Фактори ризику та умови формування диспластикозалежної патології при порушеннях фібрилогенезу у дітей

Розрахунок ПАР факторів, які впливають на поширеність НДСТ у популяції дозволив встановити, що гострі респіраторно-вірусні захворювання (77,4%), праця в шкідливих умовах (47,8%), психоемоційний стрес (59,9%) жінки під час вагітності підвищує ризик виникнення порушень фібрилогенезу у майбутньої дитини більш ніж на 50%. Суттєвими щодо розвитку порушень фібрилогенезу на популяційному рівні також є ендокринна патологія матері (40,35%) і алергічні захворювання (50,2%), патологія нирок (48,8%) і легенів (51,8%) у батька.

Таким чином, порушення фібрилогенезу СТ, накопичення ДЗП у популяції має провідну роль у формуванні загального показника здоров'я дитячої популяції, а наявність ДЗП відображає загальний "тягар хвороб", який накопичується і впливає на стан здоров'я не тільки дитячого, а й дорослого населення у майбутньому.

Встановлені клінічні особливості перебігу, системності уражень і маніфестації диспластичних проявів у дітей з НДСТ, які полягають у більшій поширеності генералізованих і поєднаних форм виразності синдрому. При цьому частота випадків ізольованої ДЗП достовірно частіше зустрічається у хлопчиків на відміну від дівчаток (р<0,05), тоді як частота випадків генералізованої форми достовірно вище у дівчаток на відміну від хлопчиків (р<0,05). Прогресування синдрому НДСТ з віком відбувається у хлопчиків за рахунок ізольованих форм до поєднаних, у дівчаток - за рахунок поєднаних форм, які прогресують до формування генералізованих форм НДСТ.

Структурно у дітей з синдромом НДСТ маніфестація ізольованих вісцеральних проявів синдрому НДСТ на (49,3±1,8)% представлена ДЗП з боку ССС. При подальшому прогресуванні диспластичного процесу у цих випадках до поєднаних форм суттєва роль належить розвитку патології з боку ШКТ (р<0,05), а прогресування до генералізованих форм відбувається за рахунок залучення СВС (р<0,05). Ступінь залучення до диспластичного процесу КМС у дітей з НДСТ не залежить від форми виразності синдрому і в середньому складає (96,6±2,5)% випадків. Частота патології з боку нервової системи у дітей з НДСТ становить ((87,2±2,4)%) з тенденцією до збільшення по мірі прогресування диспластичного синдрому. Звертає на себе увагу достовірне переважання частоти патології органів зору у дітей при ізольованих і генералізованих формах синдрому НДСТ на відміну від поєднаних (р<0,05), що дозволяє розглядати її у якості критерію високого рівня прогредієнтності НДСТ.

При проведені факторного аналізу клініко-анамнестичних даних встановлено, що маніфестація ДЗП з боку СВС ((22,6±1,4)%) або органів дихання ((4,8±1,2)%) є найбільш несприятливою щодо формування генералізованих форм синдрому НДСТ у дітей (р=0,0001, R²=0,843).

З урахуванням всіх даних щодо перебігу синдрому НДСТ з використанням дисперсійного аналізу визначена контрольна вікова межа прогресування диспластичного синдрому у дітей шкільного віку, яка у хлопчиків препубертатного віку становить (10,9±0,2) р., пубертатного - (14,7±0,2) р., у дівчаток (11,1±0,2) р. і (15,6±0,2) р. відповідно, після досягнення якої відбувається відносна стабілізація диспластичного процесу.

Одним з клінічних проявів порушень фібрилогенезу являється затримка темпів статевого дозрівання, яка встановлена у (76,4±2,0)% цієї групи дітей. У дівчаток з синдромом НДСТ відстрочення строку менархе складає в середньому на 1,5-2,2 роки, а більш пролонговане становлення репродуктивної системи залежить від виразності синдрому НДСТ. Окрім того, для дівчаток з НДСТ характерно наявність гіпоменструального синдрому, оліго- та аменореї, що обумовлено зниженням естрадіолу та підвищенням рівню тестостерону.

Процес статевого дозрівання у хлопчиків з синдромом НДСТ відстрочено в середньому на 2 роки на відміну від хлопчиків без наявності диспластичних порушень (р<0,005) за рахунок зниження як тестостерону, так й естрадіолу. дисплазія дитячий організм гемодинамічний

Регресійний аналіз темпів статевого дозрівання і процесу кісткового моделювання показав, що саме відстрочення статевого дозрівання як у дівчаток, так і у хлопчиків з НДСТ є своєрідною пристосувальною реакцією організму, який розвивається в умовах порушеного фібрилогенезу, щодо процесу кісткового моделювання з метою забезпечення адекватного процесу формування піку кісткової маси.

Не менш суттєвим клінічним проявом диспластичного синдрому є остеопенічні порушення, які мають у (62,1±2,3)% дітей з НДСТ, що значно вище у порівнянні із регіональними показниками дітей відповідного віку. Частота і ступінь важкості ОП залежить від форми виразності НДСТ (rs=0,75, р<0,001), що пояснюється не тільки детермінованою неспроможністю колагену, а й наявністю поєднаної вісцеральної патології у дітей з виразними формами НДСТ, яка в свою чергу суттєво впливає на метаболізм КТ. Зростання важкості вторинної ОП у дітей з НДСТ відбувається значно раніше на відміну від дітей з поєднаною патологією без ознак дисплазії. Так, серед дітей з НДСТ вже на другому році перебігу ДЗП травної системи і нирок усі ступені важкості ОП реєструвалися з практично однакової частотою: І ст. - (30,0±1,6)%, ІІ - (37,9±1,7)%, ІІІ - (32,1±1,6)%, а на третьому році перебігу ДЗП відмічається зростання частоти випадків ОП ІІІ ст. до (68,9±2,4)% (р<0,05). Серед дітей з синдромом НДСТ при всіх ступенях ОП переважають насамперед зміни з боку показників ШОУ (трабекулярної компоненти КТ), що патогенетично обумовлюється впливом диспластичного процесу та не залежить від віко-статевих ознак. При подальшому проведенні множинного лінійного регресійного аналізу встановлено, що на 53,3% мінливість порушень СФС КТ обумовлена впливом саме порушень процесу колагеноутворення, тобто наявністю синдрому НДСТ у цих дітей.

