А.С., 2000; Phillips P.J., Twigg S. M., 2010). Слід враховувати, що інсулінорезистентність є неоднорідною і має відношення до різних тканин-мішеней. Виділяють печінкову, жирову, ендотеліальну та м'язову інсулінорезистентність (Natali A. et al., 2006; Abdul-Ghani M.A. et al., 2007). Відповідно кожен із цих видів інсулінорезистентності характеризується притаманними лише йому лабораторними маркерами (Olefsky J.M., 2000; Geloneze B., Tambascia M.A., 2006; Bloomgarden Z.T., 2007).

Отже, з'ясування патогенезу інсулінорезистентності, а також виявлення переважання того чи іншого виду інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет типу 2 надасть змогу оптимально добирати лікарські препарати для патогенетично обґрунтованого лікування хворих на цукровий діабет типу 2 (Тронько Н.Д., Ефимов А.С., 2005; Паньків В.І., 2007; Fuke Y. et al., 2010). Відомо, наприклад, що бігуаніди сильніше впливають на інсулінорезистентність печінки, тіазолідиндіони - на інсулінорезистентність м'язів і меншою мірою жирової тканини (Bailey C.J., 2005; Molavi B. et al., 2007). Водночас точних лабораторних критеріїв для практичного використання таких препаратів не розроблено.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри ендокринології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Клініко-експериментальне обґрунтування нових методів діагностики, профілактики та лікування ендокринопатій” (номер державної реєстрації 0106U012662) і науково-дослідної роботи кафедри патологічної фізіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Патофізіологічні механізми розвитку алергічних і запальних процесів на різних рівнях організації, особливості реактивності організму та їх фармакологічна корекція” (номер державної реєстрації 0106U012669). Здобувач є співвиконавцем зазначених НДР. Тема дисертації затверджена проблемною комісією МОЗ і АМН “Патологічна фізіологія та імунологія” (протокол № 57 від 22 березня 2007 року).

Мета дослідження - з'ясувати закономірності змін маркерів інсулінорезистентності тканин-мішеней в патогенезі цукрового діабету типу 2 та обґрунтувати критерії вибору адекватної корекції цукрознижувальними препаратами.

Завдання дослідження:

1. Структурувати відомі маркери інсулінорезистентності відповідно до патогенетичного розвитку цукрового діабету типу 2.

2. Проаналізувати закономірності змін лабораторних показників інсулінорезистентності до і після призначення антидіабетичних лікарських засобів хворим з цукровим діабетом типу 2 та в умовах експерименту на моделі цукрового діабету типу 2.

3. Зіставити динаміку змін маркерів різних типів інсулінорезистентності тканин-мішеней (ендотеліальна, печінкова, жирова, м'язова) під впливом окремих лікарських засобів.

4. Визначити специфічні лабораторні показники як критерії для персонального добору лікарського засобу, виходячи з його визначальних особливостей впливу на виявлену ланку патогенезу і переважаючі мішені інсулінорезистентності.

5. Створити просту і доступну у користуванні схему (програму) вибору лікарського засобу з урахуванням результатів визначення комплексу специфічних лабораторних показників.

Об'єкт дослідження - патогенез інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2.

Предмет дослідження - особливості змін маркерів інсулінорезистентності під впливом гіпоглікемічних препаратів на етапах патогенезу цукрового діабету типу 2.

Методи дослідження - визначення вмісту адипонектину, лептину, резистину, фактора некрозу пухлин б, неетерифікованих жирних кислот, тригліцеридів для оцінки інсулінорезистентності жирової тканини; з'ясування змін рівня лактату для характеристики м'язової інсулінорезистентності; визначення активності аланінамінотрансферази, лактатдегідрогенази, вмісту глюкози в крові натще, сексстероїдзв'язувального глобуліну, ліпопротеїнів низької густини, ліпопротеїнів високої густини, загального холестерину, С-реактивного білка, рівня індексу гомеостатичної моделі оцінки інсулінорезистентності як характеристик інсулінорезистентності печінкової тканини; визначення рівня мікроальбумінурії, швидкості клубочкової фільтрації, судинної адгезивної молекули 1 для аналізу ендотеліальної інсулінорезистентності; визначення величини індексу гомеостатичної моделі оцінки функції в-клітин острівців Ланґерганса з метою спостереження за змінами чутливості в-клітин острівців Ланґерганса до глюкози; визначення рівня HbA1c для оцінки стану компенсації цукрового діабету типу 2 за попередні 2-3 місяці; визначення вмісту С-пептиду та інсуліну для діагностики станів від гіперінсулінемії до інсулінопенії; визначення вмісту тестостерону як показника фосфорилювання серину у в-ланцюгу інсулінового рецептора; визначення вмісту кортизолу як індикатора конкуренції з інсуліном за глюкокіназу; визначення рівня глюкагону для з'ясування функціонального стану б-клітин острівців Ланґерганса; визначення рівня сечової кислоти для уточнення ступеня її причетності до інсулінорезистентності; математичні методи для статистичної обробки отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено, що специфічними маркерами інсулінорезистентності першого порядку для жирової тканини є адипонектин, лептин, резистин, тригліцериди, неетерифіковані жирні кислоти і фактор некрозу пухлин б; для печінкової тканини - індекс гомеостатичної моделі оцінки інсулінорезистентності, лактатдегідрогеназа, аланінамінотрансфераза, загальний холестерин, ліпопротеїни низької густини, С-реактивний білок; для ендотелію - судинна адгезивна молекула 1 та мікроальбумінурія; для м'язової тканини - лактат. Неспецифічними маркерами інсулінорезистентності другого порядку є лактатдегідрогеназа - для жирової тканини й ендотелію; судинна адгезивна молекула 1 - для тканини печінки, м'язової і жирової тканини; індекс гомеостатичної моделі оцінки інсулінорезистентності - для жирової і м'язової тканини та ендотелію; адипонектин - для печінкової, м'язової тканини й ендотелію; швидкість клубочкової фільтрації - для тканини печінки, ендотелію та м'язової тканини; мікроальбумінурія - для печінкової та жирової тканини; фактор некрозу пухлин б і тригліцериди - для тканини печінки й ендотелію; неетерифіковані жирні кислоти - для печінкової тканини; резистин і лептин - для тканини печінки й м'язової тканини; аланінамінотрансфераза - для жирової тканини; С-реактивний білок - для жирової тканини й ендотелію.

