Патогенетичні мішені інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2 та шляхи її корекції

Існує значна кількість доказів, що запалення запускає розвиток інсулінорезистентності, цукровий діабет типу 2 і атеросклероз (Capuzzi D., Freeman J., 2007). Нами встановлена пряма кореляція рівня СРП з вмістом ФНП-б (r=0,222; р=0,006), який, як вважається, є ініціатором синтезу СРП (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001; Кравчун Н.О., 2005). Встановлено також прямий зв'язок між рівнем СРП і вмістом лептину (r=0,205; р=0,070), що поряд із даними кореляції рівня СРП з величиною ІМТ (r=0,162; р=0,050) свідчить про зв'язок СРП із жировою тканиною. Той факт, що безпосереднім стимулятором синтезу СРП є ФНП-б і що рівень СРП прямо корелює з ІМТ і вмістом лептину, дає підставу стверджувати, що СРП слід вважати маркером жирової інсулінорезистентності.

Тому СРП, як маркер системного запалення, що синтезується у печінці та макрофагах, може відігравати роль специфічного маркера інсулінорезистентності печінки (за даними зв'язку із вмістом ЛПНГ, загального холестерину, величиною індексу НОМА-IR), неспецифічного маркера інсулінорезистентності жирової тканини (за даними зв'язку з вмістом лептину, ФНП-б, величини ІМТ) та ендотелію (згідно зв'язку з вмістом МАУ). Підвищення рівня СРП супроводжується підвищенням чутливості в-клітин острівців Ланґерганса до глюкози (згідно зв'язку з індексом НОМА-в) та гіперінсулінемією (за даними зв'язку з вмістом С-пептиду, інсуліну).

АлТ розглядають як маркер печінкової інсулінорезистентності (Sattar N., 2005). У нашому дослідженні констатовано пряму кореляцію активності АлТ з рівнем HbA1c (r=0,146; р=0,072) і зворотну - з вмістом адипонектину (r=-0,188; р=0,083), що вказує на зв'язок активності АлТ з інсулінорезистентністю. Достовірна пряма кореляція активності АлТ з вмістом лептину (r=0,348; р=0,001) і НЕЖК (r=0,318; р=0,001) виразно підтверджує зв'язок підвищеної активності АлТ із жировою інсулінорезистентністю. Ми припускаємо, що певним чином АлТ спричинює пригнічення активності ліпопротеїнліпази, що у свою чергу призводить до пригнічення акумуляції тригліцеридів у жировій тканині й слугує поясненням виявленої достовірної зворотної кореляції активності АлТ з рівнем ІМТ (r=-0,191; р=0,019).

Крім того, між активністю АлТ і вмістом ЛПВГ (r=-0,315; р<0,001) та ЛПНГ (r=-0,336; р<0,001) виявлено зворотний зв'язок. Вражає виразна подібність зв'язків цих показників із резистином, що обумовлена його пригнічувальним впливом на процеси біосинтезу в печінці. Ми схильні дотримуватись цього трактування й стосовно активності АлТ в крові. Зв'язок рівнів активності АлТ з вмістом тестостерону (r=0,255; р=0,016) та холестерину (r=-0,365; р<0,001) також був подібний взаємозв'язку вмісту тестостерону, холестерину з резистином. Така особливість змін активності АлТ і вмісту резистину та інших показників виявлена вперше.

Таким чином, враховуючи пряму кореляцію активності АлТ з рівнем HbA1c і вмістом тестостерону (зв'язок з гіперглікемією і/або інсулінорезистентністю) й зворотну кореляцію з вмістом ЛПНГ, ЛПВГ і холестерину, можна стверджувати, що АлТ є специфічним маркером інсулінорезистентності тканини печінки та неспецифічним - жирової тканини (за даними зв'язку з рівнем лептину, адипонектину, НЕЖК) на тлі зниження величини ІМТ.

Підвищення вмісту глюкози натще як активація глюконеогенезу в печінці є більш виразним за умов її інсулінорезистентності. У цьому відношенні, показовим є прямий зв'язок між вмістом глюкози натще та вмістом лактату (r=0,243; р=0,085) і зворотний із активністю ЛДГ (r=-0,253; р=0,001). Адже що активніша ЛДГ в печінці, то ефективнішим є перетворення лактату на піруват. Це, у свою чергу, зменшує пул лактату в крові та ресурс для глюконеогенезу в печінці.

Зворотний зв'язок між рівнем лептину і глюкози натще (r=-0,256; р=0,023) свідчить про те, що лептин, виявляючи інсулінсенсибілізуючу дію, посилює утилізацію глюкози м'язами і зменшує інсулінорезистентність печінки. У нашому дослідженні рівень VCAM-1 зворотно корелював із вмістом глюкози (r=-0,261; р=0,016), що не збігається з даними інших авторів (Deepa R. et al., 2006).

Пряма кореляція вмісту адипонектину із рівнем VCAM-1 (r=0,354; р=0,001), яку ми спостерігали, може бути обумовлена тим, що в ендотелії через активацію інсулінзалежного МАРК-шляху інсулін стимулює експресію VCAM-1 (Muniyappa R., Quon M.J., 2007; Muniyappa R. et al., 2007). Позитивна кореляція вмісту VCAM-1 і адипонектину може вказувати на здатність адипонектину відновлювати вплив інсуліну на МАРК-шлях у ендотелії або посилювати його.

