Профілактика та лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ'Ї

14.01.01 - акушерство та гінекологія

УДК 618.177-06-08-084:616-056.52

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня доктора медичних наук

ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ'Я У ЖІНОК З ОЖИРІННЯМ

Богослав Юлія Петрівна

Донецьк 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий консультант член-кореспондент НАМНУ, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України.

Офіційні опоненти:

д. мед. н., професор Потапов Валентин ОлеКСандрович завідувач кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

член-кор. НАМНУ, д. мед. н., професор Венцьківський Борис Михайлович завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ)

д. мед. н., професор Пирогова Віра Іванівна завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України

Захист дисертації відбудеться « 12 » квітня 2011 р. о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 за адресою: 83114, м. Донецьк, пр. Панфілова, 3.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького за адресою (83114, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16)

Автореферат розісланий «_02_» _березня____2011 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 11.600.03

доктор медичних наук, доцент О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

репродуктивний ожиріння патогенез

Актуальність проблеми. Ожиріння є одним з найбільш поширених захворювань у всьому світі: його виявляють у 33,8 % американців (32,2 % чоловіків і 35,5 % жінок) (M. F. Katherine, D. C. Margaret, L. O. Cynthia, et.al., 2010), а в країнах Європи у 10-25 % населення (Г. Петрухіна, 2001). В Росії на ожиріння страждають від 22 (М.В. Ломакин, 2004) до 30 % працездатного населення (Ю.І. Сєдлєцкий,2007), в т.ч. на морбідне ожиріння - 6-8 %. В Україні надлишкову масу тіла мають 29,7 % жінок (Н.В. Давиденко і співавт., 2002), серед осіб старше 45 років на ожиріння страждають 52 % осіб, надлишкову масу тіла мають 33 %, і лише у 15 % визначається нормальна маса тіла (О. Камінський, 2005). Поширюється ожиріння і серед дітей та підлітків (Ю.І. Строєв та співавт., 2006, Л.В. Козлова, 2008).

Значна кількість досліджень свідчить про різноманітні порушення репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням. Відзначають високу частоту порушень менструальної функції (Г.Є. Чернуха, 2009, В.М. Прилєпська, Г.Є. Гогаева, 2008, П.М. Верповелян та співавт., 2005), синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ) та безпліддя (В.І. Грищенко та співавт., 2007, E. Kousta et al., 2008, О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов, 2005) у жінок з ожирінням. Відмічається висока частота гіперандрогенних порушень, безпліддя та невиношування вагітності у жінок з ожирінням та метаболічним синдромом (МС) (О.Д. Макацарія та співавт., 2006)., Доведено негативний вплив післяпологового ожиріння на репродуктивне здоров'я жінок, зокрема на розвиток СПКЯ та пухлиноподібних процесів репродуктивних органів (В.М. Сєров та співавт., 2004). В ряді досліджень, показано негативний вплив ожиріння на перебіг вагітності та пологів (Н.І. Кан, 2004, Л.П. Шелестова, 2009, І.І. Трещак, 2004, Raichel L., 2005, Ю.П. Вдовиченко, І.І. Хаща, 2004). З іншого боку, є відомості про значну тривалість «репродуктивного життя» й високу плідність жінок з ожирінням (M. Kyrabajashi, D.G. Garey, N.A. Morrison, 1996, A. Astrup, S. Madsbad, L. Breum, 2008, R. Valve, S. Heikkinen, A. Rissanen, 1998).

Все це робить збереження репродуктивного здоров'я жінок з ожирінням однією з пріоритетних проблем сучасного цивілізованого суспільства й основних стратегій Всесвітньої організації охорони здоров'я.

Незважаючи на значні зусилля вчених в області лікування ожиріння і порушень репродуктивного здоров'я на цьому фоні, залишається ряд невирішених проблем. Так, не вивчена структура порушень репродуктивного здоров'я при різних типах ожиріння; вимагають уточнення стан гормонального профілю, імунологічної реактивності, секреції ліпоцитокінів у жінок при різних типах ожиріння. Не визначені патогенетичні механізми розвитку порушень репродуктивного здоров'я у жінок з різними типами ожиріння і диференційовані підходи до лікування. У зв'язку з цим ефективність профілактичних і лікувальних заходів залишається недостатньо високою. Основними проблемами є швидке відновлення втраченої маси тіла і висока частота рецидивів порушень менструального циклу, гіперпластичних процесів ендометрію (ГПЕ), низька ефективність лікування безпліддя і невиношування вагітності.

Викладені вище факти визначають актуальність проведення досліджень у напрямку розробки патогенетично-обгрунтованих методів профілактики та лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням, спрямованих на відновлення репродуктивного здоров'я й підвищення якості життя жінок з ожирінням.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Донецького національного медичного університету ім. М. Горького та науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї і є розділом науково-дослідних робіт "Репродуктивне здоров'я: профілактика і лікування його порушень в різні вікові періоди життя" (№ держреєстрації 0101U007984) і "Розробка і впровадження діагностичних і лікувально-профілактичних заходів у жінок репродуктивного віку з нейроендокриними, метаболічними порушеннями і ферментопатіями", (№ держреєстрації 0104U010584), виконаних на базі НДІ медичних проблем сім'ї Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (в яких автор була відповідальним виконавцем) і витікає з Національної програми "Репродуктивне здоров'я 2005 - 2015".

Мета дослідження: підвищити ефективність профілактики і лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням шляхом розробки і впровадження науково обґрунтованої комплексної системи прогнозування, профілактики та лікування, диференційованої залежно від типу ожиріння і репродуктивних планів пацієнтки.

Завдання дослідження:

1. На підставі ретроспективного дослідження встановити структуру ожиріння та частоту порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням.

2. Виявити особливості репродуктивного і соматичного здоров'я в різні вікові періоди життя у жінок з різними типами ожиріння на основі даних анкетування, клініко-анамнестичного дослідження, інструментальних і функціональних досліджень.

3. Визначити особливості гормонального профілю у жінок з різними типами ожиріння в різні періоди життя.

4. Вивчити стан імунної системи і секреції деяких ліпоцитокінів у жінок залежно від типу ожиріння.

5. Уточнити особливості деяких показників вуглеводного обміну у жінок з різними типами ожиріння.

6. На підставі комплексного клініко-анамнестичного та лабораторного дослідження уточнити патогенез порушень репродуктивного здоров'я у жінок залежно від типу ожиріння та розробити модель прогнозування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням і оцінити її ефективність.

7. Розробити, впровадити і оцінити ефективність розробленої системи профілактики і лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з різними типами ожиріння.

Об'єкт дослідження - порушення репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням.

Предмет дослідження - клініко-анамнестичні дані, антропометричні показники, показники гормонального, імунного гомеостазу, вуглеводного обміну, ліпоцитокінів у жінок з різними типами ожиріння в різні вікові періоди.

Методи дослідження: клінічні, антропометричні, інструментальні, радіоімунологічні, біохімічні, імуноферментні, математичні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

Сформульовано концепцію розвитку порушень репродуктивного здоров'я у жінок в залежності від типу ожиріння, а також первинного та вторинного розвитку метаболічного синдрому у жінок з різними типами ожиріння.

