Фактори ризику та умови формування диспластикозалежної патології при порушеннях фібрилогенезу у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський національний медичний університет

УДК: 616.1/4.-053.5/.71:018.2-007.17-092

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

медико-біологічні фактори ризику та УМОВИ формування соматичної диспластикозалежної патології при порушеннях фібрилогенезу у дітей

Охапкіна Ольга Володимирівна

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Фролова Тетяна Володимирівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики педіатрії № 1

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор, Богмат Людмила Феодосіївна, ДУ "Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України", м. Харків, керівник відділу кардіоревматології;

- доктор медичних наук, професор Омельченко Людмила Іванівна, ДУ "Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України", м. Київ, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділенням хвороб сполучної тканини у дітей;

- доктор медичних наук, професор Нагорна Наталія Володимирівна, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, завідувач кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти.

Захист відбудеться 17 вересня 2010 року о 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 ім. Л.Т. Малої при Харківському національному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

Автореферат розісланий 11 серпня 2010 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04

Анотації

Охапкіна О.В. Фактори ризику та умови формування диспластикозалежної патології при порушеннях фібрилогенезу у дітей. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Харківський національний медичний університет МОЗ України. - Харків, 2010.

У дисертаційній роботі представлені результати дослідження особливостей перебігу синдрому НДСТ, зокрема формування ДЗП з урахуванням адаптаційно - компенсаторних механізмів, нейро-вегетативної регуляції, гемодинамічних реакцій дитячого організму; встановлені притаманні дітям з порушеннями фібрилогенезу компенсаторно-пристосувальні реакції; обґрунтовані і розроблені алгоритми діагностики та прогнозування перебігу синдрому НДСТ, схему диспансерного нагляду за цією групою пацієнтів.

При поширенності еквівалентів порушень фібрилогенезу у межах від (34,5±1,2)% до (29,4±1,1)%, з урахуванням біохімічних маркерів колагено-утворення загальна поширеність власне синдрому НДСТ складає (25,58±2,1)%. Найбільш діагностично значущими фенотипічними ознаками синдрому НДСТ для дітей є гіпогнатія, гіпереластоз шкіри, сколіотична постава, епікант, ГМС з арахнодактілією і кілеподібна деформація грудної клітини. Найбільш суттєвим щодо формування полісистемної ДЗП у дитячому віці є біохімічні показники процесів колагеноутворення (оксипролін, ГАГ_ІІІ), вміст кальцію у волоссі у межах 1100-1600 мкг/г волосся, відповідність гемодинамічних реакцій стану ВНС, вікові періоди найбільш критичні щодо прогресування диспластичних уражень, особливості темпів фізичного розвитку з формуванням астенічної статури. Підтверджений зв'язок між ступенем порушення процесів колагеноутворення і загостренням соматичної ДЗП, зобов'язує включення до комплексу терапії таким пацієнтам патогенетично спрямованих препаратів щодо стабілізації колагену. Розроблено схему клінічного моніторингу дітей з ДЗП.

Ключові слова: діти, дисплазія сполучної тканини, хронічна патологія, діагностика, диспансерний нагляд.

Охапкина О.В. Факторы риска и условия формирования диспластикозависимой патологии при нарушении фибриллогенеза у детей. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Харьковский национальный медицинский университет МОЗ Украины. - Харьков, 2010.

В диссертационной работе систематизированы результаты изучения особенностей течения синдрома НДСТ и формирования ДЗП с учетом адаптационно-компенсаторных механизмов, нейро-вегетативной регуляции, гемодинамических реакций детского организма; установлены характерные для детей с нарушениями фибриллогенеза компенсаторно-приспособительные реакции; обоснованы и разработаны алгоритмы диагностики и прогнозирования течения синдрома НДСТ, схему диспансерного наблюдения за данной группой пациентов.

Анализ результатов популяционного исследования показал, что при наличии фенотипических эквивалентов дисморфогенеза СТ от (34,5±1,2)% до (29,4±1,1)%, с учетом анализа биохимических маркеров СТ распространенность собственно синдрома НДСТ у детей составляет (25,58±2,1)%.

Структурный анализ заболеваемости показал, что общая хроническая заболеваемость в детском возрасте на 54% определяется наличием случаев нарушений фибриллогенеза в популяции (rs=0,60).

Особенностью клинического течения и системности проявлений ДЗП у детей Харьковского региона является преобладание генерализованных и сочетанных форм выраженности НДСТ. При этом изолированная ДЗП достоверно чаше встречается у мальчиков, а генерализованная - у девочек. Манифестация изолированной висцеральной патологии практически на 50% представлена диспластикозависимыми изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. При дальнейшем прогрессировании диспластического процесса формирование сочетанных форм происходит за счет вовлечения органов пищеварения, а прогрессирование до генерализованных за счет органов мочевыводящей системы. Степень ДЗП костно-мышечной системы у детей не зависит от формы выраженности синдрома и составляет в среднем 97%, а частота патологии со стороны нервной системы у детей увеличивается по мере прогрессирования диспластического процесса.

Анализ показателей биохимических маркеров коллагенообразования показал достоверное повышение суточной экскреции оксипролина и снижение кератан-сульфатов в сыворотке крови у детей при всех формах выраженности НДСТ, а степень нарушения оксипролина и ГАГ_ІІІ имеет сильную прямую корреляцию от степени выраженности диспластического синдрома.

Анализ минерального состава волос показал, что для детей с нарушением фибриллогенеза адекватное содержание кальция играет ведущую роль в общем минеральном обмене, а его избыток или недостаток приводит к развитию патологических нарушений. При превышении верхней границы уровня кальция (1600 мкг/г) происходит значительное снижение содержания бора и повышенное накопление стронция; при уменьшении уровня кальция ниже 1100 мкг/г происходят выраженные нарушения метаболизма цинка. Определены основные микроэлементные нарушения, которые характерны для разных форм ДЗП у детей. Наиболее значимые изменения отмечаются в содержании магния, цинка, меди и никеля, при повышении накопления в волосах xpoма и стронция.