Важливе значення ролі VCAM-1 у розвитку інсулінорезистентності випливає з наших даних про зворотну кореляцією з рівнем глюкози (r=-0,261; р=0,016) й індексом НОМА-IR (r=-0,220; р=0,044) та між рівнями VCAM-1 і HbA1c (r=-0,213; р=0,050), що служить додатковим доказом неоднозначності ролі VCAM-1 при цукровому діабеті типу 2.

Ми спостерігали зворотну кореляцію вмісту VCAM-1 із рівнем ТГ (r=-0,230; р=0,034) та вмістом ФНП-б (r=-0,246; p=0,024), що може свідчити про участь VCAM-1 в процесі компенсації. Позитивна кореляція рівня VCAM-1 із вмістом SHBG (r=0,650; р=0,001), який синтезується печінкою, є додатковим тому підтвердженням, в зв'язку з тим, що підвищення рівня SHBG зменшує рівень вільного тестостерону в крові.

Виявлено пряму кореляцію між вмістом VCAM-1 і активністю ЛДГ (r=0,235; р=0,031), що, на нашу думку, поряд зі зворотною кореляцією вмісту VCAM-1 з рівнем глюкози натще, HbA1c та індексом НОМА-IR, може свідчити про підвищену ефективність гліколізу в м'язах і печінці.

Беручи до уваги, що VCAM-1 синтезується в ендотелії під впливом інсуліну, зміни її рівня в крові можна вважати специфічними щодо ендотеліальної інсулінорезистентності і розглядати як неспецифічний маркер інсулінорезистентності печінки (згідно даних зв'язку із рівнем глюкози натще, SHBG, величиною НОМА-IR, активністю ЛДГ) та жирової тканини (зворотна кореляція з вмістом ТГ, ФНП-б та пряма з вмістом адипонектину). Зростання рівня VCAM-1 пов'язано зі зниженням величини HbA1c.

Виявлена значна кількість кореляцій досліджуваних показників з рівнем МАУ, яку сьогодні вважають маркером генералізованого судинного ураження. МАУ може вважатися маркером ендотеліальної дисфункції при цукровому діабеті типу 2 (Deckert T. et al., 1989; Lim S. et al., 1999; Beijers H.J. et al., 2009), оскільки відображає системне трансваскулярне просочування альбуміну. У хворих на цукровий діабет типу 2 виявлено кореляцію вмісту СРП з МАУ і макроальбумінурією (Navarro J.F. et al., 2006; Stehouwer C.D., Smulders Y.M., 2006).

Ми спостерігали пряму кореляцію між вмістом СРП і МАУ (r=0,387; р=0,021). Пряма кореляція МАУ з ТГ (r=0,311; р=0,065) і з рівнем загального холестерину (r=0,299; р=0,075) вказує на її зв'язок з жировою інсулінорезистентністю. Крім того, пряма кореляція МАУ з вмістом С-пептиду (r=0,327; р=0,047), глюкози натще (r=0,477; р=0,002), HbA1c (r=0,309; р=0,066), сечової кислоти (r=0,822; р=0,087) і величиною індексу НОМА-IR (r=0,461; р=0,004), свідчить про наявність чіткого зв'язку МАУ з інсулінорезистентністю та гіперінсулінемією. Отже, сечова кислота може бути маркером інсулінорезистентності, оскільки прямо корелює з індексом НОМА-IR (r=0,564; р=0,004).

Враховуючи чіткий зв'язок МАУ з показниками гіперінсулінемії, інсулінорезистентності (згідно зв'язку з вмістом С-пептиду, сечової кислоти, рівнем HbA1c та індексом НОМА-IR,), пропонуємо розглядати МАУ не лише як специфічний маркер ендотеліальної дисфункції, але й як неспецифічний маркер інсулінорезистентності тканини печінки (за даними зв'язку із вмістом глюкози натще, загального холестерину, СРП, індексом НОМА-IR) і жирової тканини (за даними зв'язку із вмістом ТГ).

Як відомо, діабетична нефропатія є проявом системної мікроваскулярної патології при цукровому діабеті типу 2. Гіперглікемія призводить до хронічної гіперфільтрації та підвищення ШКФ. Виявлена нами пряма кореляція між ШКФ та індексом НОМА-IR (r=0,346; p=0,024) свідчить про безпосередню причетність цього показника до інсулінорезистентності. Прямий зв'язок ШКФ із рівнем тестостерону (r=0,755; p<0,001) опосередковано це підтверджує, оскільки відомо, що інсулінорезистентність супроводжує гіперандрогенію.

Деякі дослідники не виявили жодних кореляційних зв'язків між ШКФ та НОМА-IR (Salazar M. R. et al., 2009) або фіксували зворотну кореляцію між ними (De Cosmo S. et al., 2006). Така розбіжність отриманих даних пояснюється різним рівнем ШКФ у дослідженні. Ми спостерігали гіперфільтрацію, тобто середній рівень її становив понад 90 мл/хв, тоді як у наведених вище дослідженнях включали хворих із ШКФ < 40-50 мл/хв.