Аналізі показників біохімічних маркерів колагеноутворення показав достовірне підвищення добової екскреції оксипроліну у дітей при всіх формах виразності НДСТ, що свідчить на користь ураження колагенового обміну, зокрема його головного компонента екстрацелюлярного матриксу, який забезпечує еластичність і стійкість СТ. Особливістю вікових біохімічних змін у дітей з НДСТ являється зменшення рівню протеогліканів на тлі одночасного збільшення відносного вмісту хондроїтин-6 і -4 сульфатів (ГАГ_І і ГАГ_ІІ) і зниженні кератан-сульфатів (ГАГ_ІІІ), а ступінь зниження рівню ГАГ_ІІІ має достовірно значущу залежність від форми виразності НДСТ (rs=0,86, р<0,0001).

Регресійний аналіз біохімічних маркерів процесу колагеноутворення дозволив з високим ступенем вірогідності стверджувати (Р>0,99%), що найбільшу специфічність в оцінці порушень процесів колагеноутворення мають рівень екскреції оксипроліну з сечею і вміст ГАГ_ІІІ у сироватці крові, а показники рівнів сіромукоїдів і ХІС доцільно використовувати у якості маркерів відповідних диспластикозалежних вісцеральних (птози, рефлюкси) і постуральних (ГМС, артропатії) порушень.

Для удосконалення клінічної та скринінгової діагностики ДЗП у дітей опрацьовано та використано математичну модель, яка визначає біохімічну межу (БМ) відносної стабільності диспластичного процесу, яка має вигляд:

БМ = 0,755 - 0,0044?оксипролін (мг/л доб) + 0,025?ГАГС_ІІІ (ум.од.)

Для дітей з синдромом НДСТ значення БМ при якому відбувається розвиток ДЗП дорівнює 0,25±0,05 [95%], довірчий інтервал складає 0,21-0,30. При відносній стабільності диспластичного процесу середнє значення коефіцієнта дорівнює 0,75±0,05 [95%], довірчий інтервал складає 0,70-0,81.

Аналіз мінерального складу волосся дітей з НДСТ дозволив встановити особливості дисбалансу МЕ, який відбувається за рахунок порушення взаємовідносин між МЕ, що приймають активну участь в обміні сполучної тканини: В, Zn, Ca, Nі та підвищенні рівню стронцію, який має залежність від форми виразності НДСТ (r=0,78). Визначені найбільш вагомі МЕ розлади, які притаманні окремим формам ДЗП у дітей.

Міжкомпонентний аналіз МЕ дисбалансу показав, що для дітей з синдромом НДСТ адекватне надходження кальцію відіграє одну з провідних ролей у загальному обміні МЕ: його надмірний або недостатній рівень призводить до патологічних порушень в організмі дитини з НДСТ. При перевищенні верхньої межі, яка складає 1600 мкг/г волосся відбуваються суттєві порушення процесів засвоєння бору та підвищеного накопичення стронцію; при зменшені рівню кальцію за межі нижнього порогу значення (1100 мкг/г волосся) - порушення метаболізму цинку.

Вихідний ВТ у (70,0±2,1%) дітей з НДСТ характеризується ерготропною спрямованістю і наявністю гіперсимпатикотонічних варіантів у (27,4±1,3)% випадків. Найбільш поширеним варіантом ВР являється гіперсимпатичний (69,4±1,6%), який забезпечується за рахунок значної активації центрального контуру управління серцевим ритмом, що характерно для функціонування систем в умовах стресу і є проявом перенапруження регуляторно-компенсаторних механізмів. Встановлені особливості вегетативної регуляції функцій організму у дітей з синдромом НДСТ свідчить на користь дезінтеграції надсегментарних структур ВНС, і можуть розглядатися у якості як диспластикозалежних проявів, так і як суттєвий чинник ризику розвитку полісистемної ДЗП.

Узагальнюючи кількісний аналіз стану церебральної гемодинаміки встановлено, що для дітей 8-17 р. з синдромом НДСТ не залежно від статі характерним являється дисбаланс і підвищення тонусу судин головного мозку (р<0,005) за рахунок зниження тонусу великих і значного підвищення тонусу дрібних судин, що в умовах утрудненого венозного відтоку створює умови для розвитку мозкової гіпертензії (р<0,005). Особливості периферійної гемодинаміки у дітей з синдромом НДСТ полягають у збільшені загального тонусу судин із значним підвищенням тонусу артеріол на тлі утрудненого венозного відтоку (р<0,005), що сприятиме розвитку варикозної хвороби у майбутньому.

При вивченні особливостей нейро-циркуляторних реакцій дитячого організму з порушенням фібрилогенезу встановлено, що найбільш виразна невідповідність судинного тонусу та інтенсивності артеріального кровонаповнення відмічається при задовільній ВР у вигляді невілювання відповіді артерій на ортостаз як церебральної, так й периферійної гемодинаміки (р<0,005). Таким чином, задовільна ВР у дітей з порушенням фібрилогенезу не забезпечує адекватну перебудову гемодинаміки при навантаженні, що являється несприятливим преморбідним фоном щодо формування ДЗП.

Для удосконалення діагностики порушень фібрилогенезу при проведенні багатокомпонентного аналізу встановлено, що за показником сумарного коефіцієнту залежності вісцеральних проявів від рівня стигмації найбільшу залежність мають МАР серця, з переважанням АТЛШ проти ПМК (?Ф_с = 10,94 і 10,58 відповідно,). Рівень стигмації є діагностично значущим щодо наявності МАР органів дихання (10,55), нефроптозу (10,47) і МАР форми жовчного міхура (10,10). Найменший зв'язок від рівню стигмації мають структурні МАР жовчного міхура і ДЗП - міхурово-сечовивідний і ГЕР (8,11 і 8,61 відповідно).

Встановлені клініко-фенотипічні паралелі серед окремих МАР серця з порушенням опорно-рухового апарату: ПМК - сколіоз (rs=0,85) і АТЛШ - сколіотична постава (rs=0,80), а також поєднання ПМК+АТЛШ - кілеподібна деформація грудної клітини (rs=0,825). Фенотипічними проявами синтропії ПМК і АТЛШ є гіпогнатія (rs=0,93), пігментні прояви (rs=0,75) і гіпереластоз шкіри (rs=0,75), епікант (rs=0,735), а також наявність ГМС з арахнодактілією (rs=0,80).

Синтропія МАР жовчного міхура, доліхосигми і формування ГЕР має суттєвий зв'язок із сколіотичною поставою (rs=0,79), гіпереластозом шкіри (rs=0,77), гіпогнатією (rs=0,75) і наявністю епіканту (rs=0,72).

У формуванні синтропічного перебігу нефроптозу, міхурово-сечовидільного рефлюксу та оксалатурії визначальними є воронкоподібна деформація грудної клітини (rs=0,855), сколіотична постава (rs=0,84), гіпереластоз шкіри (rs=0,875) і в меншій мірі, сандалевидна щілина (rs=0,65).