Уперше з'ясовано, що на тлі лікування піоглітазоном відбувається зниження вмісту інсуліну без суттєвих змін рівня С-пептиду, що свідчить про периферійне зв'язування інсуліну з рецепторами і зменшення його концентрації у крові.

Уперше виявлено, що зменшення величини індексу гомеостатичної моделі оцінки інсулінорезистентності під дією метформіну відбувається за рахунок зниження вмісту глюкози натще через пригнічення глюконеогенезу в печінці, а під впливом піоглітазону - внаслідок зниження рівня інсуліну через зменшення інсулінорезистентності м'язів і жирової тканини.

Уперше констатовано, що призначення піоглітазону і глімепіриду призводить до підвищення судинної адгезивної молекули 1. Уперше встановлено зворотний кореляційний зв'язок між судинною адгезивною молекулою 1 і рівнем глюкози натще та індексом гомеостатичної моделі оцінки інсулінорезистентності, а також прямий кореляційний зв'язок з адипонектином, що свідчить про різноспрямований вплив судинної адгезивної молекули 1, на противагу погляду щодо її єдиної негативної ролі у розвитку атерогенезу.

Уперше зафіксовано підвищення вмісту глюкагону на тлі лікування метформіном і глімепіридом, причому зростання глюкагону на тлі прийому метформіну супроводжується підвищенням лактату, зниженням рівня лактатдегідрогенази і вмістом глюкози натще. Уперше встановлено, що на тлі підвищення рівня лактату під впливом метформіну (навіть без ризику розвитку лактатацидозу), слід переглянути необхідність його призначення через виразну кореляцію лактату з інсулінорезистентністю м'язів.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані є підґрунтям для подальшого уточнення стандартів патогенетичного лікування цукрового діабету типу 2 та розширили уявлення про патогенетичні механізми впливу широковживаних фармацевтичних препаратів - глімепіриду, метформіну, піоглітазону. Результати проведених досліджень показали можливість оптимального вибору одного з цих препаратів за лабораторними критеріями - маркерами інсулінорезистентності. Новий підхід усуває високу ймовірність тривалого пошуку адекватного цукрознижувального препарату, зменшуючи фінансове навантаження на хворого чи мережу лікувально-профілактичних закладів.

Практичним результатом роботи стала науково-практична праця “Патогенетичне лікування цукрового діабету типу 2: методична карта” (свідоцтво про реєстрацію авторського права № 17635 від 15.08.2006). Створено і опрацьовано просту в користуванні комп'ютерну програму і схему вибору оптимального лікарського засобу, що ґрунтується на визначенні певних лабораторних показників. Отримано патент на корисну модель щодо лікування хворих на цукровий діабет типу 2 за маркерами інсулінорезистентності (Пат. 59041 Україна. Спосіб лікування хворих на цукровий діабет 2-го типу; завл. 10.03.2011; опубл. 26.04.2011, Бюл. № 8). Результати наукової роботи включено до навчального посібника з фармакотерапії (англійською мовою) для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації, рекомендованого Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти МОЗ України (Львів, 2006). Концепція вибору фармацевтичного препарату залежно від змін лабораторних маркерів, які вказують на стадію патогенезу, обґрунтована в одноосібній монографії “Патогенетичне лікування цукрового діабету типу 2” (Київ, 2006).