За умов гіперінсулінемії посилюється ШКФ. Підтвердженням цього факту слугує пряма кореляція між величиною ШКФ і рівнем С-пептиду (r=0,424; p=0,004) та кореляція між ШКФ та ІМТ (r=0,366; p=0,015), що нами виявлена. Встановлена зворотна кореляція ШКФ з вмістом ЛПВГ (r=-0,351; p=0,022), з активністю ЛДГ (r=-0,335; p=0,032) і рівнем ЛПНГ (r=-0,262; p=0,093), дає змогу розглядати ШКФ як маркер інсулінорезистентності тканини печінки, а пряма кореляція з вмістом лактату (r=0,644; p=0,005) - як маркер м'язової інсулінорезистентності.

Беручи до уваги патогенетичне підґрунтя зростання ШКФ, пропонуємо розглядати цей лабораторний показник як неспецифічний маркер ендотеліальної інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2, а також інсулінорезистентності м'язової тканини (зв'язок з вмістом лактату) і печінки (згідно даних зв'язку з індексом НОМА-IR, вмістом ЛПНГ, ЛПВГ, активністю ЛДГ). Зростання ШКФ пов'язано з гіперінсулінемією (зв'язок з рівнем С-пептиду, інсуліну) та гіперандрогенією (зв'язок з рівнем тестостерону).

У печінці переважає утворення пірувату з лактату, а у м'язах - навпаки. Зворотна кореляція активності ЛДГ з вмістом глюкози натще (r=-0,253; р=0,001) та з величиною HbA1c (r=-0,174; р=0,032) підтверджує причетність активності ЛДГ до зменшення субстрату для глюконеогенезу в печінці, оскільки активність м'язової ЛДГ прямо корелює з рівнем глюкози (Oberbach A. et al., 2006).

У наших дослідженнях спостерігали прямий кореляційний зв'язок активності ЛДГ з індексом НОМА-в (r=0,259; р=0,032) та рівнем С-пептиду (r=0,222; р=0,006), що пояснює зниження вмісту глюкози і HbA1c, описаних вище. Не виключена й причетність ЛДГ до підвищення чутливості в-клітин острівців Ланґерганса до глюкози. Активність ЛДГ прямо корелювала з вмістом адипонектину (r=0,278; р=0,009), що підтверджує їх однакову спрямованість щодо пригнічення печінкового синтезу, враховуючи той факт, що адипонектин пригнічує глюконеогенез (Lang K., Ratke J., 2009). Позитивна кореляція вмісту лептину з активністю ЛДГ (r=0,235; р=0,037) може свідчити про інсуліноподібну властивість лептину підвищувати внутрішньоклітинне окиснення глюкози, а зворотна кореляція активності ЛДГ з вмістом резистину (r=-0,294; p=0,006), навпаки, - про зниження окисного фосфорилювання глюкози на тлі підвищеного вмісту резистину.

Виявлена нами пряма кореляція активності ЛДГ з вмістом ЛПНГ, ЛПВГ, загального холестерину вказує на сприяння синтезуючим властивостям печінки, що відрізняється від отриманих кореляційних зв'язків резистину, які виявилися зворотними. Крім того, зворотна кореляція активності ЛДГ з рівнем тестостерону опосередковано вказує на їх участь в процесах розвитку інсулінорезистентності.

Таким чином, є підстави розглядати показник активності ЛДГ як специфічний маркер інсулінорезистентності тканини печінки (згідно зв'язку з вмістом ЛПВГ, ЛПНГ, загального холестерину, глюкози натще), а також як неспецифічний маркер інсулінорезистентності ендотелію (за даними зв'язку з рівнем VCAM-1) та жирової тканини (згідно зв'язку з вмістом адипонектину, лептину, резистину). Активність ЛДГ прямо корелювала з вмістом С-пептиду, індексом НОМА-в та зворотно - з величиною HbA1c і тестостерону.

Відомо, що в процесі патогенетичного розвитку цукрового діабету типу 2 насамперед страждає процес захоплення глюкози м'язовою тканиною, пізніше втрачається глікогенсинтезна здатність печінки і в кінцевому підсумку посилюється ліполіз у жировій тканині. Спочатку інсулінорезистентність спричиняє нездатність м'язів акумулювати глюкозу, а відтак призводить до виділення в кров лактату і активацію глюконеогенезу. Поступовий розвиток інсулінорезистентності печінки спричиняє гіперглікемію натще. Тому рівень глюкози натще передусім сигналізує про ступінь інсулінорезистентності м'язів.

У наших дослідженнях спостерігали пряму кореляцію НОМА-IR з вмістом глюкози натще (r=0,309; р<0,001), HbA1c (r=0,165; р=0,042), інсуліну (r=0,819; р<0,001), С-пептиду (r=0,635; р<0,001) і величиною ІМТ (r=0,265; р=0,001). Зв'язок величини індексу НОМА-IR із судинними змінами підтверджується прямою кореляцією з рівнем МАУ (r=0,461; р=0,004) та ШКФ (r=0,346; р=0,024). Відношення індексу НОМА-IR до змін функції печінки і прозапального статусу засвідчено його прямою кореляцією з вмістом ЛПНГ (r=0,211; р=0,009), загального холестерину (r=0,399; р<0,001) та з СРП (r=0,174; р=0,033). Пряма кореляція НОМА-IR із рівнем лактату (r=0,431; р=0,001) вказує на стан м'язової інсулінорезистентності.