Для усовершенствования диагностического процесса были определены системообразующие фенотипические признаки в формировании висцеральной ДЗП у детей Харьковского региона. Наиболее диагностично значимыми фенотипическими признаками синдрома НДСТ для детей являются гипогнатия, гипереластоз кожи, сколиотическая осанка, эпикант, ГМС с арахнодактилией и килевидная деформация грудной клетки. Максимальные значения ассоциации и конкордации на течение диспластического процесса установлены для астенической конституции ребенка, а формирование астенического телосложения у детей с нарушением фибриллогенеза является своеобразной компенсаторной реакцией направленной на уменьшение проявлений ДЗП. Так, уменьшение ИМТ компенсаторно предотвращает формирование сколиоза, выраженных степеней нефроптоза, проявлений долихосигмы и разнообразных рефлюксов, однако, пропорционально отмечается увеличение степени выраженности патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания.

Учитывая все данные комплексного обследования детей с фибриллогенезом, разработана поэтапная схема диспансерного наблюдения за этой группой пациентов, основным моментом которой является своевременная диагностика у ребенка недифференцированной формы ДСТ, поскольку именно это позволит адекватно проводить патогенетически направлено лечение, профилактические и реабилитационные мероприятия, что позволит улучшить качество жизни ребенка, и существенно снизит риск возникновения угрожающих осложнений диспластического процесса и инвалидизации в будущем.

Ключевые слова: дети, дисплазия соединительной ткани, хроническая патология, диагностика, диспансеризация.

Okhapkina O.V. Risk factors and conditions for the formation of dysplasia-dependent pathology in case of fibrillogenesis disorder in children. The manuscript.

Thesis competing for a scientific degree of Doctor of Medical Science in speciality 14.01.10 - Paediatrics. - Kharkiv National Medical University of the Ministry of Health of Ukraine. - Kharkiv, 2010.

The thesis systematized results of the study of peculiarities of undifferentiated connective tissue dysplasia (UCTD) and formation of dysplasia-dependent pathology (DDP) with regard for adaptive-compensatory mechanisms, autonomic nervous control, haemodynamic responses of the child's organism, revealed compensatory-adaptive reactions which are typical for children with disturbances of fibrillogenesis, grounded and worked out algorithms for diagnosing and prognosticating the course of UCTD, as well as a scheme for prophylactic medical examinations of this group of patients.

While the prevalence rate of fibrillogenesis disturbance equivalents ranges from 34.5±1.2) % to (29.4±1.1) %, the general prevalence rate of UCTD syndrome proper with regard for biochemical markers of collagen formation makes up (25.58±2.1) %. The most diagnostically significant phenotypical signs of UCTD for children are as follows: hypognathia, skin hyperelastosis, scoliotic posture, epicanthus, joint hypermobility syndrome with arachnodactylia, and pigeon chest. Biochemical indices of collagen formation processes (oxyproline, GAG_III), hair calcium level within 1,100-1,600 мg/g of hair, equivalent haemodynamic responses in the autonomic nervous system, critical age periods of progression of dysplastic disorders, and peculiarities in the physical development rates with the formation of the asthenic constitution play the most significant part in the formation of multisystem DDP in childhood. The relation, reliably established between the degree of disorders in the collagen formation processes and exacerbation of somatic DDP, predetermines that a therapeutic complex for such patients should include the drugs, aimed at collagen stabilization. A scheme for clinical monitoring of children with DDP was developed.

Key words: children, connective tissue dysplasia, chronic pathology, diagnosis, prophylactic medical examinations.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Дисплазія сполучної тканини (ДСТ), зокрема недиференційована її форма (НДСТ) уявляє собою унікальну онтогенетичну аномалію розвитку організму, яка належить до числа складних, далеко не вивчених питань сучасної медицини. Вітчизняні та закордоні літературні джерела підтверджують важливе значення проблеми недиференційованої дисплазії сполучної тканини у зв'язку з її широкою розповсюдженістю, різноманітністю проявів, важкістю і прогресуванням несвоєчасно діагностованих, а відповідно нелікованих окремих їх форм (Омельченко Л.І., 2007; Земовецкий И.Б., 2007; Pyeritz R.E., 2007). Частота патологічних станів, пов'язаних з дисплазією сполучної тканини постійно зростає. Це обумовлено низкою факторів вплив яких на індивідуум починається вже в період внутрішньоутробного розвитку. Безумовно, провідне значення в розвитку клінічної картини ДСТ мають мутації генів, які кодують синтез і просторову організацію колагену, відповідають за формування компонентів екстрацелюлярного матриксу. Проте, в останній час все частіше з'являються дані щодо ролі екзогенних факторів у розвитку дезорганізації сполучної тканини (Steinmann В., 2006).

Унікальність структури і функції сполучної тканини при аномалії її розвитку створює умови для виникнення великого числа патологічних станів і захворювань, тому НДСТ - це проблема полісистемної патології та багатьох спеціалістів. Однак, лікарями-педіатрами вона вивчена недостатньо. Це пояснює велику кількість помилкових, недостовірних стверджень і висновків, неперевірених і непідтверджених фактів, необґрунтованих гіпотез і концепцій щодо механізмів розвитку та перебігу власне синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини та диспластикозалежної патології у дітей. Медична і соціальна значимість хронічної диспластикозалежної патології зобов'язує лікарів-педіатрів діагностувати синдром недиференційованої дисплазії сполучної тканини у дітей вже при перших проявах і проводити профілактику подальшого прогресування, зменшувати вплив несприятливих факторів щодо ризику розвитку генералізованих уражень органів та систем. Своєчасне патогенетичне лікування дозволяє не лише зменшити ускладнення вже залучених у процес органів та систем, а й зменшити ризик ураження інших органів-мішеней при синдромі ДСТ та розвитку хронічної соматичної патології (Нагорная Н.В., Пшеничная Е.В., 2009; Богмат Л.Ф., Лебець І.С., 2005).