Дисперсійний аналіз фенотипічних ознак серед груп дітей з різними формами виразності синдрому НДСТ дозволив встановити, що сколіотична постава має достовірно значущий коефіцієнт системоутворення тільки для ізольованої форми НДСТ (0,94); воронкоподібна деформація грудної клітини, наявність проявів підвищеного пігментного обміну у вигляді великої кількості невусів і плям (0,89) - у формуванні поєднаних форм (0,96); тоді як сколіоз (0,98), кілеподібна деформація грудної клітини (0,99) - для генералізованої форми НДСТ.

Встановлено, що наявність у дитини ГМС з арахнодактілією, порушення зору і рубцевих змін шкіри має впливове значення як у дітей з ізольованими, так і у дітей з генералізованими формами виразності НДСТ. Ураховуючи прогредієнтність перебігу синдрому НДСТ ці ознаки можна використовувати для прогнозування виразності диспластичного процесу. Притаманною ознакою дизембріогенезу для поєднаних і генералізованих форм виразності НДСТ є наявність у дитини епіканту (0,92 і 0,95 відповідно), а гіпогнатія має статистично значущі коефіцієнти для всіх форм НДСТ (р=0,0001), що дозволяє розглядати останню у якості діагностичного критерію щодо синдрому НДСТ.

Окремо слід зазначити, що системоутворюючий вплив ПМК у дітей з НДСТ досить низький і має діагностичне значення лише при синтропії з іншими ознаками дизморфогенезу СТ. Так, найбільший вплив на розвиток генералізованих форм виразності диспластичного процесу (0,954) має синтропія ПМК і АТЛШ, а також синтропічний перебіг з МАР форм жовчного міхура (0,635), сколіозом (0,734), дисплазією стегнових суглобів (0,654), астигматизмом (0,686).

Таким чином, серед визначених найбільш значущих і впливових ознак за показником ступеню відношення до синдрому НДСТ найбільш діагностично значущими фенотипічними ознаками дизморфогенезу СТ для дітей є гіпогнатія, гіпереластоз шкіри, сколіотична постава, епікант, ГМС з арахнодактілією і кілеподібна деформація грудної клітини, які, у свою чергу, є маркерами відповідної вісцеральної патології, що дозволяє при їх використанні вже при огляді дитини з НДСТ визначитися у подальшій діагностичній тактиці.

На підставі здобутих результатів було створено схему системного перебігу синдрому НДСТ і найбільш вірогідного синтропічного залучення органів і систем до диспластичного процесу у дітей, а інформативність і достовірність відтвореної моделі (F-критерій Фішера 13,6675, р<0,01, R²=96,55) дозволяє її рекомендувати для використання у практиці закладів практичної охорони здоров'я.

Окремо слід виділити значущість астенічної статури, яка займає перше рангове місце за модульним показником коефіцієнту впливу (|0,952|) та має сильний, як прямий, так і зворотній зв'язок з ДЗП у дітей. Модульний показник коефіцієнту впливу насамперед вказує на різноспрямований вплив ІМТ на розвиток вісцеральної ДЗП, який полягає у пропорційному зростанні ступеню виразності патологічних змін з боку ССС, органів дихання і ВНС, і навпаки, при зменшення ІМТ, зменшується вірогідність залучення до диспластичного процесу органів ШКТ, СВС і опорно-рухового апарату. Так, збільшення лінійного зросту дитини спрямовано на компенсування проявів птозу органів, рефлюсків та доліхосигми. При аналізі постуральних порушень встановлено, що високий зріст дитини запобігає формуванню сколіозу (КВ=-0,752), проте у той же час обумовлює виникнення сколіотичної постави (КВ=0,968); формування кілеподібної деформації грудини більш вірогідно при збільшенні ІМТ (КВ=-0,920), а воронкоподібна - навпаки (КВ=0,752). Зрозуміло, що у даному випадку компенсаторна реакція астенічної тілобудови дитини з НДСТ спрямована лише на розвиток менш загрозливих порушень з боку органів та систем.

Таким чином, астенічна тілобудова, яка притаманна для дітей з синдромом НДСТ є своєрідним компенсаторним механізмом щодо зменшення окремих проявів диспластикозалежних порушень. Проте, з другого боку, астенічна конституція є проявом структурно-функціональних порушень колагену і, відповідно, є своєрідним маркером ступеню порушення фібрилогенезу.

Виходячи з постулатів, що фізичний розвиток, особливо лінійний зріст дитини найбільш всього пов'язаний з процесами кісткового моделювання і накопиченням піку кісткової маси, яке максимально відбувається саме в дитячому віці, а КТ - це мезодермальний вид сполучнотканинного різноманіття, визначення компенсаторної межі астенії за показником соматеметричного градієнту КТ дозволило встановити, що зменшення ІМТ дитини незалежно від статі нижче 13,5 кг/м² призводить до гальмування приросту соматометричного градієнту КТ. Межа збільшення ІМТ на рівні 19,0 кг/м ² має різноспрямований статевозалежний вплив на перебіг НДСТ у дітей, при досягненні якої у хлопчиків спостерігається позитивна динаміка щодо відтворення КТ, а, відповідно, відбувається відносна стабілізація диспластичного процесу, тоді як у дівчаток - навпаки, гальмується відтворення КТ. Таким чином, збільшення ІМТ, у тому разі за рахунок підвищення маси тіла у дівчаток з НДСТ має несприятливий вплив на перебіг НДСТ і ДЗП.

При проведені аналізу щодо визначення ланок патогенезу формування генералізованих форм ДЗП серед комплексу метаболічних, обмінних, адаптаційно - пристосувальних реакцій і компенсаторних механізмів дитини встановлено, що найбільш значимими за тіснотою альтернативних ознак щодо системності диспластичних уражень є біохімічні показники процесів колагеноутворення, які на 98,65% визначають і залежать від перебігу синдрому НДСТ, мікроелементний дисбаланс, який на 66,98% визначає системний перебіг НДСТ у дітей. Досить сильний взаємозв'язок з системністю проявів НДСТ має вікова межа, тобто у разі вікової відносної стабільності диспластичного процесу ризик виникнення полісистемних уражень у дітей, при дії несприятливих екзогенних чинників становить не більш 34%.

З урахуванням встановлених особливостей, які притаманні дітям з НДСТ розроблено і опрацьовано прогностичний алгоритм форми виразності синдрому НДСТ з матричним набором найбільш значущих ознак щодо формування окремої форми виразності НДСТ у дітей.

