Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

УДК 616.12-005.4-07:616.153.915/962.4

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Стан ліпідного обміну та системи гемостазу при ішемічній хворобі серця

14.01.11 - кардіологія

Філіпюк Анжеліка Левонівна

Львів - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ДЗІСЬ Євген Іванович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини № 2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ЗАРЕМБА Євгенія Хомівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор ВАКАЛЮК Ігор Петрович, Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 4 та медсестринства

Захист відбудеться „11” травня 2010 р. о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розісланий „10” квітня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.В. Світлик

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. У наш час серцево-судинні хвороби залишаються основною причиною летальності та інвалідизації населення Європи. В структурі летальності європейських країн вони сягають 27,7%, в Україні ? 61,6% (Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2009). Провідне місце в смертності від хвороб системи кровообігу займає ішемічна хвороба серця (ІХС) - 66,6% (Гайдаєв Ю.О., 2007). Такий високий рівень смертності та втрати працездатності хворих вимагає пошуку прогностичних критеріїв перебігу ІХС і розвитку ускладнень з метою їх запобігання.

Причиною ІХС в 95% випадків є атеросклероз коронарних артерій. Доведено, що атеросклероз - генералізований процес, який перебігає з фазами умовної стабільності та дестабілізації. Основними етіопатогенетичними чинниками є розлади ліпідного обміну, дисфункція ендотелію, запалення та атеротромбоз (Рудик Ю.С. та ін., 2002; Лутай М.И., Голикова И.П., Слободской В.А., 2007). У механізмах ураження судин при атеросклерозі, починаючи від ушкодження ендотелію до дестабілізації атеросклеротичної бляшки та атеротромбозу, важливе значення належить системі гемостазу (Altman R., 2003; Blann A.D., 2003).

Одним з найважливіших та найнебезпечніших проявів ІХС є гострий коронарний синдром (ГКС), гострі судинні ускладнення в басейнах інших артерій, передусім церебральних (Hetland О. et al., 2002; Hong М. et al., 2003). Дослідження останніх років свідчать про важливу роль тромбозу в розвитку ГКС, клініку якого визначає локалізація та характер тромба (тромбоцитарний, фібриновий, змішаний, стабілізований), що залежить від стану місцевого та загального гемостазу.

Великомасштабні дослідження з вивчення гемостазіологічних показників у хворих на хронічну ІХС відсутні, не встановлені їх значення для прогнозування розвитку гострих серцево-судинних ускладнень. У клінічних роботах виявлено зв'язок між протромботичними розладами в тромбоцитарній та коагуляційній ланках гемостазу і несприятливим перебігом ІХС (Hetland O. et al., 2002; Miller G.J. et al., 2008; Коркушко О.В. та ін., 2008). Багато питань стосовно розладів загального гемостазу та їх зв'язку з дестабілізацією атеросклеротичного процесу вивчено недостатньо. Саме тому пошук інформативних гемостазіологічніх тестів у діагностиці та прогнозуванні перебігу хронічної ІХС залишається актуальним.

Виникнення та прогресування ІХС визначається факторами ризику (атерогенна дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, ожиріння, тютюнопаління) (Заремба Є.Х., Топілко О.Ю., 2005), які фактично знижують антикоагулянтний та фібринолітичний потенціал ендотелію і виступають чинниками ризику протромботичних розладів гемостазу (Altman R., 2003; Blann A.D., 2003). Результатами численних досліджень доведено вплив порушень ліпідного обміну на розвиток атеросклерозу та його ускладнень. Встановлено взаємозв'язок між гіперхолестеринемією та підвищеною чутливістю тромбоцитів до індукторів агрегації (Ferroni P., Basili S., Davi G., 2003; Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Дужак Г.В., 2007). Підвищений вміст холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ), знижена концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) співвідносяться зі зниженим фібринолізом, а саме з підвищеним рівнем інгібітора активатора плазміногену-1 (Griffin J.H., Fernandez J.A., Deguchi H., 2001; Юрочко Б.М., 2005). Незважаючи на це, багато питань взаємозв'язку між системою гемостазу та дисліпідемією залишаються вивченими недостатньо.

Актуальними залишаються питання впливу медикаментозного лікування на систему гемостазу (Szczeklik А. et al., 2003; Fogari R., Zoppi A., 2006; Ена Л.М. та ін., 2008), вивчення яких потрібне для опрацювання оптимальних підходів до призначення та корекції антиагрегантної, антиангінальної, гіполіпідемічної терапії хворих на ІХС залежно від клінічної форми хвороби, показників гемостазу й метаболізму ліпідів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової комплексної науково-дослідної теми кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Клінічний перебіг, якість життя і особливості метаболізму ліпідів і системи зсідання крові у пацієнтів з внутрішньою патологією на фоні гіпохолестеролемії” (№ державної реєстрації 0101U009234).

Мета роботи. Покращити діагностику та лікування хворих на ІХС на основі вивчення показників ліпідного спектра крові, системи гемостазу, клінічних параметрів, структурно-функціонального стану серця, встановити їх прогностичне значення для розвитку гострих серцево-судинних ускладнень.

Завдання дослідження

1. Дослідити показники ліпідного спектра крові у пацієнтів з хронічною ІХС, проаналізувати їх взаємозв'язки з клінічними параметрами, структурно-функціональним станом серця та факторами ризику ІХС.

2. Вивчити агрегаційну активність тромбоцитів (ААТ) і показники коагуляційного гемостазу у хворих з різними клінічними формами ІХС, залежно від структурно-функціональних змін серця та факторів ризику ІХС.

3. Встановити взаємозв'язки між показниками ліпідного обміну і системи гемостазу, визначити їх залежність від структурно-функціональних параметрів серця.

4. Проаналізувати вплив аспірину і статинів на показники гемостазу, ліпідний спектр крові, встановити їх значення для оптимізації лікування хворих на хронічну ІХС.

5. З'ясувати прогностичне значення клінічних проявів ІХС, показників ліпідного спектра крові, системи гемостазу та структурно-функціональних параметрів серця для розвитку гострих серцево-судинних ускладнень.

6. Дослідити ультраструктуру міокарда у хворих на хронічну ІХС залежно від розладів гемостазу та ліпідного спектра крові.

Об'єкт дослідження. Хворі на стабільну стенокардію І-ІІІ функціональних класів (ФК), з постінфарктним кардіосклерозом, після хірургічної реваскуляризації міокарда та хронічною серцевою недостатністю (ХСН) І-ІІ Б стадії.

Предмет дослідження. Показники метаболізму ліпідів і системи гемостазу, структурно-функціональних параметрів серця, лікування аспірином і статинами, предиктори розвитку гострих серцево-судинних ускладнень.