Вперше на підставі ретроспективного й клініко-анамнестичного дослідження визначена питома вага різних форм ожиріння у жінок з порушеннями репродуктивного здоров'я та вперше встановлена структура порушень репродуктивного здоров'я у жінок з різними типами ожиріння. Показана провідна роль нейроендокринних типів і андроїдного ожиріння в розвитку порушень репродуктивного здоров'я. Уточнена структура порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням у різні вікові періоди життя.

Вперше встановлені особливості імунної реактивності і секреції деяких ліпоцитокінів у жінок з різними типами ожиріння. Доповнені дані щодо особливостей гормонального профілю жінок при різних типах ожиріння.

Вперше розроблено спосіб діагностики адреногенітального синдрому у жінок з ожирінням (патент України № 270055 від 10.10.2007, інформаційний лист від 21.12.2009).

На основі комплексного клініко-лабораторного дослідження вперше розроблено прогностичну модель, що дозволяє виділити групу ризику репродуктивних порушень серед жінок з ожирінням.

Розширені уявлення щодо патогенезу порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням. Вперше доведена роль імунного та цитокінового дисбалансу в патогенезі метаболічного синдрому та порушень репродуктивного здоров'я (з урахуванням особливостей при різних типах ожиріння). Вперше сформульовано концепцію первинного та вторинного розвитку метаболічного синдрому і його впливу на формування порушень репродуктивного здоров'я при різних типах ожиріння. Оцінена і доведена ефективність розробленої системи профілактики і лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з різними типами ожиріння.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблена та впроваджена у практику система прогнозування, діагностики, профілактики та лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням з урахуванням типу ожиріння й репродуктивних планів пацієнтки, що дозволило підвищити ефективність лікування порушень репродуктивного здоров'я у пацієнток з ожирінням. Проведення лікування за розробленою методикою сприяє поліпшенню показників гормонального профілю, імунологічної системи і вуглеводного обміну, що веде до підвищення ефективності лікування порушень менструального циклу на 11,43 % і зниженню їх рецидивів на 45,50 %, частоти гіперплазії ендометрія - в 1,66 рази, кіст яєчників - в 1,49, передменструального синдрому - в 1,58, запальних захворювань органів малого тазу - в 1,13 рази, підвищення ефективності вторинної профілактики цих патологій - в 11,08, 6,49, 4,83 і 2,30 рази відповідно; зниженню частоти безпліддя в 2,33 рази і невиношування вагітності в 2,50 рази. Розроблена система профілактики і лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням впроваджена в жіночих консультаціях, центрах репродуктивної медицини, відділеннях дитячої і підліткової гінекології, ендокринологічних центрах Донецької, Харківської, Дніпропетровської, Київської, Полтавської, Одеської області. Результати дисертаційної роботи впроваджені в педагогічну практику на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ ім. Горького, використані при проведенні циклу семінарів для лікарів акушерів-гінекологів Донецької області в НДІ МПС ДонНМУ.

Особистий вклад здобувача. Автором обґрунтована актуальність обраної проблеми, розроблені мета і завдання дослідження, проведений ретроспективний аналіз і дослідження особливостей стану репродуктивної системи у жінок з ожирінням. Розроблені критерії формування груп ризику з розвитку порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням на основі математичної моделі прогнозування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням. Вибрані адекватні методи обстеження пацієнток з порушеннями репродуктивного здоров'я на тлі ожиріння. Проведений детальний клінічний аналіз, вивчені особливості ендокринного й імунного гомеостазу, деяких показників вуглеводного обміну і ліпоцитокінів в обстежених групах, на підставі яких розроблена, патогенетично обґрунтована і впроваджена комплексна програма профілактики і лікування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням, що дозволила підвищити ефективність лікування цих порушень. Проведена статистична обробка отриманих результатів та їх аналіз. Самостійно сформульовані виводи і розроблені практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи та результати досліджень доповідались на XVI всесвітньому конгресі акушерів-гінекологів FIGO (Вашингтон, 2000); XVI Європейському конгресі акушерів та гінекологів (Мальмо, Швеція, 2001), IV Всесвітньому конгресі з імунології і алергології (Санкт-Петербург, 2003); XII з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю (Донецьк, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції "Актуальні питання перинатології і гінекології" (Харків, 2006); Міжнародному конгресі "Репродуктивне здоров'я молоді - головний демографічний резерв країни" (Київ, 2009); науково-практичній конференції "Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології» (Тернопіль, 2010); I і II міжгалузевої науково-практичної конференції "Харчові добавки; харчування здорової і хворої людини" (Донецьк, 2005, 2007); V науково-практичної конференції з міжнародною участю "Актуальні питання профілактичної медицини, фітотерапії і харчування здорової і хворої людини» (Донецьк, 2004); Міжнародному конгресі "Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології" (Судак, 2010); I-IV конгресах "Актуальні питання дерматокосметології та естетичної медицини" (Донецьк, 2006-2010), на обласних науково-практичних конференціях акушерів-гінекологів і засіданнях асоціації акушерів-гінекологів Донецької області (Донецьк, 2006-2010), на об'єднаному засіданні вченої ради Науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї і кафедри акушерства, гінекології і перинатології ФІПО ДонНМУ ім. М. Горького МОЗ України 4.11.2010.

Публікації. По темі дисертації опубліковано 39 друкованих робіт, з них 25 - статті в медичних журналах, що входять в реєстр ВАК України, 3 - патенти на винаходи, 5 - статті у збірках, 5 - тези на конференціях і з'їздах, 1 інформаційний лист.

Обсяг і структура дисертації. Загальний обсяг текстової частини роботи складає 230 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатку та переліку посилань з 278 джерел літератури, з яких 116 - іноземні. Роботу ілюстровано 45 таблицями та 105 рисунками, з яких 32 винесено у додаток.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для розробки системного підходу до проблеми збереження репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням нами були опрацьовані наступні положення робочої гіпотези:

· У значної частини пацієнток з ожирінням формуються порушення репродуктивного здоров'я, які залежать від типу ожиріння. Ці порушення обумовлені з одного боку комплексом метаболічних, нейроендокринних і імунологічних порушень, а з іншого - ендокринною активністю жирової тканини.

· МС, який є вагомою ланкою репродуктивних порушень, в одних випадках розвивається первинно і передує розвитку ожиріння, а в інших розвивається вторинно на тлі змін трофіки і метаболізму жирової тканини.

· Розробка диференційованих підходів до профілактики і лікування порушень репродуктивного здоров'я жінок з різними типами ожиріння дозволить знизити кількість захворювань репродуктивних органів у цих жінок, підвищити частоту настання вагітності.