Результати досліджень впроваджено в клінічну практику лікарів-ендокринологів Івано-Франківської та Закарпатської обласних клінічних лікарень, Одеського і Львівського обласних ендокринологічних диспансерів, 2-ї міської клінічної лікарні м. Полтави, Чернівецького обласного ендокринологічного центру, державної установи “Науковий центр радіаційної медицини НАМН України” (м. Київ), Червоноградської центральної міської лікарні, а також у курс лекцій і практичних занять для студентів медичного факультету № 1 на кафедрі ендокринології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем проведено патентно-інформаційний пошук, опрацьовано наукову літературу по темі. Аргументовано робочу гіпотезу дослідження, сформульовано мету і завдання, обґрунтовано методичні підходи. Розроблено дизайн клінічного дослідження, проведеного на базі Львівського обласного ендокринологічного диспансеру, та дизайн експериментального дослідження, втіленого на базі ЦНДЛ Донецького національного медичного університету імені М. Горького. Здійснено математичний аналіз і статистичне опрацювання матеріалу, запропоновано схему лікування і комп'ютерну програму. Написано та проілюстровано всі розділи дисертації, сформульовано наукові положення, висновки та практичні рекомендації. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, використано фактичний матеріал досліджень здобувача. У тій частині актів впроваджень, що стосується науково-практичної новизни, викладені дані, отримані автором при виконанні досліджень.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації оприлюднено на науково-практичній конференції “Метаболічний синдром - міждисциплінарна проблема” (Львів, 2006), науковому симпозіумі “Поєднання артеріальної гіпертензії та цукрового діабету: роль комбінованої антигіпертензивної терапії у зменшенні ураження органів-мішеней” (Львів, 2007), VІІ з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007), 51-й щорічній науково-практичній конференції з міжнародною участю “Ендокринологічна допомога в Україні: нові діагностичні та лікувальні технології” (Харків, 2007), наукових семінарах “Актуальні проблеми ендокринології” (Луцьк, 2008, Рівне, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи” (Харків, 2008), першому національному конгресі “Людина і ліки - Україна” (Київ, 2008), V Львівсько-Люблінській конференції з експериментальної та клінічної біохімії (Львів, 2008), обласній науково-практичній конференції “Актуальні питання кардіології та супутні стани” (Львів, 2008), обласній науково-практичній конференції “Метаболічний синдром в клінічній практиці лікаря загальної практики - сімейної медицини та ендокринолога” (Полтава, 2008), науково-практичній конференції “Актуальні питання лікування цукрового діабету” (Туреччина, Кемер, 2008), обласній науково-практичній конференції “Дні діабету на Рівненщині” (Рівне, 2008), ІІ з'їзді судинних та ендоваскулярних хірургів України (Львів, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 50-річчю утворення Центру ендокринної хірургії (Львів, 2008), ІІ Національному ендокринологічному тижні “Всесвітній день діабету” (Київ, 2008), науково-практичній конференції “Судинні катастрофи: чи є надія для пацієнтів високого ризику?” (Львів, 2008), науково-практичній конференції “Сучасний погляд на лікування діабетичної полінейропатії” (Полтава, 2009), науково-практичній конференції “Новий метформін і його можливості” (Львів, 2009), обласній науково-практичній конференції “Сучасні аспекти лікування серцево-судинних захворювань” (Одеса, 2010), науково-практичній конференції “Діабетична полінейропатія. Сучасні підходи до лікування” (Львів, 2010), науково-практичній конференції “Сучасні технології лікування офтальмологічних ускладнень цукрового діабету” (Червоноград, 2010), науково-практичній конференції “Особливості діагностики і терапії пацієнтів з метаболічним синдромом” (Харків, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 36 наукових праць, з них 2 монографії (одна - одноосібна), 21 стаття у фахових журналах, рекомендованих ВАК України для публікації основних результатів дисертаційних досліджень, 3 статті у наукових журналах, у тому числі 1 - в зарубіжному науковому виданні, 9 тез - у матеріалах з'їздів, конгресів, конференцій. Отримано 1 авторське свідоцтво.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 347 сторінках і складається зі вступу, 5 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, який включає 502 найменування (123 викладено кирилицею, 379 - латиницею), а також додатків. Дисертація ілюстрована 37 рисунками і 82 таблицями. Бібліографічний опис літературних джерел та додатки викладено на 64 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Виконана робота включає як клінічну, так і експериментальну частини. В експериментальне контрольоване паралельне (чотири серії) дослідження включено 167 статевозрілих щурів-самців лінії Wistar масою 250-300 г (вік щурів 20±2,4 міс.), отриманих із розплідника ДУ “Інститут фармакології і токсикології АМН України” (м. Київ). Група контролю налічувала 15 особин. У клінічній частині дослідження взяло участь 68 хворих на цукровий діабет типу 2 середнього ступеня важкості без діабетичних ускладнень або з початковими стадіями ускладнень і 17 здорових осіб. Для ідентифікації ступеня важкості користувались офіційним протоколом надання медичної допомоги хворим на цукровий діабет типу 2, затвердженим Наказом МОЗ України (Наказ МОЗ України № 356 від 22.05.2009 р.). Група контролю хворих на цукровий діабет типу 2 включала 21 пацієнта. Для клінічного вивчення обрали дизайн рандомізованого, активно контрольованого перехресного дослідження (чотири серії досліджень).

Прототипом для відтворення цукрового діабету у тварин була експериментальна модель, запропонована Reed M.J. et al. (2000). Різниця між прототипом і випробуваною нами моделлю полягає в зміні відсотка жирів і вуглеводів у добовому раціоні та дози стрептозотоцину (STZ). Моделювання цукрового діабету типу 2 у тварин здійснювали у два етапи. На першому етапі всі щурі упродовж 4 тижнів отримували висококалорійну дієту: 51-52 % вуглеводів, 31-32 % жирів і 16-17 % білків. Збагачення жирами забезпечували за рахунок додавання твердого свинячого жиру. Упродовж 4 тижнів тварини мали необмежений доступ до їжі та води. До і після завершення першого етапу експерименту в усіх щурів реєстрували масу тіла й лабораторні показники. Після 4 тижнів інтраперитонеально одноразово вводили свіжоприготовлений розчин STZ (“Sigma”, США) на натрій-цитратному буфері (рН=4,5) - 30 мг/кг маси тіла. Після 4-5 год утримання без їжі та води тварин переводили на стандартне харчування віварію (вуглеводів 60-70 %, жирів 4-10 %, білків 18-20 %).

Відтворення стрептозотоцинового діабету підтверджували на п'ятнадцяту добу після навантаження STZ, визначаючи концентрацію глюкози натще у периферійній крові. Ефективність моделювання цукрового діабету типу 2 становила 88,8 %. Упродовж двох тижнів після навантаження STZ 119 тварин довільно розподілили на 4 серії. У виділених серіях середні показники маси тіла і рівень глюкози натще статистично не відрізнялися.

До першої серії (ЦД-К+ж/д) увійшло 59 щурів, яким упродовж наступних 30 діб після навантаження STZ давали стандартний раціон віварію і які жодного лікування не отримували. На 15-у добу після навантаження STZ із цієї серії вивели 19 щурів для контролю стану гомеостазу (біохімічні дослідження) і факторів регуляції обміну вуглеводів (імуноферментні аналізи). Щурам трьох інших серій, починаючи з 15-ї доби після навантаження STZ, проводили спеціальне протидіабетичне лікування.

Тварини другої серії (ЦД-М, 20 щурів) упродовж 30 діб отримували метформін одноразово перорально в дозі 500 мг/кг/добу. 20 щурів третьої серії (ЦД-П) отримували піоглітазон в дозі 30 мг/кг/добу, а 20 щурів четвертої серії (ЦД-Г) - глімепірид в дозі 1 мг/кг/добу. Обране дозування препаратів використовується в експериментальних дослідженнях (Verma S. et al., 2000; Larsen P.J. et al., 2003).

На 30-у і 45-у добу після ін'єкції STZ в групі ЦД-К+ж/д виводили з експерименту по 20 щурів, а в серіях ЦД-М, ЦД-П і ЦД-Г - по 10 щурів (відповідно на 15-у і 30-у добу після початку протидіабетичного лікування). Лікування тривало 30 діб.