Методи дослідження. Загальноклінічні, лабораторні (гемостазіологічні, біохімічні, імуноферментні), інструментальні (електрокардіографія, коронарна ангіографія, велоергометрія/тредміл, ехокардіографія, ультрасонографія сонних артерій та органів черевної порожнини, електронна мікроскопія міокарда), статистичні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного дослідження вивчено ААТ, показники коагуляційної ланки гемостазу залежно від розладів ліпідного спектра крові та клінічних форм хронічної ІХС (стабільна стенокардія, постінфарктний кардіосклероз) і структурно-функціональних змін серця.

Вперше виявлена активація зсідання крові за рівнем розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК ?4 мг/дл) на фоні оптимальної концентрації загального холестерину (ЗХС <5,2 ммоль/л) у хворих з ХСН ІІ Б стадії, ІІІ ФК та розширеними лівими камерами серця.

Встановлені кореляційні взаємозв'язки між показниками тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу. В умовах лікування аспірином гіперкоагуляція за РФМК асоціюється з підвищеною та зниженою ААТ.

Доведено, що статини знижують активність тромбоутворення через зменшення вмісту РФМК.

Виявлені взаємозв'язки між гіперкоагуляцією за РФМК і розладами ліпідного спектра крові (зниження рівня ХС ЛПВЩ), структурними змінами серця (розширення лівих камер, гіпертрофія лівого шлуночка), наявністю ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК), зниженою клубочковою фільтрацією (КФ).

Визначені предиктори розвитку гострих серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з хронічною ІХС. Доведено, що рівень РФМК ?4 мг/дл, особливо ?10 мг/дл, є найбільш інформативним показником протромботичних розладів коагуляційного гемостазу. Показано, що несприятливий прогноз спостерігається при рівні ЗХС <5,2 ммоль/л, унаслідок гіперкоагуляції за РФМК та порушення систолічної функції серця.

Практичне значення одержаних результатів. Важливе практичне значення має доведена необхідність включення в гемостазіологічне обстеження визначення показників ААТ, РФМК, D-димера. Особливе значення має їх динаміка в процесі лікування дезагрегантами та статинами. Високий рівень РФМК є високоінформативним показником розвитку гострих серцево-судинних ускладнень при хронічній ІХС, оскільки ознаки внутрішньосудинної активації зсідання крові спостерігаються при оптимальних показниках ЗХС.

Визначено предиктори розвитку гострих серцево-судинних ускладнень: рівень РФМК ?4 мг/дл, D-димера ?120 нг/мл, фібриногену >4 г/л, ХС ЛПВЩ <1,0 ммоль/л, ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК), миготлива аритмія, фракція викиду (ФВ) <45%, розмір лівого передсердя (ЛП) ?4,2 см, кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР ЛШ) ?6 см, гіпертрофія ЛШ (індексована маса ЛШ >170 г/м²), КФ ?60 мл/хв, індекс маси тіла (ІМТ) ?30 кг/мІ, що важливо для проведення лікувально-профілактичних заходів.

Основні результати дисертаційної роботи використовуються у практичній роботі Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України, 1-ої міської клінічної лікарні імені князя Лева м. Львова, 3-ої міської клінічної лікарні м. Львова, 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова, у навчальному процесі Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Ужгородського національного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведений патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з досліджуваної проблеми. Самостійно визначено мету, завдання та методи дослідження. Дисертант самостійно провела відбір, клінічне обстеження та проспективне спостереження пацієнтів, сформулювала висновки, практичні рекомендації, провела аналіз, узагальнення, систематизацію та статистичне опрацювання отриманих результатів, підготувала рукопис дисертації та наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлені у доповідях на ХV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), ювілейному VІІІ з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005), ХІ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Метаболічний синдром в практиці кардіолога" (Харків, 2006), V з'їзді гематологів та трансфузіологів України з міжнародною участю (Вінниця, 2008), науково-практичній конференції "Біохімічні маркери діагностики, вибору лікування та прогнозу серцево-судинних хвороб і хвороб органів травлення" (Львів, 2008), ХІІ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Івано-Франківськ, 2008), науково-практичній конференції "Здобутки клінічної та експериментальної медицини" (Тернопіль, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 26 друкованих праць, з них 10 статтей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 одноосібні, 12 тез у матеріалах конгресів, симпозіумів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 185 сторінках друкованого тексту, з яких 144 сторінки займає основний зміст. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатку, списку використаних джерел літератури з 241 найменувань (62 - кирилицею, 179 - латиницею), ілюстрована 71 таблицею, 35 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 150 хворих (121 чоловік і 29 жінок) на хронічну ІХС, які лікувалися на клінічних базах кафедри факультетської терапії (з 2008 року - внутрішньої медицини № 2) Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького та в терапевтичному відділі обласного державного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, кардіохірургічному відділі обласної клінічної лікарні. Вік хворих коливався від 36 до 78 років (медіана 59 років).

Контрольну групу склали 24 практично здорових осіб віком від 35 до 62 років (медіана 51 рік) без наявних клінічних та лабораторно-інструментальних ознак ІХС: 12 чоловіків віком 35-57 років і 12 жінок віком 47-62 роки.

Клінічними формами ІХС були стабільна стенокардія І-ІІІ ФК - 73 (49%) хворих, постінфарктний кардіосклероз - 57 (38%), постінфарктний кардіосклероз та аорто-коронарне шунтування чи ангіопластика/стентування в анамнезі - 20 (13%). Перебіг ІХС був ускладнений розвитком ХСН І-ІІ Б стадії (І-ІІІ ФК за NYHA). ХСН І стадії, І ФК діагностували у 49 (32,7%) пацієнтів, ІІ А стадії, ІІ ФК - у 72 (48,0%), ІІ Б стадії, ІІІ ФК - у 29 (19,3%). У 30 (20%) хворих виявлено аритмії та блокади. Факторами ризику розвитку ІХС були артеріальна гіпертензія - 133 (89%), надмірна маса тіла (ІМТ 25-29,9 кг/мІ) - 51 (34%), ожиріння (ІМТ ?30 кг/мІ) - 45 (30%), гіподинамія - 62 (41%), гіперхолестеринемія (?6,2 ммоль/л) - 40 (27%). Спадковий анамнез до ІХС, паління тютюну, цукровий діабет 2-го типу зустрічалися з частотою - 18%, 15%, 13% відповідно. У 19 (29%) із 66 хворих виявлено гіперурикемію.

Діагноз ІХС базувався на даних клініки, інструментальних методів дослідження - електрокардіографії, проб з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі/тредмілі (n=73), ехокардіографії, коронарної ангіографії (n=35), ультрасонографічного дослідження аорти (n=32).

Хворі отримували комплексне лікування з включенням ацетилсаліцилової кислоти, нітратів, бета-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, статинів і діуретиків.