Алгоритм складається з 4 груп ознак: конституційні і фенотипічні ознаки; функціональні показники, стан ВНС і системи кровообігу; біохімічні і денситометричні показники; мікроелементний склад волосся дитини, які характерні для окремої форми виразності синдрому НДСТ. Для кожної групи визначено критичний поріг кількості ознак щодо імовірнісного перебігу синдрому НДСТ у дітей. Розподіл ознак на групи від конституційних і фенотипічних до показників мікроелементного складу волосся дитини дозволяє використовувати цей алгоритм як при профілактичному огляді в поліклініці або лікарем в шкільних закладах, так і при поглибленому обстежені дитини в умовах спеціалізованих центрів. Статистична значущість та достовірність якості цього алгоритму дозволяє рекомендувати його для використання на різних етапах медичної допомоги дитячому населенню (F-крітерії Фішера (19,691), коефіцієнті детермінації R²=98,86, загальна помилка не більше 2,5%,).

З метою визначення рівню прогредієнтності перебігу НДСТ з урахуванням аналізу клініко-анамнестичних даних на підставі регресійно-кореляційного і факторного аналізу, методу Байеса, елементами якого були значення статистики ч² було складено матрицю показників за їх бальною оцінкою.

Прогнозування рівню прогредієнтності перебігу НДСТ виконують за сумою балів усіх факторів які визначено у дитини з подальшою оцінкою результату при У_ф > 35 балів - прогнозують високій рівень прогредієнтності формування полісистемної ДЗП з вірогідністю 95%, у разі перевищення У_ф > 42 бали - прогноз формування полісистемної соматичної ДЗП у дитини становить 99,98%, при У_ф < 24 балів - прогнозують низький рівень прогредієнтності формування полісистемної ДЗП, а перебіг синдрому НДСТ буде характеризуватися ізольованими варіантами вісцеральних уражень, при 35 < У_ф < 24 - прогноз залишається сумнівним і буде визначатися станом адаптаційно-компенсаторних механізмів дитини. Саме в такому випадку стан здоров'я і якість життя дитини з НДСТ буде залежить від адекватної лікувально-профілактичної і реабілітаційної тактики лікаря. Висока специфічність (95,85%) і чутливість (98,5%) прогностичного алгоритму дозволяє рекомендувати його до використання у практиці лікарів щодо прогнозування можливого перебігу НДСТ у дітей.

Узагальнюючи результати дослідження було складено поетапну схему формування генералізованих форм ДЗП у дитячому віці.

При проведенні диспансерного нагляду підозра на наявність порушення фібрилогенезу у дитини повинна виникнути у разі: спадкової обтяженості, наявності у дитини стигм дизморфогенезу СТ, дисгармонійного фізичного розвитку з прискоренням росту і формуванням астенічної конституції; наявності поєднаної хронічної соматичної патології і/або порушень з боку опорно-рухового апарату.

У разі підозри на наявність диспластичного процесу тактика лікаря першого рівню МСД повинна полягати у покрокових діях, перший з яких - виключення наявності більш несприятливого варіанту - диференційованої дисплазії СТ в умовах медико-генетичного центру.

В умовах стаціонару вирішальним у діагностиці синдрому НДСТ є дослідження біохімічних маркерів колагеноутворення (оксипролін, протеоглікани, ГАГ та їх фракційний склад), діагностична значущість яких становить R²=0,988; кількісної денситометрії з аналізом показника ШОУ (R² =0,987), який відображає рівень процесу колагеноутворення не тільки КТ, а й в цілому СТ.

Ураховуючи результати досліджень, які достовірно встановили суттєві відмінності перебігу соматичної ДЗП за біохімічними, нейро-регуляторними, морфо-функціональними показниками у дітей з НДСТ, пропонується формулювання діагнозу полісистемних проявів ДЗП згідно МКХ 10 перегляду за шифром M36 - системні ураження сполучної тканини при захворюваннях, класифікованих в інших рубриках. Оскільки тільки у разі об'єднання патологічних проявів, що обумовлені порушеннями колагеноутворення можливо адекватне ведення таких пацієнтів.

Завершальним кроком діагностичного процесу є визначення групи динамічного диспансерного спостереження за дитиною з НДСТ. Так, до І групи відносять дітей із спадковою обтяженістю на НДСТ, високим ризиком розвитку або наявністю генералізованої форми виразності НДСТ (не залежно від рівню прогредієнтності синдрому) або/і високим рівнем прогредієнтності синдрому НДСТ (не залежно від форми виразності). ІІ група - діти із спадковою обтяженістю на хронічні захворювання, з ризиком розвитку або наявністю поєднанної форми виразності НДСТ (при низькому або апріорному рівні прогредієнтності) і/або апріорний рівень прогредієнтності синдрому НДСТ (при поєднаній або ізольованій формі виразності). ІІІ група - діти з не обтяженою спадковістю, низьким ризиком формування генералізованої форми і наявністю/відсутністю ізольованої форми виразності НДСТ і/або низьким рівнем прогредієнтності синдрому НДСТ.

Метою лікувальних, профілактичних і реабілітаційних програм для дітей з синдромом НДСТ являється попередження генералізованного залучення органів та систем до диспластичного процесу, шляхом активного виявлення ознак прогресування захворювання та своєчасного патогенетично спрямованого лікування ДЗП. Треба ураховувати, що патогенетична медикаментозна терапія носить адитивний характер, тому її проведення повинно бути систематичним (згідно з групою динамічного спостереження) і включати: стимуляцію процесу колагеноутворення (препарати вітамінів групи В ₁, В ₂, В ₆, аскорбінова, нікотинова кислоти, сульфат міді 1%, препарати магнію, які містять L-карнітин, L-пролін і/або L-лізін), корекція порушення синтезу і катаболізму глікозаміногліканів (препарати глікозамінгліканів, хондропротекторів та інші, які гальмують активність ферментів колагенази, кліткової фосфоліпази А ₂), стабілізація мінерального обміну (препарати ергокальциферолу, кальцію ІІІ та ІV покоління та інш.), корекція рівня вільних амінокислот крові (метіонін, глутамінова кислота, гліцин), поліпшення біоенергетичного стану організму (препарати, які стимулюють АТФазу, мінерально-вітамінні комплекси). Напрямок медикаментозної терапії лікар обирає індивідуально для кожного хворого з урахуванням результатів біохімічного обстеження, наявності ДЗП, або її синтропії. Проте, об'єм терапевтичних заходів повинен бути обґрунтований з урахуванням усіх особливостей організму дитини, який розвивається в умовах порушеного фібрилогенезу.