Дослідження складалося з трьох етапів. На першому етапі був проведений ретроспективний аналіз амбулаторних карт, анкетування і антропометрія 600 жінок, з яких 500 страждали ожирінням (група РО), а 100 мали нормальну масу тіла (група РК). Надалі жінки з ожирінням були розділені на дві підгрупи (382 жінки з порушеннями репродуктивного здоров'я (РО1) і 118 жінок без порушень репродуктивного здоров'я (РО2), в яких був виконаний порівняльний аналіз комплексу клінічних і анамнестичних даних. На другому етапі було проведено проспективне клініко-анамнестичне, гормональне, імунологічне та біохімічне дослідження 410 жінок у віці від 12 до 45 років розділених на 4 вікових підгрупи, з яких 280 жінок страждали на ожиріння і порушення репродуктивного здоров'я. З них 140 жінок, що отримували лікування за розробленою методикою, склали основну групу, 140 пацієнток з ожирінням, що отримували традиційне лікування, склали групу порівняння, а 140 здорових жінок - контрольну групу. В результаті комплексного клініко-анамнестичного та лабораторного обстеження на навчальній групі з 500 жінок була розроблена система прогнозування порушень репродуктивного здоров'я у жінок з ожирінням і досліджена її ефективність на групі з 150 жінок екзаменаційної вибірки. На третьому етапі з 100 пацієнток з ожирінням на підставі встановлених чинників ризику розвитку репродуктивних порушень, виділена група високого ризику з 68 пацієнток, яких надалі розділили на дві підгрупи: 34 жінки отримували профілактичні заходи за розробленою методикою (підгрупа КО1) і 33 (підгрупа КО2) знаходилися під динамічним наглядом протягом 5 років, після чого була проведена порівняльна оцінка показників репродуктивного здоров'я в цих підгрупах. На четвертому етапі було оцінено ефективність розробленої програми профілактики та лікування порушень репродуктивного здоров'я.

Застосовували клінічні, антропометричні, інструментальні, радіоімунологічні, біохімічні, імуноферментні, математичні, статистичні методи обстеження. Дослідження гормонального статусу проводили імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми ВАТ "Алкор-біо", Санкт-Петербург і Clone Systems (США). У жінок з регулярним менструальним циклом дослідження фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), пролактину, естрадіолу, тестостерону, прогестерону, ДГЕА-сульфату (ДГЕАс), кортизолу, імунореактивного інсуліну (ІРІ), С-пептиду (Сп) проводили на 7-й день менструального циклу о 8-й годині ранку, натще; дослідження кортизолу повторювали того ж дня о 12-й годині дня, через 2 години після їжі. Дослідження прогестерону повторювали на 21-й день менструального циклу. Жінкам з аменореєю або рідкими менструаціями дослідження проводили у будь-який день, а повторне дослідження рівня прогестерону - через 14 днів.

Усім жінкам визначали рівень глюкози в крові о 8-й годині ранку натще (після 10-годинного періоду голодування), а потім (при нормальному або пониженому рівні тощакового цукру) виконували тест толерантності до глюкози. Розраховували індекс інсулінорезистентності (НОМА).

Дослідження імунологічного статусу включало визначення рівня експресії мононуклеарами крові CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺, CD22⁺ (за якими ідентифікували відповідно Т-лімфоцити, Т-хелпери/індуктори, Т-супресори/цитотоксичні лімфоцити, натуральні кілери та В-лімфоцити) в реакції прямої імунофлюоресценції з використанням відповідних моноклональних антитіл фірми "Ortho". Вміст Ig G, A, M в сироватках крові визначався методом радіальної імунодифузії з використанням антисироваток виробництва Московського НДІ вакцин і сироваток ім. І. І. Мечникова. Рівень TNF-б і ІЛ-6 в сироватці визначали методом ІФА з використанням наборів ВАТ "Укрмедсервис".

Для проведення лікувально-профілактичних заходів жінкам з різними типами ожиріння була розроблена диференційована 3-х етапна система (табл. 1); жінки з рівномірним типом ожиріння отримували дієтотерапію, аромафізіотерапію протягом 3-х місяців, потім препарат рослинного походження клеверол (екстракт червоної конюшини) по 100 мг в день протягом 9 місяців, а пацієнткам, які потребували контрацепції - низькодозовані КОК. Жінки з гіноїдним типом ожиріння отримували дієтотерапію, аромафізіотерапію протягом 3 місяців, клеверол по 100 мг в день безперервно, і препарат натурального мікронізованого прогестерону по 200 мг вагінально з 16-го по 25-й день існуючого або формованого циклу - 9 місяців; пацієнткам, які потребують контрацепції, - низькодозовані КОК.

Жінки з кушингоїдним типом ожиріння, окрім дієтотерапії і аромафізіотерапії отримували нейротрофічну терапію: препарат рослинного походження екстракт листя гінкго билоба по 40 мг 3 рази в день, препарат г-аміномасляної кислоти (аміналон) по 500 мг 3 рази в день - 3 місяці, похідне гідантоїну (діфенін) 0,117 мг 1 раз на день 3 місяці, за показаннями - допамінергичне ерголінове похідне (каберголін) по 0,25 мг 2 рази в тиждень - 3 місяці. А також імунотропні засоби: екстракт вилочкової залози (тімалін) по 30 міліграм внутрішньом'язово 1 раз на день, 10 днів, а після цього препарат рослинного походження (сухий пресований сік, віджатий з трави ехінацеї пурпурної), по 100 мг 2 рази в день 10 днів. На другому етапі призначали клеверол по 100 мг в день, або його поєднання з натуральний прогестероном по 100 мг вагінально з 16-го по 25-й день існуючого або формованого циклу, а пацієнткам, що не планують вагітність, рекомендували низькодозовані КОК. Жінкам з АГС рекомендували прийом дексаметазону 0,00025 г уранці 9 місяців. На третьому етапі жінкам, які планують вагітність, проводили стимуляцію овуляції антиестрогенним препаратом кломіфена цитратом (КЦ) 3 цикли.

Пацієнтки з гіпогенітальним типом ожиріння на 1 етапі отримували дієтотерапію, аромафізіотерапію, нейротрофічну та імунотропну терапію за попередніми схемами, а також каберголін по 0,25 - 0,125 мг 2 рази на тиждень 3 місяці. На другому етапі жінки з цим типом ожиріння отримували клеверол по 100 мг в день безперервно, і натуральний прогестерон по 200 мг вагінально з 16-го по 25-й день існуючого або формованого циклу. На 3-му етапі 1 жінці була проведена стимуляція овуляції гонадотропними гормонами.

Жінкам з андроїдним типом ожиріння на першому етапі рекомендували окрім дієтотерапії і аромафізіотерапії прийом препарату групи бігуанідів (метформіну) по 500 мг 3 рази на день і нестероїдний протизапальний препарат групи саліцилатів (аспірин) по 50 мг 1 раз на день. На другому етапі призначали пацієнткам з АГС дексаметазон по 0,00025 г 1 раз на день уранці, а жінкам, які не планують вагітність низькодозований КОК з антиандрогенною активністю; на третьому етапі 2 жінкам була проведена стимуляція овуляції антиестрогенним препаратом на тлі метформіну, аспірину та дексаметазону.

