Порівняльні дослідження розчинення твердих дозованих нестероїдних протизапальних лікарських засобів

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П.Л. ШУПИКА

УДК 615.073:615.276

Порівняльні дослідження розчинення твердих дозованих нестероїдних протизапальних лікарських засобів

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Скибюк Анна Василівна

Київ 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі контролю якості та стандартизації лікарських засобів Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник:

доктор фармацевтичних наук, професор

ВЕТЮТНЕВА Наталія Олександрівна

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, завідувач кафедри контролю якості та стандартизації лікарських засобів

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник КОНОВАЛОВА Олена Юріївна

Медичний університет Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри фармацевтичної хімії та фармакогнозії

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник

ПІДПРУЖНИКОВ Юрій Васильович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри управління якістю

Захист відбудеться 26.02.2010 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 24.01.2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.Л. Давтян

фармакопея парацетамол нестероїдний

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) складають досить вагому частку в арсеналі сучасних лікарських препаратів та широко застосовуються у медичній практиці. Якість, безпечність та ефективність цієї групи лікарських засобів (ЛЗ) обумовлюють такі фармацевтичні фактори, як: належні умови виробництва та обігу, якість субстанції тощо.

Крім того, саме НПЗЗ займають одне з перших місць за наявністю високоякісних підробок, які майже неможливо виявити за допомогою загальноприйнятих класичних аналітичних випробувань, таких як: опис, ідентифікація, однорідність маси, розпадання, кількісний вміст активного інгредієнта, упаковка, маркування тощо.

Одним із найважливіших критеріїв оцінки якості твердих дозованих лікарських форм є тест «Розчинення», що супроводжує лікарський засіб від етапу фармацевтичної розробки до закінчення його життєвого циклу. Наявність цього випробування в методиках контролю якості готового лікарського засобу дозволяє, окрім визначення фармацевтичної еквівалентності, проводити оцінку динаміки вивільнення активної речовини, на яку впливають будь-які зміни у виробництві ЛЗ. З урахуванням біофармацевтичної класифікації лікарських речовин (БФК) даний тест можна використовувати як самостійне дослідження при визначенні біоеквівалентності відтворених лікарських засобів.

Приймаючи до уваги вищезазначене, дослідження препаратів групи НПЗЗ за допомогою тесту «Розчинення», у тому числі і профілів розчинення (ПР), є актуальною проблемою у фармацевтичній галузі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України і плану наукових досліджень Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика і є фрагментом комплексної теми (№ державної реєстрації 0104U008926).

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження є обґрунтування оптимальних умов виконання тесту «Розчинення» та профілів вивільнення діючої речовини із твердих дозованих лікарських засобів, які містять парацетамол, німесулід, целекоксиб та диклофенак для оцінки якості препаратів, виявлення фальсифікатів і змін у виробництві.

Реалізація поставленої мети була досягнута за допомогою розв'язання таких завдань:

порівняти вимоги до тесту «Розчинення» провідних Фармакопей світу та Державної Фармакопеї України (ДФУ);

вивчити умови виконання тесту «Розчинення» для таблеток, що містять парацетамол, німесулід, комбінацію парацетамолу і диклофенаку, та капсул, що містять целекоксиб;

провести порівняльні дослідження ПР твердих дозованих нестероїдних протизапальних лікарських засобів, отриманих за різних умов виконання тесту «Розчинення»;

обґрунтувати оптимальні умови проведення випробування «Розчинення» для комбінованих препаратів парацетамолу з диклофенаком;

обґрунтувати оптимальний склад диференціюючого середовища розчинення (СР) для проведення порівняльних досліджень з метою визначення якості ЛЗ;

обґрунтувати оптимальні умови виконання методики кількісного визначення целекоксибу при дослідженні профілів розчинення та визначити її валідаційні характеристики;

вивчити вплив температури на вивільнення парацетамолу із комбінованих препаратів;

дослідити однорідність серій таблеток, що містять парацетамол та німесулід різних виробників;

обґрунтувати можливу галузь практичного застосування тесту «Розчинення» для підтвердження доброякісності та виявлення фальсифікатів;

обґрунтувати вплив факторів, що залежать від лікарської форми, на профілі розчинення твердих дозованих нестероїдних протизапальних ЛЗ.

Об'єкти дослідження. Субстанції для фармацевтичного застосування: парацетамол, німесулід, целекоксиб та готові лікарські засоби у формі таблеток і капсул, що містять парацетамол, німесулід, целекоксиб, вітчизняного та зарубіжного виробництва.

Предмет дослідження. Характер вивільнення діючої речовини із твердих дозованих ЛЗ, умови отримання ПР та виконання тесту «Розчинення».

Методи дослідження. Профілі розчинення досліджували за допомогою фармакопейного тесту «Розчинення», який виконували на приладі Pharmatest (Німеччина), модель PT-DT7. Кількісну оцінку вмісту діючої речовини під час дослідження умов виконання тесту «Розчинення» та при визначенні показника якості «Кількісне визначення» проводили із використанням абсорбційної спектрофотометрії в УФ-області (прилад - Helios Gamma 4VG073410 (Великобританія) або Analytik Jena SPECORD 205 (Німеччина) та титрометричних методів аналізу, що описані у ДФУ. Для оцінки якості зразків ЛЗ відповідно до вимог специфікацій використовували: гравіметричний метод дослідження (прилад - Methler Toledo AB 204S (Швейцарія), випробування - «Розпадання» (прилад - VK-7000/Van KEL), «Стиранність» (прилад - Pharma Test PTFE/ER (Німеччина), «Стійкість до роздавлювання», «Діаметр та висота таблеток» (Pharma Test PTВ 511Е (Німеччина), а також якісні реакції, що наведені у методах контролю якості готових ЛЗ. Значення рН середовища розчинення визначали потенціометрично (прилад - Jenway AY 3320 (Англія). Вивчення взаємодії між діючою та допоміжними речовинами проводили за допомогою абсорбційної спектрофотометрії в ІЧ-області (прилад - Nicolet Nexus 470). Валідаційні характеристики методик та оцінку результатів досліджень здійснювали за допомогою методів, наведених у ДФУ. Розрахунки коефіцієнтів подібності, обробку спектрів, побудову графіків, обчислення параметрів лінійної залежності та статистичну обробку результатів виконували за допомогою програмних продуктів, що мають ліцензію. Узагальнення отриманих результатів, порівняльний аналіз вимог до тесту «Розчинення» провідних Фармакопей світу та ДФУ здійснювали за допомогою системно-оглядового методу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше отримано та опрацьовано результати порівняльних досліджень тесту «Розчинення» та профілів вивільнення активних речовин із твердих НПЗЗ, що знаходяться в обігу на фармацевтичному ринку України. Обґрунтовано оптимальні умови проведення випробування «Розчинення» для таблеток, що містять парацетамол, німесулід, комбінацію парацетамолу та диклофенаку, капсул, які містять целекоксиб та для вивчення динаміки вивільнення активних інгредієнтів.