Встановлені особливості регуляторних механізмів, мінерального обміну, кісткоутворення та інш. дозволили визначити головні принципи підбору терапевтичної корекції порушень фібрилогенезу у дітей. Так, при виразному збільшені екскреції оксипроліну доцільним являється призначення препаратів, які спрямовані на стабілізацію колагену; при зменшенні рівню ГАГ_ІІІ - препаратів, які спрямовані на стимуляцію процесу колагеноутворення; при зменшені ГАГ_ІІ і/або збільшені ХІС - препарати, які містять хондроітинсульфати, при збільшенні рівню сіромукоїдів - препарати, які спрямовані на корекцію вільних амінокислот.

Ураховуючи результати дослідження фізичної витривалості дитячого організму дітей з НДСТ, серед заходів немедикаментозної терапії у системі комплексної профілактики і реабілітації дітей з НДСТ особу увагу треба приділяти адекватному фізичному навантаженню дітей з НДСТ. Повне звільнення таких пацієнтів від занять фізичною культурою є не доцільним і може, навіть, погіршити стан здоров'я дитини, зокрема стан опорно-рухового апарату.

З урахуванням визначених імовірнісних строків прогресування синдрому НДСТ та формування ДЗП встановлено, що профілактичну реабілітаційну медикаментозну терапію доцільно проводити для І групи динамічного нагляду 3 рази на рік, для ІІ групи - 2 рази на рік, і для дітей ІІІ групи - 1 раз на рік. Тривалість курсу обумовлюється властивостями медикаментозних препаратів і строками синтезу та розпаду колагену, і становить 1,5-2 місяці. Кожен курс медикаментозної профілактики треба проводити під контролем клінічних і біохімічних показників, зокрема "біохімічної межі диспластичного процесу", значення якої буде вирішальним щодо терміну перерви між курсами.

У цілому диспансерне спостереження за дітьми з НДСТ визначається своєчасним встановленням у дитини недиференційованої форми ДСТ, оскільки саме це дозволить адекватно проводити патогенетично спрямоване лікування, профілактичні і реабілітаційні заходи, що не тільки сприятиме покращенню якості життя дитини, але й суттєво знизить ризик виникнення загрозливих ускладнень диспластичного процесу та інвалідизації у майбутньому.

Висновки

1. У дисертаційній роботі з позицій доказової медицини з урахуванням анатомо-фізіологічних особливостей, адаптаційно-компенсаторних реакцій, метаболічного та мікроелементного забезпечення процесу колагеноутворення, на підставі визначення діагностичної цінності та прогностичного значення комплексу конституційних, медико-біологічних і соціальних факторів представлено нове вирішення актуальної проблеми сучасної педіатрії - удосконалення діагностики, профілактики та реабілітації диспластикозалежної патології у дітей з порушенням фібрилогенезу.

2. Загальна поширеність недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини серед дитячої популяції складає (25,6±2,1)% з коливаніями від (22,7±1,05)% у хлопчиків старшого шкільного віку, які мешкають у місті до (30,3±1,45)% у дівчаток старшого шкільного віку, які проживають у сільських районах. Розповсюдження фенотипічних еквівалентів дисплазії становить (29,4±1,1)% з коефіцієнтом популяційної стигмації 4,3. Поширеність диспластикозалежної патології серед дітей регіону складає (54,3±2,7)% від загальної кількості хронічних захворювань.

3. Диспластикозалежна патологія визначає рівень та структуру загальної хронічної захворюваності дитячої популяції регіону за рахунок залучення серцево-судинної ((44,3±2,8)%), кістково-м'язової ((55,3±2,8)%) та травної систем ((42,7±2,8)%); обумовлює в середньому 80% формування астенічної тілобудови та порушення темпів фізичного розвитку за рахунок прискорення лінійного росту, що в свою чергу призводить до гальмування процесу накопичення піку кісткової маси у дітей та підлітків із значним зменшенням показника соматометричного градієнту кісткової тканини у порівнянні з відповідним середнім віко-статевим значенням у популяції на 40-45%.

4. Найбільш суттєве прогностичне значення щодо поширеності недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини серед дітей мають наступні медико-біологічні фактори: гострі респіраторно-вірусні захворювання (77,4%), праця в шкідливих умовах (47,8%), психоемоційне напруження (59,9%) жінки під час вагітності; ендокринна патологія (40,35%) і алергічні захворювання (50,2%) матері та патологія нирок (48,8%) і легенів (51,8%) у батька. Впливовим щодо поширеності синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини є розповсюдженість у дитячій популяції регіону ІІ(А 0) та ІІІ(В 0) груп крові з негативним резус-фактором (Rh-), що при впливі мутагенних чинників суттєво підвищує ризик виникнення порушення фібрилогенезу у дитини на (68,8±1,5)% і (53,2±1,2)% відповідно (р<0,05). Діагностичне значення щодо формування диспластикозалежної патології та рівню прогредієнтності перебігу недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини має генетична детермінація диспластичного процесу, яка визначається ступенем обтяженості порушення фібрилогенезу у пращурів з коефіцієнтом впливу (Gt=40,7, r=0,67).

5. Найбільш поширеними у дітей являються генералізована і поєднана форми синдрому дисплазії сполучної тканини, які достовірно переважають над ізольованими проявами ((40,1±2,1)%, (39,0±2,0)% і (20,9±1,4)% відповідно, р<0,05). Частота випадків генералізованої форми достовірно частіше виявляється серед дівчаток на відміну від хлопчиків ((43,4±1,6)% і (36,8±1,8)% відповідно, р<0,05) та поширюється з віком дитини. Маніфестація ізольованих вісцеральних проявів у дітей на (49,3±1,8)% представлена диспластикозалежною патологією з боку серцево-судинної системи; при подальшому прогресуванні диспластичного процесу відбувається залучення травної (р<0,05), а при формуванні генералізованої форми - залучається сечовивідна система (р<0,05). Фенотипічними маркерами формування синтропії вісцеральної диспластикозалежної патології у дітей являються гіпогнатія (ступінь відношення ч²=0,999), гіпереластоз шкіри (ч²=0,958), сколіотична постава (ч²=0,978), епікант (ч²=0,975), гіпермобільність суглобів з арахнодактілією (ч²=0,999) та кілеподібна деформація грудної клітини (ч²=0,998).

6. Характер метаболічного забезпечення процесу колагеноутворення у дітей з порушенням фібрилогенезу не має достовірних відмінностей від форми виразності синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини, зокрема незначного підвищення показників оксипроліну в сечі (Н=33,5750; р=0,00001) та зниження ГАГ_ІІІ в сироватці крові (Н=11,527087, р<0,0001) у дітей з генералізованою формою синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини, що вказує на прогредієнтність перебігу диспластичного синдрому. Проте, експонентне збільшення екскреції оксипроліну з сечею і вміст ГАГ_ІІІ у сироватці крові відбувається при формуванні і/або загостренні диспластикозалежної патології (р<0,002).