Таблиця 1. Програма ведення жінок з ожирінням

Етапи терапії, тривалість	Типи ожиріння
	Аліментарні	Нейроендокринні	Ендокринно-метаболічні
	рівномірний	гіноїдний	кушингоїдний	гіпогенітальний	андроїдний
	І етап: корекція нейротрофічних метаболічних розладів - 3 міс.
Основна група	Розроблена терапія
	Дієта, фізичні навантаження, аромафізіотерапія	Дієта, фізичні навантаження, нейротрофічна терапія (екстракт гінкго билоба, аміналон), РНМО (діфенін, каберголін, бромокриптин) аромафізіотерапія, імунокорекція (тімалін, екстракт ехінацеї)	Дієта, фізичні навантаження, аромафізіотерапія, метформін, аспірин
Група порівняння	Традиційна терапія
	Дієта, фізичні навантаження, за показаннями - РНМО (діфенін, каберголін, бромокриптин) метформін
Критерії ефективності етапу	Зниження маси тіла на 5-10 %, зменшення ОТ/ОС менше 0,8, нормалізація харчової поведінки, при нейроендокринних типах - зменшення "діенцефальної симптоматики", при андроїдному - нормалізація "цукрової кривої", нормалізація АД
	ІІ етап: корекція ендокринних порушень - 6 - 9 міс.
Основна група	Розроблена терапія
	фітоестрогени	фітоестрогени+гестагени в 2-й фазі циклу	фітоестрогени, фітоестрогени + КОК, ЗГТ 3 міс, фітоестрогени, гестагени в 2 фазі 6 міс; фітоестрогени+ гестагени в 2 фазі 6 міс., дексаметазон, КОК, ЗГТ 3 - 9 міс.	антиандрогенна терапія: дексаметазон, КОК - 3 мес, фітоестрогени, фітоестрогени+ гестагени в 2 фазі - 6 міс.
Група порівняння	Традиційна терапія
	Гестагени в 2 фазі, КОК
Критерії ефективності	Стабілізація або тривале зниження ваги і ОТ/ОС, відновлення менструального циклу, відновлення овуляції
	ІІІ етап: стимуляція овуляції (за необхідності) 6 - 9 міс або контрацепція
Основна група	Розроблена терапія
	стимуляція КЦ 3 цикли, стимуляція гонадотропними гормонами 3 цикли	стимуляція овуляції на тлі дексаметазону: КЦ 3 цикли, стимуляція гонадотропними гормонами 3 цикли	стимуляція овуляції на тлі дексаметазону, аспірину, метформіну: КЦ 3 цикли, стимуляція гонадотропними гормонами 3 цикли
	Або низькодозовані КОК
Група порівняння	Традиційнатерапія
	Стимуляція КЦ 3 цикли, стимуляція гонадотропними гормонами 3 цикли, або КОК
Критерії ефективності етапу	Стабілізація або тривале зниження ваги і ОТ/ОС, відновлення менструального циклу, відновлення овуляції; настання вагітності або надійна контрацепція, відновлення менструального циклу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ведення жінок групи порівняння здійснювали згідно з традиційними рекомендаціями. Жінки в групі порівняння, окрім дієтичних рекомендацій, отримували у разі підвищення рівня пролактину і кортизолу відповідно каберголін і діфенін. При гіперполименореї і ГПЕ призначали КОК або гестагени з 16 по 25 день циклу. Жінкам з виявленим МС рекомендували бігуаніди. З метою індукції овуляції застосовували антиестрогенні препарати протягом 6 циклів, а при неефективності - гонадотропні гормони.

Комплекс профілактичних заходів, розроблених для жінок з високим ризиком порушень репродуктивного здоров'я проводився диференційовано залежно від типу ожиріння: при екзогенно-конституціональних формах ожиріння застосовували дієтотерапію і аромафізіотерапію; при нейроендокринних типах ожиріння на додаток до цього застосовували нейротрофічну терапію і імунопрофілактику за розробленою методикою 1 раз на рік; при андроїдному ожирінні застосовували бігуаніди (метформін) курсами по 3 місяці з тримісячними перервами. Комплекс профілактичних заходів реалізовувся протягом 5 років, після чого проведилась оцінка стану репродуктивного здоров'я.

Усі отримані результати оброблені методом варіаційної статистики та кореляційного аналізу з використанням ПК типу IBM PC за допомогою "Microsoft Excel". Прогнозування порушень репродуктивного здоров'я проводили за допомогою методу бінарної логістичної регресії.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

В ході ретроспективного аналізу у 382 (76,40±0,27%) жінок з ожирінням і у 32 (32,00±0,82%) жінок з нормальною масою тіла відзначалися різні порушення репродуктивного здоров'я, а 118 (23,60±0,39%) жінок в групі РО і 68 (68,00±0,57%) жінок в групі РК були гінекологічно здорові. У структурі виявлених порушень у жінок з нормальною масою тіла переважали запальні захворювання органів малого тазу (ЗЗОМТ) - (19,00±0,90%) і бактеріальний вагіноз (БВ) - (18,00±0,91%). У жінок з ожирінням переважали порушення менструального циклу, які були у 378 (75,60±0,22%) жінок, з яких найчастіше відзначалася гіперполіменорєя. Окрім цього, відзначалася висока частота ЗЗОМТ, передменструального синдрому (ПМС), мастопатії (табл. 2). У більшості обстежених жінок з ожирінням відзначалося декілька гінекологічних захворювань: 2 захворювання у 83 (16,60±0,41 %), 3 і більше - у 305 (61,00±0,28 %).

Порівняльний аналіз клініко-антропоментичних даних жінок в підгрупах РО1 і РО2 показав, що ступінь тяжкості ожиріння не відрізнявся в підгрупах РО1 і РО2, але були достовірні відмінності залежно від типу розподілу жирової клітковини. У жінок з порушеннями репродуктивного здоров'я переважали нейроендокринні типи ожиріння, в першу чергу, кушингоїдний (201 (52,65±0,35%)); у 93 (24,35±0,44%) пацієнток відзначалося ожиріння андроїдного типу, у 33 (8,64±0,49%) було гіноїдне ожиріння, у 31 (8,12±0,49%) - рівномірне, а у 24 (6,28±0,49%) - гіпогенітальне. В той же час у жінок без порушень репродуктивного здоров'я з приблизно рівною частотою виявляли гіноїдне (51,69±0,64%) і рівномірне (48,31±0,66%) ожиріння, р<0,05.

Таблиця 2. Ретроспективні дані гінекологічного анамнезу жінок, Р±р,%

Характер менструальної функції	Групи	Відносний ризик
	РО, n=500	РК, n=100
	n	%	n	%
ДМК	58	11,42±0,42*	4	4,00±0,98	2,85
Гіперполі-менорея	168	33,60±0,36*	5	5,00±0,97	6,72
Аменорея	69	13,80±0,41*	3	3,00±0,98	4,60
Оліго-, опсоменорея	114	22,80±0,39*	9	9,00±0,95	2,53
Дисменорея	43	8,60±0,43	11	11,00±0,94	0,78
Нормальний цикл	122	24,40±0,39*	71	71,00±0,54	0,34
СПКЯ	163	32,60±0,36*	5	5,00±0,97	6,52
АГС	46	9,20±0,42	6	6,00±0,97	1,53
ГПЕ	63	12,60±0,41*	2	2,00±0,99	6,30
Мастодинія	103	20,60±0,39*	10	10,00±0,95	2,06
Мастопатія	163	32,60±0,37*	9	9,00±0,95	3,62
Кіста яєчника	148	29,60±0,37*	3	3,00±0,98	9,86
Лейоміома матки	112	22,40±0,39*	4	4,00±0,98	5,60
Ендометріоз	53	10,60±0,42*	3	3,00±0,98	3,53
ПМС	162	32,40±0,37*	10	10,00±0,95	3,24
Безпліддя	136	27,20±0,38*	5	5,00±0,97	5,44
Невиношування вагітності	112	22,40±0,39*	3	3,00±0,98	7,46
ЗЗОМТ	121	24,20±0,39	19	19,00±0,90	1,27
БВ	82	16,40±0,41	18	18,00±0,91	0,91

Примітка * - відмінності достовірні в порівнянні з групою РК, р<0,05.