До тепер не існує загальноприйнятого алгоритму діагностики синдрому НДСТ, узагальненої програми щодо курації хворих, яка б враховувала полісистемний характер патології, особливості перебігу диспластикозалежних і асоційованих захворювань, а також якість життя дітей з дисплазією сполучної тканини, що перешкоджає своєчасному виявленню патологічних станів. У практиці лікарів-педіатрів досить часто розглядаються окремі прояви НДСТ в якості самостійного захворювання або синдрому (Ягода А.В., 2005, 2007; Pipitone N., 2008; Фролова Т.В., 2009), а односпрямована тактика щодо ведення дітей з синдромом дисплазії сполучної тканини, не враховуючи його особливостей, обумовлює, з одного боку, недооцінку небезпечних ускладнень при даному синдромі, з другого боку - потенційну небезпеку росту ятрогенних захворювань і суттєво ускладнює проведення комплексної реабілітації. Саме це призводить до того, що на теперішній час у цілому, проблема дисплазії сполучної тканини уявляється "слабо структурованою" та не має алгоритму вирішення. Необхідність розробки програм щодо ранньої діагностики полісистемних уражень, комплексної реабілітації та багаторівневої профілактики пацієнтів дитячого віку з порушенням фібрилогенезу на підставі використання системного підходу та аналізу обумовило актуальність та стали основою для виконання даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у межах НДР Харківського національного медичного університету МОЗ України і є фрагментом тем "Медико-біологічна адаптація дітей з соматичною патологією у сучасних умовах" (№ держреєстрації 0105U002756; № 0108U005255) та галузевої НДР МОЗ України "Обґрунтування та впровадження системи регіонального моніторингу здоров'я дітей та підлітків в умовах реформування первинної медико-санітарної допомоги населенню України" (№ держєстрації 0108U005248). Здобувач особисто проводила патентний пошук та аналіз джерел літератури за темами досліджень, формування груп спостереження, інструментальне дослідження, приймала активну участь у формуванні комп'ютерної бази даних та статистичній обробці результатів. Особисто приймала участь у написанні окремих розділів звіту та наукових статей за результатами досліджень.

Мета дослідження: покращити якість надання медичної допомоги дітям з порушенням фібрилогенезу на підставі розробки патогенетично обґрунтованої системи їх клінічного моніторингу, ранньої діагностики, профілактики та реабілітації диспластикозалежних захворювань.

Для реалізації поставленої мети вирішувалися наступні задачі:

1. Визначити регіональну поширеність недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини.

2. Визначити вплив диспластикозалежної патології на рівень і структуру загальної хронічної захворюваності, фізичний розвиток і процес накопичення кісткової маси у дитячому віці.

3. На популяційному рівні встановити діагностичне та прогностичне значення медико-біологічних та генеалогічних факторів щодо ранньої діагностики та оцінки системності дисплазії сполучної тканини у дитячому віці.

4. Визначити частоту, характер, особливості системних проявів диспластичного процесу та клініко-патогенетичні взаємозв'язки при ізольованих, поєднаних та генералізованих формах вісцеральних диспластикозалежних порушень серед дітей та підлітків.

5. Визначити діагностичні критерії різних форм виразності недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини на підставі встановлення особливостей метаболічного та мікроелементного забезпечення механізмів колагеноутворення у дітей.

6. З позицій теорії функціональних систем, встановити резерви нейро-гуморальної регуляції, адаптаційно-компенсаторних механізмів та їх вплив на прогноз і тяжкість клінічного перебігу різних форм виразності недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини у дітей.

7. Розробити патогенетично обґрунтовану модель багаторівневої профілактики диспластикозалежної патології на тлі недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини у дітей.

Об'єкт дослідження: диспластикозалежна патологія у дітей.

Предмет дослідження: адаптаційний потенціал здоров'я дітей, структурно-функціональний стан кістково-м'язової системи, метаболічні, мікроелементні та нейрогуморальні механізми процесу колагеноутворення.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, лабораторні, біохімічні, г-актіваційного аналізу, клініко-аналітичні, інформаційні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі вирішена сучасна наукова проблема щодо покращення якості надання медичної допомоги дітям з порушенням фібрилогенезу на підставі створення патогенетично обґрунтованої системи клінічного моніторингу, заходів ранньої діагностики та профілактики диспластикозалежних захворювань. З позицій системного підходу з використанням методології доказової медицини проведено узагальнення спільних патогенетичних механізмів і особливостей клінічного перебігу полісистемного ураження сполучної тканини у пацієнтів дитячого віку та розроблено концептуальну модель багаторівневої профілактики системної диспластикозалежної патології, зокрема:

- уперше з урахуванням впливу диспластикозалежної патології на структуру загальної хронічної захворюваності дитячої популяції визначена поширеність недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини;

- уперше на популяційному рівні встановлено діагностичне та прогностичне значення генеалогічних та конституційно-біологічних факторів щодо виникнення недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини;

- встановлені специфічні клініко-патогенетичні механізми системності диспластичного процесу, зокрема, механізми метаболічного та мікроелементного забезпечення процесів колагеноутворення при різних формах синтропії диспластикозалежної патології у дітей;

- встановлені клініко-метаболічні та клініко-мікроелементні варіанти розладів, які притаманні полісистемній патології у дітей з порушенням фібрилогенезу;

- уперше визначені особливості нейро-гуморальної регуляції та гемодинамічних реакцій організму дитини з НДСТ з позицій їх компенсаторного впливу на прогноз і важкість клінічного перебігу диспластикозалежної патології у дітей;

- обґрунтована та розроблена концепція ролі порушень фібрилогенезу у розвитку диспластикозалежної соматичної патології у дітей;

- обґрунтована концептуальна модель багаторівневої профілактики системних проявів недиференційованої форми дисплазій сполучної тканини та формування диспластикозалежної патології у дітей.

Наукова новизна підтверджена деклараційними патентами на винахід: Спосіб оцінки ризику зниження кісткової маси у дітей та підлітків Пат. № 45571 U, Україна (Фролова Т.В., Шкляр С.П., Охапкіна О.В); Cпосіб прогнозування рівню прогредієнтності формування полісистемної диспластикозалежної патології у дітей. Пат. № 49042 U, Україна (Охапкіна О.В, Фролова Т.В.)

Практична значущість одержаних результатів. Реалізація системного підходу до діагностики та профілактики різних форм синтропії диспластикозалежної патології у дітей дозволяє визначати особливості клінічних проявів, ступінь виразності та системність уражень органів та систем у дітей та підлітків різних вікових груп з дисплазією сполучної тканини.