Дослідження ліпідного обміну включало визначення ЗХС ензиматичним пероксидазним методом C. Allain et al. (1974); ХС ЛПВЩ - за методикою M.F. Lopes-Virella еt al. (1977), H. Parra et al. (1982) та ТГ - за методикою G. Bucolo, H. David (1973) в модифікації P. Fossati, L. Prencipe (1980). Кількість холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) та ХС ЛПНЩ розраховували за формулою W.T. Fridewald et al. (1972): ХС ЛПДНЩ (ммоль/л) = ТГ (ммоль/л)/2,18; ХС ЛПНЩ (ммоль/л) = ЗХС (ммоль/л) - [ТГ (ммоль/л)/2,18+ХС ЛПВЩ (ммоль/л)]. Коефіцієнт атерогенності (КА) вираховувався за формулою: КА=ЗХС-ХС ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ (Климов А.Н., 1977). Визначення ліпідів проводили на біохімічному аналізаторі BTS-370 plus фірми BioSystems (Іспанія) за допомогою стандартних наборів реагентів фірми Pointe Scientific (США).

Оцінювали кількість тромбоцитів у периферійній крові та ААТ з аденозиндифосфатом (АДФ) методом візуальної оцінки за А.С. Шитиковою (1984). Фібриноген у плазмі крові визначали ваговим методом за Р.А. Рутберг (1961), РФМК - фенантроліновим РФМК-тестом набором реагентів фірми "Технологія-Стандарт" (Росія) (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001), наявність продуктів деградації фібрину - за паракоагуляційним етаноловим тестом (ЕТ) (Godal Н.С. et al., 1971), протромбіновий час та індекс (ПІ) - за методом A.J. Quick (1966), концентрацію D-димера - імуноферментним методом з допомогою набору TECHNOZYM® D-dimer ELISA (Австрія) на аналізаторі Labsystem Multiskan EX (Фінляндія).

Рівень глюкози визначали глюкозооксидазним методом на біохімічному аналізаторі POINTE 180 Plus реактивами фірми Pointe Scientific (США), сечової кислоти у сироватці крові - ензиматичним уриказно-пероксидазним методом D. Barham, P. Trinder (1972), P. Fossati et al. (1980) на біохімічному аналізаторі BTS-370 Plus реактивами фірми BioSystems (Іспанія). СРП визначали імуноферментним тестом UBI MAGIWEL CRP Quantitative фірми United Biotech Inc. (США) на апараті Labsystem Multiskan EX (Фінляндія). Функції печінки і нирок оцінювали за рівнем аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну, загального білка, альбуміну, лужної фосфатази, сечовини, креатиніну, КФ (розраховували за формулою Snyder S. et al., 2005).

Для електронномікроскопічного дослідження з метою оцінки ультраструктури міокарда ЛШ використано інтраопераційний матеріал, забраний під час операції аорто-коронарного шунтування. Зразки матеріалу після фіксації в 2% розчині чотириокису осмію на 0,1 М фосфатному буфері (рН 7,36) та зневоднення заливали в суміш епоксидних смол епон-аралдіт. Отримані на ультрамікротомі УМТП-3М зрізи після контрастування в розчині уранілацетату та цитрату свинцю вивчали на електронному мікроскопі УЕМВ-100К при прискорювальній напрузі 75 кВ.

Статистичне опрацювання отриманих результатів проводили за допомогою пакету програм “Statistica for Windows 5.0” (Statsoft, USA). Показники порівнювали за допомогою непараметричного U-критерію Манн-Вітні та подавали їх як медіану [нижній-верхній квартилі], оскільки їх розподіл у вибірках за критерієм Шапіро-Вілкса був негаусівським. Для порівняння якісних характеристик (таблиці частот) застосовували критерій ч² Pearson і точний критерій Fisher у разі таблиць 2х2. Для з'ясування кореляційних зв'язків визначали коефіцієнт кореляції Kendall Tau (ф).

Аналіз 3-річного виживання хворих без розвитку ускладнень проводився шляхом побудови кривих виживання за методом Каплана-Майєра з оцінкою кумулятивної частки (у відсотках) виживання хворих у різні терміни спостереження і визначенням істотної різниці між групами за F-критерієм Кокса та тестом Гехана-Вілкоксона. Проводили багатофакторний регресійний аналіз.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати проведених досліджень виявили істотні розходження між хворими з різними клінічними формами ІХС та контролем стосовно всіх показників ліпідного спектра крові (ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, ТГ, ХС ЛПДНЩ, КА). У хворих на ІХС, які не приймали статини, діагностували атерогенні зміни ліпідного спектра крові: підвищення рівня ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, ХС ЛПДНЩ, КА та зниження концентрації ХС ЛПВЩ. При аналізі частоти різних рівнів ЗХС встановлено, що оптимальний його рівень (<5,2 ммоль/л) спостерігався у 32,8% хворих, на межі з високим (5,2-6,1 ммоль/л) - у 34,4%, високий (?6,2 ммоль/л) - у 32,8% осіб. Високі рівні ХС ЛПНЩ (?4,1 ммоль/л) зустрічалися у 28,6% хворих, ТГ (?2,3 ммоль/л) - у 26,9%, знижені показники ХС ЛПВЩ (<1,0 ммоль/л у чоловіків та 1,3 ммоль/л у жінок) - у 38,7%. Високий рівень ЗХС істотно частіше діагностували у жінок, ніж у чоловіків (51,9% проти 27,2%, р=0,02), а вміст <4,65 ммоль/л зустрічався лише у чоловіків (23,9%).

Сумарна частота дисліпідемій серед обстежених хворих на ІХС складала 76,5%. Найчастіше виявляли гіперхолестеринемію (32,8%) та ізольоване зниження ХС ЛПВЩ (27,7%). Розлади ліпідного спектра крові в пацієнтів з хронічною ІХС не залежали від клінічних форм хвороби.

Рівень ЗХС крові <5,2 ммоль/л істотно частіше діагностували у хворих з ХСН ІІ Б стадії (ІII ФК) - 47,8% і ІІ А стадії (II ФК) - 37,5% на відміну від осіб з І стадією (I ФК) - 17,5% (р<0,05). Натомість гіперхолестеринемія суттєво частіше зустрічалася у хворих з І стадією (І ФК) - 42,5% проти 8,7% осіб з ІІ Б стадією (ІІІ ФК) ХСН (р=0,005). Клінічному наростанню стадії та ФК ХСН відповідало поступове зниження ЗХС та ХС ЛПНЩ, які були істотно нижчими у хворих з ІІ Б стадією ХСН (ІІІ ФК).

Cистолічна дисфункція ЛШ (ФВ <45%) виявлена у 16% осіб, дилатації ЛП і ЛШ (ЛП ?4,1 см у чоловіків і 3,9 см у жінок та КДР ЛШ ?6,0 см у чоловіків і 5,4 см у жінок) - у 19,3%, гіпертрофія ЛШ - у 58% осіб.