Хворих на цукровий діабет типу 2 розподілено на три групи (1, 2, 3). Для всіх пацієнтів тривав титраційний період (2 тижні) одним із трьох препаратів з подальшою терапією наступні 10 тижнів. Після цього лікування замінювали на інше двічі. Пацієнти отримували піоглітазон (П), метформін (М), глімепірид (Г) у такій послідовності: група 1 - П>М>Г, група 2 - М>П>Г, група 3 - П>Г>М. Тривалість лікування становила 36-37 тижнів. Тривалість дослідження відповідає міжнародним стандартам. Згідно з Консенсусами Американської діабетичної асоціації й Європейської асоціації з вивчення діабету від 2005 і 2009 рр., Американської асоціації клінічних ендокринологів і Американської колегії ендокринологів від 2009 р., наступний вид лікування добирають після періоду, що становить 2-3 місяці.

Комісією з питань етики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (протокол № 2 від 26 лютого 2007 р.) порушень морально-етичних норм при проведенні науково-дослідної роботи не виявлено.

Статистичне опрацювання результатів здійснювали за допомогою програмного забезпечення “Excel” (“Microsoft”, США) та “STATISTICA” 6.0 (“Statsoft”, США). Кореляційний аналіз проводили між досліджуваними показниками. Обчислювали коефіцієнт лінійної кореляції r та його достовірність р, що позначалося у відповідних таблицях (кореляційних матрицях). У межах багатофакторного регресійного аналізу створено програму в середовищі Delphi7 для прогнозу стану пацієнта після лікування кожним із препаратів. Різницю між порівнюваними вибірками за відповідним параметром оцінювали як достовірну при р?0,05 (Лапач С.Н. и др., 2000; Ланг Т.А., Сесик М., 2011).

Результати досліджень та їх обговорення. Відомо, що досягнення евглікемії недостатнє для контролю багатьох патогенетичних процесів при цукровому діабеті типу 2 (Natali A. et al., 2006; Stolar M.W. et al., 2008). Патогенез цукрового діабету типу 2 - складна й недостатньо вивчена проблема в діабетології, а інсулінорезистентність, як його невід'ємна частина, - стан, від якого безпосередньо залежить якість лікування хворих на цукровий діабет типу 2. Отже, цільовий вплив на інсулінорезистентні тканини-мішені - оптимальна допомога для конкретного хворого. Відомо, наприклад, що інсулінові сенситайзери усувають судинну дисфункцію при цукровому діабеті типу 2 незалежно від своєї антигіперглікемічної активності (Woodman R.J. et al., 2005).

Для оптимального призначення лікарських засобів щодо покриття мішеней інсулінорезистентності слід добре знати як вихідні лабораторні дані хворого, так і можливості препарату. Ми здійснювали перехресне дослідження, при якому зменшується ймовірність помилки, оскільки розкид даних звужується при зміні параметрів у одного й того ж пацієнта в різні часові моменти порівняно з реєстрацією даних різних пацієнтів у один і той же час. Такий підхід забезпечує більш надійний аналіз терапевтичного ефекту у меншої кількості пацієнтів, ніж при паралельному дослідженні (Мальцев В., 2001, Мохов О.И., 2001; Мінер О.П. та ін., 2003).

Рівні С-пептиду та інсуліну досліджуваних хворих знаходились коло верхньої границі норми, значення індексу НОМА-IR значно перевищували нормальні показники здорових осіб, що відповідало стадії патогенезу цукрового діабету типу 2, яка характеризується інсулінорезистентністю з нормоінсулінемією. На цій стадії патогенезу можуть бути залучені всі мішені інсулінорезистентності, які виявляються з різною силою індивідуально у кожного пацієнта (Natali A. et al., 2006).

З'ясовано дію піоглітазону, метформіну й глімепіриду в одного й того ж хворого та кожного з препаратів у всіх хворих загалом. Аналіз сукупних даних впливу препаратів на стан хворих виявив деякі нові особливості.

Після лікування піоглітазоном вміст інсуліну (р=0,049), ФНП-б (р=0,026) і рівень індексу НОМА-IR (р=0,038) достовірно знижувались, тоді як рівні адипонектину і VCAM-1 підвищувалися (р=0,001; р=0,028 відповідно).

Лікування метформіном призводило до зниження активності ЛДГ (р=0,031), та підвищення вмісту глюкагону (р=0,049), а також спостерігалось зниження вмісту лептину (р=0,022).

Нездатність метформіну підвищувати НОМА-в, виявлена в нашому дослідженні, може бути пояснена даними спостереження про те, що метформін знижує мітохондріальний синтез АТФ у панкреатичних в-клітинах і призводить до зниження їх чутливості з подальшим пригніченням виділення інсуліну (Lim C.T. et al., 2010).

Призначення глімепіриду сприяло зниженню вмісту глюкози в крові натще (р=0,029) і HbA1c (р=0,008), але призводило до підвищення рівня VCAM-1 (р=0,001).

Порівняння дії препаратів дозволило виявити їх переваги та недоліки. Так, глімепірид виявляв сильніший вплив на рівень HbA1c ніж піоглітазон. Порівняно з піоглітазоном глімепірид підвищував вміст інсуліну, С-пептиду, рівень індексу НОМА-в, але призводив до зниження концентрації адипонектину (табл. 1).

Таблиця 1. Зміни показників після лікування піоглітазоном і глімепіридом хворих на цукровий діабет типу 2 (M±m)

Показник	Після лікування піоглітазоном (n=44)	Після лікування глімепіридом (n=44)	р
Тригліцериди, ммоль/л	1,82±0,13	2,37±0,30	0,093
HbA1c, %	9,96±0,51	8,64±0,41	0,050*
C-пептид, пмоль/л	716,91±58,56	931,91±83,02	0,035*
Інсулін, мМО/мл	7,12±0,86	9,84±1,08	0,050*
НОМА-в, ум. од.	27,09±5,44	45,70±8,00	0,050*
Адипонектин, мкг/мл	16,21±2,15	9,91±0,83	0,022*

Примітка.* - достовірна різниця між середніми значеннями (р<0,05).

З'ясувалося, що піоглітазон мав переваги перед метформіном щодо зниження рівня ФНП-б, підвищення активності ЛДГ і вмісту адипонектину під час лікування хворих на цукровий діабет типу 2 (табл. 2).