Частота сімейних форм ожиріння була достовірно вище у жінок підгрупи РО2 (88,98±0,31) р<0,05, а соматичної патології - в підгрупі РО1, р<0,05. У дівчаток з підгрупи РО1 достовірно частіше виявляли патологічний анте- і інтранатальний анамнез, патологію раннього віку та штучне вигодовування (р<0,05).

На другому етапі дослідження було виявлено значні розбіжності структури гінекологічних захворювань в залежності від типу ожиріння: при рівномірному ожирінні переважав ПМС (39,62%) та захворювання молочних залоз: мастопатія (20,75 %) та мастодинія (32,08%); при гіноїдному ожирінні переважала мастопатія (56,36 %) та ПМС (54,55 %) у 30,30 % була гіперполіменорея.

Значна кількість різноманітних порушень виявлялася у жінок з кушингоїдним ожирінням; у всіх жінок були ПМЦ: у 53,00 % гіперполіменорея, у 27,00 % олігоопсоменорея, у 33,00 % - дисфункціональні маткові кровотечі (ДМК); у 39,00 % виявлявся синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), у 38,00 - гіперпластичні процеси ендометрію (ГПЕ), у 31,00 - лейоміома матки, у 39,00 - кісти яєчників, у 15,00 - адреногенітальний синдром (АГС), у 18,00 - безпліддя, а у 12,00 % - невиношування вагітності.

У всіх жінок з гіпогенітальним ожирінням були ПМЦ: у 64,86 % - аменорея, у 35,14 % - олігоопсоменорея. У 86,49 % виявлялся затримка статевого розвитку, у 10,81 % - безпліддя.

У жінок у андроїдним ожирінням ПМЦ виявлялися в 71,42% випадків: в 25,71 % - аменорея, в 25,71 - олігоопсоменорея, в 17,14 % - ДМК. У 40,00 % жінок з цим типом ожиріння була виявлена лейоміома матки, у 34,29 - СПКЯ, у 14,29 - АГС, у 20,00 - гіперплазія ендометрія, у 25,71 - безпліддя, у 20,00 % - невиношування вагітності.

Виявлені особливості репродуктивного здоров'я у жінок з різними типами ожиріння потребували вивчення комплексу імуно-гормональних та обмінних порушень для уточнення патогенезу порушень репродуктивного здоров'я.

У жінок з ожирінням (у змішаній віковій групі) було виявлено достовірне підвищення рівня ФСГ в 1,73 рази, ЛГ - в 2,34, естрадіолу - в 1,28, прогестерону на 7-й день - в 2,36, тестостерону - в 2,28, кортизолу о 12-й годині - в 2,81, ДГЕА-сульфату - в 1,80 і пролактину - в 1,21 рази, а також зниження рівня прогестерону на 21-й день в 1,54 рази, p<0,05 (табл. 3).

Дослідження змін гормонального профіля в залежності від віку, проведене у виділених вікових підгрупах, показало, що нормальна вікова динаміка гормонального профілю, яка полягала в підвищенні рівню ФСГ, ЛГ, естрадіолу та прогестерону на 21 день у жінок раннього репродуктивного віку в порівнянні з пубертатним, та зниженні прогестерону на 21 день у пізньому репродуктивному (р<0,05), простежується лише при рівномірному ожирінні, а при інших типах відсутня.

Виявлявся ряд особливостей гормонального профілю у жінок з різними типами ожиріння: так, у жінок з рівномірним ожирінням виявлялися помірної гіперандрогенії та порушення добової динаміки синтезу кортизолу: підвищення рівня тестостерону в 1,58 рази і ДГЕА-с - в 1,50, а також кортизолу о 12-й годині дня - в 2,76 рази (p<0,05). Виявлялися кореляційні зв'язки тестостерону і ДГЕА-сульфату з денним рівнем кортизолу (відповідно r=0,67, р<0,05, і r=0,71, p<0,01), індексом маси тіла (ІМТ) і рівнем кортизолу о 12-й годині (r=0,34, p<0,05), рівнем тестостерону (r=0,69, p<0,05) і рівнем ДГЕА-сульфату (r=0,45, p<0,05). Виявлені зв'язки, вірогідно, відбивають наднирковий характер гіперандрогенії, а також наростання дисфункції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі зі збільшенням маси тіла

У жінок з гіноїдним ожирінням виявляли підвищення рівня естрадіолу - в 1,92 рази і кортизолу о 12-й годині дня - в 2,62 рази (p<0,05), а також позитивний кореляційний зв'язок цих показників з ІМТ (відповідно r=0,53 і r=0,39, p<0,05). На нашу думку, виявлення такого взаємозв'язку може з одного боку відбивати вплив оваріальних естрогенів і надниркових гормонів на характер розподілу жирової клітковини, а з іншого боку підтверджує гіпотезу про позагонадний синтез естрогену в жировій тканині.

У жінок з кушингоїдним ожирінням виявляли підвищення рівня ФСГ в 2,25 рази, ЛГ - в 3,83, естрадіолу - в 1,38, прогестерону на 7-й день - в 4,70, тестостерону - в 3,35, кортизолу вранці - в 1,43 і вдень - в 4,08, ДГЕАс - в 2,68 і пролактину - в 1,69 рази, зниження рівня прогестерону на 21-й день - в 1,35 рази. Виявлені кореляційні зв'язки рівня кортизолу уранці з рівнем тестостерону (r=0,36, p<0,05) і ДГЕАс (r=0,37, p<0,05), а денного рівня кортизолу з рівнем прогестерону на 7-й день (r=0,47, p<0,05), тестостерону (r=0,66, p<0,05), і пролактину (r=0,56, p<0,05), ДГЕАс (r=-0, 39, p<0,05) і прогестерону на 21 день (r=-0, 41, p<0,05). Вірогідно, виявлені зв'язки відбивають первинність дисфункції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі по відношенню до репродуктивної системи.