7. Особливості дисбалансу мікроелементного складу волосся дітей з порушенням фібрилогенезу характеризуються зниженням рівню магнію, бору, цинку та нікелю, при підвищенні рівню xpoму і стронцію та залежить від форми виразності диспластичного процесу (r=0,78). Адекватне надходження кальцію відіграє одну з провідних ролей у загальному обміні мікроелементів, тобто його надмірний або недостатній рівень призводить до патологічних мінеральних порушень в організмі дитини з недиференційованою формою дисплазії сполучної тканини.

8. Своєрідними пристосувально-компенсаторними реакціями дитячого організму, який розвивається в умовах порушеного фібрилогенезу являється астенічна тілобудова, яка сприяє зменшенню важкості проявів малих аномалій розвитку з боку вісцеральних органів (коефіцієнт впливу = |0,952|); гальмування статевого дозрівання - забезпечує адекватне моделювання кісткової тканини та формування піку кісткової маси (коефіцієнт асоціації = 0,524). Встановлені особливості циркуляторно-гемодинамічних реакцій організму дітей з недиференційованою формою дисплазії сполучної тканини свідчать на користь дезінтеграції надсегментарних структур вегетативної нервової системи, яка може розглядатися як диспластикозалежна дисфункція, так і у якості суттєвого чинника ризику розвитку полісистемної диспластикозалежної патології. Ерготропна спрямованість вегетативної нервової системи забезпечує адекватне функціонування як церебрального, так і периферійного кровообігу (коефіцієнт асоціації = 0,989).

9. Комплекс адаптаційно-компенсаторних механізмів дитини з порушенням фібрилогенезу при недостатньо вираженій генетичній детермінації диспластичного процесу обумовлює важкість перебігу та визначає прогноз щодо формування різних форм виразності синдрому недиференційованої дисплазії сполучної тканини (коефіцієнт конкордації W=0,957). Для ізольованого залучення органів та систем до диспластичного процесу характерно відповідність циркуляторно-гемодинамічних реакцій стану вегетативної нервової системи (ч²=13,87; r²=0,988); маркером формування поєднаної форми являється не відповідність гемодинамічної реакції периферійного при адекватній відповіді церебрального кровообігу стану вегетативної нервової системи (ч²=15,96; r²=0,988); спотворення гемодинамічної реакції з боку церебрального кровообігу призводить до прогресування диспластичного синдрому до формування генералізованної форми виразності (ч²=16,10; r²=0,991).

Практичні рекомендації:

1. Ураховуючи, що в основі патогенетичних механізмів формування будь якої диспластикозалежної патології лежить саме порушення фібрилогенезу ре-комендується формулювання діагнозу полісистемних проявів диспластикозалежної патології у дітей проводити згідно МКХ 10 перегляду за шифром M36 - системні ураження сполучної тканини при захворюваннях, класифікованих в інших рубриках.

2. З метою оптимізації системи моніторингу здоров'я дітей з порушенням фібрилогенезу рекомендується розподіл дітей з НДСТ згідно розроблених груп динамічного спостереження: І група - діти із спадковою обтяженістю на ДСТ, високим ризиком розвитку або наявністю генералізованої форми виразності НДСТ (не залежно від рівню прогредієнтності синдрому) або/і високим рівнем прогредієнтності синдрому НДСТ (не залежно від форми виразності); ІІ група - діти із спадковою обтяженістю на хронічні захворювання, з ризиком розвитку або наявністю поєднанної форми виразності НДСТ (при низькому або апріорному рівню прогредієнтності) і/або апріорний рівень прогредієнтності синдрому НДСТ (при поєднаній або ізольованій форми виразності); ІІІ група - діти з не обтяженою спадковістю, низьким ризиком формування генералізованої форми і наявністю / відсутністю ізольованої форми виразності НДСТ і/або низьким рівнем прогредієнтності синдрому НДСТ.

3. Рекомендується проведення поглибленого диспансерного нагляду та застосування обґрунтованих індивідуальних профілактичних заходів дітям у наступні вікові періоди: хлопчики 8-11 і 13-14,8 років, дівчатка 8-11 і 12-15,5 років, що пояснюється їх найбільшою вразливістю для формування диспластикозалежної патології.

4. До схем диспансерного нагляду і/або профілактичного огляду лікаря шкільних закладів, і/або при поглибленому обстежені дитини в умовах спеціалізованих центрів рекомендується включити розроблений прогностичний алгоритм виразності недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини у дітей, ураховуючи його високу статистичну значимість і достовірність (F-крітерії Фішера для перевірки моделі 19,691, коефіцієнт детермінації R² = 98,86, загальна помилка - не більше 2,5%).

5. З метою визначення прогредієнтності перебігу недиференційованої форми дисплазії сполучної тканини рекомендується використання розробленого прогностичного алгоритму фенотипічних і клінічних показників порушення фібрилогенезу з їх бальною оцінкою.

6. З метою визначення особливостей перебігу і прогнозу, ефективності лікування та профілактичних заходів диспластикозалежної патології рекомендується визначення біохімічної межі відносної стабільності диспластичного процесу за формулою: БМ=0,755-0,0044?оксипролін (мг/л доб)+0,025?ГАГСІІІ (ум.од.), з подальшою оцінкою результатів: БМ у межах 0,25±0,05 свідчить на користь високого ризику розвитку і/або загострення ДЗП, що обумовлює призначення препаратів спрямованих на стабілізацію та покращення синтезу колагену; БМ у межах 0,70-0,81 дозволяє діагностувати відносну стабільність диспластичного процесу.

7. До комплексу терапії соматичної диспластикозалежної патології пацієнтам з порушенням фібрилогенезу рекомендується включати препарати, які покращують синтез колагену (препарати вітамінів групи В, магнію, які містять L-карнітин) та сприяють його стабілізації (глюкозамінглікан і/або хондроітинсульфат), що дозволяє скоротити термін рецидиву захворювання і уникнути можливих ускладнень диспластичних проявів з боку інших органів і систем.