Таблиця 2. Зміни показників після лікування піоглітазоном і метформіном хворих на цукровий діабет типу 2 (M±m)

Показник	Після лікування піоглітазоном (n=44)	Після лікування метформіном (n=44)	р
ЛДГ, МО/л	177,15±4,35	157,69±3,44	< 0,001*
ЛПНГ, ммоль/л	4,03±0,19	3,54±0,15	0,057
ФНП-б, пг/мл	10,85±0,67	13,18±0,94	0,049*
Адипонектин, мкг/мл	16,21±2,15	11,13±1,08	0,050*

Примітка.* - достовірна різниця між середніми значеннями (р<0,05).

Під впливом глімепіриду порівняно з метформіном спостерігали підвищення активності ЛДГ, рівня індексу НОМА-в у хворих на цукровий діабет типу 2 (табл. 3).

Таблиця 3. Зміни показників після лікування метформіном і глімепіридом хворих на цукровий діабет типу 2 (M±m)

Показник	Після лікування метформіном (n=44)	Після лікування глімепіридом (n=44)	p
ЛДГ, МО/л	157,69±3,44	179,39±4,99	< 0,001*
Лактат, ммоль/л	2,18±0,34	1,42±0,14	0,060
НОМА-в, ум. од.	26,86±3,31	45,70±8,00	0,028*

Примітка.* - достовірна різниця між середніми значеннями (р<0,05).

Звертає на себе увагу той факт, що підвищення лактату на тлі приймання метформіну супроводжувалося виразним зростанням рівня глюкагону та зниженням вмісту глюкози натще у 1 групі дослідження. Можна зробити припущення, що це обумовлено зменшенням кількості мітохондрій у хворих на цукровий діабет типу 2, де відбувається аеробне окиснення глюкози. Це призводить до переважання гліколізу, який потребує більше глюкози, ніж аеробне окиснення, для вироблення необхідної кількості АТФ (Civitarese A.E., Ravussin E., 2008). Водночас глюкагон, як відомо, пригнічує гліколіз, тому його рівень у таких хворих компенсаторно зростав.

Встановлена здатність метформіну підвищувати вміст глюкагону натще за даними усіх хворих. Згідно наших досліджень, зростання рівня глюкагону під впливом метформіну супроводжувалося тенденцією до зниження рівня HbA1c і підвищення вмісту адипонектину. Лише в одному, відомому нам дослідженні із Великої Британії констатовано виразне підвищення вмісту глюкагону в експерименті на мишах під впливом метформіну (Leclerc I. et al., 2010). Інші дослідники виявили, що адипонектин пригнічує дію глюкагону щодо печінкового синтезу глюкози (Lang K., Ratke J., 2009). Таким чином, у процесі аналізу виявлено раніше невідомі взаємозв'язки між глюкагоном і адипонектином. Відповідно питання позитивного чи негативного ефекту метформіну щодо підвищення глюкагону - дискусійне і вимагає подальшого вивчення.

Особливості ефектів препаратів у групах дали можливість визначити їх додаткові властивості. Зокрема лише піоглітазон знижував підвищену активність АлТ у хворих 2-ї та 3-ї груп.

При порівняльному аналізі впливу глімепіриду по групах хворих, ми спостерігали зниження рівня глюкози натще, HbA1c у 1-й групі та підвищення вмісту глюкагону у хворих 3-ї групи. Підвищення концентрації глюкагону на тлі приймання глімепіриду на противагу метформіну не супроводжувалося зростанням рівня лактату і адипонектину. Було проаналізовано рівень глюкагону натще в перехресному дослідженні під впливом різних препаратів і виявлено його виразне підвищення на тлі приймання метформіну й, меншою мірою, глімепіриду.

Порівняння дії препаратів між собою у групах дало змогу уточнити деякі деталі. Метформін на відміну від глімепіриду підвищував рівень глюкагону у хворих 1-ї групи. Піоглітазон порівняно з метформіном у 1-й групі знижував вміст ФНП-б, у 2-й - підвищував концентрацію адипонектину. Ми з'ясували також перевагу піоглітазону щодо цього показника під час порівняння з глімепіридом у хворих 1-ї групи.

Особливості впливу піоглітазону, метформіну і глімепіриду у хворих не завжди співпадали з результатами, отриманими в експериментальному дослідженні. Під час спостереження за дією метформіну на щурів було виявлено достовірне зниження концентрації глюкози в крові натще та вмісту HbA1c. Пригнічення метформіном глюконеогенезу, що виявляється у ранковому зниженні вмісту глюкози в крові, виразно підтвердило лише експериментальне дослідження, оскільки у хворих на цукровий діабет типу 2 метформін знижував гіперглікемію натще лише у 1-й групі.

Щодо впливу на ліпідний обмін, то метформін знижував рівень ЛПНГ і підвищував вміст ЛПВГ у порівнянні з контрольною групою тварин на 30-у добу лікування. У клінічному ж дослідженні не було зафіксовано достовірного впливу метформіну на показники ліпідного обміну. З'ясовано, що метформін викликав тенденцію до зниження вмісту ЛПНГ у порівнянні з піоглітазоном після трьох місяців лікування.

Особливістю впливу піоглітазону на перебіг експериментального діабету у тварин було чітке нарощування їх маси після тридцяти діб додавання препарату в їжу. Піоглітазон достовірно знижував рівень HbA1c у тварин, а в клінічних дослідженнях цього не спостерігалося.

Після приймання глімепіриду упродовж 30 діб констатовано тенденцію до достовірного зниження вмісту загального холестерину і ТГ у порівнянні з контрольною групою у щурів. Клінічні дослідження також не характеризувалися сприятливим впливом глімепіриду на вміст ТГ, а навіть навпаки - у порівнянні з піоглітазоном. Не констатовано також і сприятливого впливу глімепіриду на вміст загального холестерину у хворих на цукровий діабет типу 2.

Після тридцяти діб лікування метформіном експериментальних тварин спостерігали достовірне зростання активності АлТ, а на тлі лікування глімепіридом і піоглітазоном після п'ятнадцяти діб змін у тому ж напрямку, виникла протилежна тенденція. У хворих на цукровий діабет типу 2 спостерігали достовірне зниження активності АлТ у 3-й групі під впливом піоглітазону.