Вперше обґрунтовано оптимальний склад диференціюючого середовища розчинення для проведення порівняльних досліджень ПР з метою визначення якості готових НПЗЗ.

Опрацьовано оптимальні умови виконання методики спектрофотометричного визначення целекоксибу при дослідженні профілів розчинення капсул, що містять целекоксиб, та визначено її валідаційні характеристики.

Вперше доведена можливість використання характеру динаміки вивільнення діючої речовини із лікарської форми НПЗЗ для оцінки дотримання температурних умов режиму зберігання ЛЗ під час його обігу на фармацевтичному ринку.

Вперше за допомогою профілів розчинення досліджено однорідність серій таблеток НПЗЗ, що знаходяться в обігу на фармацевтичному ринку України, та розроблена методика отримання профілів розчинення таблеток парацетамолу для контролю однорідності серій препарату під час виробництва.

Вперше обґрунтовано необхідність вивчення профілів розчинення при проведенні дореєстраційного контролю із подальшим їх використанням в якості компараторів при контролі якості ЛЗ під час їх реалізації.

Доведена можливість використання тесту «Розчинення» та профілів розчинення для підтвердження доброякісності ЛЗ та виявлення фальсифікатів.

Вперше обґрунтовано вплив факторів, що залежать від лікарської форми, на профілі розчинення твердих дозованих нестероїдних протизапальних лікарських засобів.

Доведена можливість використання профілів розчинення для обґрунтування наявності змін у технології виробництва препарату при контролі якості лікарських засобів під час їх обігу на фармацевтичному ринку.

Практичне значення одержаних результатів. Опрацьовано методики виконання тесту «Розчинення» згідно з вимогами провідних Фармакопей світу та ДФУ.

Результати порівняльної оцінки умов проведення тесту «Розчинення» і вимог до нього, що висуваються провідними Фармакопеями світу та ДФУ, покладені в основу розробленої автором дисертації Стандартної операційної процедури «Тест «Розчинення» для твердих дозованих форм на приладі Pharma test типу PT-DT 7» у Київській міській державній інспекції з контролю якості лікарських засобів.

Визначено оптимальні умови отримання ПР твердих ЛЗ, що містять у своєму складі парацетамол, німесулід та целекоксиб, які дозволяють виявити фальсифіковані та недоброякісні препарати на фармацевтичному ринку.

Практичне використання тесту «Розчинення» і ПР для підтвердження доброякісності та виявлення фальсифікатів ЛЗ, до складу яких входять речовини групи НПЗЗ, було впроваджено в роботу лабораторій Державних інспекцій з контролю якості лікарських засобів м. Києва (акт впровадження від 23.07.2008) та Чернігівської області (акт впровадження від 26.10.2008).

За допомогою тесту «Розчинення» та ПР на фармацевтичному ринку України виявлено субстандартні зразки ЛЗ Доларен (приписи № 8, 9, 10 від 24 січня 2008 р., №116 від 07 травня 2008 р.).

Розроблена методологія отримання ПР таблеток парацетамолу використовується для контролю однорідності серій між собою та гомогенності самої серії на ЗАТ НВЦ «БХФЗ» (акт впровадження від 10.02.2009).

Розроблено та валідовано методику отримання профілів розчинення капсул, які містять целекоксиб, та вивчено вплив деяких допоміжних речовин і методів отримання капсульної маси на швидкість та повноту вивільнення цієї активної речовини, що належить до 2-го класу за БФК, із капсул.

Показано, як за допомогою ПР можна визначати вплив завищених температур на ЛЗ.

Результати досліджень також застосовуються у навчальному процесі при викладанні курсу фармацевтичної хімії на кафедрах фармацевтичних факультетів Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова (акт впровадження від 13.03.2009) та Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 26.03.2009); при викладанні різних курсів на кафедрі контролю якості і стандартизації лікарських засобів Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (акти впровадження від 30.10.2009, від 02.11.2009, від 03.11.2009, від 04.11.2009) та на кафедрі якості, стандартизації та сертифікації ліків ІПКСФ Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 16.04.2009).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно зібрані, проаналізовані та узагальнені літературні дані за темою дисертації, сплановано та виконано експериментальні дослідження, оброблено та узагальнено результати експериментальних досліджень, проведено статистичну обробку і визначено валідаційні характеристики, оформлено отримані дані. Частину експериментальних досліджень виконано за технічної підтримки керівників Київської міської інспекції з контролю якості лікарських засобів Паршиної Н.І. та Стеціва В.В., викладачів кафедри неорганічної хімії Київського національного університету імені Т.Г. Шевченка та співробітників ЗАТ «ФФ» Дарниця». Разом із науковим керівником сформульовані та опубліковані основні положення дисертації, висновки і запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень доповідались і обговорювались на 66-ій науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю «Досягнення сучасної медицини» (21-22 квітня 2005 року, м. Львів); ХХ-му науковому з'їзді Польського Фармацевтичного Товариства (25-28 вересня 2008 року, Катовіца (Польща); ІV Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених (3-5 квітня 2007 року, Чернівці); ІІ-ій Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (11-12 жовтня 2007 року, м. Тернопіль); Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (16-19 квітня 2008 року, м. Харків); XV Російському Національному конгресі «Человек и лекарство» (14-18 квітня 2008 року, м. Москва (Росія); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Сучасні аспекти медицини та фармації - 2008» (4 квітня 2008 року, м. Запоріжжя); 77-ій Міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених (10-11 квітня 2008 року, м. Івано-Франківськ); VI-ій Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє фармації» (9-10 квітня 2009 року, м. Вінниця); ХІІ-му Конгресі Світової Федерації українських лікарських товариств (24-27 вересня 2009 року, м. Євпаторія).

Результати роботи обговорені на засіданні кафедри контролю якості і стандартизації лікарських засобів НМАПО імені П.Л. Шупика.