Характерно, що частота концентрації ЗХС <5,2 ммоль/л істотно переважала у хворих із систолічним варіантом дисфункції серця (ФВ <45%) відносно осіб з ФВ понад 55% - 57,9% проти 27,0% відповідно (р<0,05) та в осіб з дилатацією лівих камер серця порівняно з пацієнтами, які мали нормальні розміри лівих відділів серця або тільки дилатацію ЛП - 56,5% проти 27,1% відповідно (р<0,05). Разом з тим, виявлено істотно нижчий рівень ЗХС крові в осіб із систолічним варіантом дисфункції серця та з розширеними лівими камерами серця.

Виявлена позитивна кореляція між ІМТ хворого та показниками ЗХС (ф=+0,136, p=0,027), ТГ (ф=+0,130, p=0,035), ХС ЛПДНЩ (ф=+0,130, p=0,035). Гіпертригліцеридемія асоціювалася з підвищеним рівнем СРП (ф=+0,236, р=0,048) та гіперурикемією (ф=+0,223, р=0,022), а зниження вмісту ХС ЛПВЩ - з підвищенням рівня глюкози (ф=-0,152, р=0,035).

При оцінці гемостазіологічних показників у пацієнтів з хронічною ІХС встановлено, що у 75% обстежених спостерігалася активація тромбоцитарної і/або коагуляційної ланок гемостазу. На збільшення активності коагуляційного гемостазу хворих на хронічну ІХС вказувало істотне підвищення концентрації РФМК (медіана 4,0 мг/дл [3,4-6,5]) і D-димера (медіана 62,5 нг/мл [30,0-165,0]) порівняно з особами контрольної групи - РФМК (медіана 3,4 мг/дл [3,4-3,4]), D-димера (медіана 30,0 нг/мл [20,0-45,0]).

Підвищення ААТ діагностували у 24% хворих, рівня фібриногену - у 37,3%, РФМК - у 50,7%. У 6 (13,6%) із 44 пацієнтів концентрація D-димера перевищувала 250 нг/мл, у 13 (29,5%) - 120 нг/мл. Зміни показників гемостазу не залежали від статі хворих і форми ІХС.

Висока концентрація РФМК є ознакою внутрішньосудинної активації зсідання крові - гіперкоагуляції або тромбінемії (Redondo М. et al., 2001; Hetland O. et al., 2002; Hosaka А. et al., 2005). Вищий рівень РФМК асоціювався з вищим вмістом фібриногену (ф=+0,143, p=0,009), D-димера (ф=+0,265, p=0,01), ЕТ (ф=+0,144, p=0,008). Підвищена концентрація РФМК була поєднана з підвищеною ААТ у 61,1% хворих, з гіперфібриногенемією - у 46,1%, з рівнем D-димера понад 120 нг/мл - у 45,5% та з позитивним ЕТ - у 56,6% осіб. Виявлено зворотній кореляційний зв'язок між показниками РФМК та ПІ (ф=-0,136, p=0,03). При рівні ПІ <80% спостерігалася істотно вища концентрація РФМК (медіана 4,0 мг/дл [3,5-6,0]), ніж при ПІ >80% (медіана 3,4 мг/дл [3,4-5,5]) (р=0,04), що може бути пов'язане з компенсаторною мобілізацією інгібіторів зсідання крові у відповідь на гіперкоагуляцію.

Виявлено зв'язки між показниками гемостазу та факторами ризику ІХС. Встановлено пряму залежність між рівнем D-димера та ІМТ хворого (ф=+0,204, р=0,043). Пацієнти з ожирінням характеризувалися істотно вищим вмістом D-димера порівняно з особами, які мали надлишкову та нормальну масу тіла. ліпідний кров ішемічний гемостаз

Підвищення концентрації РФМК асоціюється з вищим ФК ХСН, розширенням лівих камер серця, гіпертрофією ЛШ (за індексом його маси), а зниження рівня ЗХС - з вищим ФК ХСН, розширенням порожнин серця та систолічною дисфункцією ЛШ (рис. 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Схема істотних кореляційних зв'язків між показниками ЗХС, РФМК та ФК ХСН і структурно-функціональними параметрами серця

Підвищена концентрація РФМК зустрічалася істотно частіше у хворих з ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК) - 65,5% та ІІ А стадії (ІІ ФК) - 56,9%, ніж в осіб з І стадією (І ФК) - 32,7% (р<0,05).

Істотне збільшення РФМК у крові виявляли у пацієнтів з поєднаною дилатацією лівих камер серця (4,0 мг/дл [3,5-11,0]) порівняно з хворими, в яких досліджувані параметри серця були в межах норми - 3,5 мг/дл [3,4-5,5] (р<0,05). У 69% хворих з дилатацією камер серця діагностований підвищений вміст РФМК, що істотно частіше порівняно з хворими, в яких виявляли ЛП і КДР ЛШ в нормі або лише дилатацію ЛП - 46,3% (р=0,038). Відомо, що дилатація камер серця у хворих з мітральним стенозом та дилатаційною кардіоміопатією сприяє генерації тромбіну (Wang J. et al., 2003; Riza Erbay А. et al., 2004). Не виключено, що у пацієнтів з хронічною ІХС саме дилатація камер серця є одним із патогенетичних чинників розвитку гіперкоагуляції.

Встановлено, що у хворих на хронічну ІХС та ознаками гіперкоагуляції (РФМК понад 4 мг/дл) існують істотні зв'язки між рівнем ЗХС крові та ФК ХСН, структурно-функціональними параметрами серця (ФВ ЛШ, ЛП, КДР ЛШ). Нижчі значення ЗХС крові асоціюються з ХСН у хворих на ІХС в умовах гіперкоагуляції, оскільки при нормальних показниках РФМК ці зв'язки є неістотними.

Таким чином, прогресування ХСН у хворих на ІХС асоціювалося зі зниженням концентрації ЗХС та розвитком протромботичних розладів гемостазу (за високим вмістом РФМК).

Заслуговують на увагу обернені кореляційні зв'язки між рівнем РФМК та ЗХС (ф=-0,322, р<0,0001), ХС ЛПНЩ (ф=-0,259, р=0,0003), ХС ЛПВЩ (ф=-0,243, р=0,003). Повідомлень відносно виявлення обернених зв'язків РФМК з рівнем ЗХС крові та ХС ЛПНЩ в доступній нам літературі ми не знайшли.

Зниження ЗХС крові асоціюється з гіперкоагуляцією. У хворих з рівнем ЗХС <5,2 ммоль/л встановлено істотне збільшення частоти підвищеного вмісту РФМК відносно осіб з рівнями ЗХС на межі з високим та високим (рис. 2).

Рис. 2. Частота виявлення нормальної та підвищеної концентрації РФМК у хворих на ІХС залежно від рівня ЗХС крові

У 81,8% хворих з ізольованим зниженням ХС ЛПВЩ виявлений підвищений рівень РФМК, що істотно частіше, ніж в осіб з ізольованою гіперхолестеринемією - 23,1% (р<0,001) та гіперхолестеринемією в поєднанні з гіпертригліцеридемією - 34,6% (р<0,001). Одночасно в них спостерігалися істотно вищі значення медіани РФМК стосовно осіб з іншими фенотипами дисліпідемій. Згідно літературних даних, ХС ЛПВЩ виявляє антикоагулянтну дію через пригнічення активації тромбіну (Griffin J.H. et al., 1999; Viswambharan H. et al., 2004). Можливо тому знижені концентрації ХС ЛПВЩ часто асоціювалися з гіперкоагуляцією.