В імуноферментних дослідженнях в експерименті також було отримано певні подібності з клінічними даними. Глімепірид підвищував вміст С-пептиду упродовж 30 діб лікування тварин, а рівень інсуліну - лише перші 15 діб. У клінічному дослідженні було виявлено достовірну різницю між даними після лікування на користь глімепіриду в порівнянні з піоглітазоном щодо зростання рівня С-пептиду. Піоглітазон у клінічному дослідженні достовірно знижував рівень інсуліну в усіх хворих. Викладені вище міркування можуть опосередковано підтвердити наявність периферійного ефекту глімепіриду, окрім його відомої дії як секретагогу (Puddu A. et al., 2008). Метформін знижував вміст лептину порівняно з контрольною групою в експерименті та гіперлептинемію у хворих на цукровий діабет типу 2.

Особливістю дії препаратів в експериментальному дослідженні виявилася їх здатність впливати на індекси НОМА (табл. 4).

Таблиця 4. Зміни індексів НОМА-IR та HOMA-в у щурів дослідних груп до лікування, на 15-у та 30-у добу після лікування (M±m)

Групи спостереження	НОМА-IR	HOMA-в
До лікування, n=19	16,61±1,42	22,81±1,90
15-а доба лікування
ЦД-К+ж/д, n=20	5,39±1,68	4,95±0,37*
ЦД-Г, n=10	9,45±0,72*	52,99±7,41*
ЦД-М, n=10	5,62±2,73*	21,34±2,89
ЦД-П, n=10	6,39±2,05*	12,51±1,52*
30-а доба лікування
ЦД-К+ж/д, n=20	7,20±2,68	3,90±0,62*
ЦД-Г, n=10	12,34±0,68*	44,07±6,73*
ЦД-М, n=10	5,81±2,73*	24,97±4,77
ЦД-П, n=10	2,97±0,59*	4,58±0,83*

Примітка.* - достовірні зміни між середніми значеннями даної доби і доби до лікування (р<0,05).

У групі лікування глімепіридом на 15-у добу спостерігали достовірні зміни індексу НОМА-IR з падінням показника на 65,9 % (р=0,007), а на 30-у добу - на 25,8 % (р=0,050).

Достовірне зниження індексу НОМА-IR спостерігали також під впливом лікування метформіном і піоглітазоном. На 15-у добу в групі лікування метформіном спостерігали зменшення значень індексу НОМА-IR на 66,1 % (р=0,024), а на 30-у добу - на 65,0 % (р=0,025). У групі лікування піоглітазоном індекс НОМА-IR знизився на 61,5 % (р=0,015) на п'ятнадцяту добу лікування і на 89,3 % (р<0,001) на тридцяту.

У порівнянні з 30-ю добою контрольної групи після тридцяти діб лікування глімепіридом не спостерігали достовірних змін НОМА-IR (р=0,505), на тлі метформіну - із тенденцією до зниження (р=0,062), а після додавання до їжі піоглітазону - достовірне зменшення показника на 79,9 % (р=0,014).

Між вихідними даними і результатами 15-ї та 30-ї доби спостереження у контрольній групі виявили достовірне зменшення значень індексу НОМА-в на 78,2 % (р=0,005) і на 82,9 % (р=0,004) відповідно.

Під впливом лікування глімепіридом на 15-у добу спостерігали зміни індексу НОМА-в зі зростанням показника на 132,3 % (р=0,016), а на 30-у добу - на 120,7 % (р=0,017) у порівнянні з даними до лікування.

У порівнянні з вихідними значеннями на 15-у і на 30-у добу в групі лікування піоглітазоном спостерігали достовірні зміни індексу НОМА-в зі зниженням показника на 45,1 % (р=0,031) і на 79,1 % (р<0,001) відповідно.

Лікування метформіном не призводило до змін індексу НОМА-в на 15-у і 30-у добу порівняно з даними до лікування (р=0,736 та р=0,625 відповідно).

Під впливом тридцятиденного курсу лікування глімепіридом і метформіном спостерігали достовірне зростання індексу НОМА-в у порівнянні з групою ЦД-К+ж/д 30-ї доби (р=0,013 і р=0,032 відповідно).

У порівнянні з 30-ю добою спостереження контрольної групи через тридцять діб лікування піоглітазоном не виявили достовірних змін індексу НОМА-в (р=0,597).

Аналіз кореляційних зв'язків у хворих на цукровий діабет дозволив згрупувати маркери інсулінорезистентності на специфічні і неспецифічні щодо певної тканини-мішені.

До специфічних адипоцитокінів, тобто таких, що синтезуються лише в білій жировій тканині й беруть активну участь у інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2, відносять адипонектин (Lin-Lin L. et al., 2007; Lang K., Ratke J., 2009). Вважають, що вміст адипонектину прямо корелює з рівнем ЛПВГ, зворотно - з вмістом ТГ, СРП, ФНП-б і VCAM-1 (Gyllenborg J. et al., 2001; Mantzoros C. et al., 2005; Maia-Fernandes T. et al., 2008), а також зворотно асоціюється з активністю АлТ, рівнем ІМТ (Малижев В. О. та ін., 2005; Hickman I. et al., 2007). Наші дослідження підтверджують пряму кореляцію вмісту адипонектину з рівнем ЛПВГ (r=0,351; р<0,001), а також вказують на зворотну, що наближена до достовірної відмінності з вмістом ТГ (r=-0,192; р=0,078) і активністю АлТ (r=-0,188; р=0,083). Отже, за нашими даними, кореляція рівня ІМТ з вмістом адипонектину (r=-0,115; р=0,299) була відсутня, що вказує на незалежний від маси тіла й рівня інсулінорезистентності ефект адипонектину. Окрім цього, ми встановили пряму кореляційну залежність вмісту адипонектину з рівнем глюкагону (r=0,358; р<0,001), що може бути наслідком пригнічувальної дії адипонектину на печінковий синтез глюкози (Lang K., Ratke J., 2009), і підвищення глюкагону в крові.