Визначені найбільш інформативні фенотипічні ознаки недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини у дітей дозволяє з вірогідністю 98% на етапі диспансерного огляду дитини діагностувати наявність порушень фібрилогенезу і своєчасно розробляти та впроваджувати заходи індивідуального превентивного лікування та первинної профілактики щодо розвитку диспластикозалежної патології.

Встановлені вікові межі найбільш вірогідного формування полісистемних диспластикозалежних захворювань, визначені найбільш несприятливі диспластичні прояви, які обумовлюють високий рівень прогредієнтного перебігу недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини дозволяє удосконалити систему профілактики та реабілітації дітей з наявністю недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини.

Встановлені конституційні та медико-біологічні фактори ризику виникнення та розповсюдженості диспластичного процесу на популяційному рівні дозволяє обґрунтовано проводити заходи профілактики, як на стартовому, так і на постнатальному етапі, що сприятиме підвищенню рівню популяційного здоров'я дитячого населення.

Обґрунтовано систему індивідуальної оцінки ризику, донозологічної діагностики та профілактики полісистемних диспластикозалежних соматичних порушень у системі клінічного моніторингу, в якій враховується:

- визначена біохімічна межа зсувів маркерів обміну сполучної тканини щодо прогресування диспластичного процесу і формування диспластикозалежної патології;

- клініко-мікроелементні профілі щодо різноманітних клінічних варіантів проявів недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини у дітей;

- специфічні компенсаторні механізми дитячого організму щодо формування і ступеню виразності диспластикозалежних уражень у різні вікові періоди;

- визначені критерії оцінки важкості полісистемних проявів дисплазії сполучної тканини у дитячому віці.

На підставі результатів дослідження опрацьовано систему клінічних алгоритмів оцінки тяжкості перебігу і систему прогнозування ризику розвитку ускладнень полісистемної диспластикозалежної патології у дітей, обґрунтована система багаторівневої профілактики полісистемних проявів дисплазії сполучної тканини на рівні первинної медичної допомоги дитячому населенню.

Результати роботи впроваджені у практичну діяльність дитячих відділень міської багатопрофільної клінічної лікарні № 17 м. Харкова, Харківської обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні, центральних районних лікарнях пгт Мерефа, пгт Нова Водолага, пгт Зміїв, пгт Люботин, Полтавській дитячій клінічній лікарні, дитячому відділенні відділкової лікарні станції Шевченко Одеської залізниці, а також в навчальний процес кафедр педіатричного профілю ХНМУ МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачу належить ідея дослідження, самостійно визначено мету та завдання дослідження та його програму. Під керівництвом та за безпосередньої участі здобувача була організована робота виїзних амбулаторій у районах Харківської області і м. Харкова. Особисто розроблено опитувальник та анкета оцінки стану здоров'я і диспластичного статусу дітей та підлітків. Здобувач особисто здійснювала проведення варіаційної пульсометрії, реоенцефалографії, реовазографії, спірографії, денситометрії, оцінку фізичного розвитку, відбір групи дітей та підлітків для дослідження маркерів колагеноутворення та вмісту мікро- і макроелементів у волоссі. Особисто проведена статистична обробка результатів дослідження, аналіз та узагальнення отриманих результатів, що дозволило обґрунтувати висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на V-VI конгресах педіатрів України (Київ, 14-16 жовтня 2008, 14-16 жовтня 2009); І конгресі педіатрів країн СНГ (Київ, 19-21 травня 2009), ІІІ міжнародній конференції "Здорова дитина: здоров'я дитини та її сім'ї" (Чернівці, 21 травня 2005), "Гігієнічні та соціально - психологічні аспекти моніторингу здоров'я школярів" (Харків, 14 травня 2006); ІV, VІ конференціях з фізики високих енергій, ядерної фізики і прискорювачам (Харків, 12 березня 2006, 17 березня 2008), VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції "Актуальні питання педіатрії" (Київ, 16-18 листопада 2006), "Сучасна нутриціологія в педіатрії: фундаментальні та прикладні аспекти" (Полтава, 22-23 травня 2008), "Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією" (Харків, 13-14 березня 2008, 26-27 березня 2009), "Патологія сполучної та кісткової тканини у дітей різного віку" (Тернопіль, 11-12 вересня 2008), "Актуальні питання фармакотерапії та дієтології" (Дніпропетровськ, 19-20 березня 2008), "Здобутки клінічної та експериментальної медицини" (Тернопіль, 4 червня 2009), "Від малюка до дорослого: міждисциплінарні аспекти фундаментальної і практичної медицини", (Харків, 24-25 вересня 2009), на засіданнях асоціації педіатрів Харківського медичного товариства (Харків, 2005-2009).

Публікації. За результатами дослідження опубліковано 57 наукових праць, у тому числі 32 статті у фахових виданнях (одноосібно - 7), 2 державних патенти України на винахід, 23 тезів у збірниках наукових праць, матеріалах конгресів, з'їздів та конференцій різного рівня.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена сучасною українською мовою, загальним обсягом 337 сторінках машинописного тексту. Складається із вступу, аналітичного огляду літератури, розділу, у якому викладені матеріали та методи дослідження, чотирьох розділів за результатами власних досліджень, аналізом та узагальненням результатів, висновків, списку використаної літератури, який містить 462 найменувань (248 вітчизняних та 214 іноземних авторів). Робота ілюстрована 49 рисунками та 46 таблицями, 32 сторінки додатків.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети роботи шляхом експедиційних досліджень організованих дитячих колективів комплексно обстежено 1200 дітей віком від 8 до 17 років; з них 541 постійних мешканців м. Харкова та 659 дитини, які мешкають у сільських районах Харківської області. Відбір дитячих закладів для виконання дослідження проводився методом випадкової вибірки, що дозволило скласти репрезентативну групу, яка відображає стан здоров'я дитячої популяції.

Загально клінічний огляд проводили з урахуванням кількості і виразності фенотипічних, постуральних і локомоторних ознак дисморфогенезу СТ, оцінки рівню фізичного та статевого розвитку, наявності хронічної соматичної патології та хронічних вогнищ інфекції. З метою аналізу стану здоров'я дітей у популяції застосовано метод стандартизованого клінічного протоколу та метод експертних оцінок карток розвитку дитини (форма 112/у) і диспансерного нагляду (форма 030/у) за спеціальною карткою, і дані, отримані при проведенні цільових медичних оглядів у межах цього дослідження, що дозволило одержати максимально повну та достовірну інформацію про стан здоров'я дітей.