Окремі автори пояснюють зниження ЗХС крові, зокрема, при хронічній серцевій недостатності, підвищеною продукцією прозапальних цитокінів (інтерлейкінів, тумор-некротизуючого фактора-альфа) (Horwich T.B. et al., 2002; Rauchhaus M. et al., 2003). Стимулювати продукцію прозапальних цитокінів ендотеліальними і гладком'язовими клітинами здатні тромбін та D-димер (Tokunou T. et al., 2001; Robson S.C., Shephard E.G., Kirsch R.E., 2004). Маркером кількості інтерлейкіну-6 крові може виступати рівень СРП (Bataille R., Klein B., 1992).

Проведені нами дослідження виявили прямий кореляційний зв'язок між рівнем D-димера і СРП (ф=0,346, р=0,02), а з таким показником системної запальної відповіді, як ШОЕ, асоціювалися концентрація РФМК (ф=0,246, р=0,0006) та ЗХС крові (ф=-0,146, р=0,032). Отже, зниження ЗХС крові у хворих з гіперкоагуляцією можна пояснити зростанням прозапальних цитокінів унаслідок тромбінемії.

Одним з критеріїв, за яким можна оцінювати порушення перфузії органів унаслідок ХСН, є зниження клубочкової фільтрації. Кореляційний аналіз вказує на зв'язок між зниженням КФ та гіперкоагуляцією за вищими показниками РФМК (ф=-0,168, р=0,041) і D-димера (ф=-0,292, р=0,027).

При вивченні ААТ у хворих на хронічну ІХС враховували, що 55% із них приймали аспірин. Серед пацієнтів, які отримували комплексну терапію з використанням аспірину, знижена ААТ виявлена у 32,5% осіб, нормальна - у 48,2%. У 19,3% хворих ААТ залишалася високою, що може свідчити про наявність у них аспіринорезистентності. Це є підставою для заміни дезагреганта та обгрунтовує доцільність визначення ААТ перед початком і в процесі лікування аспірином. У цих пацієнтів перевагу слід надавати клопідогрелю, оскільки, за даними літератури, аспірин лише частково пригнічує ААТ, індуковану АДФ (Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., 2001).

У хворих, які приймали аспірин, підвищена ААТ (час укорочується) асоціювалася з вищим ІМТ хворого (ф=-0,166, р=0,026), вищою концентрацією ЗХС (ф=-0,184, р=0,03), підвищенням систолічного (ф=-0,146, р=0,05) та діастолічного артеріального тиску (ф=-0,155, р=0,042).

Важливим, на наш погляд, є існування прямого кореляційного зв'язку між часом ААТ та рівнем РФМК (ф=0,17, р=0,022) у хворих, які приймали аспірин, що свідчить про зниження агрегації тромбоцитів в умовах гіперкоагуляції. Ймовірно, зниження ААТ може бути зумовлене посиленим використанням тромбоцитів в умовах гіперкоагуляції та, до певної міри, це можна розцінювати як компенсаторну реакцію коагуляційної ланки на пригнічення функції тромбоцитів. У літературі згадується про зниження АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у хворих на ІХС, що розцінюється як тромбоцитопатія надуживання через виснаження пулу кров'яних пластинок унаслідок гіперкоагуляції (Иващенко Т.И., 1998).

Крім цього, залежність між рівнем ААТ і концентрацією РФМК мала V-подібний характер. Підвищена концентрація РФМК крові частіше спостерігалася у хворих з високою (62,5%) та зниженою (74,1%) ААТ, ніж в осіб з нормальною агрегацією тромбоцитів (32,5%) (різниця є істотною за РФМК між хворими з нормальною та зниженою ААТ). Отже, активація системи зсідання крові у хворих на хронічну ІХС може бути причиною резистентності тромбоцитів до дії аспірину та сприяти зниженню ААТ, що не зменшує ризику тромботичних ускладнень.

З числа всіх обстежених хворих на ІХС 29 (24%) чоловіків та 2 (7%) жінок отримували гіполіпідемічну терапію статинами впродовж 2-12 місяців. Рівень ЗХС крові <5,2 ммоль/л істотно частіше виявляли у хворих при застосуванні статинів - 80,7% проти 32,8% осіб, які не отримували гіполіпідемічної терапії (р<0,001). при аналізі гіполіпідемічної ефективності статинів нами встановлено, що через 2 місяці спостерігається істотне зниження ЗХС (медіана 4,3 ммоль/л [3,7-4,8]) порівняно із вихідними значеннями (медіана 6,0 ммоль/л [5,5-6,6]) (р<0,05).

За результатами багатофакторного регресійного аналізу виявлені істотні зв'язки між вживанням пацієнтами аспірину і рівнем ААТ (Я=0,239, р=0,004), вживанням статинів і рівнем ААТ (Я=-0,186, р=0,043) та РФМК (Я=-0,254, р=0,003).

При порівнянні впливу на ААТ терапії аспірином та його комбінації зі статинами виявлено, що терапія з використанням статинів не потенціює дезагрегантну дію аспірину. Застосування аспірину суттєво збільшує частку зниженої ААТ (38,3%) за умови відсутності вживання статинів, різниця є істотною порівняно з хворими, які не отримували ні аспірину, ні статинів (17%) (р=0,013).

Встановлено, що гіполіпідемічна терапія запобігає розвиткові гіперкоагуляції за РФМК. У хворих, які отримували комплексну терапію з використанням статинів, не виявлено концентрації РФМК понад 10 мг/дл. У них частота нормального рівня РФМК складала 67,7% проти 44,5% в осіб, які не отримували гіполіпідемічної терапії (р=0,026). Застосування статинів сприяло істотному зниженню концентрації РФМК - медіана 3,4 мг/дл [3,4-4,0] проти 4,0 мг/дл [3,4-8,0] у хворих, які не отримували статинів (p=0,005). Рівень ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ зворотньо корелював з РФМК лише в хворих, які не отримували статинів. Зниження ЗХС крові при застосуванні гіполіпідемічної терапії не асоціює з гіперкоагуляцією. Це означає, що статини мають антитромботичний ефект. Антитромботичну дію статинів можна пояснити активацією експресії тромбомодуліну, зменшенням активності тромбіну (Undas А., Brummel-Ziedins K.E., Mann K.G., 2003).

У роботі оцінена інформативність досліджуваних параметрів для прогнозування розвитку гострих серцево-судинних ускладнень. В обстеження були включені чоловіки (n=121). Кінцевими точками спостереження впродовж 3 років спостереження були ГКС, ішемічний інсульт, периферійний тромбоз артерій, смерть. Гострі серцево-судинні ускладнення виникли у 20 (16%) осіб, з них в 11 (55%) - у перші 3 місяці спостереження, в 4 (20%) - до 6 місяців, в 1 (5%) - до 1 року, в 3 (15%) - до 2 років, в 1 (5%) - до 3 років.