Публікації. За результатами дисертаційних досліджень опубліковано 17 наукових робіт, у тому числі 9 статей у наукових фахових виданнях та 8 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), експериментальної частини (розділи 2-6), загальних висновків, 8 додатків (оформлені у вигляді окремої книги на 129 сторінках) та списку використаних джерел. Дисертація викладена на 163 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту дисертації - 137 сторінок), ілюстрована 27 таблицями та 31 рисунком. Список використаних джерел включає 221 найменування, з яких 139 - іноземні.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Сучасні аспекти проблеми визначення якості відтворених лікарських засобів (огляд літератури)

Узагальнено результати наукових досліджень вітчизняних та зарубіжних авторів та основні регуляторні вимоги до якості відтворених лікарських засобів.

Систематизовано наукову інформацію щодо ефективності, безпеки, якості та перспектив застосування нестероїдних протизапальних лікарських засобів. Обґрунтовано актуальність дослідження характеру вивільнення діючої речовини за допомогою тесту «Розчинення» (профілів розчинення) із твердих дозованих лікарських форм з метою оцінки якості готових лікарських засобів та визначення біоеквівалентності, виявлення фальсифікатів і вивчення впливу фармацевтичних факторів та умов зберігання на показники якості ЛЗ.

Уведення в експеримент. Матеріали та методи дослідження

У розділі наведені фізико-хімічні властивості обраних речовин: парацетамолу, німесуліду, целекоксибу та описані тверді дозовані лікарські форми на їх основі вітчизняних та іноземних виробників. Надана загальна характеристика реагентів та розчинників, які застосовувались у дослідженнях. Описані всі методи дослідження, що застосовувались при виконанні експериментальної частини дисертаційної роботи. Проведено порівняльний аналіз вимог різних Фармакопей світу до тесту «Розчинення» для твердих дозованих лікарських засобів.

Дослідження вивільнення парацетамолу із таблетованих форм парацетамолу різних виробників

Парацетамол у різних лікарських формах широко застосовується у медичній практиці. Якість таблеток парацетамолу нормується монографіями Британської Фармакопеї (BP) та Фармакопеї Сполучених Штатів Америки (USP), згідно з якими обов'язковим показником якості є тест «Розчинення».

При виробництві ЛЗ з парацетамолом враховується помірна розчинність, що обумовлює ретельний підбір допоміжних речовин для забезпечення його вивільнення у шлунково-кишковому тракті.

Для дослідження ПР таблеток, що містять парацетамол, нами були обрані таблетки із вмістом парацетамолу 0,2 г різних вітчизняних виробників. Якість досліджуваних серій відповідала вимогам діючих в Україні методів контролю якості (за даними наших досліджень) та засвідчувалась сертифікатами якості виробників.

Проведено порівняльний аналіз умов виконання цього тесту за специфікаціями вітчизняних виробників та встановлена їх відповідність вимогам ДФУ (окрім одного) і монографіям USP та ВР (один виробник).

Отримання ПР проводили, використовуючи прилад з кошиками, швидкість обертання яких становила 100 об/хв, об'єм СР - 1000 мл. Для дослідження були обрані різні СР: згідно з монографією USP та BP на таблетки парацетамолу - фосфатний буферний розчин з рН 5,8 (умови 1); відповідно до рекомендацій вітчизняних виробників - 0,01М розчин натрію гідроксиду (умови 2) та 0,01М розчин кислоти хлористоводневої (HCl) (умови 3).

Профілі вивільнення парацетамолу зі зразків досліджуваних серій таблеток в умовах 1 представлені на рис. 1, в умовах 2 - на рис. 2, в умовах 3 - на рис. 3.

Аналіз даних, наведених на рис. 1, рис. 2 та рис. 3, показав, що вивільнення парацетамолу зі зразків таблеток виробництва ЗАТ «ФФ» Дарниця» та АТ «Га-личфарм» у досліджуваних умовах розчинення має миттєвий характер та становить більше 90% у перші 10 хв. Такі ПР ми вважали подібними без розрахунку коефіцієнта подібності. Вивільнення парацетамолу зі зразків таблеток виробництва ТОВ «Лубнифарм» та ТОВ «Агрофарм» у досліджуваних умовах у точці «45 хв» відповідало загальним вимогам ДФУ і становило більше 75%. Для визначення подібності характеру вивільнення парацетамолу із таблеток нами, відповідно до Настанови 42-7.1:2005 проведено розрахунки коефіцієнта подібності (f2) порівняно із ПР препарата - компаратора. В якості компаратора було обрано таблетки парацетамолу виробництва ВАТ «ФФ» Дарниця». Такий вибір був обумовлений результатами проведених порів-няльних фармакопейних досліджень, а також тим, що таблетки саме цього виробника мають найменше значення відносного стандартного відхилення (RSD) у всіх часових точках відбору проб, мають максимально схожі ПР різних серій та є лідером ринку.

Встановлено, що ПР зразків досліджуваних серій таблеток виробництва ВАТ «Лубнифарм» та ВАТ «Агрофарм» в умовах 1, 2, 3 не є подібними ПР компаратора (f2<50), окрім ПР таблеток виробництва ТОВ «Агрофарм», отриманого в умовах 3 (вивільнення парацетамоллу за перші 15 хв становило більше 85%, тому ПР вважали подібним ПР препарату - компаратора без розрахунку f2).

Слід зазначити, що ПР таблеток парацетамолу виробництва ЗАТ «ФФ» Дарниця» характеризуються більш швидким вивільненням ЛР, що може бути пояснено наявністю у складі допоміжних речовин полівінілпіролідону (ПВП), який підвищує розчинність субстанції парацетамолу.

Для оцінки відповідності ПР вищезазначених об'єктів дослідження вимогам Настанови 42-7.1:2005 нами розраховані значення RSD кількісного вивільнення парацетамолу у СР в умовах 1, 2, 3 у часових точках відбору проб - 10 хв, 15 хв, 30 хв, 45 хв, 60 хв. При цьому встановлено, що ПР таблеток парацетамолу виробництва ВАТ «Лубнифарм» та ВАТ «Агрофарм» не відповідають вимогам Настанови 42-7.1:2005: значення RSD у першій точці (10 хв) в умовах 1, 2, 3 для зразків таблеток виробництва ТОВ «Агрофарм» більше 20%, в інших точках - більше 10%; для зразків таблеток виробництва ВАТ «Лубнифарм» значення RSD у першій точці в умовах 1 більше 20%, в інших точках - більше 10% в умовах 1, 2, 3.