Визначення впливу різноманітних чинників на показники здоров'я дитячої популяції і ризик виникнення дисморфогенезу СТ проводився з урахуванням стану адаптаційно-компенсаторних можливостей організму, загальної захворюваності і частоти випадків синдрому НДСТ з визначенням наступних показників: "відносний ризик" (ВР) - відношення ризику виникнення синдрому НДСТ або ДЗП серед тих на кого діяли чинники різного роду, до ризику серед неекспонованих (формула Байєса); "атрибутивний ризик" (АР) - рівень патологічного стану (НДСТ), який можна пов'язати з дією чинника визначали за наступною формулою:

АР= (ВР-1)/ВР,

де АР - атрибутивний ризик, ВР - відносний ризик; "популяційний атрибутивний ризик" (ПАР) - атрибутивна (етіологічна) популяційна фракція, що асоційована з дією фактора ризику, який розраховували за формулою:

ПАР(%)=Р (ВР-1)/(1+Р(ВР-1)),

де ПАР - популяційний атрибутивний ризик, Р - частка осіб в популяції, які мають фактор ризику.

На підставі анамнестичних даних, фенотипичних ознак і результатів клініко-лаборатоних досліджень було відібрано 307 дітей з наявністю синдрому НДСТ, які були розподілені в залежності від ступеню залучення вісцеральних органів і систем до диспластичного процесу на ізольовані: 54 дитини, які мали одну вісцеральну ДЗП, поєднані: 140 дітей з наявністю двох вісцеральних диспластикозалежних захворювань та генералізовані форми НДСТ: 113 дітей з ознаками клінічно значущого залучення до сполучнотканинного дефекту трьох і більш вісцеральних систем. Усім дітям з НДСТ було проведено комплексне клініко-анамнестичне обстеження з використанням генеалогічного методу з акцентом на наявність ознак дисплазії СТ в сім'ях пробандів, аналізу скарг пацієнта та результатів об'єктивного обстеження. Діти з НДСТ були оглянути фахівцями: окуліст, ортопед, гастроентеролог, кардіолог, психоневролог. На підставі отриманих даних були виділені провідні клінічні синдроми НДСТ у дітей.

Оцінку фізичного розвитку проводили з урахуванням динаміки і циклічності напрямків зросту та визначенням конституційних типів тілобудови. Для оцінки тілобудови були розраховані наступні показники з подальшою оцінкою ступені їх інформативності у комплексній оцінці фізичного розвитку, як у дітей без ознак дисплазії, так і у дітей з синдромом НДСТ: індекс маси тіла (ІМТ), індекс Варги (ІВ), індекс стенії (ІС), який визначали за модифікованою формулою Вервека.

Визначення соматеметричного градієнту КТ, як одного з маркерів рівню фізичного розвитку у поєднанні з морфогенезом мезодермальної СТ проведено за методикою Фролової Т.В. (2007) з використанням показників ультразвукової денситометрії та антропометричних показників і розраховували за формулою:

G=(МТ:З ²):ІМКТ,

де МТ - маса тіла (кг), З - зрост (м), ІМКТ - денситометричний вимір індексу міцності КТ.

Ультразвукову денситометрію проводили на апараті "Sonos-2000" на п'ятковій кістці з визначенням наступних параметрів: швидкість поширення ультразвуку через кістку (ШПУ, м/с), яка залежить від її щільності та еластичності; широкосмугове ослаблення ультразвуку (ШОУ, дБ/МГц), яке відображає не тільки щільність кістки, а й кількість, розміри та просторову орієнтацію трабекул; індекс міцності КТ (ІМ, %). Оцінка структурно-функціонального стану кісткової тканини (СФС КТ) проводилась з урахуванням номограмам показників кількісної денситометрії для дітей Харківського регіону (Фролова Т.В., 2007), що дало можливість отримати достовірні дані щодо віко-статевих регіональних особливостей СФС КТ, так і уникнути гіпердіагностики остеопенічних порушень.

Дослідження адаптаційно-компенсаторних механізмів проводилося з урахуванням особливостей вегетативної регуляції функцій організму на підставі аналізу варіабельності серцевого ритму з визначенням вихідного вегетативного тонусу (ВТ), вегетативної реактивності (ВР) та вегетативного забезпечення діяльності. Реовазографія гомілок (РВГ) проведена з використанням продольної тетраполярної методики дослідження кровообігу кінцівок. Реоенцефалографія (РЕГ) проведена біополярним методом з використанням фронто- та окципіто-мастоїдальних відведень. Аналіз показників проведено за 15 кількісними та загальноприйнятими якісними показниками. Контроль якості накладення електродів при проведені РВГ і РЕГ здійснювався за величиною базового імпедансу. На підставі системного математичного аналізу синусового ритму та оцінки показників РЕГ, РВГ була проведена апроксимація залежності змін гемодинаміки від показників функціонального стану регулюючих систем організму дитини. Інструментальне обстеження стану ВНС, гемодинаміки, функції зовнішнього дихання проводили на комп'ютерно-діагностичному комплексі "Сфера-4".

Для оцінки рівню соматичного здоров'я використовували комплекс соматометричних і функціональних індексів, які мають найвищу ступінь взаємозв'язку з енергозабезпеченністю організму (індекс Робінсона), рівнем загальної витривалості (силовий індекс, життєвий показник легенів) і гострою захворюваністю (адаптаційний потенціал) (Апанасенко Г.Л., 2004).

Генетичний аналіз включав компонентне розкладання загальної фенотипічної дисперсії на середову і генетичну складові у межах альтернативної і квазібезперервної моделей спадкоємності. Коефіцієнти кореляції у парах батьки-діти (rop) і сибси (rsb) розраховували за D.S. Falconer і N.R. Mendell. Розкладання загальної фенотипічної дисперсії на генетичну і середову складові виконувалася за формулами:

аддитивна складова -

Ga=2rop/(1+rpp);

домінантна складова -

Gd=4(rsb-rop);

загальна генетична компонента -

Gt=Ga+Gd;

середова компонента -

E=1-Gt,

де rsb - коефіцієнт кореляції між сибсами; rop - коефіцієнт кореляції між батьками і дітьми; rpp - коефіцієнти кореляції між батьками (подружжям).