Нами виявлено зворотну кореляцію величини індексу НОМА-IR із рівнем VCAM-1 (r=-0,220; р=0,044) і пряму кореляція з індексом НОМА-в (r=0,258; р=0,001). Тому, індекс НОМА-IR можна розглядати як специфічний маркер печінкової інсулінорезистентності (пряма кореляція із вмістом загального холестерину, глюкози натще, СРП, ЛПНГ, сечової кислоти), а також як неспецифічний маркер м'язової (пряма кореляція з вмістом лактату), ендотеліальної (згідно з даними зв'язку з рівнем МАУ, ШКФ, VCAM-1) та жирової інсулінорезистентності (за даними зв'язку з вмістом ТГ, адипонектину). Зростання величини індексу НОМА-IR вказує на гіперінсулінемію і гіперглікемію.

У нашому дослідженні рівні С-пептиду й інсуліну прямо корелювали з рівнями НЕЖК (r=0,282; р=0,004), ТГ (r=0,285; р<0,001), загального холестерину (r=0,208; р=0,009), СРП (r=0,291; р<0,001), величиною ІМТ (r=0,467; р<0,001), індексами НОМА-IR (r=0,635; р<0,001) і НОМА-в (r=0,476; р<0,001), вмістом сечової кислоти (r=0,684; р<0,001), лептину (r=0,510; р<0,001), ШКФ (r=0,424; р=0,004), а також зворотно з вмістом глюкози (r=-0,173; р=0,031), рівнями HbA1c (r=-0,263; р<0,001), ЛПВГ (r=-0,246; р=0,002), адипонектину (r=-0,212; р=0,051) і глюкагону (r=-0,264; р<0,013).

Виявлені прямі кореляції вмісту С-пептиду з рівнями ЛПНГ (r=0,149; р=0,065), ФНП-б (r=0,158; р=0,053) та МАУ (r=0,327; р=0,047). У зв'язку з тим, що у відповідь на високий вміст ФНП-б інсулін і, більшою мірою, С-пептид через активацію NF-кB посилюють утворення TRAF2-протеїну та пригнічують апоптоз, індукований ФНП-б (Al-Rasheed N.M. et al., 2006), то виявлене нами підвищення вмісту С-пептиду потрібно розглядати як компенсаторний ефект, що запобігає апоптозу в клітинах ниркових канальців.

Крім того, встановлено пряму кореляційну залежність вмісту С-пептиду з активністю ЛДГ (r=0,222; р=0,006), а інсуліну з рівнем лактату (r=0,374; р=0,006). Прямий зв'язок між вмістом С-пептиду і активністю ЛДГ можна розцінювати як активацію гліколізу в печінці, оскільки активність ЛДГ прямо корелювала з рівнем С-пептиду і зворотно - з рівнем глюкози натще. Прямий кореляційний зв'язок між вмістом інсуліну і лактату вказує на інсулінорезистентність, оскільки за фізіологічних умов інсулін посилює утилізацію глюкози.

У наших дослідженнях виявлені прямі кореляційні взаємозв'язки вмісту С-пептиду з рівнями ІМТ, НЕЖК, ТГ, ФНП-б, лептину та зворотний з вмістом адипонектину, що може характеризувати С-пептид як маркер жирової інсулінорезистентності. Прямий зв'язок між вмістом С-пептиду та рівнями загального холестерину, СРП, ЛПНГ, активністю ЛДГ, величиною індексу НОМА-IR і зворотний із вмістом ЛПВГ свідчать про те, що С-пептид можна розглядати ще й як маркер печінкової інсулінорезистентності. Зростання вмісту С-пептиду може вказувати на ендотеліальну інсулінорезистентність, оскільки він прямо корелює з ШКФ, МАУ.

Аналізуючи кореляційні зв'язки різних показників у дослідах на тваринах, ми виявили ті ж самі закономірності стосовно напрямку і виразності їх змін у порівнянні з клінічними дослідженнями.

В експериментальних дослідженнях були встановлені й варіанти кореляційних зв'язків, які не спостерігали в клінічному дослідженні. А саме, пряму кореляцію між вмістом загального холестерину і ЛПНГ (r=0,828; p<0,001), між вмістом глюкози натще і активністю АлТ (r=0,334; p=0,027), зворотну кореляцію вмісту ЛПВГ з рівнем HbA1c (r=-0,465; p=0,001), вмістом ЛПНГ (r=-0,334; p=0,026) і пряму залежність із вмістом ТГ (r=0,301; p=0,047). Вміст ТГ прямо корелював з активністю АлТ (r=0,406; p=0,006). Вміст лептину мав зворотну кореляцію з рівнем HbA1c (r=-0,402; p=0,001).

Аналіз кореляційних зв'язків у наших дослідженнях дав змогу з'ясувати прогностичне значення кожного маркера інсулінорезистентності щодо певної патогенетичної мішені й виокремити особливості впливу гіпоглікемічних препаратів на досліджувані маркери інсулінорезистентності.

Опрацювання особливостей впливу досліджуваних препаратів на патогенетичні мішені інсулінорезистентності з урахуванням динаміки зрушень окремих маркерів інсулінорезистентності дало змогу розробити схему вибору лікування хворих на цукровий діабет типу 2 (рис. 1).