Результати розрахунків RSD вивільнення парацетамолу із препаратів виробництва ЗАТ «ФФ»Дарниця» та ВАТ «Галичфарм» у кожній часовій точці відбору проб не перевищує 4%, що відповідає вимогам Настанови 42-7.1:2005.

Різні виробники застосовують різні СР при виконанні тесту «Розчинення», що не дозволяє порівнювати якість препаратів різного виробництва.

ПР зразків таблеток парацетамолу досліджуваних виробників, що отримані в умовах 1, 2, 3, значно відрізняються між собою. Залежності між швидкістю розчинення та значенням рН СР нами не спостерігалось, що можна пояснити відсутністю залежності розчинності субстанції парацетамолу від рН розчину.

Ґрунтуючись на відсутності очевидних переваг того чи іншого СР та результатах досліджень низки авторів, які встановили наявність in vitro/in vivo кореляції за умов отримання ПР з використанням буферного розчину з рН 5,8 або 0,01М розчину кислоти хлористоводневої, саме одне з цих СР повинно використовуватись для виконання тесту «Розчинення».

Недотримання технологічних параметрів під час виробництва, зміни у складі допоміжних речовин та їх співвідношенні, відсутність валідації технології виробництва призводить до змін у ПР досліджуваних препаратів. Тому одним із можливих методів контролю однорідності серії та контролю сталості властивостей твердої лікарської форми (ЛФ) від серії до серії є порівняльний аналіз ПР.

Об'єктами досліджень ми обрали таблетки парацетамолу різних виробників: ЗАТ «ФФ»Дарниця» (с.10206, с.71105), ВАТ «Агрофарм» (с.161107, с.50308, c.210408), ВАТ «Лубнифарм» (с. 30407, с. 181007). Якість досліджуваних серій відповідала вимогам діючої в Україні аналітичної нормативної документації (АНД) та засвідчувалась сертифікатом якості виробника.

Аналіз отриманих ПР різних серій таблеток парацетамолу виробництва ЗАТ «ФФ»Дарниця» та ВАТ «Агрофарм» показав подібність ПР (отриманих в умовах 3) різних серій для цих виробників, оскільки за перші 15 хв вивільнення ЛР становило більше 85%. Необхідно відмітити, що різниця між ПР двох серій виробництва ЗАТ «ФФ»Дарниця» у кожній досліджуваній точці становила менше 1%, а RSD у кожній точці відбору для обох серій складала не більше 2%, що свідчить про високу стабільну якість досліджуваного препарату.

Для порівняння ПР двох серій таблеток парацетамолу виробництва ВАТ «Лубнифарм» між собою ми розрахували коефіцієнт f2. Його значення дорівнює 47,12, на підставі чого зроблено висновок, що ПР цих двох серій не подібні. Також ПР характеризуються високим значенням RSD в усіх часових точках, що не відповідає вимогам Настанови. Все це може слугувати підставою для твердження щодо недотримання технологічних параметрів при виробництві даного ЛЗ.

Обґрунтування сфер застосування профілів розчинення комбінованих препаратів парацетамолу

На фармацевтичному ринку України досить широко представлені таблетовані лікарські засоби, що містять одночасно парацетамол та інші нестероїдні протизапальні речовини. Дозволеною комбінацією НПЗЗ є таблетки парацетамолу з диклофенаком у формі калієвої або натрієвої солей. В період наших досліджень на фармацевтичному ринку України було зареєстровано сім ЛЗ, що містять подібну комбінацію. До специфікацій на ЛЗ виробниками включено показник якості «Розчинення», але методики виконання та вимоги до нього значно відрізняються.

Нами було проведено порівняльний аналіз цих вимог та встановлено, що методика виконання тесту «Розчинення» для жодного препарату не відповідає вимогам ДФУ.

Для дослідження цієї групи препаратів за допомогою ПР нами були обрані наступні ЛЗ: Доларен, Фаніган, Болран, Маітхарен, Долар, Долекс. Якість досліджуваних серій відповідала вимогам діючої в Україні АНД та засвідчувалась сертифікатом якості виробника. В якості компаратора було обрано Доларен.

Зважаючи на те, що диклофенак у досліджуваних таблетках може міститися у вигляді гранул, покритих кишковорозчинною оболонкою, так і без неї, нами було вирішено оцінювати ці ЛЗ тільки за швидкістю вивільнення парацетамолу, оскільки характер вивільнення останнього однаковий для усіх препаратів, що обрані у якості об'єктів дослідження.

Ґрунтуючись на результатах проведеної порівняльної оцінки умов виконання тесту «Розчинення», запропонованих виробниками, дослідження профілів вивільнення парацетамолу із обраних нами ЛЗ проводили в наступних умовах: СР - 0,1М розчин НСl, прилад з лопатями (умови 1); СР - 0,1М розчин НСl, прилад з кошиками (умови 2); СР - фосфатний буферний розчин з рН 6,8, прилад з кошиками (умови 3).

Інші умови отримання ПР були загальними: об'єм СР - 1000 мл; швидкість обертання кошиків - 100 об/хв; швидкість обертання лопатей - 50об/хв.

Профілі вивільнення парацетамолу із досліджуваних препаратів в умовах 1 представлені на рис. 4, в умовах 2 - на рис. 5.

Кількість парацетамолу, що вивільнилася у СР із досліджуваних зразків препа ратів Доларен, Фаніган та Маітхарен у «контрольній» точці (45 хв) відповідала вимогам ДФУ та становила більше 75% від заявленої кількості в обох умовах дослідження.

При виконанні дослідження в умовах 1 середня кількість парацетамолу, що вивільнилась із 12 зразків таблеток Болран, через 45 хв була більше 75%, але, необхідно зауважити, що більше ніж із двох зразків Болрану вивільнення парацетамолу становило менше 75%. Відсоток парацетамолу, що вивільнився із таблеток Болрану в умовах 2, становив менше 75 %. Таким чином, ПР досліджуваної серії таблеток Болран як в умовах 1, так і в умовах 2 не відповідали вимогам ДФУ (не менше 75% за 45 хв). Як свідчать дані, що наведені на рис. 4 та рис. 5, досліджувані серії препаратів Долекс та Долар не відповідали вимогам ДФУ «не менше 75% за 45 хв.

Дослідження кінетики вивільнен-ня парацетамолу в буферному розчині з рН 6,8 (умови 3) показало, що у розчин через 15 хви-лин із майже всіх досліджуваних препаратів (окрім Долексу) вивільняється більше ніж 85%, а через 25 хв більше ніж 95% активного інгредієнта. Таким чином, розрізнити препарати або виявити невідповідність у технології виробництва в таких умовах практично неможливо, крім того, загальні вимоги ДФУ (не менше 75% за 45 хв) будуть виконуватись завжди.