Таблиця 3.Показники гормонального профілю у жінок з різними типами ожиріння, M±m

Досліджені групи, кількість:	Рівень статевих і гонадотропних гормонів
	ФСГ, МО/л	ЛГ, МО/л	Естрадіол, пг/мл	Прогестерон (7-й день) нмоль/л	Прогестерон (21-й день) нмоль/л	Тестостерон, нмоль/л
Жінки з ожирінням, n=280	8,97±0,30*	10,22±0,37*	26,71±0,86*	3,55±0,18*	13,32±0,59*	3,06±0,13*
Рівномірний, n=53	5,16±0,39	4,21±0,33	29,03±1,11	2,29±0,11	22,17±0,88	2,12±0,21*
Гіноїдний, n=55	7,15±0,38	5,54±0,21	40,11±1,88*	1,05±0,04	17,25±1,03	1,31±0,06
Кушинго-їдний, n=100	12,67±0,65	17,23±0,49*	28,90±1,12*	7,05±0,19*	13,19±0,85*	4,49±0,16*
Гіпогенітальний, n=37	1,13±0,04*	1,21±0,07*	5,01±0,36*	0,75±0,12	0,88±0,11*	1,05±0,11
Андроїдний, n=35	4,91±0,20	9,10±0,51*	13,76±0,75*	2,87±0,08*	3,65±0,56*	6,16±0,25*
Контрольна, n=130	5,18±0,15	4,36±0,19	20,92±0,48	1,50±0,05	20,55±0,76	1,34±0,08
Досліджені групи	Рівень надниркових гормонів і пролактину
	Кортизол (о 8-й годині), нмоль/л	Кортизол (о 12-й годині), нмоль/л	ДГЕА-сульфат, мкг/100мл	Пролактин, мМО/мл
Жінки з ожирінням, n=280	451,25±19,12	302,11±18,33*	255,81±18,28*	336,44±13,45*
Рівномірний, n=53	459,25±23,11	296,24±22,14*	212,77±12,17*	303,19±18,72
Гіноїдний, n=55	429,46±11,45	281,93±12,92*	130,91±12,02	281,96±22,11
Кушинго-їдний, n=100	583,15±27,62*	438,41±31,17*	380,36±31,17*	469,17±19,21*
Гіпогенітальний, n=37	283,45±19,51*	95,51±5,38	157,39±13,74	246,51±28,28
Андроїдний, n=35	396,89±18,33	262,81±21,58*	283,38±14,39*	270,53±12,52
Контрольна, n=130	407,44±14,98	107,31±4,52	141,74±8,55	277,12±10,22

Примітка.* - відмінності достовірні в порівнянні з контрольною групою, р<0,05.

У жінок з гіпогенітальним ожирінням виявлялося зниження рівня ФСГ в 4,38 рази, ЛГ - в 3,60, естрадіолу - в 4,18, прогестерону на 7-й і 21-й день - в 2,00 і 23,35, кортизолу уранці - в 1,44 рази (p<0,05). Виявлені кореляційні зв'язки підкреслюють центральний характер гіпогонадизму у цих жінок.

У жінок з андроїдним ожирінням було виявлено підвищення секреції ЛГ в 2,09 рази, прогестерону на 7-й день - в 1,91, тестостерону - в 4,59, кортизолу вдень - в 2,44 і ДГЕАс - в 1,99 рази і зниження рівня естрадіолу в 1,52 рази і прогестерону на 21-й день - в 5,63 рази (p<0,05). Виявлені кореляційні зв'язки між рівнем кортизолу вдень і рівнем тестостерону (r=0,47, p<0,05), рівнем прогестерону на 7 день(r=0,36, p<0,05), та ІМТ (r=0,35, p<0,05).

Таким чином, проведення гормональних досліджень дозволило виявити ряд особливостей залежно від типу ожиріння, а при рівномірному і гіноїдному типах - від ступеня тяжкості ожиріння.

Дослідження показників імунної системи у жінок з ожирінням дозволили виявити пригнічення клітинної ланки імунітету, яке виявлялося в зниженні відносного і абсолютного вмісту CD3+ лімфоцитів в 1,16 і 1,62 рази відповідно, CD8+ лімфоцитів - в 1,91 рази, і 1,41 рази, CD16+ - в 1,66 рази і 1,21 рази (p<0,05) (табл. 4). Аналіз залежності показників імунної системи від віку обстежених дозволив виявити тенденцію до зниження показників клітинного імунітету зі збільшенням віку обстежених.

Так, якщо в пубертатному і ранньому репродуктивному віці у пацієнток з ожирінням було знижено відносний і абсолютний вміст тільки CD8⁺ лімфоцитів (р<0,05), то в активному і пізньому репродуктивному віці відзначалося достовірне зниження відносного і абсолютного вмісту CD3⁺ CD4⁺ CD8⁺ і CD16⁺ лімфоцитів, р<0,05. Співвідношення CD4⁺/CD8⁺ -імунорегуляторний індекс (ІІ) - було достовірно підвищено у усіх жінок з ожирінням, але відзначалася тенденція до його зниження зі збільшенням віку обстежених (р>0,05). Вміст IgМ, TNF-б і ІЛ6 у жінок з ожирінням був достовірно підвищений в усіх вікових підгрупах (р<0,05). Рівень IgМ не залежав від віку обстежених, а вміст TNF-б і ІЛ6 достовірно підвищувалося зі збільшенням віку жінок (р<0,05). Виявлялась також залежність імунологічних показників від типу ожиріння: при кушингоїдному ожирінні відзначалося зниження відносного і абсолютного вмісту CD3⁺ в 1,30 і 2,15 рази, CD4⁺ - в 1,37 і 2,25, CD8⁺ - в 1,53 і 2,5, CD16⁺ - в 1,49 і 2,5, IgA - в 1, 23 рази і підвищення рівня IgM в 1,58 рази.

Таблиця 4. Деякі показники імунної системи у жінок з різними типами ожиріння, M±m

Досліджені групи	Вивчені показники
	Од.виміру	CD3+ лімфоцити	CD4+ лімфоцити	CD8+ лімфоцити	CD22+ лімфоцити	CD16+ лімфоцити	Співвідношення CD4+/CD8+
Жінки з ожирінням, n=280	абс, 109/л	1,06±0,06*	0,52± 0,06*	0,34± 0,03*	0,25± 0,03	0,21±0,03*	1,53±0,11*
	%	62,91±1,67*	29,53±1,01*	19,59±0,44*	14,68± 0,33	12,24± 0,23*
Рівномірний, n=53	абс, 109/л	1,46±0,14	0,68± 0,08	0,46± 0,05*	0,28± 0,07	0,29±0,03	1,48±0,08*
	%	73,66±1,03	34,09±1,07	22,93±1,23*	13,78± 0,96	14,82±035
Гіноїдний, n=55	абс, 109/л	1,46±0,15	0,69±0,06	0,42±0,03*	0,27± 0,03	0,29±0,04	1,64±0,11*
	%	73,26±1,11	34,81±1,02	21,03±1,12*	13,46± 0,82	14,30±0,27
Кушинго-їдний, n=100	абс, 109/л	0,0,80±0,07*	0,36±0,03*	0,26±0,02*	0,25± 0,02	0,15±0,02*	1,40±0,11*
	%	56,04±1,34*	25,28±1,72*	18,18±1,10*	17,72± 1,44*	10,46± 0,22*
Гіпогенітальний, n=37	абс, 109/л	1,21±0,05*	0,59±0,07*	0,31±0,02*	0,25± 0,02	0,21±0,02*	1,93±0,10*
	%	67,35±2,78*	35,82±2,56	16,89±0,79*	13,83± 1,02	11,62±1,05
Андроїдний, n=35	абс, 109/л	1,17±0,10*	0,54±0,03*	0,41±0,02*	0,23± 0,03	0,23±0,02*	1,32±0,11
	%	68,55±3,12*	31,32±2,02	23,96±2,22	12,87± 0,55	13,45±0,62
Контрольна, n=130	абс, 109/л	1,72±0,22	0,81±0,08	0,65±0,06	0,29± 0,03	0,35±0,04	1,24±0,11
	%	73,03±1,21	34,36±0,49	27,73±0,91	12,70± 0,24	14,83± 0,95

Примітка. * - відмінності достовірні в порівнянні з контрольною групою, р<0,05

У жінок з гіпогенітальним ожирінням відзначалося зниження відносного і абсолютного вмісту CD3⁺-лімфоцитів в 1,08 і 1,42 рази, CD8⁺ - в 1,65 і в 2,09, абсолютного вмісту CD4⁺ - в 1,28, CD16⁺ - в 1,67, IgA - в 1, 34 рази і підвищення імунорегуляторного індексу в 1,55 рази і IgM - в 1,19 рази. У жінок з андроїдним ожирінням - зниження абсолютного вмісту CD4⁺ в 1,28 рази, CD8⁺ - в 1,47 і IgA - в 1, 12 рази і підвищення IgM в 1,34 рази (р<0,05). У жінок з рівномірним і гіноїдним ожирінням достовірних відмінностей показників клітинного імунітету від контрольної групи не відзначалося, а рівень IgM був підвищений в 1,16 і 1,15 рази відповідно (р<0,05; табл. 5).