У нашому дослідженні показано, що рівень адипонектину прямо корелював із SHBG (r=0,485; р<0,001) і зворотно з тестостероном (r=-0,274; р=0,01). Беручи до уваги те, що синтез тестостерону залежить від фосфорилювання серину в в-ланцюгу інсулінового рецептора і що саме тому гіперандрогенія супроводжується інсулінорезистентністю, можна припустити, що адипонектин певною мірою причетний до цих процесів.

Достовірний прямий зв'язок рівня адипонектину з вмістом ЛПВГ і SHBG, а також зворотна тенденція змін активності АлТ і вмісту ТГ свідчать про печінкову тропність адипонектину, адже ЛПВГ і SHBG синтезуються в печінці. Ми спостерігали також пряму кореляцію вмісту адипонектину з активністю ЛДГ (r=0,278; р=0,009), що підтверджує наявність активації гліколізу.

Зв'язок вмісту адипонектину з рівнем VCAM-1 (r=0,354; р=0,001) може свідчити про його вплив на ендотелій, але, за нашими даними, цей кореляційний зв'язок є прямий. Пояснення цього факту може ґрунтуватися на даних про те, що в ендотелії через активацію МАРК-шляху інсулін стимулює експресію VCAM-1 (Muniyappa R. et al., 2007). У нашій роботі це підтверджується зворотною кореляцією вмісту VCAM-1 з рівнем глюкози та величиною індексу НОМА-IR. Отже, позитивна кореляція вмісту VCAM-1 з концентрацією адипонектину може вказувати на здатність адипонектину відновлювати вплив інсуліну на МАРК-шлях в ендотелії.

Не встановлено кореляції вмісту адипонектину з рівнем лептину, хоча на низку третіх показників вони діяли з протилежним ефектом (АлТ, С-пептид, інсулін).

Таким чином, показано, що адипонектин, як специфічний маркер жирової інсулінорезистентності, відіграє роль неспецифічного маркера інсулінорезистентності печінки (за даними активності АлТ і ЛДГ, вмісту SHBG, ЛПВГ, НОМА-IR) і ендотелію (вміст VCAM-1). Концентрація адипонектину зворотно корелює з гіперінсулінемією (вміст С-пептиду, інсуліну), гіперандрогенією (вміст тестостерону) і прямо - з глюкагоном.

Лептин, ще один відомий адипокін, який виділяє біла жирова тканина, регулює енергетичні витрати і контроль апетиту (Lang K., Ratke J., 2009). Вважають, що лептин безпосередньо впливає на жирову тканину, в-клітини острівців Ланґерганса, м'язи, печінку, гіпоталамус, оскільки експресія його рецепторів OB-R у цих тканинах здійснюється на біологічно значущому рівні (Kim Y.B. et al., 2000).

У нашому дослідженні констатовано прямий кореляційний зв'язок вмісту лептину з рівнем ІМТ (r=0,466; р<0,001) та прямий кореляційний зв'язок вмісту лептину з рівнем С-пептиду (r=0,510; р<0,001), інсуліну (r=0,293; р=0,009), НЕЖК (r=0,229; р=0,047), індексом НОМА-в (r=0,459; р<0,001) що, на нашу думку, вказує на лептино- й інсулінорезистентність. Адже, як відомо, за фізіологічних умов лептин пригнічує другу фазу секреції інсуліну через рецептори Ob-R, щоб запобігти подальшому “запасанню енергії” (Малишев В.О. та ін., 2005; Марчук Н.Ю., Сергієнко О.О., 2005).

Виявлено прямий кореляційний зв'язок вмісту лептину з активністю АлТ (r=0,348; р=0,001), як маркером печінкової інсулінорезистентності.

Отже, лептин, як специфічний маркер жирової інсулінорезистентності (за даними кореляції з вмістом НЕЖК, рівнем ІМТ), відіграє роль неспецифічного маркера інсулінорезистентності печінки (кореляція з активністю АлТ, ЛДГ, вмістом глюкози натще, СРП), а також маркера глюкозочутливості в-клітин острівців Ланґерганса (за даними вмісту інсуліну, С-пептиду, величиною індексу НОМА-в).

За даними багатьох досліджень, вміст резистину найчастіше стійко корелював у зворотному напрямі з вмістом загального холестерину, ЛПНГ, ЛПВГ, а також прямо з рівнем ФНП-б, СРП. Отримані результати пояснюються, зокрема, пригнічувальною дією резистину на біосинтезні властивості печінки (Barnes K.M., Miner J.L., 2009; Koch A. et al., 2009).

Виявлена нами зворотна кореляція вмісту резистину з рівнем ЛПНГ і ЛПВГ може свідчити як про зниження синтезуючих можливостей печінки, так і про її інсулінорезистентність. Крім того, нами показано прямий кореляційний зв'язок між вмістом резистину і глюкагону (r=0,212; р<0,001). Беручи до уваги той факт, що гіперглікемія підвищує експресію резистину (Gao J. et al., 2007), ймовірно, глюкагон, як гормон, що підвищує вміст глюкози, має до цього причетність.

У нашому дослідженні зафіксована пряма кореляція вмісту резистину з концентрацією тестостерону (r=0,217; р=0,049). Оскільки основою синтезу статевих гормонів є холестерин, його зворотна кореляція з вмістом резистину (r=-0,256; р=0,018) може свідчити про активацію синтезу тестостерону. Встановлена пряма кореляція між рівнем резистину і ФНП-б (r=0,223; р=0,041), що, можливо, зумовлена стимуляцією резистином утворення ФНП-б, а також пригніченням інсулінопосередкованого транспорту глюкози в адипоцити та підвищенням ФНП-б під впливом резистину (Steppan C. M. et al., 2001).

Із активністю ЛДГ вміст резистину має зворотну кореляцію (r=-0,294; p=0,006), що свідчить на користь зниження окисного фосфорилювання глюкози в печінці на тлі підвищеного резистину.