Рис. 1. Cхема вибору гіпоглікемічного препарату залежно від змін лабораторних показників інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет типу 2

У схему не введено VCAM-1, оскільки отримані результати свідчать про те, що будь-який із досліджуваних препаратів підвищує її вміст у крові. Питання впливу піоглітазону, метформіну і глімепіриду на рівень VCAM-1 залишається дискусійним. Проведений нами кореляційний аналіз показав існування прямого зв'язку між адипонектином і VCAM-1 (r=0,4; р=0,001). Пояснення цього факту може ґрунтуватися на тому, що в ендотелії через активацію МАРК-шляху інсулін стимулює експресію VCAM-1 (Muniyappa R. et al., 2007). Це підтверджується отриманим у наших дослідженнях зворотним кореляційним зв'язком між VCAM-1 з вмістом глюкози і величиною індексу НОМА-IR. Позитивна кореляція VCAM-1 з рівнем адипонектину може свідчити про здатність адипонектину відновлювати вплив інсуліну на МАРК-шлях в ендотелії під впливом піоглітазону й глімепіриду більшою мірою, ніж метформіну.

Підсумовуючи вплив використаних у дослідженні препаратів на ту чи іншу мішень інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2, можемо стверджувати, що метформін зменшує інсулінорезистентність тканини печінки (за даними вмісту глюкози натще, індексу НОМА-IR) і жирової тканини (згідно змін рівня адипонектину, лептину). Піоглітазон теж обмежує інсулінорезистентність жирової тканини (відповідно до впливу на вміст адипонектину, ФНП-б, ТГ), тканини печінки (на тлі змін вмісту ЛПНГ, СРП, активності АлТ,) і м'язової тканини (за даними рівня лактату, величиною індексу НОМА-IR).

Підвищення вмісту адипонектину знижує ендотеліальну інсулінорезистентність. Глімепірид впливає на рівень ФНП-б і сприяє зменшенню інсулінорезистентності жирової тканини, а також інсулінорезистентності печінки й ендотелію. Крім того, глімепірид підвищує чутливість в-клітин підшлункової залози до глюкози (за даними величини індексу НОМА-в), але, на відміну від інших секретагогів, не підвищує рівень С-пептиду й інсуліну.

Таким чином, на підставі результатів клініко-експериментальних досліджень маркерів різних тканин-мішеней інсулінорезистентності та з урахуванням патогенетичних механізмів їх взаємозв'язків у процесі змін інсулінорезистентності під впливом диференційованого лікування цукрознижувальними препаратами запропоновано тактику індивідуалізації та оптимізації лікування хворих на цукровий діабет типу 2.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено нове вирішення важливої науково-практичної проблеми підвищення ефективності лікування хворих на цукровий діабет типу 2 шляхом з'ясування закономірностей формування інсулінорезистентності на етапах розвитку захворювання та особливостей її змін під впливом цукрознижувальних препаратів (метформіну, піоглітазону, глімепіриду), які діють на різні ланки патогенезу цукрового діабету типу 2, встановлення взаємозв'язків між маркерами інсулінорезистентності й розробки на цій основі схеми раціонального вибору антидіабетичних засобів для її корекції.

1. Специфічними маркерами інсулінорезистентності першого порядку для жирової тканини є адипонектин, лептин, резистин, неетерифіковані жирні кислоти, фактор некрозу пухлин б і тригліцериди; для печінки - С-реактивний протеїн, аланінамінотрансфераза, індекс НОМА-IR, загальний холестерин, ліпопротеїди низької густини, лактатдегідрогеназа; для ендотелію - судинна адгезивна молекула 1 та мікроальбумінурія; для м'язової тканини - лактат.

2. Неспецифічними маркерами інсулінорезистентності другого порядку є: індекс НОМА-IR - для жирової і м'язової тканини та ендотелію; лактатдегідрогеназа - для жирової тканини й ендотелію; мікроальбумінурія - для жирової тканини і печінки; судинна адгезивна молекула 1 - для жирової і м'язової тканини та печінки; аланінамінотрансфераза - для жирової тканини; С-реактивний протеїн - для жирової тканини й ендотелію; адипонектин - для печінки, м'язової тканини й ендотелію; неетерифіковані жирні кислоти - для печінки; фактор некрозу пухлин б і тригліцериди - для печінки й ендотелію; резистин і лептин - для печінки й м'язової тканини; швидкість клубочкової фільтрації - для печінки та м'язової тканини й ендотелію.

3. Існує зворотний кореляційний зв'язок між вмістом судинної адгезивної молекули 1 і рівнем глюкози натще (r=-0,261; р=0,02) та індексом НОМА-IR (r=-0,220; р=0,04), а також прямий кореляційний зв'язок з концентрацією адипонектину (r=0,354; р=0,001), що свідчить про здатність адипонектину відновлювати вплив інсуліну на МАРК-шлях в ендотелії і завдяки цьому підвищувати рівень судинної адгезивної молекули 1.

4. У тварин з низькодозовим стрептозотоциновим діабетом у поєднанні з дієтою, збагаченою високим вмістом вуглеводів і жирів, глімепірид підвищує вміст С-пептиду упродовж 30 діб лікування (р=0,030), а вміст інсуліну - лише впродовж перших 15 діб (р=0,002), метформін знижує вміст лептину (р=0,005). При цьому, якщо піоглітазон знижує індекс НОМА-IR, то метформін і глімепірид підвищують індекс НОМА-в на 45-ту добу експерименту.