ПР препаратів, отриманих в умовах 1 та 2, ми порівнювали за допомогою коефіцієнта подібності. Результати розрахунків показали, що ПР, отримані в умовах 2, для усіх найменувань, що досліджувались, не є подібними ПР препарата-компаратора (f2<50). Аналогічні результати порівняння характерні і для ПР, отриманих в умовах 1, окрім ПР препарату Фаніган. Доцільним буде зазначити, що вивільнення парацетамолу із таблеток Фаніган відбувається швидше, ніж із таблеток препарата-компаратора (Доларен). За характером вивільнення парацетамолу Доларен та Фаніган можна віднести до препаратів із негайним типом вивільнення ДР (парацетамолу), в той час як характер вивільнення диклофенаку різний для цих препаратів. Як зазначено на упаковці, до складу Доларену диклофенак входить у вигляді гранул, покритих кишково-розчинною оболонкою, тоді як диклофенак «Фанігана» такої особливості не має, це і пояснює більш повільне розпадання таблеток Доларену. Однією із причин більш швидкого вивільнення парацетамолу із таблеток Фаніган може бути наявність у складі допоміжних речовин ПВП, який підвищує розчинність субстанції парацетамолу.

Вивільнення парацетамолу із препаратів Маітхарен та Болран характеризується досить великим розкидом значень у кожній точці відбору проб. За результатами розрахунків значень RSD вищезазначені серії препаратів Маітхарен та Болран не відповідають вимогам Настанови. В той же час RSD вивільнення парацетамолу із препарату Фаніган в умовах 1, 2 для кожної часової точки знаходиться в межах 2,1 %-3 % та 1,9 %-1,3 %, відповідно, що відповідає вимогам діючої Настанови. Для ПР Доларену в умовах 1 спостерігається невідповідність розрахованих значень RSD встановленим вимогам - 2,7 % - 10,4 %, в той час, як в умовах 2 значення RSD знаходяться в межах від 1,4% до 2,2%, що відповідає вимогам діючої Настанови (окрім ПР Доларену в умовах 1).

Узагальнюючи результати досліджень характеру вивільнення парацетамолу із комбінованих препаратів, слід зазначити, що незважаючи на подібність ПР в умовах 1 та в умовах 2, використання приладу з кошиком, як передбачено умовами 2, є оптимальним, про що свідчать значення RSD.

Багаторічний досвід використання науковцями та провідними виробниками ліків тесту «Розчинення» став підґрунтям для того, що на сьогодні це випробування супроводжує тверді ЛЗ на усіх етапах їх життєвого циклу. Одним з основних та перспективних напрямків є використання цього випробування для виявлення фальсифікованих та недоброякісних ЛЗ.

В рамках вибіркового аналізу ми проаналізували 8 серій таблеток «Доларен» (D-055, D-130, D-137, 676, 601, 650, 610, 786). Для зразків серій D-055, D-130, D-137, 610 встановлена невідповідність за показниками «Опис», «Розчинення», «Маркування», а для серії 610 - ще й за показниками «Діаметр таблетки», «Упаковка»; для зразків серії 676 встановлена невідповідність за показниками «Опис», «Діаметр таблетки», «Висота таблетки», «Упаковка», «Маркування».

На початку наших досліджень в АНД на препарат «Доларен» показник «Розчинення» був відсутній, з часом цей показник був внесений виробником, замінивши показник «Розпадність». Такі зміни відповідають вимогам ДФУ. Проте слід зазначити, що зазначені в АНД умови проведення випробування та вимоги до показника «Розчинення», менш жорсткі у порівнянні з ДФУ. Тому нами було додатково досліджено розпадність таблеток обраних серій та встановлена невідповідність зразків серії 601 вимогам ДФУ (час розпадання більше 15 хв). Наступним етапом досліджень якості різних серій Доларену було отримання ПР в умовах 2. В якості компаратора було обрано Доларен серії 786, яка відповідала вимогам АНД, ДФУ та Настанови.

Як свідчать результати, що наведені на рис. 6, динаміка вивільнення парацетамолу із досліджуваних серій Доларену в умовах 2 відрізняється від ПР серії, обраної нами в якості компаратора, незважаючи на той факт, що серії 676, 601, 650 відповідають вимогам АНД за показником «Розчинення».

Значення RSD вивільнення парацетамолу зі зразків серій D-055, 676, 601, 650 та 610 для кожної часової точки, окрім першої, становить більше 10%, що не відповідає вимогам Настанови по значенню RSD для результатів по всім точкам відбору. Це може свідчити про недотримання параметрів технологічного процесу або відсутність сертифікації по GMP. Для зразків таблеток серій 786 та D-130 значення RSD при визначенні кількості парацетамолу, що вивільнився у розчин для кожної часової точки, суттєво нижче і відповідає вимогам Настанови.

За результатами розрахунків коефіцієнта подібності профілі розчинення зразків досліджуваних серій не є подібними ПР зразків серії 786 (f2<50). Крім того, при виконанні тесту «Розчинення» в умовах методик ДФУ всі ці серії не витримують Державного стандарту (не менше 75% за 45 хв), тоді, як в умовах, наведених в АНД, вивільнення діючої речовини більше 75% за 45 хв. Тобто умови виконання тесту «Розчинення» відповідно до ДФУ та дослідження ПР дозволяють з найбільшою вірогідністю виявляти недоброякісну або фальсифіковану продукцію.

Однією з можливих сфер застосування тесту «Розчинення», і як складової - ПР, є оцінка подібності промислових серій між собою.

Об'єктами досліджень ми обрали різні серії препаратів, а саме: Болран (05В2, 67В2), Доларен (786, D-052, D-179, 802), Фаніган (113, 157, 158). Якість досліджуваних серій відповідала вимогам діючої в Україні АНД та засвідчувалась сертифікатом якості виробника.

ПР досліджували в умовах 2. При цьому встановлено, що ха-рактер кривих вивільнення парацетамолу у розчин із різних серій одного й того ж найменування досить схожий протягом усього часу розчинення, але відрізняється за кількістю парацетамолу, що перейшов у розчин.