Таким чином, резистин, як специфічний маркер жирової інсулінорезистентності, відіграє роль неспецифічного маркера інсулінорезистентності печінки (за даними вмісту ЛПНГ, ЛПВГ, загального холестерину, активності ЛДГ).

Сьогодні відомо, що надмір жирових відкладень піддається некрозу й апоптозу, запускаючи процеси запалення, та сприяє інсулінорезистентності (Finucane F.M. et al., 2009). До цього причетні цитокіни, зокрема ФНП-б, який відіграє роль міжклітинного комунікатора.

У нашому дослідженні виявлено прямий зв'язок між рівнями ФНП-б і резистину (r=0,223; p=0,041). Пряма кореляція між вмістом ФНП-б і СРП (r=0,222; p=0,006) підтверджує участь цитокіну в процесах запалення. Негативна кореляція ФНП-б з VCAM-1 (r=-0,246; p=0,024) може свідчити на користь інгібуючого впливу ФНП-б на дію інсуліну через МАРК-шлях у ендотелії.

Отже, ФНП-б, як специфічний маркер жирової інсулінорезистентності, відіграє роль неспецифічного маркера інсулінорезистентності ендотелію (за даними вмісту VCAM-1) та печінки (за даними визначення ЛПВГ, СРП). Водночас зростання рівня ФНП-б асоціюється з підвищеним вмістом С-пептиду.

Вважається, що за умови інсулінорезистентності ліпоцитів активується глюкагонзалежна ліпаза, що призводить до підвищення вмісту ТГ в крові (Cnop M. et al., 2003). У нашому дослідженні отримано пряму кореляцію вмісту ТГ з рівнем інсуліну (r=0,285; р<0,001), а також зворотну - з вмістом глюкагону (r=-0,252; р=0,019), що суперечить активації глюкагонзалежної ліпази у хворих. Вміст ТГ і НЕЖК прямо корелював з рівнем С-пептиду (r=0,284; р<0,001), інсуліну (r=0,285; р<0,001), глюкози (r=0,237; р=0,003), HbA1c (r=0,165; р=0,041), величиною індексу НОМА-IR (r=0,468; р<0,001) і вмістом загального холестерину (r=0,547; р<0,001). Виявлено зворотну кореляцію між вмістом ТГ і VCAM-1 (r=-0,230; р=0,034).

Таким чином, ТГ, як продукт ліполізу, слід віднести до специфічних маркерів інсулінорезистентності жирової тканини. Водночас, із огляду на дані кореляції з індексом НОМА-IR, вмістом загального холестерину і глюкози натще, ТГ можна розглядати як неспецифічний маркер інсулінорезистентності печінки. Кореляційні зв'язки із вмістом VCAM-1 та рівнем МАУ дають змогу припустити, що ТГ - маркер ендотеліальної інсулінорезистентності. Зростання рівня ТГ у крові асоціюється з гіперінсулінемією (за даними визначення С-пептиду, інсуліну), гіпоглюкагонемією.

Встановлено, що НЕЖК, як тестостерон та ФНП-б, фосфорилюють серин на субстраті інсулінового рецептора 1, інактивують і блокують подальшу дію інсуліну, що є підґрунтям розвитку інсулінорезистентності (Gyllenborg J. et al., 2001; Gutierrez D.A. et al., 2009). Окрім цього, посилений ліполіз спричиняє підвищення рівня НЕЖК та зростання його інтрапортального потоку, призводячи до появи печінкової інсулінорезистентності (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000). На підтвердження цього зв'язку ми спостерігали пряму кореляцію вмісту НЕЖК із активністю АлТ (r=0,318; р=0,001) і зворотну - з вмістом ЛПВГ (r=-0,222; р=0,027).

Виявлена пряма кореляція між вмістом НЕЖК і рівнем С-пептиду (r=0,282; р=0,004), інсуліну (r=0,239; р=0,017), лептину (r=0,229; р=0,047) і величиною індексу НОМА-в (r=0,331; р<0,001). Підвищення рівня НЕЖК не характерне для адекватної дії лептину на жирову тканину, а тому свідчить про лептинорезистентність. Тому вважаємо, що одночасне зростання в крові рівнів НЕЖК і лептину, що спостерігали у нашому дослідженні, відбувається за рахунок ліполізу, оскільки лептин - продукт ліпоцитів. Відомо також, що ліполіз посилюється за умови жирової інсулінорезистентності (Gyllenborg J. et al., 2001; Залесский В.Н., Великая Н.В., 2004)

Таким чином, пряма кореляція вмісту НЕЖК із активністю АлТ і зворотна з вмістом ЛПВГ (прояви інсулінорезистентної печінки) на тлі зростання лептину (ліполіз унаслідок інсулінорезистентності жирової тканини) свідчить про те, що НЕЖК можна вважати специфічним маркером жирової інсулінорезистентності та неспецифічним маркером інсулінорезистентності тканини печінки, а пряма кореляція вмісту НЕЖК із вмістом С-пептиду, інсуліну та величиною індексу НОМА-в обумовлена стимуляцією в-клітин острівців Ланґерганса.

Надмір жирових відкладень піддається некрозу і апоптозу, запускаючи процеси запалення, сприяючи інсулінорезистентності (Finucane F.M. et al., 2009). За умов запалення підвищується синтез глобуліну гострої фази - СРП. Виявлена пряма кореляція вмісту СРП з рівнем інсуліну (r=0,204; р=0,012), С-пептиду (r=0,291; р<0,001), індексом НОМА-в (r=0,256; р=0,001) та НОМА-IR (r=0,174; р=0,033), з величиною ІМТ (r=0,162; р=0,051), що дає змогу розглядати СРП як маркер гіперінсулінемії та інсулінорезистентності. Той факт, що рівень СРП не корелює з вмістом глюкози натще, свідчить про те, що прозапальний статус на етапах розвитку цукрового діабету типу 2 може поєднуватись з евглікемічною інсулінорезистентністю (Festa A., Haffner S. M., 2005). Також виявлено зв'язок рівня СРП з дисліпідемією: констатовано пряму кореляцію вмісту СРП з вмістом ЛПНГ (r=0,171; р=0,038).