5. Виявлене зниження вмісту інсуліну під впливом піоглітазону на тлі відсутності змін рівня С-пептиду свідчить про периферійне зв'язування інсуліну з рецепторами, призводячи до його зменшення в крові, що підтверджено позитивним впливом піоглітазону на низку периферійних маркерів інсулінорезистентності (адипонектин, тригліцериди, фактор некрозу пухлин б, С-реактивний протеїн, аланінамінотрансфераза, ліпопротеїни низької густини, лактатдегідрогеназа). Цей ефект піоглітазону суттєво перевершує ефект метформіну щодо впливу на адипонектин, лептин і глюкозу натще.

6. Піоглітазон і глімепірид призводять до підвищення вмісту судинної адгезивної молекули 1, з рівня 987±202 нг/мл до 1659±217 нг/мл (р=0,030) і 2133±264 нг/мл (р=0,001) відповідно, що свідчить про їх вплив на ендотеліальну інсулінорезистентність.

7. Зменшення величин індексу НОМА-IR під дією метформіну відбувається за рахунок зниження вмісту глюкози натще, а під впливом піоглітазону - внаслідок зменшення рівня інсуліну, тобто на тлі дії метформіну виявляється печінкова складова індексу НОМА-IR щодо контролю інсуліном глюконеогенезу, а на тлі піоглітазону - за рахунок впливу на м'язову і жирову інсулінорезистентність.

8. Метформін призводить до підвищення вмісту глюкагону від значення 0,95±0,07 нг/мл до рівня 1,22±0,11 нг/мл (р=0,040), при цьому зростання вмісту глюкагону асоціюється з підвищенням рівня лактату, зниженням активності лактатдегідрогенази і вмісту глюкози натще.

9. С-пептид виявляє самостійну роль в патогенезі цукрового діабету типу 2, оскільки повторюючи кореляційні зв'язки інсуліну додатково прямо корелює з активністю лактатдегідрогенази (r=0,222; p=0,006), величиною мікроальбумінурії (r=0,327; p=0,04) і вмістом фактора некрозу пухлин б (r=0,158; p=0,050). Характерною особливістю інсуліну на відміну від С-пептиду є пряма кореляція з вмістом лактату (r=0,374; p=0,005).

10. За результатами клініко-експериментальних досліджень впливу різних за механізмами дії цукрознижувальних препаратів на патогенетичні мішені інсулінорезистентності розроблено та запропоновано схему вибору корекції інсулінорезистентності у хворих на цукровий діабет типу 2. При підвищених рівнях адипонектину та/або індексу НОМА-IR та/або лактату та/або при зниженій активності лактатдегідрогенази необхідно робити вибір між метформіном і піоглітазоном. Якщо при цьому підвищений рівень лептину, то препаратом вибору є метформін, а якщо підвищений рівень глюкагону - піоглітазон. При підвищеній активності аланінамінотрансферази та/або рівня тригліцеридів та/або ліпопротеїдів низької густини та/або фактора некрозу пухлин б та/або С-реактивного протеїну та/або інсуліну слід призначити піоглітазон. В разі підвищення рівня індексу НОМА-в та/або якщо рівень С-пептиду знаходиться на нижній межі норми, доцільно обирати глімепірид.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ праць ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Семіотика та основні принципи діагностики ендокринних захворювань / Я. І. Томашевський, Є. В. Плєшанів, О. П. Кіхтяк, Н. С. Красна // Мітохондріальний діабет. Піровиноградний діабет. Цукровий діабет. - Львів, 2003. - С. 27-46. (Здобувачем самостійно опрацьовано анамнестичну частину розділу, здійснено пошук та аналіз літератури, участь у формуванні висновків та написанні розділу).

Кіхтяк О. П. Патогенетичне лікування цукрового діабету типу 2 / О. П. Кіхтяк. - К.: Софія-А, 2006. - 161 с.

Кіхтяк О. П. Перспективи вивчення змін показників гліколізу та гліконеогенезу в умовах цукрового діабету під впливом галенових форм лікарських рослин / О. П. Кіхтяк, О. В. Сафонова, М. Є. Гоцко // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2002. - № 2 (18). - С. 121-122. (Здобувачем здійснено пошук та аналіз літератури, участь у формулюванні висновків, написанні статті).

Сафонова О. В. Ультраструктура кровоносних капілярів плацентарного бар'єру при цукровому діабеті / О. В. Сафонова, О. П. Кіхтяк, М. Є. Гоцко // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2002. - № 3. - С. 74-76. (Здобувачем здійснено пошук та аналіз літератури, участь у формулюванні висновків, написанні статті).

Кіхтяк О. П. Можливості відтворення цукрового діабету в експерименті / О. П. Кіхтяк, Н. В. Скрипник // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2004. - № 2 (26). - С. 118-120. (Здобувачем здійснено пошук та аналіз літератури, описано можливі варіанти експериментальних моделей (алоксановий, стрептозотоциновий), деталізовано і апробовано методику алоксанового діабету, що імітує інсулінову недостатність у хворих на важкий ЦД-2, сформульовано висновки, написано статтю).