Для порівняння ПР між собою нами розраховано коефіцієнт подібності f2, який при порівнянні двох досліджуваних серій Болрану становив 53,69, що підтверджує подібність ПР цих двох серій. Результати розрахунків f2 при порівнянні ПР різних серій таблеток Фаніган та Доларен залежали від того, яку серію обрати у якості референтної. Наприклад, якщо у якості референтної серії обрати серію 113, то ПР досліджуваної серії 158 будуть подібні ПР референтної серії, а ПР серії 157 - ні. При обранні, в якості референтної іншої серії (наприклад, 158), ПР всіх досліджуваних серій будуть подібними ПР референтної серії (158).

Вирішальними факторами при виборі референтної серії повинні бути результати лабораторного дослідження та відповідність значень RSD при дослідженні ПР вимогам Настанови. Якщо серії відповідають вимогам АНД та Настанови щодо RSD, то в якості референтної слід обирати серію з меншим значенням RSD та серії, у яких кількісні характеристики максимально наближені до специфікації виробника. Доцільним також є дослідження ПР при проведенні повного дореєстраційного контролю з подальшим використанням цих ПР як компараторів при контролі якості пізніше ввезених серій ЛЗ.

Однією із важливих галузей застосування результатів дослідження характеру вивільнення діючої речовини є оцінка дотримання умов зберігання під час обігу ЛЗ.

Для дослідження впливу завищених температур на якість препарату Доларен нами отримано ПР після 2-х тижневого зберігання зразків препарату у термостаті при температурі 50?С.

Попередньо ми провели дослідження обраної серії (D-179) на відповідність АНД за вибірковими показниками (препарат відповідав вимогам) та дослідили ПР (за вивільненням парацетамолу) в умовах 2. Після зберігання препарату у зазначених умовах нами проведено аналогічні дослідження препарату. Слід зауважити, що за вибірковими показниками АНД зразки препарату відповідали вимогам АНД, крім зовнішнього опису первинної упаковки.

Проте порівняльні дослідження динаміки вивільнення ДР показали, що швидкість вивільнення парацетамолу після зберігання при завищених температурах значно знизилась не тільки протягом перших 15 хв, але й через 60 хв. Для цих зразків не виконувалась також загальна вимога ДФУ щодо вивільнення 75% ДР протягом 45 хв при виконанні тесту «Розчинення» (згідно з умовами ДФУ). Розрахунки коефіцієнта f2 також свідчили про те, що ПР не є подібними (f2=25,69).

Збільшення значень RSD при отриманні ПР зразків, які зберігались при завищеній температурі, не відбулося. Тобто зберігання при завищених температурах не впливає на збільшення RSD. Проте у збільшенні значень RSD ключову роль відіграє недотримання виробником технологічного регламенту.

Під час дослідження умов виконання тесту «Розчинення» таблеток Доларен різних серій у 0,1М розчині HCl нами спостерігалась різниця у характері розпадання та забарвленні СР після завершення виконання випробування. Подібні спостереження були й при визначенні показника якості «Кількісне визначення парацетамолу».

Оскільки до складу таблеток Доларен входять гранули субстанції диклофенаку натрію зі шлунковорезистентною оболонкою, які нерозчинні у HCl, ми зробили попереднє припущення, що різниця у забарвленні пов'язана саме із відмінностями у технології виробництва таблеток, що й призводить до відмінностей у забарвленні досліджуваних розчинів із кислим та нейтральним значенням рН.

Для підтвердження нашого припущення ми провели визначення вмісту барвника Sunset yellow у таблетках Доларену різних серій методом екстракції барвника 0,1М розчином HСl і фосфатним буферним розчином з рН 6,8 та подальшим спектрофотометричним визначенням у видимій області (табл.1).

Аналіз результатів, що зазначені у табл. 1, показав, що результати дослідження оптичного поглинання розчинів 0,1 М кислоти хлористоводневої варіюють від 0,094 (серія D-130) до 0,396 (серія 786), тоді як для буферного розчину зі значенням рН 6,86 цей показник знаходиться в межах від 0,256 до 0,344. Така ж різниця інтенсивності забарвлення розчинів спостерігається на етапі пробопідготовки при кількісному визначенні та дослідженні умов виконання тесту «Розчинення».

Паралельно ми дослідили профілі вивільнення парацетамолу із таблеток Доларен таких же серій в умовах 2.

При аналізі ПР цих серій нами помічено залежність між швидкістю вивільнення парацетамолу із таблеток та інтенсивністю оптичного поглинання: більш швидке вивільнення парацетамолу із таблеток характерне серіям, у яких спостерігається більш високе значення оптичного поглинання отриманих розчинів.

Отримані дані є також підтвердженням нашого припущення щодо зміни технології виробництва серій D-055, D-130, D-137, яку можна визначити за допомогою дослідження характеру вивільнення діючої речовини в оптимальних умовах з використанням диференціюючого середовища розчинення.

Дослідження вивільнення німесуліду із таблетованих лікарських засобів

Німесулід досить широко застосовується у медичній практиці як лікарський засіб нової генерації НПЗЗ, яким притаманна селективна інгібіція ЦОГ-2.

За БФК німесулід належить до другого класу речовин. Зважаючи на те, що німесулід добре всмоктується, але має низьку розчинність при фізіологічних значеннях рН розчинів, лімітуючою стадією для досягнення біоеквівалентності відтворених ЛЗ є саме вивільнення активного інгредієнта із лікарської форми.

Аналіз сертифікатів якості виробників на 12 найменувань ЛЗ, що містять німесулід, показав, що 11 препаратів контролюються виробником за показником «Розчинення», але методика виконання тесту і вимоги до оцінки результатів відрізняються, та у деяких випадках не відповідають вимогам ДФУ. Значна різниця у складі СР, що застосовуються у тесті «Розчинення» різними виробниками, та різні вимоги до нормування вивільнення німесуліду не дають змоги порівнювати якість препаратів за результатами тесту «Розчинення».

Ґрунтуючись на результатах аналізу складу СР, що використовують виробники ЛЗ, та особливостях розчинності субстанції німесуліду, яка значно залежить від рН розчину, ми провели дослідження ПР таблеток, що містять німесулід у трьох СР з різним значенням рН та з додаванням детергенту. Із запропонованих виробниками СР ми обрали: фосфатний буферний розчин (рН 7,4) з натрій лаурилсульфатом (НЛС) у концентрації 1% (умови 1), фосфатний буферний розчин з рН 7,8 (умови 2), боратний буферний розчин з рН 9,2 (умови 3). Інші умови дослідження ПР були однаковими: об'єм СР - 1000 мл; швидкість обертання лопатей - 100 об/хв.