Таблиця 5. Деякі показники гуморального імунітету та липоцитокінів у жінок з різними типами ожиріння, M±m

Досліджені групи, тип ожиріння	Досліджені показники
	IgG, г/л	IgА, г/л	IgМ, г/л	TNF-б , пг/мл	ІЛ-6, пг/мл
Жінки з ожирінням, n=280	10,66±0,45	1,55±0,20	1,35±0,05*	7,09±0,53*	16,04±1,21*
Рівномірний, n=53	11,33±0,74	1,85±0,32	1,23±0,06*	6,24±1,23*	10,58±1,01*
Гіноїдний, n=55	11,47±0,48	1,61±0,12	1,22±0,06*	5,46±0,79*	9,62±0,61*
Кушингоїдний, n=100	10,21±0,41	1,42±0,19*	1,72±0,07*	7,41±0,88*	19,06±1,61*
Гіпогенітальний, n=37	9,82±0,63	1,30±0,19*	1,28±0,05*	4,99±0,49*	8,33±1,06*
Андроїдний, n=35	11,34±0,53	1,57±0,19*	1,42±0,07*	12,19±0,62*	31,73±1,77*
Контрольна, n=130	11,76±0,46	1,76±0,12	1,06±0,07	3,75±0,24	5,87±0,22

Примітка. * - відмінності достовірні в порівнянні з контрольною групою, р<0,05.

Підвищення рівню ліпоцитокінів TNF-б і ІЛ-6 також залежало від типу ожиріння. Найбільші зміни відзначалися при андроїдному ожирінні: відповідно в 3,25 і 5,42 рази, при кушингоїдному - в 1,97 і 3,24, при рівномірному - в 1,66 і 1,80, при гіноїдному - в 1,46 і 1,63, а при гіпогенітальному - підвищення ІЛ-6 в 1,42 рази (р<0,05).

Кореляційний аналіз дозволив виявити зв'язок вмісту CD3⁺ CD4⁺ і CD8⁺ з ІМТ (r=-0,37; r=-0,35; r=-0,39; р<0,05) і співвідношенням ОТ/ОС (r=-0, 34; r=-0,37; r=-0,35; р<0,05). Ці зв'язки найчіткіше простежувалися у жінок з рівномірним типом ожиріння: з ІМТ (r=-0,67; r=-0,59; р<0,05 і r=-0,71, р<0,01) і з ОТ/ОС (r=-0,42; r=-0,45; r=-0,51; р<0,05). А також у жінок і з гіноїдним типом ожиріння: з ІМТ (r=-0,55; r=-0,57, р<0,05 і r=-0,61, р<0,01) і з ОТ/ОС (r=-0,37; r=-0,41; r=-0,45; р<0,05). У жінок з андроїдним типом ожиріння кореляційні зв'язки виявлялися між вмістом CD3⁺ CD4⁺ і CD8⁺ і співвідношенням ОТ/ОС (r=-0,43; r=-0,38; r=-0,44; р<0,05), а у жінок з кушингоїдним і гіпогенітальним ожирінням значущих зв'язків показників імунної системи з антропометричними даними не виявлено. Рівень TNF-б і ІЛ-6 корелював з ІМТ (r=0,65, r=0,67, р<0,05) і співвідношенням ОТ/ОС (r=0,82, r=0,91, р<0,001), абсолютним вмістом CD8⁺ (r=-0,35, р<0,05).

Таким чином, вивчення взаємозв'язків показників імунної системи з антропометричними даними показало, що при екзогенно-конституціональних типах ожиріння (рівномірному і гіноїдному) наростання вираженості імунних порушень відбувалося у міру збільшення ступеня тяжкості ожиріння. При андроїдному ожирінні виявлені зв'язки підкреслили роль вісцеральної жирової тканини в патогенезі імунних порушень. При нейроендокринних типах (кушингоїдному і гіпогенітальному), ймовірно, маса тіла не була основним чинником, що викликає дисфункцію імунної системи. Виявлене підвищення рівня ліпоцитокінів, а також кореляційні зв'язки дозволяють припустити зв'язок продукції цих чинників як з кількістю загальної жирової тканини, так і з кількістю вісцеральної жирової клітковини.

У жінок з ожирінням виявлялося підвищення ряду показників вуглеводного обміну, найбільш виражене при андроїдному ожирінні: ІРІ - в 4,37 рази, Сп - в 2,88, глюкози - в 1,29, НОМА - в 5,55 рази; а також формування «діабетоїдного» типу цукрової кривої. Ці показники позитивно корелювали із співвідношенням ОТ/ОС (відповідно r=0,45; r=0,38; r=0,36; р<0,05 і r=0,69, р<0,01) і віком пацієнтки (r=0,42; r=0,39; r=0,58; р<0,05 і r=0,81, р<0,01). Відзначався також зв'язок рівня ІРІ з рівнем тестостерону (r=0,55, р<0,05), ДГЕА-сульфату (r=0,48, р<0,05) і кортизолу вдень (r=0,34, р<0,05). Значні порушення відзначалися і у жінок з кушингоїдним ожирінням: ІРІ - в 3,39 рази, Сп - в 2,23, НОМА - в 4,03, рівня глюкози - в 1,21 рази та їх кореляційні зв'язки із співвідношенням ОТ/ОС (відповідно r=0,48; r=0,51; r=0,37; р<0,05 і r=0,72, р<0,01); а також з рівнем кортизолу вранці (r=0,51; r=0,57; r=0,49; р<0,05 і r=0,79, р<0,01) і вдень (r=0,57; r=0,62; r=0,51; р<0,05 і r=0,89, р<0,001). Ці дані підтверджують уявлення про дію кортизолу як контрінсулярного гормону, а також підкреслюють значення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркових порушень в розвитку порушень вуглеводного обміну і інсулінорезистентності в цій групі жінок.