Встановлено, що ризик гострих серцево-судинних ускладнень у хворих на хронічну ІХС асоціюється з ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК), систолічною дисфункцією ЛШ, дилатацією лівих камер серця, гіпертрофією ЛШ (за індексом маси), миготливою аритмією, зниженою КФ, ожирінням (за ІМТ), активацією коагуляційного гемостазу, зниженою концентрацією ХС ЛПВЩ, рівнем ЗХС крові менше 5,2 ммоль/л; кращий прогноз виявлено за умов застосування статинів (табл. 1).

Таблиця 1. Предиктори виживання хворих на хронічну ІХС

Предиктори	Кумулятивна частка виживання у %	Термін спостереження	F-критерій Кокса	Тест Гехана-Вілкоксона
ХСН ІІ Б стадія (ІІІ ФК)	28,0	12 місяців	р=0,015	р=0,02
ФВ ЛШ <45 %	51,4	6 місяців	р=0,036	р>0,05
ЛП ?4,2 см	62,8	36 місяців	р=0,041	р=0,048
КДР ЛШ ?6,0 см	55,2	36 місяців	р=0,009	р=0,017
ІММ ЛШ >170 г/мІ	53,3	36 місяців	р=0,01	р=0,008
Миготлива аритмія	20,0	12 місяців	р=0,003	р=0,004
КФ ?60 мл/хв	55,2	36 місяців	р<0,0001	р=0,0001
РФМК ?4 мг/дл	56,7	36 місяців	не визначається	р=0,0006
Фібриноген >4 г/л	62,5	36 місяців	р=0,026	р>0,05
D-димер ?120 нг/мл	21,2	36 місяців	р=0,013	р>0,05
ЗХС <5,2 ммоль/л	52,5	36 місяців	р=0,097	р=0,008
ХС ЛПВЩ <1,0 ммоль/л	52,4	36 місяців	р=0,012	р=0,048
Лікування статинами	92,0	6 місяців	р=0,09	р=0,04
ІМТ ?30 кг/мІ	66,9	36 місяців	р=0,06	р=0,038

Рівень ХС ЛПВЩ менше 1,0 ммоль/л є незалежним показником гіршого виживання пацієнтів упродовж 3 років спостереження - кумулятивна частка виживання таких хворих складала 52,4% проти 87,6% осіб з концентрацією ХС ЛПВЩ понад 1,0 ммоль/л (табл. 1).

Пацієнти з гострими серцево-судинними ускладненнями характеризувалися істотно більшим розміром ЛП (p=0,02) і дещо більшим КДР ЛШ (p=0,053). Зміни показників ліпідного спектра крові та гемостазу в них характеризувалися істотним зниженням концентрацій ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ та вищою концентрацією РФМК відносно осіб, в яких не було виявлено гострих ускладнень.

За нашими даними, рівень ЗХС навіть в оптимальних межах (менше 5,2 ммоль/л) є показником гіршого виживання хворих на хронічну ІХС, ускладнену ХСН. Кумулятивна частка виживання у таких пацієнтів становила 52,5%, а з рівнем ЗХС понад 6,2 ммоль/л - 94,3% (тест Гехана-Вілкоксона, р=0,008).

Отримані нами результати підтверджують дані досліджень M. Rauchhaus et al. (2003), які встановили, що рівень ЗХС крові <5,2 ммоль/л асоціюється з поганим прогнозом у хворих на ІХС з ХСН незалежно від ФК, а кумулятивна частка виживання таких хворих становить 57%.

Багатофакторний регресійний аналіз методом пропорційного ризику Кокса засвідчив, що гірший прогноз у хворих з концентрацією ЗХС <5,2 ммоль/л визначається гіперкоагуляцією за вмістом РФМК.

Слід відзначити, що кумулятивна частка виживання хворих була у прямій залежності від вираженості гіперкоагуляції. Вона була найменшою у пацієнтів з рівнем РФМК понад 10 мг/дл - 30,6%, у хворих з концентрацією РФМК у межах 4,0-9,9 мг/дл складала 71,1%, що істотно відрізняється від осіб з нормальним рівнем РФМК - 100% (р<0,05).

Не виключено, що прогресування ХСН у хворих на хронічну ІХС призводить до розвитку гіперкоагуляції, продукції прозапальних цитокінів, які сприяють зниженню рівня ЗХС.

У хворих на хронічну ІХС виявляються зміни ультраструктури міокарда, що проявляються розладами мікроциркуляцї (звуження просвіту кровоносних капілярів, агрегація еритроцитів, набряк ендотеліоцитів, мікроклазматоз, розрихлення, втрата пошарової будови та деструкція базальної мембрани); набряком, дезорганізацією строми з її склерозом (деструкція колагенових волокон та ознаки фібриноїдного набухання); зниженням енергетичних та регенераторних ресурсів кардіоміоцитів (деструкція мітохондрій та рибосом, вакуолізація цитоплазми, ліпоапоптоз, некроз), які можуть бути наслідком як трофічних розладів, так і гіперкоагуляції.

Висновки

У дисертації наведено нове вирішення наукового завдання стосовно взаємозв'язків між протромботичними розладами гемостазу, обміном ліпідів, структурно-функціональним станом серця у хворих на хронічну ІХС та їх впливу на розвиток гострих серцево-судинних ускладнень.

1. У 76,5% хворих на хронічну ІХС виявлено атерогенні зміни ліпідного спектра крові з істотною різницею усіх показників. Найбільш поширеними змінами були гіперхолестеринемія (32,8%) та зниження ХС ЛПВЩ (38,7%). Гіперхолестеринемія та гіпертригліцеридемія асоціювалися з ожирінням, знижена концентрація ХС ЛПВЩ - з гіперглікемією. Рівень ЗХС крові менше 5,2 ммоль/л істотно частіше виявляли у хворих з ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК), дилатацією лівих камер і систолічною дисфункцією серця.

2. У 75% хворих на хронічну ІХС діагностовані протромботичні розлади гемостазу. Активація агрегаційної здатності тромбоцитів спостерігалася у 24% хворих, коагуляційного гемостазу - в 51%. Гіперкоагуляція (висока концентрація РФМК) асоціювала з підвищеною ААТ у 61,1% хворих, гіперфібриногенемією - у 46,1%, рівнем D-димера понад 120 нг/мл - у 45,5% і позитивним ЕТ - у 56,6% осіб. Підвищені рівні ААТ та D-димера істотно пов'язані з вищим ІМТ, висока концентрація D-димера - з підвищеним вмістом СРП. Гіперкоагуляцію (РФМК ?4 мг/дл) істотно частіше виявляли у пацієнтів з ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК) (65,5%) та дилатацією лівих камер серця (69%).