З метою визначення властивостей тканин організму щодо спадкового нахилу до розвитку окремих захворювань вивчена поширеність груп крові дітей Харківського регіону у взаємозв'язку з поширеністю хронічних захворювань, у тому разі ДЗП. Визначення груп крові проводилась за системою АВ 0 в сукупності з Rh (резус-фактором) за загальноприйнятими методиками.

Визначення біохімічних маркерів СТ та показників мінерального обміну проводили на показниками: рівень екскреції оксипроліну (показника розпаду колагену) визначали у добовій сечі за методом А.А. Крель, Л.Н. Фурцевої (1968). Оцінка метаболізму протеогліканів і глікозаміногліканів була проведена із дослідженням рівню загальних гексозаміноглікансульфатів (ГАГ) у сироватці крові та їх фракційний склад (хондроїтин-6-сульфати (ГАГ_І), хондроїтин-4-сульфати та дерматансульфат (ГАГ_ІІ), високосульфатовані гексозаміноглікани (ГАГ_ІІІ)) за методом М.Р. Штерн (1982). Фракційний склад глікозаміногліканів у сечі проводили з визначенням 4 фракцій: ГАГ_І - гепарансульфати, ГАГ_{ІІ -} хондроїтин-4 і 6-сульфати, ГАГ_ІІІ - дерматансульфат, ГАГ_IV - кератансульфат. Вміст хондроїтинсульфатів (ХИС) вивчали за методом Nemeth-Csoka в модифікації Слуцького (1974). Рівень неорганічного фосфору (ммоль/л) у сироватці крові і добовій сечі (г/доб) - за методом Фіске-Субарроу, загальний та іонізований кальцій (ммоль/л) у сироватці крові за допомогою аналізатора електролітів АЄК-01, екскрецію кальцію із сечею (мг/доб) - комплексонометричним методом.

Визначення мікроелементного (МЕ) складу волосся дітей: вміст основних ессенціальних МЕ (Са, Cu, Zn, Fe, Mg, Mn, Se, В) та умовно-токсичних МЕ (Si, Pb, Cr, Rb, Ti, Sr, As, Co, Br, Bi, Ni, Al, Mo) методом г-активаційного аналізу на електронному прискорювачі часток ПГ-5. У якості біоматеріалу обрано волосся, що обумовлено неінвазивністю забору матеріалу та високою інформативністю (відображає і фіксує впродовж великого часу зміни, що відбуваються в організмі). Методика автоматизована та стандартизована, для обробки здобутих даних спектри елементного складу волосся перекодувались з використанням програми "SLED" у стандарт ЕС ЕОМ.

Ураховуючи, що основним універсальним посередником біорегуляторних сигналів в клітині є Са ²⁺ для визначення діагностичної межі кальцію на рівні клітини та її патогенетичної ролі у розвитку патологічних станів досліджено ізотопне співвідношення Са⁴⁴/Са⁴⁸. За нормативне значення цього співвідношення приймали його абсолютну величину, яка складає 1,0.

Програмою обстеження було передбачено визначення рівню статевого розвитку за шкалою Таннера, з урахуванням віку менархе, гормонів репродукції (естрадіол, тестостерон, кортизол) та гормонів щитоподібної залози. У всіх випадках перша стадія за Таннером вважалася препубертатною. Згідно рекомендаціям ВООЗ (1995) у якості ініціації статевого дозрівання для дівчаток використовували другу стадію розвитку грудних залоз (Ма ₂) та другу стадію розвитку геніталій у хлопчиків (G₂). Маркером адекватного статевого розвитку було взято критерій, який відповідає 3-й стадії статевого розвитку за шкалою Taннера.

Для визначення гормонального забезпечення процесів статевого дозрівання вивчали рівень естрадіолу у сироватці крові (пкг/мл); тестостерону (нмоль/л) та кортизолу (нмоль/л). Вибір гормонів базувався по-перш, на їх провідній ролі у діагностиці порушень процесів статевого дозрівання, зокрема при відсутності менструальної функції у дівчаток і ознак статевого розвитку у хлопчиків. По-друге, ураховували, що естрадіол синтезується з андрогенів шляхом їх ароматизації, а тестостерон у невеликих кількостях утворюється в жіночому організмі (в яєчниках) і впливає на процес овуляції та інші функції статевих органів підлітків жіночної статті. Це дозволило визначити співвідношення жіночих і чоловічих гормонів у підлітків, що має більш суттєве значення щодо порушення статевого дозрівання, ніж їх абсолютні значення.

У комплекс дослідження було внесено дослідження рівнів гормонів щитоподібної залози: Т₃ (нг/мл), Т₄ (мкг/дл), Т_{4вільний} (пкг/л) та ТТГ (мМЕ/мл). Гормональне дослідження проведено у 120 дітей від 9 до 17 років з різними ступенями виразності синдрому НДСТ при наявності ознак затримки і/або дисфункцією статевого розвитку. Рівень гормонів у сироватці крові визначали за допомогою електрохемілюмінісцентного аналізу на апараті Elecsys 2010.

Комісією з біоетики Харківського національного медичного університету (протокол № 2 від 3 березня 2010 р.) встановлено, що проведені дослідження не порушують вимог Європейської конвенції по захисту хребетних тварин (Страсбург, 18.03.1986 р.), директиви Ради Європейського економічного товариства по захисту хребетних тварин (Страсбург, 24.11.1986 р.), Статусу Української асоціації з біоетики та нормами GCP (1992 p.), GLP (2002 р.), вимог та норм ICH, типові положення з питань етики МОЗ України № 66 від 13.02.2006 р. Дослідження мали мінімальні психологічні втрати з боку пацієнтів. На загальних батьківських зборах була отримана письмова згода батьків щодо участі дітей у досліджені.