У жінок з рівномірним ожирінням ІРІ був підвищений у 2,68 рази, Сп - у 1,92 і НОМА - у 2,88; ці показники корелювали з ІМТ (відповідно r=0,53; r=0,34; r=0,67; р<0,05) із співвідношенням ОТ/ОС (r=0,67; r=0,55; r=0,72; р<0,05) і віком пацієнтки (r=0,66; r=0,34; r=0,74; р<0,05). При гіноїдному відзначалося підвищення ІРІ - у 2,31 рази і НОМА - у 2,42, та їх зв'язок з ІМТ (r=0,47; r=0,57; р<0,05), ОТ/ОС (r=0,72; r=0,68; р<0,01) і віком жінки (r=0,43; r=0,56; р<0,05). При гіпогенітальному ожирінні ІРІ був підвищений у 1,89 рази, НОМА - у 1,78; ці показники корелювали з ІМТ (r=0,37 і r=0,48, р<0,05), ОТ/ОС (r=0,43 і r=0,56, р<0,05), з рівнем естрадіолу (r=-0,41 і r=-0,49, р<0,05). За дослідженими показниками основна і група порівняння достовірно не відрізнялися.

На підставі проведених клініко-антропометричних, гормональних, імунологічних, біохімічних досліджень був сформульований патогенез порушень репродуктивного здоров'я при різних типах ожиріння. На основі спадкової схильності та переїдання формується рівномірне (частіше в дитинстві) або гіноїдне (після активації синтезу естрогенів) ожиріння. Надмірна стимуляція острівкового апарату підшлункової залози внаслідок переїдання призводить до формування гіперінсулінемії, яка підтримує збільшення маси жирової тканини; проте, у дорослих жирова тканина збільшується переважно за рахунок гіпертрофії. У міру збільшення об'єму адипоцитів та зміни вікової експресії рецепторів виникає інсулінорезистентність, яка підтримується високим рівнем TNF-б і ІЛ-6 і посилює секрецію інсуліну - формується вторинний метаболічний синдром (рис. 1).

Рис. 1. Патогенез порушень репродуктивного здоров'я у жінок з екзогенно-конституціональними типами ожиріння (рівномірним і гіноїдним).

Порушення репродуктивного здоров'я при рівномірному і гіноїдному ожирінні, як правило, розвиваються в пізньому репродуктивному віці; вони обумовлені гіперінсулінізмом та гіперестрогенією і полягають в розвитку гіперполіменореї, ДМК, ГПЕ, ПМС. Можливий розвиток безпліддя на тлі хронічної ановуляції або недостатності лютеїнової фази.

В основі патогенезу нейроендокринних типів ожиріння (кушингоїдного і гіпогенітального) лежить дисфункція гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, яка зумовлює гіперінсулінізм, гіперфагію (в результаті дисфункції центрів "голоду і насичення"), порушення синтезу гормонів.

У разі підвищення виділення гіпофізарних гормонів виникає картина гіперкортицизму, надниркової або сполученої гіперандрогенії, яка сприяє формуванню кушингоїдного ожиріння. Внаслідок дисбалансу ФСГ та ЛГ виникає дисфункція яєчників з формуванням функціональних кіст і СПКЯ. Високі концентрації кортизолу і, можливо, прямий нейротрофічний вплив на вилочкову залозу викликають Т-клітинний імунодефіцит. Явища дисфункції гіипоталамо-гіпофізарної і імунної систем посилюються підвищенням рівня TNF-б і ІЛ-6, яке виникає внаслідок гіпертрофії жирової тканини. Усе це призводить до розвитку різноманітних захворювань репродуктивної системи: функціональних кіст, СПКЯ, ГПЕ, ДМК, ЗЗОМТ, безпліддя, невиношування вагітності (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез порушень репродуктивного здоров'я при нейроендокринних типах ожиріння (кушингоїдному і гіпогенітальному)

У випадках зниження виділення гіпофізарних гормонів на тлі підвищеного або зниженого рівня пролактину розвивається картина вторинного гіпогонадизму і формується гіпогенітальне ожиріння. Нейротрофічний вплив, цитокіновий дисбаланс та гіпоестрогенія зумовлюють імунодефіцитний стан. Порушення репродуктивного здоров'я при гіпогенітальному ожирінні включають затримку статевого розвитку, оліго-, опсо- і аменорею, безпліддя.

В основі розвитку андроїдного ожиріння лежить інсулінорезистентність (ймовірно, зумовлена дефектом гену рецептора інсуліну) і гіперандрогенія (зумовлена порушенням синтезу гідроксилаз, ймовірно, внаслідок зчепленої мутації). Внаслідок цих процесів виникає гіперінсулінізм, який на тлі гіперандрогенії зумовлює гіпертрофію жирової тканини (переважно вісцеральної). Стимуляція рецепторів інсуліноподібного фактору зросту в яєчниках посилює яєчникову гіперандрогенію. Надлишок андрогенів порушує баланс ФСГ і ЛГ у бік підвищення ЛГ, що підтримує гіперандрогенію і сприяє формуванню СПКЯ. Гіпертрофія вісцеральних адипоцитів супроводжується підвищенням синтезу TNF-б і ІЛ-6, які посилюють інсулінорезистетність, дисфункцію гіпоталамо-гіпофізарної і імунної системи.

Формуванням CПКЯ і поєднаної гіперандрогенії зумовлені порушення репродуктивного здоров'я - оліго- опсо- і аменорея, первинне безпліддя, ГПЕ, невиношування вагітності (рис. 3).



Рис. 3. Патогенез порушень репродуктивного здоров'я у жінок з андроїдним типом ожиріння

На основі даних комплексних клініко-антропометричних, імуно-гормональних, біохімічних досліджень розроблена прогностична модель на основі методу бінарної логістичної регресії за формулою:

,

де

z=-5,168+1,491ЧХ1+0,852ЧХ2+11,114ЧХ3-2,18ЧХ4+4,256ЧХ5+ 1,105ЧХ6-0,927ЧХ7 (2.2)

(- 2LL= 82,29; хі-квадрат=62,95, p<0,0001)

де Х1 - тип ожиріння (Х1=1 - рівномірний, 2 - гіноїдний, 3 - гіпогенитальний, 4 - андроїдний, 5 - кушингоїдний);

Х2 - співвідношення ЛГ/ФСГ; Х3 - співвідношення ОТ/ОС; Х4 - рівень прогестерону на 21 день; Х5 - індекс НОМА; Х6 - співвідношення CD4+/CD8+ (ІІ);

Х7 - число К, розраховане за формулою:

К = ДГЕА-сульфат, мкг/млх100 х Ч / Кортизол, нмоль/л

де ДГЕА-сульфат і Кортизол - значення відповідних гормонів, а Ч - гірсутне число, визначене за шкалою Феррімана-Галвея.

Якщо р виходить менше 0,5, то можна припустити, що подія не настане; інакше передбачається настання події з вірогідністю більше 0,5.

Згідно з отриманими даними, діагностична ефективність в наших спостереженнях складала 81,85 %. Прогностична цінність позитивного прогнозу складала 96,52%, прогностична цінність негативного прогнозу -75,56 %.

На третьому етапі проведення прогнозування та застосування профілактичних заходів у жінок з високим ризиком порушень репродуктивного здоров'я (підгрупа КО1) дозволило достовірно знизити частоту ПМЦ в 6,90 рази: гіперполіменореї в 7,21, а олігоопсоменореї - в 3,78 рази (p<0,05); частоту розвитку СПКЯ в 6,52 рази, мастопатії - в 7,21, ПМС - в 3,43, невиношування вагітності - в 6,18 рази та провести профілактику ДМК, аменореї, ГПЕ та безпліддя (p<0,05).