3. Протромботичні розлади коагуляційної ланки гемостазу асоціювалися з розладами метаболізму ліпідів. Підвищений вміст РФМК істотно частіше спостерігався у хворих з рівнем ЗХС <5,2 ммоль/л (82,1%), ніж при гіперхолестеринемії (30,8%). Знижений рівень ХС ЛПВЩ часто супроводжувався гіперкоагуляцією за РФМК (81,8%). Зворотня кореляційна залежність спостерігалася між рівнем ЗХС та ФК ХСН, розмірами лівих камер серця в умовах гіперкоагуляції.

4. Терапія аспірином істотно пригнічувала ААТ (32,5%), у 19,3% хворих відзначено підвищення ААТ. У хворих з підвищеною (62,5%) та зниженою ААТ (74,1%) виявлено активацію коагуляційної ланки гемостазу за високим рівнем РФМК. Лікування хворих на ІХС статинами сприяло нормалізації показників ліпідного обміну (ЗХС, ХС ЛПНЩ) та коагуляційного гемостазу (РФМК).

5. Високий ризик розвитку гострих серцево-судинних ускладнень у хворих на хронічну ІХС існує при рівні ХС ЛПВЩ менше 1,0 ммоль/л, РФМК понад 4 мг/дл та 10 мг/дл, фібриногену понад 4 г/л, D-димера понад 120 нг/мл, ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК), дилатації лівих камер серця (ЛП ?4,2 см і КДР ЛШ ?6 см), систолічній дисфункції серця (ФВ <45 %), гіпертрофії ЛШ (індексована маса ЛШ >170 г/мІ), КФ ?60 мл/хв, миготливій аритмії, ожирінні. Гірший прогноз у хворих на ІХС з рівнем ЗХС менше 5,2 ммоль/л визначається гіперкоагуляцією.

6. Електронно-мікроскопічне дослідження міокарда у пацієнтів з хронічною ІХС та ознаками гіперкоагуляції виявило зміни в ендотеліоцитах кровоносних капілярів (мікроклазматоз), стромі (деструкція колагенових волокон, фібриноїдне набухання), ультраструктурі кардіоміоцитів (ліпоапоптоз, некроз).

Практичні рекомендації

1. Для оцінки активації зсідання крові у хворих на хронічну ІХС у клінічній практиці слід використовувати гемостазіологічне обстеження з визначенням ААТ, РФМК, D-димера як до початку лікування, так і в процесі терапії. Підвищення концентрації РФМК ?4 мг/дл (особливо ?10 мг/дл) слід розцінювати як найбільш інформативний показник протромботичних розладів коагуляційного гемостазу і як показ для призначення прямих антикоагулянтів. Виявлена висока ААТ у хворих, які приймали аспірин, може бути показом для призначення клопідогрелю.

2. Для оцінки протромботичних розладів гемостазу у пацієнтів з хронічною ІХС та ХСН слід визначати вміст РФМК незалежно від рівня ЗХС і не лише при високих його концентраціях (?6,2 ммоль/л), але й при оптимальних показниках ЗХС крові (<5,2 ммоль/л).

3. Високий ризик розвитку гострих серцево-судинних ускладнень у хворих на хронічну ІХС передбачається при рівні РФМК ?4 мг/дл, D-димера ?120 нг/мл, фібриногену >4 г/л, ХС ЛПВЩ <1,0 ммоль/л, КФ ?60 мл/хв, наявності ХСН ІІ Б стадії (ІІІ ФК), миготливої аритмії, гіпертрофії ЛШ, дилатації лівих камер та систолічної дисфункції серця, ожиріння. Їх наявність свідчить про необхідність корекції лікувально-профілактичних заходів.

Перелік умовних позначень

ААТ агрегаційна активність тромбоцитів

АДФ аденозиндифосфат

ГКС гострий коронарний синдром

ЕТ етаноловий тест

ЗХС загальний холестерин

ІММ ЛШ індексована маса міокарда лівого шлуночка

ІМТ індекс маси тіла

ІХС ішемічна хвороба серця

КА коефіцієнт атерогенності

КДР ЛШ кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка

КФ клубочкова фільтрація

ЛП ліве передсердя

ЛШ лівий шлуночок

ПІ протромбіновий індекс

РФМК розчинні фібрин-мономерні комплекси

СРП С-реактивний протеїн

ТГ тригліцериди

ФВ фракція викиду

ФК функціональний клас

ХС ЛПВЩ холестерин ліпопротеїнів високої щільності

ХС ЛПДНЩ холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ холестерин ліпопротеїнів низької щільності

ХСН хронічна серцева недостатність

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Філіпюк А. Л. Система гемостазу у хворих на стабільну стенокардію залежно від величини холестеролу, вживання аспірину та статинів / А. Л. Філіпюк // Гіпохолестеролемія та внутрішні хвороби / за ред. М. В. Панчишин, Ю. М. Панчишин. - Львів : Ліга-Прес, 2008. - С. 222-232.

2. Коагулологічні аспекти апоптозу кардіоміоцитів при ішемічній хворобі серця / Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська, І. І. Бірка, М. І. Вороняк, Р. В. Монастирський, А. Л. Філіпюк // Гематологія і переливання крові : міжвід. зб. Вип. 31 : Матеріали міжнародного симпозіуму “Гемостаз - проблеми та перспективи”, 5-6 листопада 2002 р., м. Київ. - К., 2002. - С. 18-23. (Здобувач провела огляд літератури).

3. Філіпюк А. Л. Розлади гемостазу при гіпо-, гіпер- та нормохолестеринемії у хворих на стабільну стенокардію / А. Л. Філіпюк // Проблеми військової охорони здоров'я : збірник наукових праць Української військово-медичної академії / за ред. В. Я. Білого. - К., 2006. - Вип. 15. - С. 408-414.

4. Філіпюк А. Л. Особливості системи гемостазу при ішемічній хворобі серця / А. Л. Філіпюк, Я.-Р. М. Федорів // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2006. - № 2. - С. 42-50. (Здобувач провела огляд літератури).

5. Філіпюк А. Л. Гіпохолестеринемія та система гемостазу у хворих на стабільну стенокардію / А. Л. Філіпюк // Практична медицина. - 2006. - Т. ХІІ, № 4. - С. 43-49.

6. Дзісь Є. І. Гемостазіологічні аспекти антитромбоцитарної терапії пацієнтів із стабільною стенокардією / Є. І. Дзісь, А. Л. Філіпюк, О. Я. Томашевська // Гематологія і переливання крові : міжвід. зб. Вип. 33 : Матеріали ІІ-го міжнародного симпозіуму «Гемостаз - проблеми та перспективи», 8-9 листопада 2006 р., м. Київ. - К.: Нора-Друк, 2006. - С. 262-267. (Здобувач провела обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

7. Dzis Е. Hemostazjologiczne aspekty rocowania powiklan zakrzepowych u chorych na dlawice piersiowa stabilna / E. Dzis, A. Tomaszewska, A. Filipjuk // Zamojskie Studia і Materialу: Fizjoterapia. - Zamosc, 2006. - Т. 8, zeszyt 4. - S. 107-113. (Здобувач провела обстеження хворих, узагальнення результатів дослідження).