У дослідженні застосовано класифікаційні підходи МКХ-10 (43 Всесвітня Асамблея Охорони Здоров'я, 1998). У разі встановлення дитині недиференційованої форми ДСТ діагноз формулювали згідно МКХ 10 перегляду: шифр M36 - системні ураження сполучної тканини при захворюваннях, класифікованих в інших рубриках із зазначенням всіх диспластикозалежних та асоційованих захворювань.

При оцінці результатів використано клініко-статистичні методи параметричної і непараметричної статистики, імовірнісному розподілі ознак та способах оцінки достовірності результатів (Гублер Е.В., 1990; Гудман С.Н., 2002). Застосовано метод інформаційного аналізу факторних комплексів та елементи дисперсійного аналізу для якісних ознак нерівномірних комплексів, кореляційний аналіз (Халафян А.А., 2008). Для розробки математичних моделей застосовували метод покрокового дискримінантного аналізу, який не вимагає наявності лінійного зв'язку між змінними величинами та нормального розподілу залишків. При аналізі результатів дослідження, кількісного і якісного моделювання використовувалися ліцензовані програмні продукти ("STATISTICA", "ANOVA", "Excel").

Результати дослідження та їх обговорення. Планування та проведення усіх етапів дослідження виконано на принципах доказової медицини та передбачали забезпечення стандартизації і орієнтацію розробок на потреби клінічної практики.

При аналізі результатів комплексного обстеження встановлено, що наявності серед дітей Харківської популяції фенотипічних еквівалентів НДСТ у межах від (34,5±1,2)% до (29,4±1,1)% з урахуванням біохімічних маркерів колагеноутворення загальна поширеність власне синдрому НДСТ складає (25,58±2,1)% з коливаніями від (22,7±1,05)% у хлопчиків старшої вікової групи, які мешкають у місті до (30,3±1,45)% у дівчаток тієї ж вікової групи, які мешкають у сільських районах.

Встановлено, що загальна популяційна поширеність хронічної захворюваності за всіма класами хвороб на (54,3±2,7)% визначається наявністю порушень фібрилогенезу у популяції. Структурно ДЗП складає (61,1±3,1)% серед патології КМС, (58,3±2,7)% і (57,6±2,65)% відповідно серед хронічних захворювань ССС і ШКТ, що обумовлено високим ступенем колагенізації органів цих систем. Достовірно встановлено, що поширеність ДЗП у популяції суттєво знижує показники здоров'я дитячого населення (коефіцієнт рангової кореляції Спірмена (rs)=-0,69), впливає на рівень і обумовлює структуру хронічної захворюваності дитячого населення (rs=0,52 і rs=0,6 відповідно).

При аналізі особливостей фізичного розвитку і процесу формування піку кісткової маси з урахуванням наявності синдрому НДСТ у дітей встановлено ряд статевих особливостей. Так, у дівчаток темпи фізичного розвитку характеризуються наявністю періодів максимального збільшення зросто-вагових показників у віці 10-11 років. При цьому, у дівчаток без ознак дисплазії за рахунок показників маси і росту, у дівчаток з синдромом НДСТ за рахунок показника росту; дисбалансом циклів росту і розвитку у препубертатному віці; наявністю другого зростового стрибка у дівчаток з НДСТ у віці 15-16 років; збільшенням показника росту протягом 8-17 років у дівчаток без ознак диспластичного процесу в середньому відбувається на (20±1,6)%, у дівчаток з НДСТ більш ніж на (30±2,1)%.

У хлопчиків темпи фізичного розвитку характеризуються: у молодшому шкільному віці без ознак дисплазії має місце адекватний процес напрямків зросту з приростом показника лінійного росту у 11 років, якому передує процес збільшення маси тіла у віці 9-10 років і наявністю другого "ростового стрибка" у 16-річних хлопчиків цієї групи; у хлопчиків з синдромом НДСТ має місце зсув основних максимальних зросто-масових приростів на ранній період (9-10 років) на відміну від загально популяційної динаміки, із значним збільшенням показників росту проти маси тіла (у 2 рази), різноспрямованість приросту антропометричних показників у 15-16-річних хлопчиків з синдромом НДСТ; загальне збільшення показника росту протягом 8-17 років не залежить від наявності диспластичного процесу і в середньому складає у хлопчиків без ознак НДСТ і у хлопчиків з синдромом НДСТ (26,2±1,5)% і (28,5±1,7)% відповідно при достовірних відмінностях початкового рівню показника росту.

Аналіз процесу накопичення піку кісткової маси показав, що у 8-річних дівчаток з синдромом НДСТ показники соматометричного градієнту КТ вище однолітків без ознак дисплазії, що свідчить на користь інтенсивного накопичення кісткової маси у ранньому і дошкільному віці, потім у пре- і на початку пубертатного періодів процеси лінійного росту переважають над процесами кісткоутворення, і тільки з 14 років накопичення кісткової маси починає повільно зростати, що призводить до значно менших показників градієнту КТ у дівчат з синдромом НДСТ на прикінці пубертату, ніж у дівчаток без ознак НДСТ.

У хлопчиків з НДСТ процес накопичення кісткової маси починаючи з 8 років і майже до 13 років відбувається досить повільно при достовірно низькому початковому рівні градієнту КТ у 8-річних хлопчиків з НДСТ на відміну від однолітків без ознак дисплазії (0,201 і 0,403 відповідно, р<0,005). У старшому шкільному періоді спостерігається гальмування приросту трабекулярної компоненти КТ, і незначне збільшення соматометричного градієнту відбувається лише за рахунок мінеральної складової КТ, знаходячись на рівні значно меншому ніж у однолітків без ознак НДСТ.

Проведений аналіз темпів фізичного розвитку і процесу накопичення кісткової маси, як одного з показників стану здоров'я дитини дозволив встановити найбільш вразливі періоди життя щодо розвитку патологічних станів, а саме: у хлопчиків без ознак дисплазії - 11-12 і 16 років, у хлопчиків з наявністю синдрому НДСТ - з 10 і до 16 років включно; у дівчаток без ознак дисплазії - 10-11 років, у дівчаток з наявністю синдрому НДСТ - з 9 до 11 років і 13,5-14,5 років.

Аналіз загально популяційних особливостей формування конституційних типів дітей показав, що популяційна поширеність дітей та підлітків з астенічним типом тілобудови практично на 80% визначається наявністю диспластичного процесу у популяції (rs=0,76; 95%; p=0,0001).