8. Підбір терапевтичної адитивної корекції порушень фібрилогенезу у дітей рекомендується проводити на підставі результатів біохімічних маркерів сполучної тканини: при збільшені екскреції оксипроліну - призначення препаратів, які спрямовані на стабілізацію колагену (препарати глікозамінгліканів, хондропротекторів та інші, які гальмують активність ферментів колагенази, кліткової фосфоліпази А 2); при зменшені ГАГ_ІІІ - препаратів, які спрямовані на стимуляцію процесу колагеноутворення (препаратами вітамінів групи В₁, В₂, В₆, аскорбінової, нікотинової кислоти, сульфату міді 1%, магнію, які містять L-карнітин, L-пролін і/або L-лізін); при зменшені ГАГ_ІІ і/або збільшені ХІС - препарати, які містять хондроітинсульфат та препарати, які сприяють стабілізації мінерального обміну (препарати ергокальциферолу, кальцію ІІІ та ІV покоління та інш.), при збільшені сіромукоїдів - препарати, які спрямовані на корекцію вільних амінокислот (метіонін, глутамінова кислота, гліцин) та поліпшують біоенергетичний стану організму (стимулятори АТФази, мінерально-вітамінні комплекси).

9. Профілактичні заходи та реабілітаційну корекцію рекомендується проводити дітям І групи динамічного нагляду 3 рази на рік, ІІ групи - 2 рази на рік, ІІІ групи - 1 раз на рік. Тривалість курсу становить 1,5-2 місяці; термін перерви між курсами визначається індивідуально на підставі клінічних і біохімічних показників, зокрема визначенні "біохімічної межі активності диспластичного процесу".

Список наукових праць, опублікованих за темою дослідження

1. Фролова Т.В. Оценка физического развития и функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей, проживающих в сельских районах Харьковской области / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, Н.Ф. Стенковая, А.Д. Морозова // Експериментальна і клінічна медицина. - 2005. - №3. - С.148-151

2. Фролова Т.В. Ранняя диагностика остеопенических нарушений у детей с хроническими заболеваниями пищеварительной системы / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, Л.Я. Барская // Медицина И.... - № 1 (12). - 2006. - С. 55-57

3. Фролова Т.В. Состояние защитного слизистого барьера желудка и микроэлементного гомеостаза при хроническом гастрите у детей / Т.В. Фролова, И.Р. Синяева, О.В. Охапкина // Медицина И…№2 (13). - 2006. - С. 25-27

4. Фролова Т.В. Оценка микроэлементного гомеостаза у детей и подростков с остеопеническим синдромом / Т.В. Фролова, С.П. Шкляр, О.В. Охапкіна // Медицина И.... - № 2 (13). - 2006. - С. 45-47

5. Охапкина О.В. Лечение и профилактика остеопенического синдрома у детей / О.В. Охапкіна, Т.В. Фролова // Медицина И.... - № 2 (13). - 2006. - С. 48-51

6. Структурно-функциональное состояние костной ткани у детей с хроническим гломерулонефритом / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, Н.Ф. Стенковая, І. І. Терещенкова // Медицина И.... - № 4 (15). - 2006. - С. 95-98

7. Фролова Т.В. Сравнительная характеристика уровня физического развития и степени остеопении у детей, проживающих в разных районах Харьковской области / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, И.Р. Синяева // Український медичний альманах. - 2006. - № 4. - С. 125-128

8. Фролова Т.В. Структурно-функціональний стан кісткової тканини у дітей та підлітків промислового регіону: популяційний аналіз та індикатори моніторингу остеопенії / Т.В. Фролова, С.П. Шкляр, О.В. Охапкіна // Современная педиатрия. - 2006. - № 2. - C. 145-150

9. Особенности метаболических нарушений костной ткани у детей с гастродуоденальной патологией в условиях неблагоприятных факторов окружающей среды / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, Л.Я. Барська, І.Р. Синяєва // Врачебная практика. - 2006. - № 5. - С.17-22

10. Фролова Т.В. Мікроелементний гомеостаз: профілактичні заходи та корекція донозологічний розладів накопичення кісткової маси у дітей та підлітків / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І. І. Терещенкова // Вісник проблем біології та медицини. - 2007. - № 4 - С. 156-162

11. Регіональний моніторинг здоров'я дітей та підлітків: порушення кісткоутворення та накопичення кісткової маси. Междисциплинарний підхід / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, Л.О. Климовська, С.П. Шкляр // Вісник проблем біології та медицини. - 2007. - № 4. - С. 162-167

12. Фізичний розвиток та формування морфофункціонального стану дітей та підлітків: регіонально-популяційні особливості / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І.Р. Синяєва, І. І. Терещенкова // Вісник проблем біології та медицини. - 2008. - № 2. - С. 162-168

13. Фролова Т.В. Соединительнотканная дисплазия при хронических заболеваниях пищеварительной системы у детей: клиническое и прогностическое значение / Т.В. Фролова, Л.Я. Барська, О.В. Охапкіна // Медицина І… - 2008. - № 1. - С. 18-22

14. Популяційний аналіз здоров'я дітей та підлітків в системі регіонального моніторингу (на прикладі накопичення кісткової маси) / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, Л.О. Климовська, І. М. Чеховська // Медицина І… - 2008. - № 1. - С. 23-30

15. Охапкина О.В. Особенности вегетативной регуляции и уровень соматического здоровья у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах / О.В. Охапкина // Гігієна населених місць. - 2008. - Вип. 51. - С. 505-510.

16. Фізичні навантаження та лікувальна фізкультура в системі корекції остеопенічних порушень у дітей та підлітків / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, Н.Ф. Стенкова, І. І. Терещенкова, Л.Я. Барська // Гігієна населених місць. - 2008. - Вип. 52. - С. 369-373

17. Охапкина О.В. Особенности адаптационно-компенсаторных механизмов у детей с системной дисплазией соединительной ткани / О.В. Охапкина // Медицина І… - 2008. - № 2 (20). - С. 47-51.

18. Фролова Т.В. Результати розробки та впровадження програми моніторингу: удосконалення профілактики та діагностики порушень кісткоутворення / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна // Медицина І… - 2008. - № 3 (21). - С. 53-56

19. Охапкіна О.В. Регіональна програма моніторингу здоров'я дітей: удосконалення діагностики та профілактики дисплазії сполучної тканини та остеопенії / О.В. Охапкіна, Т.В. Фролова // Медицина І… - 2008. - №3 (21).- С. 64-67

20. Фролова Т.В. Роль дисплазії сполучної тканини в формуванні остеопенії / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна // Перинатология и педиатрия. - 2008. - № 3. - С. 105-107

21. Фролова Т.В. Особливості накопичення піку кісткової маси у дітей і підлітків з різними формами соматотипу / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І.Р. Синяєва // Актуальні питання педіатрії, акушерства і гінекології. - 2008. - № 2. - С. 22-25

22. Фролова Т.В. Закономірності накопичення кісткової маси у дітей шкільного віку, які мешкають у Харківському регіоні / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І.Р. Синяєва // Сучасна педіатрія. - 2009. - № 1 (23) - С. 92-95

23. Охапкіна О.В. Клінічні особливості проградиєнтного перебігу системної дисплазии сполучної тканини у дітей / О.В. Охапкіна // Вісник проблем біології та медицини. - 2008. - № 4. - С. 96-100.