8. Томашевська О. Я. Особливості стану системи гемостазу в пацієнтів з метаболічним синдромом / О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь, А. Л. Філіпюк // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - № 4. - С. 44-48. (Здобувач провела обстеження частини хворих, приймала участь в аналізі результатів дослідження).

9. Томашевська О. Я. Протромботичні розлади гемостазу та ризик гострих судинних подій у пацієнтів із стабільною стенокардією та метаболічним синдромом / О. Я. Томашевська, А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь // Український медичний альманах. - 2007. - Т. 10, № 4. - С. 177-181. (Здобувач провела обстеження частини хворих, аналіз результатів дослідження, оформлення статті).

10. Дзісь Є. І. Вплив статинів на показники гемостазу у хворих на ішемічну хворобу серця / Є. І. Дзісь, А. Л. Філіпюк // Гематологія і переливання крові : міжвід. зб. Вип. 34, Т. ІІ: Матеріали V з'їзду гематологів та трансфузіологів України з міжнародною участю «Підсумки та перспективи розвитку гематології та трансфузіології в Україні», 20-22 травня 2008 р., м. Вінниця. - К.: Атіка-Н, 2008. - С. 131-135. (Здобувач провела обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

11. Дзісь Є. І. Оцінка стану гемостазу та значення його розладів у прогнозуванні перебігу хронічної ішемічної хвороби серця / Є. І. Дзісь, А. Л. Філіпюк, Н. С. Бек // Практична медицина. - 2008. - Т. ХІV, № 2. - С. 157-163. (Здобувач провела обстеження хворих, узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

12. Дзісь Є. І. Хронічна серцева недостатність та стан гемостазу у хворих на хронічну ІХС / Є. І. Дзісь, А. Л. Філіпюк // Український медичний альманах. - 2008. - Т. 11, № 1 (додаток). - С. 72-74. (Здобувач провела обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

13. Філіпюк А. Л. Ультраструктура міокарда у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця / А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь, В. І. Ковалишин // Світ медицини та біології. - 2008. - № 2 (частина ІІ). - С. 107-110. (Здобувач провела обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

14. Філіпюк А. Л. Прогностичне значення показників ліпідів та гемостазу в перебігу хронічної ішемічної хвороби серця / А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська // Практична медицина. - 2009. - Т. ХV, № 1. - С. 59-66. (Здобувач провела обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення статті).

15. Гемостазіологічні принципи обстеження хворих на ішемічну хворобу серця / Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська, А. Л. Філіпюк, Р. В. Монастирський // Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів : матеріали науково-практичної конференції, 16-17 вересня 2002 р., м. Чернівці. - Чернівці, 2002. - С. 30-31. (Здобувач провела огляд літератури).

16. Філіпюк А. Л. Розлади гемостазу у хворих на стабільну стенокардію / А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь // Матеріали XV з'їзду терапевтів України, 21-23 квітня 2004 р. - К., 2004. - С. 100. (Здобувач провела обстеження хворих, узагальнення результатів дослідження, оформлення тез).

17. Розлади гемостазу при гіпо-, гіпер- та нормохолестеринемії у хворих на стабільну стенокардію / А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь, Я. М. Федорів, О. Я. Томашевська, М. О. Петрущак // Матеріали VІІ Національного конгресу кардіологів України : тези наук. доп. - Дніпропетровськ, 2004. - С. 195. (Здобувач провела обстеження хворих, узагальнення результатів дослідження, оформлення тез).

18. Tomashevska O. Y. The Metabolic Syndrome and cardiovascular disease: inflammation, lipids, carbohydrates, and haemostasic disorders / O. Y. Tomashevska, А. L. Filipyuk, Y. I. Dzis // Diabetes und Stoffwechsel. - 2005. - Suppl. 1. - P. 50. - (The Metabolic Syndrome - a postprandial disease: a Satellite Symposium of the 1 st International Congress on "Prediabetes and the Metabolic Syndrome", Dresden, April 16-18, 2005: final programme and list of abstracts). (Здобувач провела клінічне обстеження частини хворих, брала участь в аналізі результатів дослідження).

19. Філіпюк А. Л. Аналіз порушень деяких показників обміну та гемостазу у пацієнтів на ішемічну хворобу серця з метаболічним синдромом / А. Л. Філіпюк, О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь // Укр. мед. вісті. - 2005. - Т. 6, ч. 1-2. - С. 89-90. - (Ювілейний VІІІ з'їзд ВУЛТ, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр.), м. Івано-Франківськ, 21-22 квітня 2005 р.: тези доп.). (Здобувач провела клінічне обстеження частини хворих, брала участь в аналізі результатів дослідження).

20. Особливості агрегаційної здатності тромбоцитів у хворих з ІХС, стабільною стенокардією / А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь, М. О. Петрущак, Я. М. Федорів // ХІ Конгрес СФУЛТ, 28-30 серпня 2006 р., м. Полтава : тези доп. - Полтава ; К.; Чікаго, 2006. - С. 313. (Здобувач провела обстеження хворих, узагальнення результатів дослідження, оформлення тез).

21. Томашевська О. Я. Гемостатичні показники та ризик первинного ішемічного інсульту в пацієнтів з метаболічним синдромом та стабільною стенокардією / О. Я. Томашевська, А. Л. Філіпюк, Є. І. Дзісь // Метаболічний синдром в практиці кардіолога : матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 14-15 листопада 2006 р., м. Харків. - Х.: ПФ «Антіква», 2006. - С. 74-75. (Здобувач провела обстеження частини хворих, аналіз результатів дослідження).

22. Tomashevska О. Y. Antiplatelet action of aspirin in ischemic heart disease with the metabolic syndrome / O. Y. Tomashevska, Y. I. Dzis, A. L. Filipyuk // 2^nd Euro Summer School on Biorheology & Symposium on Micro Mechanobiology of Cells, Tissues and Systems, September 17 th - 20 th 2006, Varna, Bulgaria. - 2006. - Abstract book. (Здобувач провела обстеження частини хворих, аналіз результатів дослідження).

23. Філіпюк А. Л. Оцінка прогностичного значення показників ліпідів та гемостазу у перебігу хронічної ІХС / А. Л. Філіпюк // Біохімічні маркери діагностики, вибору лікування та прогнозу серцево-судинних хвороб і хвороб органів травлення: науково-практична конференція, присвячена 90-річчю з дня народження професора С. Ф. Олійника та пам'яті професора М. В. Панчишин, 2-3 жовтня 2008 р., Львів. - Львів : Ліга-Прес, 2008. - С. 45-47.