В якості об'єктів дослідження нами обрані зареєстровані в Україні таблетки німесуліду по 100 мг вітчизняного та зарубіжного виробництва: Месулід, Німід, Ремесулід, Німесулід, Німесулід-Дарниця, Німегезик, Апоніл, Найз, Німулід, Пансулід-RD. Якість досліджуваних серій відповідала вимогам затверджених МКЯ та засвідчувалась сертифікатом якості виробника.

Дослідження ПР препаратів Месулід, Німід, Ремесулід, Німесулід, Німегезик, Пансулід-RD в умовах 3 показало, що через 15 хв у розчин вивільнилось більше ніж 85% ДР, що відповідає вимогам ДФУ та ПР є подібними без розрахунку f2 відповідно до Настанови.

Оцінити однорідність ПР між серіями або у самій серії, зміни у технології виробництва, виявити фальсифікат можливо лише за умов підбору оптимального диференціюючого середовища розчинення, яким не може бути боратний буферний розчин з рН 9,2 (умови 3). Тому нами досліджені ПР таблеток німесуліду в умовах 1 (рис. 7) та умовах 2 (рис. 8).

Рис. 7 Профілі розчинення таблеток, що містять німесулід в умовах 1

Як свідчать результати, наведені на рис. 7, кількість німесуліду, що вивільнилась у СР в умовах 1 у «контрольній» точці (45 хв) зі зразків серій препаратів Месулід, Апоніл та Німесулід-Дарниця, відповідала вимогам ДФУ (більше 75% від заявленої кількості). В умовах 2 (рис. 8) кількість німесуліду, що вивільнилась у розчин у «контрольній» точці (45хв), становила більше 75% від заявленої кількості для препа-ратів Месулід, Апоніл, Німу-лід, Найз, Ремесулід та Німід.

Рис. 8 Профілі розчинення таблеток, що містять німесулід в умовах 2

Підбір оптимальних диференціюючих умов вивільнення діючої речовини, у т.ч. незначне зниження значення рН середовища розчинення, надає можливість оцінити різницю між характером вивільнення німесуліду із таблеток та максимально наближає обрані умови до фізіологічних умов розчинення. Необхідно зазначити, що вивільнення німесуліду із таблеток Апонілу та Німуліду є стабільно високим незалежно від рН середовища розчинення, що може бути пояснено наявністю у складі допоміжних речовин детергентів та ретельно проведеною фармацевтичною розробкою.

Приймаючи до уваги факт відсутності достовірної різниці між швидкістю вивільнення ДР із лікарських форм в умовах 1 та 2, за виключенням препарату Месулід, а також те, що «фосфатний буферний розчин з рН 7,4 з додаванням НЛС у концентрації 1%» потребує тривалої пробопідготовки та погано піддається стандартизації, оптимальним диференціюючим СР є фосфатний буферний розчин з рН 7,8.

Встановлено, що значення RSD для кожної часової точки, окрім першої, становлять ? 10%, що означає відповідність досліджених ПР в умовах 1 та 2 вимогам Настанови.

Для оцінки подібності кінетики вивільнення німесуліду із таблеток різних виробників in vitro розраховували коефіцієнт схожості (f2). Аналіз f2 показав, що ПР відтворених лікарських засобів не є подібними ПР оригінального препарату (Месулід) в умовах 1 та 2 (f2<50), за винятком препарату Апоніл. Необхідно зазначити, що для препарату Німулід характерне більш швидке вивільнення активного інгредієнта порівняно з оригінальним препаратом, незважаючи на відсутність подібності ПР в умовах 2.

Нами також було досліджено вивільнення німесуліду в умовах 2 із різних серій препарату Ремесулід. Якість досліджуваних серій відповідала затвердженої в Україні АНД та засвідчувалась сертифікатом якості виробника.

Порівняння отриманих нами ПР досліджуваних серій таблеток Ремесуліду ми здійснювали за допомогою f2: ПР серій 120408 та 140408 подібні між собою (f2 = 74,49), а ПР серії 100906 не є подібним ПР серії 140408 (f2 = 48,23) і ПР серії 130408 (f2 = 43,48).

Зважаючи на те, що для усіх серій значення RSD відповідає вимогам Настанови і те, що ПР серій, вироблених в один і той же проміжок часу, є подібними, можна стверджувати, що відсутність подібності ПР серій 2006 року та серій 2008 року пов'язана зі зміною технології виробництва.

Вивчення впливу аналітичних та технологічних параметрів на вивільнення активного інгредієнта із капсул, що містять целекоксиб

Целекоксиб належить до нової генерації нестероїдних протизапальних лікарських препаратів, яким притаманна селективна інгібіція ЦОГ-2, що дозволяє зменшити частоту виникнення побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

За БФК целекоксиб належить до другого класу речовин. ЛФ, що містять субстанції, які належать до цього класу, є класичними об'єктами дослідження за допомогою тесту «Розчинення», оскільки на повноту та швидкість вивільнення їх із ЛФ може мати вплив ціла низка факторів (фізико-хімічні властивості субстанції, технологія виробництва, складу допоміжних речовин та ін.).

Попередньо нами був проведений порівняльний аналіз вимог до тесту «Розчинення» згідно з рекомендаціями виробників. Аналіз семи сертифікатів якості виробників капсул, що містять целекоксиб, показав, що шість найменувань ЛЗ контролюються за показником «Розчинення», але методика виконання тесту та вимоги дещо відрізняються, до того ж методики виконання тесту «Розчинення» тільки двох виробників не суперечать вимогам ДФУ.

Необхідною умовою отримання інформативних профілів розчинення ЛЗ є підбір оптимальних умов виконання дослідження. Оскільки коефіцієнт ліпофільності целекоксибу становить 3,5, у СР для проведення дослідження необхідно обов'язкового додавати детергенти. Зважаючи на те, що розчинність досліджуваної субстанції найбільш залежить від концентрації доданого детергенту та у цих умовах мало залежить від значення рН середовища, у якості розчинника ми використовували 0,01М розчин кислоти хлористоводневої, а у якості змінного параметра СР ми обрали концентрацію поверхнево-активної речовини - НЛС.

Кількість целекоксибу, що розчинилась у СР за певний проміжок часу, визначали методом абсорбційної УФ-спектрофотометрії. Вибір саме цього методу був пов'язаний із його більшою доступністю при використанні у лабораторіях аналізу якості ЛЗ. Нами опрацьовано методику кількісного визначення: проведено підбір розчинників, які забезпечували б стабільність кінцевого розчину протягом, як мінімум, трьох годин, що особливо важливо при ручному відборі проб для отримання ПР та визначені основні валідаційні характеристики (специфічність, діапазон застосування, лінійність, правильність, робасність).