24. Охапкіна О.В. Особливості стану центральної гемодинаміки у дітей з недиференційованою дисплазією сполучної тканини / О.В. Охапкіна // Експериментальна медицина. - 2009. - № 3. - С. 103-106.

25. Остеопенические нарушения у детей школьного возраста: алгоритм диагностики и прогностические критерии / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, Н.Ф. Стенковая, И.И. Терещенкова, И.Р. Синяева // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 4, Т. 14.- С. 30-35

26. Структурно-функциональное состояние костной ткани у детей с бронхиальной астомой / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, Н.Ф. Стенкова, І. І. Терещенков, І.Р. Синяєва // Вісник проблем біології та медицини. - 2009. - №1. - С. 135-138

27. Фролова Т.В. Регіональні особливості накопичення свинцю у волоссі дітей різних вікових груп / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І.Р. Сіняєва, О.П. Мєдвєдєва // Здоровье ребенка. - 2009. - № 3 (18). - С. 31-46

28. Охапкіна О.В. Особливості мікроелементного балансу при диспластикозалежній патології недиференційованої дисплазії сполучної тканини у дітей / О.В. Охапкіна // Сучасна педіатрія. - 2009. - № 6. - С. 99-102.

29. Охапкіна О.В. Прогнозування прогредієнтності перебігу диспластикозалежної патології у дітей / О.В. Охапкіна // ПАГ. - 2009 - № 6. - С. 20-23.

30. Охапкіна О.В. Ознаки дизморфогенезу сполучної тканини в оцінці формування соматичної диспластикозалежної патології у дітей / О.В. Охапкіна // Актуальні проблеми акушерства і генекології, клінічної імунології та медичної генетики. - 2010. - Вип.18. - С. 313-320.

31. Особливості статевого дозрівання дівчаток з синдромом недиференційованої дисплазії сполучної тканини / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І. І. Терещенкова, Н.Ф. Стенкова, О.В. Атаманова // Вісник проблем біології та медицини. - 2009. - Вип. 4. - С. 93-102

32. Особливості лікування дітей з диспластикозалежною вісцеральною патологією / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І.Р. Синяєва, А.В. Берус // Медицина И. - 2009. - № 4. - С. 46-48

33. Фролова Т.В., Шкляр С.П., Охапкіна О.В Спосіб оцінки ризику зниження кісткової маси у дітей та підлітків Пат. № 45571 U, Україна, заявка U 200907899: заявл. 27.07.09; опубл. 10.11.09. - Промислова власність, 2010. - № 1.

34. Охапкіна О.В, Фролова Т.В. Cпосіб прогнозування рівню прогредієнтності формування полісистемної диспластикозалежної патології у дітей. Пат. № 49042 U, Україна, заявка U 200911891: заявл. 20.11.09; опубл. 12.04.10. - Промислова власність, 2010. - № 7

35. Фролова Т.В. Особенности изотопного соотношения Са ⁴⁴/Са ⁴⁸ у детей, проживающих в промышленном регионе Харьковской области / Т.В. Фролова, Н. П Дикий, О.В. Охапкина, Е.П. Медведєва // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, № 2. - С. 192

36. Фролова Т.В. Состояние здоровья школьников, проживающих в крупном промышленном районе г. Харькова / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, И.И. Терещенкова // ІІІ міжнародної науково-практичної конференції "ЗДОРОВА ДИТИНА: здоровій дитині - здорова родина", 21 травня 2005 р.:тези допов. - Чернівці, 2005. - С. 115

37. Фролова Т.В. Использование -активационного анализа в мониторинге микроэлементного гомеостаза у детей с нарушением костной ткани / Т.В. Фролова, Н.П. Дикий, О.В. Охапкіна, А.Н. Довбня, Ю.В. Ляшко, Е.П. Медведєва, В.Л. Уваров, С.П. Шкляр // ІV конференции по физике високих энергий, ядерной физике и ускорителям, 12 березня 2006 р.: тези допов. - Харків, 2006. - С. 44

38. Фролова Т.В. Біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини у дітей, хворих на хронічний гломерулонефрит / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І. І. Терещенкова, Н.Ф. Стенкова, І.Р. Синяєва // VIII Всеукраїнська науково-практична конференція "Актуальні питання педіатрії" 16-18 листопада 2006 р.: тези допов. - Київ, 2006.-С. 90-91

39. Фролова Т.В. Вплив тривалості хронічних захворювань органів травлення на важкість остеопенічний порушень у дітей / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І. І. Терещенкова, Н.Ф. Стенкова, Л.Я. Барська // VIII Всеукраїнська науково-практична конференція "Актуальні питання педіатрії": тези допов. - Київ, 2006.-С. 91

40. Фролова Т.В. Влияние нарушений минерального гомеостаза у детей с гастродуоденальной патологией на процесс накопления пика костной массы в условиях действия неблагоприятных факторов окружающей среды / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, И.Р. Синяева, Е.П. Медведева, Л.Я. Барская // V конгрес педіатрів України "Сучасні проблемі клінічної педіатрії", 14-16.10.2008 р.: тези допов. - Київ, 2008. - С. 101

41. Охапкіна О.В. Соматотип та тілобудова: дефінітивний аналіз у контексті онтогенетичного розвитку / О.В. Охапкіна, А.С. Шкляр // Науково-практична міжвузівська конференція "Демографія, здоров'я, медицина" 22 квітня 2008 р.: тези допов. - Харків, 2008. - С. 85-88

42. Охапкіна О.В. Cімейна медицина - важливий крок у вирішенні проблеми системної дисплазії сполучної тканини / О.В. Охапкіна // Науково-практична конференція "Сімейна медицина на шляху до високої якості надання первинної медико-санітарної допомоги", 29-30 травня 2008 р.: тези допов. - Харків, 2008. - С. 50.

43. Охапкіна О.В. Системна дисплазія сполучної тканини у дітей та підлітків: принципи аліментарної профілактики / О.В. Охапкіна, Л.О. Климовська, Т.В. Фролова // Науково-практична конференція "Сучасна нутриціологія в педіатрії: фундаментальні та прикладні аспекти" 22-23 травня 2008 р.: тези допов. - Полтава, 2008. - С. 61

44. Фролова Т.В. Эффективность коррекции остеопении у детей с хронической соматической патологией / Т.В. Фролова, О.В. Охапкина, Л.Я. Барская, И.Р. Синяева // Українська науково-практична конференція "Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією" 13-14 березня 2008 p.: тези допов. - Харків, 2008. - С. 136-137