Кіхтяк О. П. Біохімічні механізми розвитку макроангіопатій при цукровому діабеті / О. П. Кіхтяк, А. Т. Кіхтяк // Український бальнеологічний журнал. - 2004. - № 2. - С.110-113. (Здобувачем здійснено пошук та аналіз літератури за темою статті, виокремлено основні біохімічні особливості в патогенезі розвитку макроангіопатій при цукровому діабеті типу 2, обґрунтовано роль гіперінсулінемії, сформульовано висновки, написано статтю).

Ранні механізми змін в патогенезі цукрового діабету та перспективи їх корекції / О. П. Кіхтяк, О. В. Сафонова, А. М. Урбанович, Н. В. Скрипник, Х. А. Кіхтяк // Вісник наукових досліджень. - 2004. - № 4 (37). - С. 66-67. (Здобувачем здійснено пошук та аналіз літератури, виокремлено основні патогенетичні принципи лікування ранніх проявів цукрового діабету типу 2, сформульовано висновки, написано статтю).

Кіхтяк О. П. Патохімічні механізми розвитку ангіопатій при цукровому діабеті / О. П. Кіхтяк, А. Т. Кіхтяк // Серце і судини. - 2005. - № 3 (11). - С. 105-109. (Здобувачем здійснено пошук та аналіз літератури, згруповано маркери, характерні для мікро- і макроангіопатій при цукровому діабеті типу 2, обґрунтовано роль гіперглікемії в розвитку ангіопатій, сформульовано висновки, написано статтю).

Кіхтяк О. П. Синдром інсулінорезистентності за цукрового діабету типу 2 та можливості його корекції / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - № 3 (16). - С. 53-57.

Інсулінотерапія у лікуванні цукрового діабету 2 типу / О. В. Сафонова, О. П. Кіхтяк, А. М. Урбанович, М. Є. Гоцко // Acta Medica Leopoliensia. - 2006. - Т. ХІІ, № 1. - С. 145-147. (Здобувачем проведено обстеження і лікування хворих на цукровий діабет типу 2, відібрано лабораторні дослідження як критерії для аналізу ефективності лікування, опрацьовано результати, сформульовано висновки, здійснено пошук і аналіз літературних джерел, написано статтю).

Кіхтяк О. П. Патохімічні аспекти розвитку ангіопатій при цукровому діабеті / О. П. Кіхтяк А. Т. Кіхтяк // Acta Medica Leopoliencia. - 2006. - Т. ХІІ, № 1. - С. 137-144. (Здобувачем самостійно здійснено пошук та аналіз літератури за темою статті, виділено пускові механізми розвитку мікро- і макроангіопатій при цукровому діабеті 1-го і 2-го типів, сформульовано висновки, написано статтю).

Кіхтяк О. П. Метаболічний синдром, цукровий діабет типу 2 та препарат, що їх об'єднує / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - № 3 (20). - С. 56-60.

Кіхтяк О. П. Логіка добору дизайну клінічного дослідження з метою вивчення патогенезу цукрового діабету типу 2 / О. П. Кіхтяк, О. П. Нещерет // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - № 1 (22). - С. 40-43. (Здобувачем самостійно здійснено пошук та аналіз літератури за темою статті, проаналізовано різні варіанти дизайнів клінічних досліджень, на власному досвіді описано методику проведення перехресного дослідження, сформульовано висновки, написано статтю)

Кіхтяк О. П. PPAR-г агоністи - модулятори інсуліночутливості / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - № 2 (23). - С. 38-42.

Кіхтяк О. П. Порівняльна оцінка патогенетичного впливу піоглітазону і метформіну в лікуванні цукрового діабету типу 2 / О. П. Кіхтяк // Практична медицина. - 2008. - Т. ХІV, № 3. - С. 26-31.

Кіхтяк О. П. PPAR-г агоністи: чи рішення про серцево-судинний ризик остаточне? / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - № 3 (24). - С. 16-21.

Кіхтяк О. П. Можливості впливу на варіанти центральної та периферійної інсулінорезистентності нелікованих раніше хворих з цукровим діабетом типу 2 / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2008. - № 4 (25). - С. 28-33.

Кіхтяк О. П. Апробація варіантів нової експериментальної моделі цукрового діабету типу 2 / О. П. Кіхтяк // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2009. - № 1 (45). - С. 26-29.

Кіхтяк О. П. За і проти чинника некрозу пухлин альфа як маркера ожиріння та інсулінорезистентності на прикладі клінічного дослідження / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2009. - № 1 (26). - С. 26-29.

Кіхтяк О. П. Лікування “Метформіном” низькодозового стрептозотоцинового діабету, індукованого спеціальною дієтою / О. П. Кіхтяк // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2009 - № 2 (46). - С. 31-35.

Кіхтяк О. П. Вибір РРAR-г агоніста для лікування низькодозового стрептозотоцинового діабету, індукованого спеціальною дієтою / О. П. Кіхтяк // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2009. - № 3 (47). - С. 86-89.

Кіхтяк О. П. Інсуліночутливі тканини та маркери інсулінорезистентності за цукрового діабету типу 2 / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2010. - № 2 (31). - С. 58-63.

Кіхтяк О. П. Пошук лабораторних критеріїв добору оптимального цукрознижувального препарату для лікування хворих на ЦД-2 за даними перехресного дослідження / О. П. Кіхтяк // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2010. - № 3 (32). - С. 28-35.