З метою оптимізації діагностичного процесу щодо оцінки конституційної статури проведено аналіз інформативності ІМТ, ІВ та ІС, який дозволив достовірно встановити, що найбільш значущим індексом, який дає уявлення щодо гармонійного співвідношення між показником маси тіла і зростом є ІМТ, як серед групи дітей без ознак НДСТ, так і серед групи дітей з синдромом НДСТ. Вагомість індексів ІС і ІВ нижче в середньому у 1,6 і 3 рази відповідно (р<0,05). Впливовими факторами на зниження рівню ваги ІВ в групі дітей з синдромом НДСТ являється вік дитини, оскільки зріст дитини з НДСТ перевищує вікові показники. Фактором зниження ваги ІС є показник обхвату грудної клітини, негативний вплив якого обумовлено достатньо великою частотою випадків сколіозу грудного відділу хребта з наявністю ребрового горбу, і кілеподібною деформацією грудної клітини, що призводить до появи суттєвої розбіжності цього показника серед даної групи дітей. Проведений аналіз дозволив обґрунтовано рекомендувати використання ІМТ щодо оцінки зросто-вагових співвідношень у дітей, особливо з наявністю синдрому НДСТ.

При аналізі фізіометричних показників рівню фізичного здоров'я у дітей з НДСТ встановлено: СІ у дітей з НДСТ усіх вікових груп вище у порівнянні з дітьми без ознак дисплазії, що обумовлено компенсаторною роллю м'язової системи у забезпечені функцій організму який розвивається в умовах порушеного колагено- і кісткоутворення; резерви апарату зовнішнього дихання у дітей незалежно від віку і статі в середньому на 10-20% нижче відповідних значень віко-статевих показників дітей популяції без ознак дисплазії, при цьому ступінь зниження ЖІ знаходиться в прямої залежності від наявності диспластичного синдрому у дитини і має тенденцію до зменшення з віком, що відображає прогредієнтність перебігу НДСТ; середні значення ІР у дітей незалежно від віку і статі відповідають низькому рівню функціональної здібності м'язів серця у дітей з НДСТ, а ступінь порушень аеробних можливостей дитячого організму залежить від виразності синдрому НДСТ.

Адаптаційний потенціал в усіх віко-статевих групах дітей Харківського регіону не залежно від наявності/відсутності НДСТ відповідає напруженню компенсаторно-пристосувальних реакцій дитячого організму. Звертає на себе увагу, що показники АП серед дітей з синдромом НДСТ свідчать на користь покращення рівню адаптації у дітей з НДСТ з віком на відміну від зворотної тенденції серед дітей без ознак НДСТ. Аналіз системоутворюючих коефіцієнтів у межах показника АП показав, що найбільш впливом для дітей з НДСТ є збільшення показника зросту, що і призводить до зменшення числового значення показника АП, і фізіологічно свідчить на користь адекватності адаптаційних процесів. Виходячи з цього, досить обґрунтовано можна зробити два суперечливих висновки: по-перш, у дітей з НДСТ визначення АП мало інформативно, по-друге, притаманний астенічний фенотип (високій ріст і мала вага тіла) дітей з синдромом НДСТ - це не тільки ознака дисплазії, але й пристосувальна реакція організму до існування в умовах порушення процесів колагеноутворення.

Вивчення генеалогічних факторів дозволило виявити, що індекс спадкової обтяженості щодо хронічних захворювань батьків у дітей з НДСТ був достовірно вище на відміну від дітей популяції без ознак дисплазії (3,84±0,5 і 1,74±0,2 відповідно, р<0,05). При аналізі спадкоємства на синдром НДСТ за альтернативною моделлю встановлено, що рівень прогредієнтності синдрому НДСТ має пряму залежність від диспластичної обтяженості серед пращурів, та існує пряма залежність міри генетично детермінованої фенотипічної різноманітності за ознакою диспластичних проявів серед їх родичів (r=0,67), тобто фенотипічні ознаки НДСТ, які можна очікувати у пробанда, будуть відображати вже накопичені у поколіннях з посиленням виразності у межах коефіцієнту Gt. Частка середової компоненти у межах альтернативної моделі спадкоємства, яка відображає вплив екзогенних факторів на виникнення НДСТ складає від 59,3% до 85,6%, що вказує на високий вплив зовнішніх умов які не пов'язані з успадкуванням на виникнення і розвиток ДЗП у дітей.

При досліджені популяційного профілю дітей за групами крові було встановлено, що однією з особливостей дітей з НДСТ є значна поширеність резус негативних ІІ(А 0), ІІІ(В 0) та І(0) груп крові, з достовірною кореляцію ознак НДСТ і Rh- у дітей з ІІ(А 0) групою крові (rs=0,78, р<0,001). Встановлена достовірна детермінація між І(0) групою крові і патологією ШКТ rs=0,81, р<0,0001); ІІІ(В 0) групою крові і захворюваннями СВС (rs=0,73, р<0,001); ІV(АВ) групою крові і алергічними проявами (rs=0,70, р<0,003), порушеннями функції щитоподібної залози у дітей (rs=0,66, р<0,005). Для дітей з ІІ(А 0) групою крові притаманна різноманітність патології з боку ССС (rs=0,76), органів дихання (rs=0,70) і КМС (rs=0,685), більшість дітей з цією групою крові складають групу часто хворіючих дітей (р<0,05). Отже найбільш поширені популяційні групи рангових хронічних захворювань детерміновані накопиченням у популяції І(0) і ІІ(А 0) груп крові, а кореляційний зв'язок ІІ(А 0) групи крові і порушень фібрилогенезу підтверджує генетичну детермінацію несприятливих змін, пов'язаних з дизморфогенезом СТ на стан популяційного здоров'я дитячого населення.

При розрахунку ПАР щодо поширеності НДСТ встановлено, що розповсюдженість у популяції ІІ(А 0) і ІІІ(В 0) групи з негативним резус-фактором (Rh-) при наявності мутагенних чинників підвищує ризик виникнення синдрому НДСТ на (68,8±1,5)% і (53,2±1,2)% відповідно (р<0,05).