Об'єктами дослідження були обрані зареєстровані в Україні капсули целекоксибу по 100 мг п'яти виробників та приготовлені нами модельні капсули «А» (без додавання допоміжних речовин). Якість досліджуваних промислових зразків підтверджувалась сертифікатом якості виробника та відповідала вимогам затвердженої в Україні МКЯ.

Дослідження ПР проводили, використовуючи прилад з кошиками (швидкість обертання - 100 об/хв), об'єм СР становив 1000 мл.

На першому етапі досліджень в якості СР ми обрали 0,01М розчин хлористоводневої кислоти із додаванням НЛС у концентрації 1% (умови 1) та із додаванням НЛС у концентрації 0,5% (умови 2).

Отримані нами в умовах 1 і 2 ПР вважали подібними без розрахунку f2: в умовах 1 через 15 хв ступінь вивільнення ДР із капсул Целебрекс, Зіцел, Флогоксиб-Здоров'я, Ранселекс становила > 95%, в умовах 2 із капсул Целебрекс та Ранселекс через 15 хв вивільнилось > 90% целекоксибу та > 80% із капсул Зіцел та Флогоксиб-Здоров'я. Таким чином, зазначені умови та склад СР не забезпечують інформативність характеру вивільнення активного інгредієнта.

З метою отримання специфічних ПР ми зменшили концентрацію НЛС у СР до 0,2% (умови 3) та дослідили характер вивільнення целекоксибу (рис. 9).

У «контрольній» точці (45хв) тільки із препаратів Целебрекс та Ранселекс, вивільнилось більше 75% целекоксибу від заявленої кількості (76,96 % та 83,55% відповідно).

Розраховані значення RSD для кожної часової точки, окрім першої, менше ? 10%, що свідчить про відповідність ПР вимогам Настанови.

Результати розрахунку коефіцієнта подібності (f2) показали, що ПР препаратів Зіцел та Целекоксиб-Нортон не є подібними ПР препарата-порівняння (Целебрекс) (f2<50). На рис. 9 видно, що швидкість та повнота вивільнення діючої речовини із капсул Ранселекс була вищою, ніж із компаратора, що можна пояснити відмінністю у складі допоміжних речовин та, скоріш за все, використанням іншої технології отримання грануляту.

Ступінь вивільнення целекоксибу із капсул Целекоксиб-Нортон суттєво нижче, ніж із модельних капсул «А», що можна пояснити наявністю у складі допоміжних речовин значної кількості лактози та відсутністю речовин, що підвищують розчинність субс-танції целекоксибу та її здат-ність до змочування.

Рис. 9 Профілі розчинення капсул целекоксибу отримані в умовах 3

Для дослідження впливу допоміжних речовин (лактози, ПВП, НЛС, та вциклодекстрину) і технології отримання «капсульної маси» на швидкість вивільнення целекоксибу із капсул нами було приготовлено ряд модельних капсул із використанням різних методів отримання капсульної маси.

Як свідчать результати, наведені на рис. 10, введення лактози без введення речовин, які підвищують розчинність та здатність до зволожування (модельні капсули «В»), значно знижує швидкість і повноту вивільнення активного інгредієнта порівняно із капсулами, які містять тільки субстанцію целекоксибу. При введенні до складу капсульної маси НЛС (модельні капсули «С») або ПВП (модельні капсули «D») швидкість та повнота вивільнення ДР із капсул збільшується. При введенні до капсульної маси вциклодекстрину ступінь вивільнення целекоксибу збільшується максимально (65,74%) (модельні капсули «Е»).

Рис. 10 Вплив допоміжних речовин та технології виготовлення капсульної маси на швидкість вивільнення целекоксибу із капсул

Нами також досліджено вплив технології виготовлення капсульної маси (рис.10): використання методу випаровування (модельні капсули «F») при приготуванні капсульної маси збільшує вивільнення целекоксибу на 20 % порівняно із методом сухого змішування (модельні капсули «С»).

Таким чином, нами показано, що ретельно підібрані допоміжні речовини та технологія виготовлення капсульної маси дають змогу значно підвищити вивільнення погано розчинної субстанції целекоксибу із капсул, тобто підвищити його біодоступність.

Отже, обґрунтовані оптимальні умови дослідження характеру вивільнення ДР при виконанні тесту «Розчинення» дозволяють дослідити вплив змін у складі допоміжних речовин та технології виробництва на профілі розчинення целекоксибу.

ВИСНОВКИ

Вперше проведені порівняльні дослідження динаміки та характеру вивільнення діючих речовин із твердих дозованих нестероїдних протизапальних засобів, обґрунтовано принципи вибору оптимальних умов проведення випробування «Розчинення» та дослідження профілів розчинення з метою аналітичного супроводження якості ЛЗ на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, контролю якості та виявлення фальсифікованих і субстандартних лікарських засобів під час їх обігу на фармацевтичному ринку.

Вперше обґрунтовано підходи до вибору оптимальних умов виконання тесту «Розчинення»: складу середовища розчинення, типу приладу, швидкості обертання лопатей або кошиків, при здійсненні контролю якості таблетованих лікарських засобів, що містять парцетамол, німесулід, комбінацію парацетамолу з диклофенаком та капсул, що містять целекоксиб.

Доведено, що оптимальним середовищем розчинення для контролю якості таблеток, що містять 0,2 г парацетамолу, є фосфатний буферний розчин з рН 5,8 або 0,01М розчин кислоти хлористоводневої. За результатами дослідження профілів розчинення з метою контролю однорідності виробничих серій та контролю сталості властивостей твердої лікарської форми доведена доцільність використання в якості компаратора таблеток парацетамолу виробництва ЗАТ «ФФ»Дарниця» при порівняльному вивченні профілів розчинення.

Дослідження кінетики вивільнення парацетамолу із комбінованих препаратів з диклофенаком дозволили запропонувати оптимальні умови проведення випробування «Розчинення» та отримання профілів розчинення (0,1М розчин кислоти хлористоводневої, прилад з кошиками), обґрунтувати необхідність вивчення профілів розчинення при проведенні передреєстраційного контролю із подальшим їх використанням в якості компараторів при контролі якості ЛЗ під час реалізації з метою підтвердження змін технологічно процесу та виявлення фальсифікатів.