Кіхтяк О. П. Глюкофаж^® - золотий ювіляр із великим майбутнім / О. П. Кіхтяк // Міжнародний ендокринологічний журнал. - 2008. - № 1 (13). - С. 73-79.

Нещерет О. П. Пошук оптимальної стратегії дослідження залежно від мети / О. П. Нещерет, О. П. Кіхтяк // Міжнародний ендокринологічний журнал - 2008. - № 2 (14). - С. 47-54. (Здобувачем самостійно проведено обстеження і лікування 92 хворих на ЦД-2, відібрано лабораторні дослідження як критерії для аналізу ефективності лікування, проведено лікування, опрацьовано результати, сформульовано висновки, здійснено пошук і аналіз літературних джерел, написано статтю).

Kikhtyak O. P. Choosing the most appropriate drug regarding pathogenetic features of type 2 diabetes / O. P. Kikhtyak // Annales Universitatis Marie Curie-Sklodowska. - 2009. - Vol. XXII, № 3, 5 - P. 27-29.

А. с. № 17635 Україна. Патогенетичне лікування цукрового діабету типу 2: методична карта / О. П. Кіхтяк (Україна). - № 17711; заявл. 26.06.06.

Кіхтяк О. П., Застосування фітотерапії в лікуванні хворих на цукровий діабет ІІ типу / О. П. Кіхтяк, О. В. Сафонова // Клінічна фармація. - 2002. - Т. 6, № 3. - С. 58. (Здобувачем самостійно проведено обстеження і лікування хворих на цукровий діабет типу 2, відібрано лабораторні дослідження як критерії для аналізу ефективності лікування, ведення документації, опрацьовано результати, сформульовано висновки, здійснено пошук і аналіз літературних джерел, написано тези).

Клінічні аспекти раціонального вибору лікарського засобу / О. П. Кіхтяк, О. В. Сафонова, М. Є. Гоцко, Н. Р. Данилевич // ІХ Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств, присвячений 25-річчю СФУЛТ, 19-22 серпня 2002 р.: матеріали конгр. - Луганськ-Київ-Чикаго, 2002. - С. 100-101. (Здобувачем самостійно зібрано і опрацьовано літературні джерела, сформульовано висновки, написано тези).

Кіхтяк О. П. Питання раціонального добору лікарського засобу у викладанні медико-біологічних дисциплін / О. П. Кіхтяк, О. В. Сафонова, Н. С. Красна // Клінічна фармація: 10 років в Україні: міжнародна науково-практична конференція, 20-21 лист. 2003 р.: матеріали конф. - Харків, 2003. - С. 164. (Здобувачем самостійно зібрано і опрацьовано літературні джерела, сформульовано висновки, написано тези).

Кіхтяк О. П. Засоби фітотерапевтичного впливу в діабетології / О. П. Кіхтяк, Х. А. Кіхтяк // Х Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств: матеріали конгр. - Чернівці-Київ-Чикаго, 2004. - С. 83. (Здобувачем самостійно зібрано і опрацьовано літературні джерела, сформульовано висновки, написано тези).

Патохімічні особливості перебігу діабетичних ангіопатій / О. П. Кіхтяк, А. Т. Кіхтяк, Н. В. Скрипник, О. В. Сафонова // Международные Дни Диабета в Украине: научно-практическая конференция, 7-8 окт. 2005 г.: тез. докл. - Днепропетровск, 2005. - С. 9-10. (Здобувачем самостійно зібрано і опрацьовано літературні джерела, сформульовано висновки, написано тези).

Патогенетичні особливості розвитку мікроангіопатій при цукровому діабеті / О. П. Кіхтяк, П. Г. Скочій, О. В. Сафонова, А. М. Урбанович, Т. А. Кіхтяк // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання): науково-практична конференція: матеріали конф. - Харків, 2005. - С. 91-93. (Здобувачем самостійно зібрано і опрацьовано літературні джерела, сформульовано висновки, написано тези).

Сафонова О. В. Застосування інсуліну Лантус у лікуванні хворих на цукровий діабет 2 типу / О. В. Сафонова, О. П. Кіхтяк, А. М. Урбанович // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання): науково-практична конференція: матеріали конф. - Харків, 2005. - С. 180-181. (Здобувачем самостійно зібрано і опрацьовано літературні джерела у частині патогенезу цукрового діабету типу 2, участь у написанні тез).

Кіхтяк О. П. Секретагог з інсуліномодулюючою властивістю / О. П. Кіхтяк, Х. А. Москва // Ендокринологія. - 2007. - Т. 12, додаток. - С. 106. (Здобувачем самостійно проведено обстеження і лікування хворих на цукровий діабет типу 2, відібрано лабораторні дослідження як критерії для аналізу ефективності лікування, ведення документації, опрацьовано результати, сформульовано висновки, здійснено пошук і аналіз літературних джерел, написано тези).

Кіхтяк О. П. Зміна патогенетичної картини цукрового діабету типу 2 під впливом лікування за даними маркерів інсулінорезистентності / О. П. Кіхтяк // Человек и лекарство - Украина: Перший національний конгрес, 26-28 березня 2008 р.: матеріали конгр. - Київ, 2008. - С. 21.

Размещено на Allbest.ru